PT91383B - Processo para a preparacao do acido (5r,6s)-2-carbamoiloximetil-6-{(1r)-hidroxi-etil}-2-penem-3-carboxilico sob a forma cristalina e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Processo para a preparacao do acido (5r,6s)-2-carbamoiloximetil-6-{(1r)-hidroxi-etil}-2-penem-3-carboxilico sob a forma cristalina e de composicoes farmaceuticas que o contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO ÁCIDO ( 5R, 6S ) -2-CARBAIvIOILOXI METIL-6-/'(lR)-HIDROXIETIL7-2-PENEM-3-GARBOXlLICO SOB A FORMA CRISTALINA Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
QUE O CONTÊM
A presente invenção descreve um processo para a preparação de ácidos penémicos e de composições farmacêuticas que os contêm.
A presente invenção proporciona uma forma cri_s talina do ácido (5R, 6S)-2-carbamoíloximetil-6-/XLR)-hidroxietil7-2-penem-3-carboxllico de fórmula geral (I) que incorpora duas moléculas de água por cada molécula de ácido.
Este ácido penémico cristalino exibe estabilidade física e estabilidade química no estado sólido e reduzida higroscopicidade, características extremamente desejáveis. Estas propriedades são inesperadas e superiores às do correspondente (5R, 6R) -2-carbamoiloximetil-6-/’( IR) -hidroxietil7-2-penem-3-carboxilato de sódio sob a forma amorfa ou liofilizada. Aquele composto penémico é utilizável como um antibacteriano de largo espectro tal como descrito e reivindicado nos pedidos de patente de invençSo norte-americana N9 4482565 e N2 4508649o Para a utilização farmacêutica, é muito mais facíL preparar formas de dosagem apropriadas utilizando-se um composto cristalino do que a sua forma amorfa ou liofilizada.
A forma cristalina estável do ácido (5R, 6R)-2-carbamoiloximetil-6-/*( IR) -hidroxietil/-2 penem-3-carboxílico (PCE 22101) incorpora 2 moléculas de água por cada molécula de ácido penémico e tem as seguintes características físico-químicasi (a) Ponto de fusão (DSC): a fusão começa a uma temperatura compreendida entre 83°- 85°C (com decomposição) (cristalização água/acetona) (b) Rotação específica: = +148° (c = 0,1, etanol a 95%) +143° (c = 0,1, acetona) (c) Ro espectro de RMR^H registado a 200 MHz em solução de DMSO-dg, as atribuições dos sinais principais são os seguintes:
£> (ppm) Multiplicidade J (Hz) Atribuição
1.13 dupleto 6,2 ÇH-j-CH
3.72 dupleto de dupleto 1,6, 6,1 H-6
3.95 duplo quarteto 6,1, 6,2 CH^-CH
4.0-5.5 sinal largo - COOH
4.98,5.20 dois dupletos 15,2 ch2oconh2
5.57 dupleto 1,6 H-5
6.60 sinal largo - oconh2
(d.) Espectro de IV registado na pastilha de brometo de potássio apresenta as absorções principais seguintes:
Frequência (cm 1) Vibração Atribuição
3700 2300 Vibração 0-H e NH2
1750 u C=0 de JS -lactama
1730 u C=0 de uretana
1680 T! C=0 de ácido carboxí- iico
A banda de 1750 cm”^ é muito característica
de um núcleo de ^-lactama.
(e) 0 espectro de UV, registado numa solução de etanol a 95%, exibe os máximos seguintes:
1% ví (nm) cm
254 102
316 209 (f) Solubilidade: a substância é solúvel em acetona e metanol e muito pouco solúvel em água e acetato de etilo.
(g) Estabilidade:
Quadro I - Estabilidade a 20°C como reforço (strength) (%) meses 1 ano
PCE 22101 sal de sódio 96,5 88,2
ECE 22101 ácido 2H20 99,4 93,7
Quadro I mostra que o ácido penêmico cristalino da presente invenção exibe uma estabilidade química superior à do éal de sódio já conhecido. Existe uma maior
- 5 diferença entre os lados para o sal de sódio do ácido penémico do que entre os do ácido penémico com 2 moléculas de água.
processo da presente invenção para a preparação do ácido (5R, 6S)-2-carbamoiloximetil-6-/TIR)-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilo cristalino incorporando duas moléculas de água por molécula de ácido penémico consiste:
(a) em tratar com um ácido ou uma resina ácida uma solução de (5R, 6S)-2-carbamoíloximetil-6-/X IR)-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilato de sódio;
(b) em remover as impurezas ou resíduos eventualmente presentes; e (c) em separar a forma cristalina do referido ácido penémico .
A resina ácida deverá ser uma resina de permuta catiónica sob a forma H+. Em especial, a preparação do ácido penémico cristalino pode realizar-se pelos métodos seguintes:
Método A
Suspende-se uma porção de um sal de sódio do ácido penémico em um dissolvente polar não aquoso conjuntamente com uma quantidade suficiente de uma resina de permuta catiónica forte, (de preferência do tipo macro-reticular). Durante a agitação quase todo o sal de sódio penémico insolúvel permuta os seus iões sódio por iões de hidrogénio com dissolução no meio da forma ácida livre resultante do ácido penémico. A resina ê separada por filtração e pode ser re- 6 generada. Dilui-se o filtrado em água a 1:1. 0 tratamento com carvão activo proporciona a descontaminação das impurezas coradas.
A eliminação do dissolvente não aquoso polar, (por evaporação sob vazio) a partir da solução filtrada e arrefecimento, conduz â cristalização do produto final com elevado grau de pureza. 0 produto pode depois ser mais purificado por processos de cristalização sucessiva. 0 produto cristalino ê seco â temperatura ambiente (ou abaixo) sob vazio /por exemplo, 133-267 Pa (1-2 mm de mercúrio)_/ e na presença de um agente de secagem tal como anidrido fosfórico.
De preferência, os dissolventes não aquosos polares são acetona, acetonitrilo, dioxano, tetra-hidrofurano e etanol. As resinas de permuta catiónica preferidas são: Dowex 50W, Amberlist 15, Amberlist XN -1010 e Amberlist 200, todas sob a forma H+.
Método B
Alternativamente, o sal de sódio do ácido penémico é passado através de uma coluna cheia de uma resina de permuta catiónica forte tipo gel (como Amberlite IR 120, sob a forma H+), eluindo-se com mistura de acetona/água.
As franções que contêm o produto são tratadas com carvão, filtradas, concentradas e arrefecidas até uma temperatura compreendida entre 0° e -5°C até a precipitação completa do ácido penémico cristalino.
-7- C
Método C
Outro método consiste em dissolver o sal de sódio do ácido penémico em água e adicionar uma solução aquo. sa de um ácido forte,(tal como o ácido sulfurico). 0 ácido penémico precepita' sob a forma de um pó. Este é filtrado e seco sob vazio à temperatura ambiente até se obter um teor em água compreendido entre 10 e 12%, que ê equivalente a 2 moléculas de água.
ácido penémico cristalino é utilizável como agente antibacteriano. Ξ administrado habitualmente por via parenteral por exemplo, por via intramuscular, endovenosa, subcutânea ou intraperitoneal. Administra-se uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico a um hospedeiro portador de uma infecção bacteriana. Dependente do tipo de infecção e da situação individual de infecção, as doses diárias parentéricas utilizadas são de aproximadamente 100 mg até aproximadamente 5 g de ingrediente activo para tratar animais de sangue quente, incluindo seres humanos, com um peso de cerca de 70 kg. A posologia preferida está compreendida entre aproximadamente 500 mg e aproximadamente 2 g. 0 método para a preparação das composições farmacêuticas que contêm o ácido penémico cristalino referido anteriormente e um dissolvente ou veículo apropriado também constitui um objecto da presente invenção.
Devido à sua estabilidade aumentada, o ácido (5R, 6S)-2-carbamoíloximetil-6-/I IR)-hidroxietil7-2-penem-3-carboxílico cristalino com duas moléculas de água é particularmente apropriado para aplicação como agente farmacêu- 8 tico. Uma vez que o composto è administrado por via parenteral, o medicamento pode ser comercializado sob a forma de um pó para reconstituição com água antes da infecção. A vida média do ácido FCE 22101/2H20, devido à sua estabilidade aumentada, ê superior à do sal de sódio correspondente, permitindo, portanto uma armazenagem mais prolongada, antes da reconstituição, sém decomposição significativa de substância.
Isto constitui uma vantagem significativa do ácido FCE 22101/211^0 cristalino quando comercializado.
Ainda que o pó para reconstituição possa conter teoricamente apenas ácido FCE 22101/2H20 cristalino este é de preferência uma mistura anidra do composto com uma base fraca numa relação molecular de 1:1, de tal modo que, após a reconstituição, a composição resultante represente uma solução pura tendo um pH no intervalo desejado entre cerca de 4,5 e cerca de 8,0. Portanto, a presente invenção também proporciona um método para a preparação de composições farmacêuticas que contêm ácido FCE 22101/2H20 cristalino e uma base fraca.
As bases fracas apropriadas para serem utilizadas podem ser as bases orgânicas, como por exemplo, aminoácidos básicos ou carbonatos.
tA base orgânica preferida é a arginina e a base inorgânica preferida é o carbonato de sódio.
Nos ensaios de estabilidade química, a mistura anidra ésteril de ácido FCE 2210l/2H20 cristalino e de arginina exibe uma boa estabilidade química no estado sólido a uma temperatura compreendida entre 30° θ 35°C, como se
- 9 mostra no Quadro II a seguir.
Quadro indica a quantidade percentual de substâncias afins determinadas por um método de validade de HPLC apôs armazenagem das formas de dosagem durante 3 e 6 meses a temperaturas diferentes.
Em todos os casos, a composição farmacêutica que contem ácido PCE 22101/2^0 cristalino e arginina, que pode conter outros excipientes aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, é consideravelmente mais estável do que penem o carboxilato de sódio liofilizado, utilizado anteriormente em. clínica (A. M. Lovering, D. A. Lewis, L. 0. White,
C. McMullin, K. R. Routh, A. P. McGowan, D. S, Reeves,
Human Pharmacokinetics of the New Penem PCE 22101, 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents e Chemotherapy, New York, 4-7 Outubro 1987).
De facto, no que se refere à quantidade percentual de substâncias afins determinadas por HPLC após armazenagem a diferentes, temperaturas a mistura anidra estéril de ácido FCE 22101/2^0 e de arginina exibe uma tendência estritamente relacionada com a temperatura, mas mantida a um mínimo, ainda qúe após 12 meses â temperatura de 25°C, como demonstrado no Quadro III seguinte.
Pelo contrário,penem o carboxilato de sódio liofilizado exibe uma quantidade 2 a 3 vezes maior de substâncias afins a todas as temperaturas de armazenagem, mostrando uma vida média insatisfatória quando comparada com os largos tempos de vida média geralmente exigidos pelas autoridades de saúde.
Quadro II - Estabilidade química do ácido PCE 22101/2H20 cristalino e suas misturas anidras com bases fracas (relação molar 1:1)
Percentagem de substancias afins determinadas por HPLC
Tempo Produto T Ácido PCE 22101/H20 Acido PCE 22101/H?0: Ácido PCE 2210l/H20: mistura anidra
arginina, anidra mistura
25°C ( 0,9 1,0 1,0
3 meses 30°C 1,3 1,9 1,8
35°C fusão 3,1 fusão
4°C 0,2 0,3 0,4
6 meses 25°C 0,8 0,8 0,8
30°C fusão 4,2 fusão
Quadro III - Comparação da estabilidade química das mistura anidra do ácido PCE 22101/2H20 cristalino/arginina (relação molar de 1:1) e do penem-carboxilato de sódio liofilizado.
Percentagem de substâncias afins determinadas por HPLC após meses á:
Porma Galénica Lote No. 4°C 15°C 25°C
liofilizado P225/23 3,2 - 10°7
carboxilato P225/34 3,5 4,7 7,7
penérico sódico P225/38 2,6 3,7 7,5
Mistura amida P225/19 0,7 — 1,4
de ácido PCE P225/36A 1,4 2,1 3,6
22101/2Ho0 e P225/37A 1,1 1,5 2,7
arginina
As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com métodos convencionais utilizando-se agentes de dispersão ou humidificantes apropriados ou agentes de suspensão. Agentes de suspensão apropriados são, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta e goma de acácia. Agentes de dispersão ou humidificantes apropriados podem ser fofatidos de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de al12 quileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetonal, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tais cómo monooleato de polioxietileno-sorbitol, ou produtos'de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polioxietileno-sorbitano.
As preparações injectáveis estéres podem constituir uma solução ou uma suspensão injectável estéril num dissolvente ou diluente não tóxico compatível para a via parenteral, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e dissolventes aceitáveis que se podem utilizar estão a água, a solução de Ringer e a solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéres são utilizados de um modo convencional como meios de dissolução ou de suspensão. Para esse fim, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo os diglicéridos ou os monoglicêridos sintéticos. Também, os ácidos gordos, tal como o ácido oleico, se podem utilizar para a preparação de composições injectáveis. Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção.
EXEMPLO 1
Partindo-se de (5R,63)-2-carbamoíloximetil-6-£(IR)-hidroxietil7-2-penem-3-carboxilato de sódio com uma pureza de 86,7% (determinada por HPLC), adicionaram-se 5 g deste composto a uma suspensão homogénea de 15 g de Dowex 50W-X8 (forma H+) em 50 ml de acetona. Apôs dissolução completa do sal de sódio penémico, filtrou-se a solução e lavou-se a resina com cerca de 5 ml de acetona. Diluiu-se o filtrado com 50 ml de água deionizada. A solução resultante foi descolorada por tratamento com 10 g de carvão activado à temperatura ambiente, durante 1 hora, sob agitação e em seguida foi filtrada através de celite.
A eliminação da acetona sob pressão reduzida e arrefecimento da solução aquosa originou a cristalização do ácido PCE 22101 livre. 0 precipitado cristalino foi filtrado e lavado três vezes com 5 ml de água deionizada fria. Repetiu-se duas vezes a cristalização com acetona/água. Finalmente, o produto foi seco sob vazio (133-267 Pa,(1-2 mm Hg) à temperatura ambiente durante 48 horas na presença de anidrido fosfórico. 0 processo originou o ácido penémico cristalino livre FCE 22101 com uma pureza 99,5% determinada por HPLC (a 210 nm) e rendimento total de 60%.
EXEMPLO 2
Preparação Ae uma solução para injecções intramusculares e endovenosas
Colocou-se num misturador mecânico uma amostra de cerca de 1,125 kg de ácidos FCE 22101/21^0 cristalino estéril e cerca de 620 g de L-arginina estéril, numa sola esterilizada.
O processo decorreu o tempo suficiente para se obter uma mistura homogénea óptima.
A mistura subdividiu-se em quantidades adequadas para encher frascos ampola, que se fecharam de forma a manterem a esterilidade.
Para se obter uma solução injectável, dissolveu-se cerca de 880 mg da mistura preparada pelo processo citado anteriormente em 1,5 ml (i.m.) ou em 10,0 ml (i.v.), de água estéril para injectáveis.

Claims (5)

1.- Processo para a preparação do ácido (5R,6S)-2-carbamoiloximetil-6-27(lR-hidroxietilV-2-penem-3-carboxIlico sob uma forma cristalina, incorporando duas moléculas de água por cada molécula do referido ácido, caracterizado pelo facto:
a) de se tratar com um ácido ou uma resina ácida uma solução contendo (5R,6S)-2-carbamoiloximetil-6-/ (IR)-hidroxietil_7~ -2-penem-3-carboxilato de sódio;
b) de se removerem as impurezas ou resíduos eventualmente presentes; e
c) de se recuperar a forma cristalina do referido ácido penêmico.
2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar o composto preparado de
-16acordo com o processo descrito na reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3.- Processo para a preparação de composições farmacêuticaracterizado pelo facto de se misturar o ácido (5R,6S)-2-carbamoiloximetil-ô-y^ (IR)-hidroxietil_7-2-penem-3-carboxílico, sob a forma cristalina, preparado de acordo com o processo descrito na reivindicação 1, como ingrediente activo, com uma base fraca.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a base fraca ser a arginina.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facto de se misturar ainda um veículo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
Lisboa, 04 de Agosto de 1989
PT91383A 1988-08-08 1989-08-04 Processo para a preparacao do acido (5r,6s)-2-carbamoiloximetil-6-{(1r)-hidroxi-etil}-2-penem-3-carboxilico sob a forma cristalina e de composicoes farmaceuticas que o contem PT91383B (pt)

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