JP2954956B2 - 結晶（５ｒ，６ｓ）‐２‐カルバモイルオキシメチル‐６‐［（１ｒ）‐ヒドロキシエチル］‐２‐ペネム‐カルボン酸及びその医薬処方物 - Google Patents
結晶（５ｒ，６ｓ）‐２‐カルバモイルオキシメチル‐６‐［（１ｒ）‐ヒドロキシエチル］‐２‐ペネム‐カルボン酸及びその医薬処方物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ペネム酸類、それらの製造及びそれらを含
む医薬処方物（製剤）に係る。
む医薬処方物（製剤）に係る。
本発明は、酸１分子当たり２分子の水を含有する、式
（Ｉ）で表される（5R,6S）−２−カルバモイルオキシ
メチル−６−［（1R）−２−ヒドロキシエチル］−２−
ペネム−３−カルボン酸の結晶形を提供する。
（Ｉ）で表される（5R,6S）−２−カルバモイルオキシ
メチル−６−［（1R）−２−ヒドロキシエチル］−２−
ペネム−３−カルボン酸の結晶形を提供する。
この結晶ペネム酸は望ましい高い物理的安定性及び固
体状態での化学的安定性及び少ない吸湿性を呈する。こ
れらの特性は、対応するアモルファスもしくは凍結乾燥
した（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−
［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウムの特性から予期しえないし、それより
も優れる。該ペネム、US−Ａ−4482565及びUS−Ａ−450
8649に記載かつ特許請求されているように、広いスペク
トルの抗菌剤として有用である。医薬用途に関して、結
晶化合物を使用すると、そのアモルファスもしくは凍結
乾燥形態とは全く異なってより容易に適当な投与形態に
調製可能である。
体状態での化学的安定性及び少ない吸湿性を呈する。こ
れらの特性は、対応するアモルファスもしくは凍結乾燥
した（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−
［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウムの特性から予期しえないし、それより
も優れる。該ペネム、US−Ａ−4482565及びUS−Ａ−450
8649に記載かつ特許請求されているように、広いスペク
トルの抗菌剤として有用である。医薬用途に関して、結
晶化合物を使用すると、そのアモルファスもしくは凍結
乾燥形態とは全く異なってより容易に適当な投与形態に
調製可能である。
（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−
［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カル
ボン酸（FCE 22101）の安定な結晶形は、ペネム酸１分
子当たり２分子の水を伴い、かつ以下の物理化学的特性
を有する： （ａ） 融点（DSC）:83〜85℃（分解）で融解開始（水
−アセトンから） （ｂ） 比旋光度：▲［α］20 D▼＝＋148℃（ｃ＝0.1,
95％エタノール） ＋143℃（ｃ＝0.1,アセ
トン） （ｃ） DMSO−d6溶液中200MHzで記録した3H NMRスペク
トルについて、メインシグナルの帰属は以下のようであ
る： （ｄ） KBrペレットで記録したIRスペクトルは、以下
の主吸収を示す：波数（cm-1） 振動 帰属 3700 2300 伸縮 Ｏ−Ｈ及びNH2 1750 伸縮 β−ラクタムＣ＝Ｏ 1730 伸縮 ウレタンＣ＝Ｏ 1680 伸縮 カルボン酸Ｃ＝Ｏ 1750cm-1のバンドはβ−ラクタム環の際立った特徴で
ある。
［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カル
ボン酸（FCE 22101）の安定な結晶形は、ペネム酸１分
子当たり２分子の水を伴い、かつ以下の物理化学的特性
を有する： （ａ） 融点（DSC）:83〜85℃（分解）で融解開始（水
−アセトンから） （ｂ） 比旋光度：▲［α］20 D▼＝＋148℃（ｃ＝0.1,
95％エタノール） ＋143℃（ｃ＝0.1,アセ
トン） （ｃ） DMSO−d6溶液中200MHzで記録した3H NMRスペク
トルについて、メインシグナルの帰属は以下のようであ
る： （ｄ） KBrペレットで記録したIRスペクトルは、以下
の主吸収を示す：波数（cm-1） 振動 帰属 3700 2300 伸縮 Ｏ−Ｈ及びNH2 1750 伸縮 β−ラクタムＣ＝Ｏ 1730 伸縮 ウレタンＣ＝Ｏ 1680 伸縮 カルボン酸Ｃ＝Ｏ 1750cm-1のバンドはβ−ラクタム環の際立った特徴で
ある。
（ｅ） 95％エタノール溶液で記録したUVスペクトルは
以下の最大値を示した： （ｆ） 溶解度：物質はアセトン及びメタノールに可溶
であり、水及びエチルアセトンには極めて僅かに可溶で
ある。
以下の最大値を示した： （ｆ） 溶解度：物質はアセトン及びメタノールに可溶
であり、水及びエチルアセトンには極めて僅かに可溶で
ある。
（ｇ） 安定性： 表I: 濃さ（％）として表した20℃における安定性 ３か月 １年 FCE 22101 ナトリウム塩 96.5 88.2 FCE 22101 酸・2H2O 99.4 93.7 表Ｉは、本発明の結晶ペネム酸が先行技術のナトリウ
ム塩より大きな化学的安定性を呈することを示す。ペネ
ムナトリウム塩に関するデータ間の差が、２分子の水を
有するペネム酸に関するデータ間の差よりも大きい。
ム塩より大きな化学的安定性を呈することを示す。ペネ
ムナトリウム塩に関するデータ間の差が、２分子の水を
有するペネム酸に関するデータ間の差よりも大きい。
本発明は更に、ペネム酸１分子当たり２分子の水を含
有する結晶の（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチ
ル−６−［（1R）−ヒドロキシエチル−２−ペネム−３
−カルボン酸の製造方法を提供する。該方法は以下の過
程を有する： （ａ） （5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−
６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−
カルボン酸ナトリウムを含有する溶液を酸もしくは酸性
樹脂で処理する、 （ｂ） 任意に存在する不純物もしくは残留物を除去す
る、 （ｃ） ペネム酸の得られた結晶形を回収する。
有する結晶の（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチ
ル−６−［（1R）−ヒドロキシエチル−２−ペネム−３
−カルボン酸の製造方法を提供する。該方法は以下の過
程を有する： （ａ） （5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−
６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−
カルボン酸ナトリウムを含有する溶液を酸もしくは酸性
樹脂で処理する、 （ｂ） 任意に存在する不純物もしくは残留物を除去す
る、 （ｃ） ペネム酸の得られた結晶形を回収する。
酸性樹脂はH+形のカチオン交換樹脂とする。特に、結
晶ペネム酸の製造は以下の方法によって実施してもよ
い： 方法Ａ ペネムナトリウム塩のバッチを強カチオン交換樹脂
（好ましくはマクロ網状タイプのもの）の十分量ととも
に極性非水性溶媒中に分散させる。かく拌中に、殆どの
不溶性ペネムナトリウム塩でそのナトリウムイオンが水
素イオンと交換すると共に、ペネム酸の得られた遊離酸
形が溶媒中に溶解する。樹脂をろ過により分離するが、
これは再生可能である。ろ過液は水で1:1に希釈する。
活性炭処理によって着色不純物由来の汚染を除く。
晶ペネム酸の製造は以下の方法によって実施してもよ
い： 方法Ａ ペネムナトリウム塩のバッチを強カチオン交換樹脂
（好ましくはマクロ網状タイプのもの）の十分量ととも
に極性非水性溶媒中に分散させる。かく拌中に、殆どの
不溶性ペネムナトリウム塩でそのナトリウムイオンが水
素イオンと交換すると共に、ペネム酸の得られた遊離酸
形が溶媒中に溶解する。樹脂をろ過により分離するが、
これは再生可能である。ろ過液は水で1:1に希釈する。
活性炭処理によって着色不純物由来の汚染を除く。
ろ過後の溶液からの極性非水性溶媒の除去（真空蒸発
による）及び冷却により、高純度で最終生成物を結晶化
させる。生成物は、結晶化プロセスを順次繰り返すこと
により更に精製可能である。結晶生成物は室温（もしく
はそれ以下）、真空（例えば133〜267Pa（１〜2mmH
g））、無水リン酸のような乾燥剤の存在下で乾燥す
る。
による）及び冷却により、高純度で最終生成物を結晶化
させる。生成物は、結晶化プロセスを順次繰り返すこと
により更に精製可能である。結晶生成物は室温（もしく
はそれ以下）、真空（例えば133〜267Pa（１〜2mmH
g））、無水リン酸のような乾燥剤の存在下で乾燥す
る。
好ましい極性非水性溶媒はアセトン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びエタノールで
ある。
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン及びエタノールで
ある。
好ましいカチオン交換樹脂は:Dowex 50W,Amberlist 1
5,Amberlist XN−1010及びAmberlite 200（全てH+形の
もの）である。
5,Amberlist XN−1010及びAmberlite 200（全てH+形の
もの）である。
方法Ｂ 別法として、ペネムナトリウム塩をゲルタイプの強カ
チオン交換樹脂（H+形のAmberlite IR 120 のような）
を充填したカラム中を、アセトン−水で溶出させながら
通過させる。生成物を含有するフラクションを木炭で処
理し、ろ過、濃縮、及び結晶ペネム酸が完全に沈澱する
まで０〜５℃に冷却する。
チオン交換樹脂（H+形のAmberlite IR 120 のような）
を充填したカラム中を、アセトン−水で溶出させながら
通過させる。生成物を含有するフラクションを木炭で処
理し、ろ過、濃縮、及び結晶ペネム酸が完全に沈澱する
まで０〜５℃に冷却する。
方法Ｃ 別の方法は、ペネムナトリウム塩を水に溶解し、強酸
（硫酸のような）の水溶液を添加することである。ペネ
ム酸は粉末状に沈澱する。これをろ過し、含水量10〜12
％に達するまで（これは水２分子に等しい）室温、真空
下で乾燥する。
（硫酸のような）の水溶液を添加することである。ペネ
ム酸は粉末状に沈澱する。これをろ過し、含水量10〜12
％に達するまで（これは水２分子に等しい）室温、真空
下で乾燥する。
結晶ペネム酸は抗菌剤として有用である。典型的には
非経口的に投与され、例えば筋肉内、静脈内、皮下、腹
腔内に投与される。治療に効果的量が細菌感染を受けた
ホストに投与される。感染のタイプ及び感染した固体の
状態によって、活性成分約100mg〜約5gの毎日の非経口
的投与量が、約70kgの重さの温血動物（ヒトを含む）の
治療に使用される。好ましい投与量は約500mg〜約2gで
ある。
非経口的に投与され、例えば筋肉内、静脈内、皮下、腹
腔内に投与される。治療に効果的量が細菌感染を受けた
ホストに投与される。感染のタイプ及び感染した固体の
状態によって、活性成分約100mg〜約5gの毎日の非経口
的投与量が、約70kgの重さの温血動物（ヒトを含む）の
治療に使用される。好ましい投与量は約500mg〜約2gで
ある。
本発明は、（（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメ
チル−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム
−３−カルボン酸の結晶形及び医薬的に許容可能なキャ
リアもしくは希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。本
発明は更に、（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチ
ル−６−［（1R）−ヒドロキシエチル−２−ペネム−３
−カルボン酸の結晶形及び弱塩基を含む医薬組成物（こ
れは医薬的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤を含ん
でもよい）を提供する。
チル−６−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム
−３−カルボン酸の結晶形及び医薬的に許容可能なキャ
リアもしくは希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。本
発明は更に、（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチ
ル−６−［（1R）−ヒドロキシエチル−２−ペネム−３
−カルボン酸の結晶形及び弱塩基を含む医薬組成物（こ
れは医薬的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤を含ん
でもよい）を提供する。
その向上した安定性のため、２分子の水を有する（5
R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（1R）
−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸の
結晶形は特に医薬用途によく適する。化合物は非経口的
に投与されるので、薬剤は注射に先立って滅菌水と混合
する再構成用の粉末形態で市販可能である。FCE 22101
酸/2H2Oの有効貯蔵期間は、その増強した安定性によ
り、ペネムナトリウム塩の有効貯蔵期間よりも長く、し
たがって顕著な物質の分解なしに再構成前の貯蔵を延ば
せる。これは、上市する場合は有意義な結晶FCE 22101
酸/2H2Oの効果である。
R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（1R）
−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸の
結晶形は特に医薬用途によく適する。化合物は非経口的
に投与されるので、薬剤は注射に先立って滅菌水と混合
する再構成用の粉末形態で市販可能である。FCE 22101
酸/2H2Oの有効貯蔵期間は、その増強した安定性によ
り、ペネムナトリウム塩の有効貯蔵期間よりも長く、し
たがって顕著な物質の分解なしに再構成前の貯蔵を延ば
せる。これは、上市する場合は有意義な結晶FCE 22101
酸/2H2Oの効果である。
再構成用粉末は理論的には結晶FCE 22101酸/2H2O,の
み含有可能であるにも係わらず、再構成において得られ
た組成物が所望のpH約4.5〜約8.0を有する純粋な溶液を
示すように、典型的にはモル比1:1で弱塩基と当該化合
物の乾燥混合物とするのが好ましい。
み含有可能であるにも係わらず、再構成において得られ
た組成物が所望のpH約4.5〜約8.0を有する純粋な溶液を
示すように、典型的にはモル比1:1で弱塩基と当該化合
物の乾燥混合物とするのが好ましい。
使用する適当な弱塩基は、有機または無機物（塩基性
アミノ酸または炭酸塩のような）でよい。好ましい有機
塩基はアルギニン、好ましい無機塩基は炭酸ナトリウム
である。以下の表IIに示したように、化学的安定性試験
において、貯蔵温度30℃及び35℃で結晶FCE 22101酸/2H
2O及びアルギニンの滅菌乾燥ブレンドは固体状態で良好
な化学的安定性を示す。表は、投与形態の物質を異なる
温度で３か月及び６か月貯蔵後のHPLC実証方法により測
定された関連物質の％量を記載する。
アミノ酸または炭酸塩のような）でよい。好ましい有機
塩基はアルギニン、好ましい無機塩基は炭酸ナトリウム
である。以下の表IIに示したように、化学的安定性試験
において、貯蔵温度30℃及び35℃で結晶FCE 22101酸/2H
2O及びアルギニンの滅菌乾燥ブレンドは固体状態で良好
な化学的安定性を示す。表は、投与形態の物質を異なる
温度で３か月及び６か月貯蔵後のHPLC実証方法により測
定された関連物質の％量を記載する。
いずれにしても、他の生理学的に許容可能な付形剤を
含有してもよい結晶FCE 22101酸/2H2O及びアルギニンを
含む医薬組成物は、先に医療用途で使用された凍結乾燥
したナトリウムペネムカルボキシレート（A.M.Loverin
g,D.A.Lewis,L.O.White,C.McMullin,K.R.Routh,A.P.McG
owan,D.S.Reeves,“Human Pharmacokinetics of the Ne
w Penem FCE 22101",27th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,New York,4
−7 October 1987）よりもかなり安定である。
含有してもよい結晶FCE 22101酸/2H2O及びアルギニンを
含む医薬組成物は、先に医療用途で使用された凍結乾燥
したナトリウムペネムカルボキシレート（A.M.Loverin
g,D.A.Lewis,L.O.White,C.McMullin,K.R.Routh,A.P.McG
owan,D.S.Reeves,“Human Pharmacokinetics of the Ne
w Penem FCE 22101",27th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,New York,4
−7 October 1987）よりもかなり安定である。
事実、以下の表IIIに立証されるように、異なる温度
における貯蔵後にHPLCで測定した関連物質の％量に関
し、結晶FCE 22101酸/2H2O及びアルギニンの滅菌乾燥ブ
レンドは温度と極めて密接に関連する一般的上昇傾向を
示すが、25℃で12か月後でさえ最低値を維持する。反対
に、凍結乾燥したナトリウムペネムカルボキシレートは
全ての貯蔵温度で２〜３倍高い関連物質量を示し、保護
当局によって一般に課せられる長期貯蔵有効期間と比較
して不満足な有効貯蔵期間を示す。
における貯蔵後にHPLCで測定した関連物質の％量に関
し、結晶FCE 22101酸/2H2O及びアルギニンの滅菌乾燥ブ
レンドは温度と極めて密接に関連する一般的上昇傾向を
示すが、25℃で12か月後でさえ最低値を維持する。反対
に、凍結乾燥したナトリウムペネムカルボキシレートは
全ての貯蔵温度で２〜３倍高い関連物質量を示し、保護
当局によって一般に課せられる長期貯蔵有効期間と比較
して不満足な有効貯蔵期間を示す。
医薬組成物は滅菌した注射用水性もしくは油性のサス
ペンジョンの形態であってもよい。このサスペンジョン
は適当な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知
の技術にしたがって処方し得る。適当な懸濁剤は例えば
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴ
ム、アラビアゴムである。適当な分散もしくは湿潤剤は
天然リン脂質（例えばレシチン）、または酸化アルキレ
ンと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレン
ステアレート）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール）、または酸化エチレンと部分エステル
（脂肪酸及びヘキシトール由来）との縮合生成物（例え
ばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、
または酸化エチレンと部分エステル（脂肪酸及び無水ヘ
キシトール由来）との縮合生成物（例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
ペンジョンの形態であってもよい。このサスペンジョン
は適当な分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知
の技術にしたがって処方し得る。適当な懸濁剤は例えば
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴ
ム、アラビアゴムである。適当な分散もしくは湿潤剤は
天然リン脂質（例えばレシチン）、または酸化アルキレ
ンと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレン
ステアレート）、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール）、または酸化エチレンと部分エステル
（脂肪酸及びヘキシトール由来）との縮合生成物（例え
ばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、
または酸化エチレンと部分エステル（脂肪酸及び無水ヘ
キシトール由来）との縮合生成物（例えばポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口で許容可能な希
釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、
例えば1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
許容可能な付賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル溶液、
等張塩化ナトリウム溶液が使用可能である。更に、溶媒
もしくは懸濁媒体として滅菌不揮発性油が通常使用され
る。この目的には合成モノもしくはジグリセリドを含む
任意の無刺激不揮発性油が使用可能である。更にオレイ
ン酸のような脂肪酸を注射用処方物の調製において使用
する。
釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、
例えば1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
許容可能な付賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル溶液、
等張塩化ナトリウム溶液が使用可能である。更に、溶媒
もしくは懸濁媒体として滅菌不揮発性油が通常使用され
る。この目的には合成モノもしくはジグリセリドを含む
任意の無刺激不揮発性油が使用可能である。更にオレイ
ン酸のような脂肪酸を注射用処方物の調製において使用
する。
以下の実施例は本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ 純度86.7％を有する（HPLCにより決定）（5R,6S）−
２−カルバモイルオキシメチル−６−［（1R）−ヒドロ
キシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
から開始した。5gのこの物質を15gのDowex 50W−X8（H+
形）の50mlのアセトン中かく拌サスペンジョンに添加し
た。ペネムナトリウム塩の溶解完了後、溶液をろ過し、
樹脂を約5mlのアセトンで洗浄した。ろ過液を50mlの脱
イオン水で希釈した。得られた溶液を、室温で、１時
間、かく拌下10gの活性炭処理で脱色し、次いでCelite
を通してろ過した。
２−カルバモイルオキシメチル−６−［（1R）−ヒドロ
キシエチル］−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
から開始した。5gのこの物質を15gのDowex 50W−X8（H+
形）の50mlのアセトン中かく拌サスペンジョンに添加し
た。ペネムナトリウム塩の溶解完了後、溶液をろ過し、
樹脂を約5mlのアセトンで洗浄した。ろ過液を50mlの脱
イオン水で希釈した。得られた溶液を、室温で、１時
間、かく拌下10gの活性炭処理で脱色し、次いでCelite
を通してろ過した。
減圧でアセトン除去及び水溶液の冷却によって、FCE
22101遊離酸を結晶化させた。結晶沈澱物をろ過し、5ml
の冷脱イオン水で３回洗浄した。アセトン−水からの同
様の結晶化を２回繰り返した。最後に生成物を室温、減
圧（133〜267Pa（１〜2mmHg））、48時間、無水リン酸
の存在下で乾燥した。該方法により、HPLC（210mm）に
おける純度＞99.5％を有する結晶ペネム遊離酸FCE 2210
1を、総収率60％で得た。
22101遊離酸を結晶化させた。結晶沈澱物をろ過し、5ml
の冷脱イオン水で３回洗浄した。アセトン−水からの同
様の結晶化を２回繰り返した。最後に生成物を室温、減
圧（133〜267Pa（１〜2mmHg））、48時間、無水リン酸
の存在下で乾燥した。該方法により、HPLC（210mm）に
おける純度＞99.5％を有する結晶ペネム遊離酸FCE 2210
1を、総収率60％で得た。
実施例２ 筋肉内及び静脈内注射用溶液の調製 約1.125kgの滅菌結晶FCE 22101酸/2H2O及び約620gの
滅菌Ｌ−アルギニンのサンプルを、滅菌室で操作するメ
カニカルブレンダー内に置いた。操作時間を最適化し
て、均質なブレンドを得た。ブレンドを細分し、適当量
をバイアル中にディスペンスし、滅菌状態を維持するた
め封じた。注射用溶液を調製するには、この方法によっ
て製造した約880mgのブレンドを、注射用滅菌水の1.5ml
（筋肉内）もしくは10.0ml（静脈内）に溶解した。
滅菌Ｌ−アルギニンのサンプルを、滅菌室で操作するメ
カニカルブレンダー内に置いた。操作時間を最適化し
て、均質なブレンドを得た。ブレンドを細分し、適当量
をバイアル中にディスペンスし、滅菌状態を維持するた
め封じた。注射用溶液を調製するには、この方法によっ
て製造した約880mgのブレンドを、注射用滅菌水の1.5ml
（筋肉内）もしくは10.0ml（静脈内）に溶解した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グリツギ，ピエルルイギ イタリー国、20052・モンツア（ミラ ン）、ビア・デラ・ガララーナ、４ (72)発明者 ビオグリオ，セルジオ イタリー国、20095・クサノ・ミラニノ （ミラン）、ビア・ゲンツイアネ、10 (56)参考文献 特開 昭62−258384（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−165390（ＪＰ，Ａ) 米国特許4482565（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 499/00 - 499/82 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】酸１分子当たり２分子の水を含有する、
（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−［（1
R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カルボン
酸の結晶形。 - 【請求項２】請求項１に記載の（5R,6S）−２−カルバ
モイルオキシメチル−６−［（1R）−ヒドロキシエチ
ル］−２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形の製造方法
であって、以下の過程を有する方法： （ａ）（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６
−［（1R）−ヒドロキシエチル］−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウムを含有する溶液を酸もしくは酸性樹
脂で処理し、 （ｂ）任意に存在する不純物もしくは残留物を除去し、 （ｃ）前記ペネム酸の得られた結晶形を回収する。 - 【請求項３】請求項１に記載の（5R,6S）−２−カルバ
モイルオキシメチル−６−［（1R）−ヒドロキシエチ
ル］−２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形及び医薬的
に許容可能なキャリアもしくは希釈剤を含む細菌感染予
防乃至治療用医薬組成物。 - 【請求項４】請求項１に記載の（5R,6S）−２−カルバ
モイルオキシメチル−６−［（1R）−ヒドロキシエチ
ル］−２−ペネム−３−カルボン酸の結晶形及び弱塩基
を含む細菌感染予防乃至治療用医薬組成物。 - 【請求項５】弱塩基がアルギニンである請求項４に記載
の医薬組成物。 - 【請求項６】さらに医薬的に許容可能なキャリアもしく
は希釈剤を含む請求項４に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】抗菌剤として使用するための請求項１に記
載の（5R,6S）−２−カルバモイルオキシメチル−６−
［（1R）−ヒドロキシシエチル］−２−ペネム−３−カ
ルボン酸の結晶形。
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