JPS63198690A - 結晶性のセファロスポリン抗生物質の塩および溶媒和物 - Google Patents

結晶性のセファロスポリン抗生物質の塩および溶媒和物

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JPS63198690A
JPS63198690A JP62322637A JP32263787A JPS63198690A JP S63198690 A JPS63198690 A JP S63198690A JP 62322637 A JP62322637 A JP 62322637A JP 32263787 A JP32263787 A JP 32263787A JP S63198690 A JPS63198690 A JP S63198690A
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JP
Japan
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hydrate
cephem
methyl
imidazolo
ylmethyl
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JP62322637A
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English (en)
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アレン・サムエル・カトナー
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 狐策直Δ杖肚汰毀 本発明は、結晶性の塩、および溶媒和した形の抗生物質
ｓｙｎ　−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（３−
メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム
−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（以下、「抗生物質」という）に関するものである
。この「抗生物質」は、欧州特許出願１３Ｈ５５２（１
９８５年４月２４日公開）に開示されている広域スペル
トルの半合成抗生物質である。この「抗生物質」の強酸
の塩も開示されている。
この「抗生物質」を薬学的な投与に必要な高純度の形で
得ることは困難であり、さらに、この「抗生物質」は、
薬物に用いるには好ましくない安定性および溶解特性を
示す。従って、薬学的な用途に適した形の「抗生物質」
が必要とされている。また、この「抗生物質」を容易に
精製し得る中間体を得ることができればさらに好都合で
ある。
、明の目的およびＶ 本発明は結晶形の、「抗生物質」の硫酸塩を提供するも
のである。さらに詳しくは、本発明は、薬学的な投与に
適した硫酸塩の二水和物を提供するものである。また本
発明は、高純度の硫酸塩二水和物を得るのに有用な中間
体である、「抗生物質」の、結晶性ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡＣ）水和溶媒和物およびジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）水和溶媒和物を提供するものである。さら
に本発明は、硫酸塩二水和物を含有する医薬製剤、およ
び該硫酸塩二水和物を治療に用いる方法を提供するもの
である。
「抗生物質」のＤＭＡＣおよびＤＭＦ水和溶媒和物を、
ジーＤＭＡＣおよびジーＤＭＦの三水和物形であると仮
に同定した。結晶中のＤＭ、ＡＣ，ＤＭＦおよび水の定
量は困難である。従って、結晶性溶媒和物のいずれか、
または両者が、唯１分子のＤＭＡＣまたはＤＭＦあるい
は、唯１分子の水を含有するにずぎないということもあ
り得る。
ＤＭＡＣ永和物は、Ｎｉフィルターを用いたＣｕ管球を
付けたデバイーシェール（Ｄ　ｅｂｙｅ　−Ｓ　ｃｈｅ
ｒｒｅｒ）カメラで測定した場合、以下の特異的なＸ線
粉末回折特性を示す新規な組成物である。表中、”ｄ”
は平面内間隔、”Ｔ／Ｉ、”は相対強度を表す。
間隔、ｄ（Ａ　）　　　　　相対強度、Ｉ／Ｉ　。
１４．０３　　　　　　０．４５ ９．８８　　　　　　０．８５ ８．７１　　　　　　０．２０ ７．００　　　　　　　　　１．００ ６．３９　　　　　　　　０．　　＋５６．２４　　　
　　　　　　０．２０ ５、　５６　　　　　　　　　０．　２０５．３９　　
　　　　　　０．８０ ５．０５　　　　　　　　０．２０ ４．８９　　　　　　　　０．２５ ４．６５　　　　　　　　０．３５ ４．４２　　　　　　　　０．３５ ４．２０　　　　　　　　０．２５ ４．００　　　　　　　　０．３５ ３．９０　　　　　　　　　０．０５ ３．７０　　　　　　　　　０．２０ ３、　５６　　　　　　　　　０．４０３．４７　　　
　　　　　　０．４０ ３．３４　　　　　　　　　０．　２０３．２０　　　
　　　　　　０．　１０３．０９　　　　　　　　０．
２５ ２、　９７　　　　　　　　　０．　１０２、　７５　
　　　　　　　　０．　０５２．７１　　　　　　　　
０．０５ このＤＭＡＣ水和物は「抗生物質」をＤＭＡＣに懸濁し
、水を加えて溶液にすることによって調製する。溶液が
濁るまで、この溶液に「抗生物質」を少しずつ加える。
ＤＭＡＣ水和物は、静置すると品出するが、冷却、溶媒
の除去、またはアセトン、テトラヒドロフランまたはア
セトニトリル等の水と混ざり合わない反溶媒を加えるこ
とによっても結晶化を行うことができる。
ＤＭＦ水和物も、Ｎｉフィルターを用いたＣｕ管球を付
けたデバイーシェール（Ｄ　ｅｂｙｅ　−Ｓ　ｃｈｅｒ
ｒｅｒ）カメラて測定した場合、以下の特異的なＸ線粉
末回折特性を有する新規な組成物である。表中、”ｄ”
は平面内間隔、”Ｉ／１．”は相対強度を表す。′ｂ″
はブロードの省略形である。
間隔、ｄ（Ａ　）　　　　　相対強度、ｒ　／　ｒ　＋
＋３．９２　　　　　　　０．４５ ９．８８　　　　　　　０．９１ ８．７６　　　　　　　０．２７ ７．６６　　　　　　　０．１８ ７．０３　　　　　　　　　　１．００６．４６　　　
　　　　　　　０．０９６、　１５　　　　　　　　　
　０．　１８５．５６　　　　　　　　　　０．４５５
．３２　　　　　　　　　　０．５５５．０８　　　　
　　　　　　０．５５４、　８６　　　　　　　　　　
０．　３６４．６１　　　　　　　　　　０．３６４．
４２　　　　　　　　　　０．３６４、　２１　　　　
　　　　　　０．　１８４、　００　　　　　　　　　
　０．３６３．７９　　　　　　　　　　０．　　Ｑ９
ｂ３．６９　　　　　　　　　　０．　１８３．４９　
　　　　　　　　　０．３６ｂ３、　３３　　　　　　
　　　　０．　０９３、　１６　　　　　　　　　　０
．　０９３、　１０　　　　　　　　　　０．２７２．
９２　　　　　　　　　　０．　１８このＤＭＦ水和物
は「抗生物質」をＤＭＦに懸濁溶液が濁るまで、この溶
液に「抗生物質」を少しずつ加える。ＤＭＡＣ水和物は
、静置すると品出するが、冷却、溶媒の除去、あるいは
アセトン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル等
の水と混ざり合わない反溶媒を加えることによっても結
晶化を行うことができる。
別法として、ＤＭＦ’水和物は、ＤＭＡＣ水和物を水に
溶かし、ＤＭＦを加えることによっても調製することが
できる。同様に、ＤＭＡＣ水和物は、ＤＭＦ水和物を水
に溶かし、ＤＭＡＣを加えることによっても調製するこ
とができる。
ＤＭＡＣ水和物およびＤＭＦ水和物はいずれも硫酸塩二
水和物の調製における有用な中間体である。本発明の硫
酸塩二水和物は、Ｎｉフィルターを用いたＣｕ管球を付
けたデバイーシエール（Ｄｅｂｙｅ　−Ｓ　ｃｈｅｒｒ
ｅｒ）カメラて測定した場合、以下の特異的なＸ線粉末
回折特性を有する新規な組成物である。表中、”ｄ”は
平面内間隔、”Ｉ／Ｉ、”は相対強度を表す。”ｂ”は
ブロードの省略形である。
１１．６３　　　　　　　　　　０．８２８．７６　　
　　　　　　　　０．１８７．６０　　　　　　　　　
　０゜０６６．７８　　　　　　　　　　０．９４５．
９５　　　　　　　　　　０．０６５．４４　　　　　
　　　　　０．１２５．１４　　　　　　　　　　０．
２９４．４５　　　　　　　　　　１．００４、＋８　
　　　　　　　　　０．６５３．８６　　　　　　　　
　　　０．　１８３．７２　　　　　　　　　　　１．
００３．５７　　　　　　　　　　０．２４３．３９　
　　　　　　　　　　０．５９３．２７　　　　　　　
　　　　０．４７３、　１５　　　　　　　　　　　０
．０６３．０６　　　　　　　　　　　０．ｏｅｂ２．
７４　　　　　　　　　　　０．０６ｂ２．６２　　　
　　　　　　　　０．０６２．５６　　　　　　　　　
　　０．０６２．４４　　　　　　　　　　　０．０６
２、＋３　　　　　　　　　　　０．０６２．０５　　
　　　　　　　　　０．０にの硫酸塩二水和物は、ＤＭ
ＡＣ水和物またはＤＭＦ水和物を水性硫酸に溶かし、冷
却、溶媒の除去、あるいはアセトン、テトラヒドロフラ
ンまたはアセトニトリル等の水と混ざり合わない反溶媒
を加えることにより、安定な結晶形固形物を効率よく析
出させて製造し得る。別法として、硫酸塩二水和物は、
「抗生物質」を水性硫酸に溶かし、反溶媒を加えて結晶
形固形物を析出させることにより、「抗生物質」から直
接得ることもできる。
「抗生物質」をＤＭＡＣ水和物またはＤＭＦ溶媒和物と
して結晶化さけることは、「抗生物質」から不純物を除
去する上で有効な方法である。従って、まず「抗生物質
」をＤＭＡＣ溶媒和物またはＤＭＦ溶媒和物として結晶
化させた後、その溶媒和物を水性硫酸から再結晶し、結
晶性の硫酸塩二水和物を得ることが好ましい。別法とし
て、まず硫酸塩の二水和物を調製した後、水に溶かし、
得られた溶液を樹脂で処理して硫酸を除き、ＤＭＦまた
はＤＭＡＣを加えてそれぞれの結晶性溶媒和物を形成さ
せ、この溶媒和物を水性硫酸に再度溶解し、硫酸塩二水
和物を上記のようにして再沈殿させることによりさらに
精製することができる。
既述の如く、硫酸塩の二水和物、ＤＭＡＣ水和物および
ＤＭＦ水和物を直接「抗生物質」から調製し、その各々
を下記反応式に従って他の形に変換することができる。
本発明の塩、および溶媒和物の合成における出発物質で
あるｓｙｎ　−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（
３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］ピリジニ
ウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（「抗生物質」）は、公開された欧州特許出願
１３Ｈ５５２記載の方法によって製造される。上記の方
法においてｓｙｎ　−７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
とＮ−メチル−Ｎ−トリメデルシリルトリフルオロアセ
トアミドおよびトリメチル−シリル　ヨウ化物（ＴＭＳ
Ｉ）とを反応させ、対応する３−ヨードメチルセファロ
スポリンを生産する。後者の化合物を系中で３−メチル
−３ｌ−１−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジンと反応
させ、「抗生物質」をヨウ化水素塩として得る。次いで
、この塩を、例えば、イオン交換樹脂で処理し、ヨウ化
水素酸を除去し、ベタインとして「抗生物質」を得る。
以下に製造例および実施例を挙げ、本発明をさらに詳し
く説明する。
製造例１　５ｙｎ−７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３
−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］ピリ
ジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ｓｙｎ　−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸９１ｇ（２
００ｍＭ）の、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリ
フルオロアセトアミド８０＋（Ｊ（４５０ｍＭ）を含ん
だジクロロメタン７００ｘＱ中！８濁液を、溶液が得ら
れるまで４０℃で加温した。この反応混合物を水浴中で
１５℃まで冷却し、ＴＭＳ　１６０１１２（４２０ｍＭ
）を加えながら攪拌した。
２５℃で６０分間、攪拌を続けた。溶媒を減圧下に留去
し、３−ヨードメチルセファロスポリンをアセトニトリ
ル５００１１２およびテトラヒドロフラン７３１Ｑ（９
００ｍＭ）に溶かした。この反応混合物に３−メチル−
３Ｈ−イミダゾ′ａ［４，５−ｃ］ピリジン２６．６ｇ
（２００１１Ｍ）のアセトニトリル１００ｘＱ中溶液を
加えた。この反応混合物を２５℃で４時間攪拌した後、
９５％アセトン−メタノール（ｖ／ｖ）　２０００ｘＱ
に加えた。析出した固形物を濾取しく収１１２５．７ｇ
）、アセトニトリル−酢酸−水（１０−１−８９ｖ／ｖ
％）を用いた逆相ｃ、。
シリカＨＰ　Ｌ　Ｃにかけて精製した。生産物３０゜４
ｇを得た。
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　１７７２ｃ＋ｎ　’。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λｍａｘ２１０ｘμ、ε＝３６，５
００゜ Ｍ′″：理論値５２９、測定値５２９゜ＮＭＲ（ＤＭＳ
　　０ｄｅ）：　δ　［ｐｐｍコ、　　９　　、　　５
　　（ｄ、　　Ｉ　　Ｈ）；９、　　４（ｄ、ＩＩ（）
；９．　　０５（ｓ、ＩＨ）；８．　　３５（ｄ。
ＩＴ−１）ニア、２（ｂ、ｓ、２Ｈ）；６．７３（ｓ、
ＩＨ）：５゜７５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）；５．　　Ｉ　５（
ｄ、　Ｉ　Ｈ）；４　、　　Ｉ　５（ｓ、３Ｈ−夏）；
３．　８３（ｓ、３Ｈ）。
実施例１　匹−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（
３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］ピリジニ
ウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート　ジメチルアセトアミド水和物 史−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（３−メチル
−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム−５−
イルメチル）−３−セフェム−４＝力ルボキシレート４
５０ｍｇをＤＭＡＣ６ｘｇｉ、：！ｌｉ濁した。攪拌下
、水を滴下し溶液が得られるまで音波処理した。得られ
た溶液を濾過し、室温で放置した。徐々に結晶が形成さ
れた。３時間後、結晶を分離し、ＤＭＡＣで洗浄し、室
温で乾燥させた。高速液体クロマトグラフィーによる純
度９７゜３％の結晶性ＤＭＡＣ水和物１９５ｍｇを得た
。
ｒＲ（ＫＢｒ）：　　１７７５．６ｃｍ’　　β−ラク
タム、１６６９．５ｃｍ’アミド。
ＵＶ（１−Ｔ、Ｏ）：λｒｎａｘ２１０ｙＨｔ、ｅ＝４
３Ｈ３０゜３、λｍａｘ２６０ｍμ、ε＝１８０６６．
５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　　Ｏｄｓ）：　δ　［ｐ
ｐｍコ、　　１０．０２（ｓ、ＩＦｒ）；９’、５２（
ｄ、ＩＨ）；９．４４（ｄ、１．Ｈ）；９．０１（ｓ、
ＩＨ）：８．３４（ｄ、ＩＨ）；７．２０（ｓ、２Ｔ−
１）；６．　６９（ｓ、　ｌ　Ｈ）；５．７９（ｄ、　
ｌ　ｌ−１）；５．６３（ｑ、ｌｌ−１）；５．０４（
ｄ、ＩＩ−Ｄ；５．０２（ｄ、ＩＨ）：４゜０４（ｓ、
３Ｈ（）；３．７７（ｓ、３Ｈ）：３．５４（ｄ、ＩＨ
）；３．　　０８（ｄ、ＩＩ（）；２．　　９５（ｓ、
　　　３Ｈ）；２゜７８（ｓ、３Ｈ）；１．９４（ｓ、
３Ｈ）。
実施例２　匹−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
３−メヂルー３　ｒ−Ｉ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］ピ
リジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート　ジメチルアセトアミド水和物 ＤＭＡＣ９０１１２と水２５靜中で「抗生物質Ｊｌ１ｇ
を用い、実施例１の工程を繰り返した。実施例１の生産
物と同様の特性を育する結晶性ＤＭＡＣ水和物９．０８
ｇを得た。
実施例３　　ｓｙｎ　−７−［２二（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（３−メヂルー３　Ｉ（−イミダゾロ口。
５−ｃ］ピリジニウム−５−イルメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート硫酸塩三水和物ＤＭＡＣ水和
物１．、Ｏｇ（１，６ｍＭ）を水１０ｍＱに溶かし、Ｉ
Ｎ硫酸１．７５ＭＱを加えた。沈殿が形成されるまでア
セトンを加えた。固形物を集め、水２好に再溶解した。
溶媒を減圧にせずに留去すると細かい、無色の結晶が分
離した。結晶を濾取し、高速液体クロマトグラフィーに
よる純度９９％の結晶性硫酸塩二水和物１８０ｍｇを得
た。ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｌ　７９２．　６ｃｍ　’　
　β−ラクタム。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄａ）　：δ［ｐｐｍ１．
９．８０（Ｓ、ＩＩ（）；９．　　６０（ｄ、１）１）
；９．　　０５（ｓ、ＩＴ（）、　　８　、　７７（ｄ
、　Ｉ　Ｉ−Ｄ＋８．３Ｈ（ｄ、　Ｉ　Ｉ−（）；７．
　　＋　２（ｓ、２Ｈ）；６、７０（ｓ、ＩＩ（）；５
．８５（ｑ、Ｉ　Ｉ（）；５．５５（ｑ。
２Ｈ）、５．１８（ｄ、ＩＨ）；；４．０８（ｓ、３Ｈ
）：３゜７　５　　（ｓ、３　　Ｈ）；３　　、　　４
　０　　（ｑ、２　　Ｈ）。
実施例４　匹−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
３−メチル−３Ｔ−ｒ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］ピリ
ジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボギシレート硫酸塩二水和物「抗生物質Ｊ（４，０ｇ）
を水２５０ｘ１２に溶かし、ＩＮ硫酸２０ｊＩＱを加え
た。残留溶液が約２０ｘＱになるまで溶媒を室温で減圧
下に留去した。攪拌下、３０分でテトラヒドロフラン５
０畦を滴下した。
微細な白色針状結晶が分離した。スラリーを一夜冷蔵し
た。沈殿を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、室温
で真空乾燥し、高速液体クロマトグラフィーによる純度
が９７．８％であって、実施例３の生成物と同じ特性を
有する硫酸塩三水和物生成物２．．５５ｇを得た。
実施例５　匹−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（
３−メチル−３１−Ｉ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］ピリ
ジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート　ジメチルアセトアミド水和物 硫酸塩二水和物５ｇを水２０５１に溶かした。
この溶液に［ＲＡ６８樹脂１１．５ｇを加えた。
得られたスラリーを約３時間溶液した後、樹脂を濾去し
た。溶媒を室温で、油状物質が生成されるまで減圧蒸留
した。ＤＭＡｃ（３５ｘｆ２）を加え、得られた溶液に
ＤＭＡＣ溶媒和物の結晶種を加えた。
結晶の濃厚なスラリーを得た。結晶を濾別し、ＤＭＡＣ
と水で洗浄し、室温で真空乾燥し、実施例１の生成物と
同じ特性を有するＤＭＡＣ水和物４゜３５ｇを得た。
実施例６　匹−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−（
３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４゜５−〇］ピリジニ
ウムー５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート　ジメチルホルムアミド水和物 硫酸塩二水和物１ｇを水５０ｘＱに溶かした。この溶液
にＩＲＡ６８樹脂２．５ｇを加えた。得られたスラリー
を約５時間攪拌した後、樹脂を濾去した。溶媒を室温で
、油状物質が生成されるまで減圧蒸留した。ＤＭＦ（１
０ｍ１２）を加え、得られた溶液にＤＭＦ溶媒和物の結
晶種を加えた。さらにＤＭＦ（ｌ　Ｏｘのを追加し、溶
液を室温で攪拌した。
結晶を濾別し、ＤＭＦで洗浄し、室温で真空乾燥し、Ｄ
ＭＦ水和物７９０ｍｇを得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　　Ｏｄａ）：　　δ　［ｐｐ
ｍコ、　　１０．０４．（ｓ、ｌｌ−１）：９．５０（
ｄ、ＩＨ）；９．４．６（ｄ、ＩＩ−ｒ）；９．０２（
ｓ、ＩＨ）：８．３４（ｄ、ＩＨ）＋７．９８（ｓ、Ｉ
Ｉ−Ｉ）ニア、　　　Ｉ　　８（ｓ、２Ｍ）；６．　　
７　０（ｓ、Ｉｆ（）；５．　　８　０（ｄ、１ｌ−Ｉ
）；５．　　６４（ｑ、ＩＨ）；５．　　０Ｂ（ｄ、Ｉ
Ｈ）；５゜０　７（ｄ、ＩＩ（）；４．　　０　６（ｓ
、３ｌ−１）：３．　　７　８（ｓ、３Ｈ）；３．　　
５５（ｄ、１ｌ−Ｉ）；３．　　０９（ｄ、ＩＨ）；２
．　　９１　（ｓ、　３１（）；　２　、　７５　（ｓ
、　３　Ｈ）。
実施例７　里−７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］ピリジニ
ウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート　ジメチルホルムアミド水和物 ＤＭＡＣ水和物４ｇを水２００ｘＱに溶かした。
この溶液にＤＭＦ２５ｘ＆を加えた。。溶媒を室温で、
残存量が約２５ｘ（になるまで減圧蒸留した。
ＤＭＦ（２５ｘｅ）を攪拌下、徐々に加えた。結晶が晶
出し始めるまで、さらに溶媒を除去した。室温で約３時
間溶液を攪拌した。ｐＭＦ’（Ｉｆ２）を追加し、４０
分間栂攪拌続けた。結晶を濾別し、室温で真空乾燥して
実施例６の生成物と同じ特性を有するＤＭＦ水和物２．
８２ｇを得た。
実施−（９１１，１３５ｙｎ−７−［２−（２−アミノ
チアゾ−ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４゜５
−ｃ］ピリジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート　硫酸塩二本和物実施例３の方
法に従い、ＤＭＦ水和物を硫酸を含んだ水に溶かした。
沈殿が形成されるまでアセトンを加えた。沈殿を集め、
乾燥して結晶性硫酸塩二水和物を得た。
実施例９　　ｓｙｎ　−７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミドコ
−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４゜５−ｃ］
ピリジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート　ジメチルアセトアミド水和物 実施例７の方法に従い、ＤＭＦ水和物を水に溶かした。
ＤＭＡＣを加え、沈殿が形成されるまで溶媒を減圧下に
留去した。沈殿を集め、乾燥して結晶性ＤＭＡＣ水和物
を得た。
実施例１Ｏニー７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃｌピリジニ
ウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート　ジメチルホルムアミド水和物 実施例１の方法に従って水−ＤＭＦ溶液から「抗生物質
」を結晶化することにより結晶性ＤＭＦ永和物を得た。
本発明の結晶性硫酸塩二水和物は、この「抗生物質」の
治療上有用な形である。従って、本発明はまた、ヒトお
よび動物における細菌感染症の治療方法であって、抗細
菌有効徂であり、非毒性量の結晶性「抗生物質」である
硫酸塩二水和物を投与することからなる方法を提供する
ものである。
本発明方法を実施するには、「抗生物質」の硫酸塩二水
和物を１回用量で、あるいは好ましくは、複数回用ｍ１
例えば２−３回／日で投与するとよい。治療計画は、感
染症の重篤度に応じて１日ないし数日間続けることがで
きる。
非経口投与、例えば通常の方法を用いた静脈内、筋肉内
または皮下投与が好ましい。例えば、静脈内投与は、化
合物を５％デキストロースのような生理学的に許容し得
る液体の溶液として滴注することにより行なうことがで
きる。
「抗生物質」の硫酸塩二水和物の抗細菌有効ｍは、約１
０ｍｇから約１０ｇの間である。本発明方法に用いられ
る特定の用量は、感染症の性質および重篤度、個々の患
者の年令および全般的な健康状態、並びにどの程度十分
にその患者が「抗生物質」に耐容し得るか、等の諸因子
に依存する。
本発明によって提供される治療方法は、広範囲の微生物
によって引き起こされる感染症に有用である。例えば、
本発明の方法は、スタフィロコッカス（ｓｔａｐｈｙｌ
ｏｃｏｃｃｕｓ）やストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ）のようなダラム陽性菌、およびプロテ
ウス（ｐｒｏｔｅｕｓ）、クレブシェラ（ｋｌｅｂｓｉ
ｃｌ　ｌａ）′およびシュードモナス（ｐｓｕｄｏｍｏ
ｉｎａｓ）のようなダラム陰性閑による感染症の治療に
有用である。
本発明の結晶性硫酸塩二水和物は、非経口投与、例えば
静脈内、筋肉内または皮下投与のために製剤化すること
が好ましい。そのような組成物は、通常、活性成分を約
０．０５−約２５．０重量％含有しているであろう。非
経口製剤のための代表的な賦形剤、希釈剤および担体に
は、等仮性生理食塩水、薄いデキストロース水溶液（例
、０．５％）および脂肪族多価アルコール、例えば、グ
リセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等、あるいはそそれらの混合物が含まれる。また、
非経口溶液には、フエネヂルアルコール、メチルパラベ
ン、プロピルパラベンおよびヂメロサールＱｈｉａ＋ｅ
ｒｏｓａｌ）のような保存剤も自存される。要すれば、
約０．０５−０．２０じ重量％のメタ亜硫酸ナトリウム
または亜硫酸ナトリウムの如き抗酸化剤を用いてもよい
。静脈内使用のためには、活性成分の初期濃度が約０．
５−約４０１１ｇ／ｌＱである製剤を用い、筋肉的投与
のためには、活性成分の濃度が約１２５−約２５０ｍｇ
／好であることが好ましい。
本発明の代表的な医薬製剤を以下の実施例に示す。
実施例１１　静脈内投与のための製剤 区注　　　　　　　　　　　　含有量 硫酸塩二水和物　　　　　　　　１．０ｇ０．９％食塩
水　　　　　　　　１００ｉＱ実施例１２　非経口溶液
の調製 プロピレングリコール７００ｍ１および注射用詠留水２
００好の注射用溶液に結晶性硫酸塩二水和物２０．０ｇ
を溶かした。硫酸で溶液のｐＨを５゜５に調節し、蒸留
水で容量を１０００ｚＣにした。
製剤を滅菌し、５．ＯＲＱのアンプルに容量２．０村（
活性成分４０ｍｇ）づつ入れ、窒素雰囲気下に密封した
。
本発明の医薬組成物には一回用量製剤も含まれる。その
ような製剤は、滅菌したアンプル、バイアルまたは静注
用に適合したバッグのようなプラスチック容器に入れた
固体の結晶性硫酸塩二水和物約２００ｚｇ−約１０ｇを
含む。そのような製剤は、緩衝化剤、可溶化剤、清澄化
剤またはその他賦形剤をも含有していてよい。静注用の
本発明の医薬組成物は、例えば、＊０ｘ（ｌの滅菌ゴム
栓付きアンプル中に賦形剤、希釈剤または担体と一緒に
結晶性硫酸塩二水和物５００ｘｇを含有している。
他の本発明組成物は、１００ｘ（の滅菌アンプル中に賦
形剤、希釈剤または担体と一緒に結晶性硫酸塩二水和物
４ｇを含有している。あるいは、別の組成物は、密封し
た、滅菌プラスヂックボーヂ内に賦形剤、希釈剤または
担体と一緒に結晶性硫酸塩二水和物ｌｏｇを含有してい
る。
特許出顆人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、基本的に下記のＸ線回折パターンを示す結晶性￥ｓ
    ｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
    ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メ
    チル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム−
    ５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
    トジメチルアセトアミド水和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２、基本的に下記のＸ線回折パターンを示す結晶性￥ｓ
    ｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
    ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メ
    チル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム−
    ５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
    トジメチルホルムアミド水和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３、基本的に下記のＸ線回折パターンを示す結晶性￥ｓ
    ｙｎ￥−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
    ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メ
    チル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム−
    ５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
    ト硫酸塩二水和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ４、第３項記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤
    、希釈剤または担体とを含有する医薬製剤。 ５、非経口投与に適した剤形の第４項記載の製剤。 ６、結晶性￥ｓｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾ
    ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
    −３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］
    ピリジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−
    カルボキシレートジメチルアセトアミド水和物の製造方
    法であって、： ａ）「抗生物質」のジメチルアセトアミド中懸濁液に水
    を加えるか、 ｂ）￥ｓｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾール−
    ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
    （３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジ
    ニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボ
    キシレートジメチルホルムアミド水和物を水に溶かし、
    ジメチルアセトアミドを加えることからなる方法。 ７、結晶性￥ｓｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾ
    ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
    −３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］
    ピリジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−
    カルボキシレートジメチルホルムアミド水和物の製造方
    法であって： ａ）「抗生物質」のジメチルホルムアミド中懸濁液に水
    を加えるか、 ｂ）￥ｓｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾール−
    ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
    （３−メチル−３Ｈ−１−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピ
    リジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カ
    ルボキシレートジメチルアセトアミド水和物を水に溶か
    し、ジメチルホルムアミドを加えることからなる方法。 ８、結晶性￥ｓｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾ
    ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
    −３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］
    ピリジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−
    カルボキシレート硫酸塩二水和物の製造方法であって： ａ）￥ｓｙｎ￥−７−［２−（２−アミノチアゾール−
    ４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
    （３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジ
    ニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボ
    キシレートジメチルアセトアミド水和物または￥ｓｙｎ
    ￥−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
    ２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メチル
    −３Ｈ（−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム−５
    −イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
    ジメチルホルムアミド水和物を硫酸に溶かし、冷却して
    溶媒を除去するか、または反溶媒を加えることにより沈
    殿させるか、あるいは、 ｂ）「抗生物質」を水性硫酸に溶かし、反溶媒を加える
    ことからなる方法。
JP62322637A 1986-12-17 1987-12-17 結晶性のセファロスポリン抗生物質の塩および溶媒和物 Pending JPS63198690A (ja)

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