JPH0637502B2 - 薬物動態学的に改良されたセファロスポリン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、及び成中間体 - Google Patents
薬物動態学的に改良されたセファロスポリン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、及び成中間体Info
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- JPH0637502B2 JPH0637502B2 JP63253650A JP25365088A JPH0637502B2 JP H0637502 B2 JPH0637502 B2 JP H0637502B2 JP 63253650 A JP63253650 A JP 63253650A JP 25365088 A JP25365088 A JP 25365088A JP H0637502 B2 JPH0637502 B2 JP H0637502B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は，薬物動態学的に改良されたセファロスポリン
誘導体，その製造方法及びそれを含む薬学組成物に関す
る．更に，本発明は該セファロスポリン誘導体の合成用
の新規中間体に関する． ［従来の技術，発明が解決しようとする課題］ フランス特許出願第8414878号［1986年03月28日に公開
番号2570702として公開］では，本出願人はグラム陰性
菌及びグラム陽性菌の両者に対して広い活性を有する１
群のセファロスポリン誘導体を説明した． これらの誘導体には，特に3-位置が次の基で置換された
化合物が含まれる． 式中，Alkは置換される場合もある低級アルキレン基を
示し，置換基ＮＨ−ＣＨ−Alk−ＮＨ２は3-位置又は4-
位置に存在する． 本発明によれば，驚くべきことに，3-位置の置換基の性
質を僅か変えることによって，該先行技術に示された化
合物の良好な活性を保持すると共に，さらに改良された
薬物動態学的［pharmacokinetic］特性が極めて改良さ
れ，特に極めて長期間持続する極めて高いプラズマ濃度
を有する化合物を得ることが見出された． このように薬物動態学的特性を改良することは，同一の
治療効果に必要な製品の投与量及び投与の数を減少させ
る可能性を開くので重要である． ［課題を解決するための手段］ 本発明の化合物は，次の一般式を有する． 式中， −Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ水素原子を示すか，
又はＲ１及びＲ２はそれぞれ水素原子又はメチル基を示
し及びＲ３はカルボキシル基を示すか，又はＲ１及びＲ
２は結合する炭素原子と一緒にシクロブチル環を形成し
及びＲ３はカルボキシル基を示す，及び， −２の基Ａは異なるものであり，一方は水酸基を示し他
は基−ＮＨＳＯ２−Alk−ＮＨ２［AlkはＣ２−Ｃ４低級
アルキレン基を示す］を示す． この式にはオキシム基が存在するため，化合物（Ｉ）は
２の互変異性体：syn及びantiが存在する．このsyn異性
体は治療活性が高く好ましい化合物である． 下記の化合物（Ｉ）は， 式（Ｉ）で示される形態又は 互変異性体（Ｉ′）の形態で存在し得ることが理解され
る． 式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＡは前に定義した通りであ
る． 式Ｉ（又はＩ′）の化合物の塩は本発明の一部である． これらは，分子のアミノ基で形成することができる薬学
的に受容性酸との塩，又はアルカリ金属塩，アルカリ土
類金属塩，又はアミノ酸又はアミン，例えばトリエチル
アミン又はエタノールアミンの塩であることができる．
これは化合物（Ｉ）の4-位置又は，存在する場合にはオ
キシムの置換基に存在するカルボキシル基又はこれらの
カルボキシル基と形成することができる． これらは，また，分子の有するカルボキシル基と，一方
では置換基Ａ，他方ではチアゾール基において分子に存
在する第一アミン基との間で形成することができる内部
塩であることができる． 同様のことは，分子に存在することがあるカルボキシル
基の一方又は他方又は両者に由来する加水分解し易い又
は代謝的易変性エステルにも適用される． これらのエステルの内で特に次のものを指摘することが
できる． フタリジルエステル： 1-アセトキシエチル エステル： 1-エトキシカルボニルオキシエチル エステル： 及び （4-メチル−2-オキソジオキソール−4-エン−5-イル）
メチル エステル： 本発明は，さらに次の反応式で表わされる式Ｉ（又は
Ｉ′）の化合物の製造方法にも関する． これらの式において，Ｔｒはアミン基の保護基，好まし
くはトリチル基を表わし，ｔＢｕはtert−ブチル基を表
わし，Ｒ′３は水素又は容易に易変性［labile］のエス
テル基，好ましくはＣＯＯｔＢｕを表わす． ２の基Ａ′は異なるものであり，その一方はＯＨ基を示
し他は基−ＮＨＳＯ２AlkＮＨ２基からそのアミノ基を
易変性基で封鎖することによって誘導される基を表わ
す． また，Ｒ１，Ｒ２及びAlkは前に定義した通りである． 沃素化合物１は，アミン基が予め保護された酸２［又は
その活性誘導体］と，tert−ブトキシカルボニル又はト
リクロロエトキシカルボニルのような基によって既知の
方法で反応する． 一般に，この反応は適当な溶媒［非プロトン性，極
性］，好ましくはジメチルフォルムアミドの溶液中で重
炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンのような
低求核性の第３アミンの存在下で行われる． この反応は低温，０〜２０℃で行われる． 生成保護化合物３は，既知方法により，特に，トリフル
オロ酢酸又は，塩酸又はメタンスルフォン酸のような強
酸と義酸との混合物を用いる酸媒体中での加水分解によ
り，アミン又はエステルの保持する保護基の除去による
化合物（Ｉ）の製造に用いられる． これらの条件下で，化合物（Ｉ）は脱保護に用いた強酸
とアミノ基の塩の形態で，即ちトリフルオロアセテー
ト，塩酸塩，メタンスルフォネート等の形態で直接単離
される． 所望の場合，これらの塩は弱酸の塩［例えば義酸塩又は
酢酸塩］の形態の塩基性イオン交換樹脂上にこの塩の溶
液を通すことによって他の強酸の塩に変えることができ
る． 塩を得ようとする強酸は生成溶液に加え，得られる塩を
例えば凍結乾燥によって単離する． 内部塩は，無水媒体中での塩基との反応又はイオン交換
樹脂カラムの通過による，脱保護で得られた強酸の塩の
脱塩化［desalinification］によって製造される． 出発原料として用いられる沃素誘導体１は，既知である
か，又は既知の方法特に西独特許出願第3311300号に示
されたような方法で製造することができる． 保護アミノ酸２は，次の式によって対応ヒドロキシアミ
ノ酸から製造される． 式中，基Ｂは異なるものであり，一方はＯＨを表わし他
方はＮＨ２を表わし，基Ａ′は異なるものであり，一方
はＯＨを表わし他方はＲ４ＮＨ−Alk−ＳＯ２ＮＨ−
［Ｒ４はアミン基の保護基を表わし，Alkは前に定義し
た通りである］を表わす． この反応は溶液中，例えば塩化メチレン中で，酸受容体
及びアミン基を活性化すると同時にカルボン酸基を保護
する試薬の存在下で行なう．これは好ましくはトリメチ
ルクロロシランを用いて行われる． Ｒ４が所定の保護基である化合物２は，酸加水分解によ
ってＲ４が水素である生成物２に変換することができ，
次いでアミン基が当初の保護基とは異なる保護基で保護
された化合物２を既知の方法で得ることができる． 次の式の化合物は新規であり，その点で本発明の一部を
なす． 式中，２の基Ｂ′は，その一方はＯＨ基を表わし他方は
Ｒ４ＮＨ−Alk−ＳＯ２ＮＨ−［Ｘは水素又はアミン基
の保護基を表わし，Alkは前に定義した通りである］を
表わす． 本発明の化合物（Ｉ）のカルボン酸エステル及び塩は，
それ自体既知の反応によって化合物（Ｉ）から得られ
る． 即ち，無機塩は化合物（Ｉ）を無機塩基，例えば水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム又は重炭酸ナトリウムとを
等分子量反応させることによって得られる．塩化反応は
水又はエタノールのような溶媒中で行われ溶液の蒸発に
よって得られる塩を単離する． 有機塩基の塩は酸Ｉの溶液と等分子量の有機塩基とを溶
媒又は適当な溶媒混合物中で反応させることによって得
られる．塩はエーテルで沈澱することによって単離す
る．エステルは既知のエステル化方法で得られる．例え
ばナトリウム塩のような酸の塩とハロゲン誘導体との反
応が有利に用いられる．反応は好ましくは出発酸誘導体
を溶解することができる溶媒，例えばジメチルフォルム
アミド中で行われる． syn及びanti異性体形は試薬を適当に選択することによ
って得られる． ［実施例］ 次の例は本発明の範囲の理解を明白にするためのもので
あるが，限定のためのものではない． この群の化合物に通常のように，本発明の生成物は明確
な融点を有せず，分解点のみを有するが，特徴付けるこ
とはできない． 従って，生成物は該磁気共鳴スペクトルで特徴付けられ
る．特に断わらない限りスペクトルは内部標準としてヘ
キサメチルジシロキサンで２５０ＭHzにおいて行なっ
た． スペクトルはジューテリウム化［deuterated］ジメチル
スルフォキシド中で行なった．１．５ml中１０mg． 化学シフトは±０．０１ppmまで測定し，カップリング
定数は±０．５Hzまで測定した． 次の略称を用いる． Ｓ：一重項 Ｄ：二重項 Ｄ of Ｄ：二重項の二重項 ｓ．ｂ．：広がった一重項 Ｍ：多重項 Ｑ：四重項 Ｔ：三重項 ＡＢ：ＡＢシステム Ｊ：カップリング定数 元素ミクロ分析も，それぞれの場合に行なったが，指摘
した式に一致した． 例１ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-メトキシイ
ミノアセトアミド］−3-［［4-（2-アミノエチルスルフ
ォンアミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］−オキシメチ
ル］−3-セフェム−4-カルボン酸 ビストルフルオロア
セテート，syn異性体（ＳＲ44337） （Ｉ）Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；Ａ＝−ＯＨ（３）；Ａ＝
−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ａ）3-ヒドロキシ−4-［（2-tert−ブトキシカルボニル
アミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 １−3-ヒドロキシ−4-［（2-ベンジロキシカルボニルア
ミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 ８４ｇの4-アミノ−3-ヒドロキシ安息香酸を１．８の
塩化メチレンに懸濁し，次いで２２８．５mlのトリエチ
ルアミンを窒素雰囲気下で加え，混合物を１０℃に冷却
する． ２２８．５ｇのトリメチルコクロロシランを１時間攪拌
しながら加える． 温度を２０℃に戻らせ，混合物をこの温度で２時間３０
分攪拌する． 次いで１６８ｇの2-エンゾイロキシカルボニルアミノエ
タン スルフォクロライドを光から保護して加え，反応
混合物を室温で６日攪拌する．これをpH２の硫酸塩緩衝
液２及び酢酸エチル２に注ぐ．有機相を分離し，水
で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥する．溶媒を蒸発
乾燥し，残留物を５００mlのエーテルにとる．固体を漏
別し，イソプロピル エーテルで濯いだ後乾燥する．重
量６４．５ｇ． 同一生成物の第２の部分［５４ｇ］を母液の濃縮によっ
て乾燥し，少量のエーテルを加えたイソプロピルエーテ
ルで残留物を処理して単離する．２つの部分を一緒にし
４７０mlのエタノールに溶解する．１．５の水を徐々
に加え，溶液を室温で３０分間攪拌した後氷で冷却す
る． 生成物を漏別し，水で濯ぎ，５酸化燐上で真空乾燥す
る．重量：１０２．２ｇ．融点：１９４℃． ２−3-ヒドロキシ−4-（2-アミノエチルスルフォンアミ
ド）安息香酸トリフルオロメチルスルフォネート １０２ｇのＡ）で得られた生成物１を１のトリフルオ
ロ酢酸，１１０mlのトリフルオロメタンスルフォン酸及
び１５０mlのチオアニソールの１０℃に冷却した混合物
に攪拌しながら加える． 温度は２０℃に上昇し，混合物はこの温度で１時間攪拌
する． 生成物は結晶し，混合物は４の塩化メチレンで希釈す
る．攪拌を１５分間継続した後，固体を漏別し，塩化メ
チレンで濯いだ後，真空乾燥する．重量：１０３．８
ｇ．融点：２４０℃［分解］． ３−3-ヒドロキシ−4-［（2-tert−ブトキシカルボニル
アミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 １００ｇの上で得られたトリフルオロメタンスルフォネ
ートを１の水に溶解し，pHを水酸化ナトリウム濃溶液
の添加で７．５に調節し，５００mlのジオキサンを次い
で加える． ３００mlのジオキサン中６５ｇのジtertブチルジカーボ
ネートの溶液を１５分間で添加し，pHを水酸化ナトリウ
ムの添加によって７．５に維持する． ３０分後pHは安定にとどまる．反応混合物を２．５の
エーテルで洗浄した後，水性相をpH２の硫酸塩緩衝液
２．５に注ぐ． 重炭酸カリウム溶液の添加によってpHを２に調整した
後，抽出を２の酢酸エチルで行なう．第２の抽出を１
の酢酸エチルで行ない，有機抽出物を一緒にする．一
緒にした抽出物を１の塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し，有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥する．蒸発乾
燥し，固体残留物を１のアセトニトリルにとる．溶液
を１５時間室温で攪拌した後，氷で冷却し，固定を漏別
し，イソプロピルエーテルで洗浄し乾燥する．重量：７
８ｇ．融点：２２８〜２３０℃［分解］． Ｂ）tert−ブチル 7-［2-（2-トリアミノチアゾール−4
-イル）−2-メトキシイミノアセタミド］−3-［［4-（2
-tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルフォンア
ミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］オキシメチル］−3-
セフェムカルボキシレート，syn異性体 ３７．５ｇのＡ）で製造した保護酸及び１５mlのイソプ
ロピルエチルアミンを２００mlのジメチルフォルムアミ
ドに溶解する．混合物を０及び＋５℃の間の温度に冷却
し，６０ｇのtert−ブチル 7-［2-（2-トリチルアミノ
チアゾール−4-イル）−2-メトキシイミノアセタミド］
−3-イオドメチル−3-セフェム−4-カルボキシレート，
syn異性体を加える． 反応混合物を０〜５℃で５時間攪拌した後２の氷水に
注ぐ．沈澱を漏別し水で濯ぐ．固定を塩化メチレンに溶
解し，溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を蒸発乾
燥する．残留物をシリカＨ（１kg）のカラムでクロマト
グラフする．不純物を塩化メチレンとメタノールの９
９．１／０．９容量／容量混合物で溶出し，次いで所望
の生成物を９８／２容量／容量の同一溶媒混合物で得
る． ３０．７ｇが溶媒の蒸発及びイソプロピルエーテルで洗
浄後に得られる． Ｃ）ＳＲ４４３７ ３５ｇの上記Ｂ）で製造した保護生成物を，氷浴で冷却
した３３０mlのトリフルオロ酢酸と３３mlのアニソール
との混合物に攪拌しながら添加する． 温度を上昇させて２０℃とし混合物をこの温度で１時間
攪拌する． これを１．５の０℃に冷却したイソプロピルエーテル
に注ぐ． 沈澱を漏別し，エーテルで洗浄した後５酸化燐上で真空
乾燥する． ２６．８ｇの所望の生成物が得られる． これを１００mlのメタノールに溶解し溶液を１．２５
のエーテルに注ぐ，沈澱を漏別し，エーテルで濯ぎ，真
空乾燥し，最終的に２２ｇに表記の生成物を得る． ＮＭＲスペクトル １Ｈ １０．７ppm（Ｓ．ｂ．，ＮＨ−ＳＯ２）−１Ｈ
９．６ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＨＨ−ＣＯ−）−１Ｈ
９．５ppm（Ｓ．ｂ．，ＯＨ）−９Ｈ ７及び８．２ppm
の間（Ｍ，３Ｈ芳香族及び２ＮＨ３）−１Ｈ ６．７pp
m（Ｓ，Ｈ チアゾール）−１Ｈ ５．７５ppm（Ｄ of
Ｄ，Ｊ１＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７），１Ｈ５．１５
ppm（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）−２Ｈ ４．９及び５．２p
pm（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４Hz，ＣＨ ２ＯＣＯ）−３Ｈ
３．８ppm（Ｓ，ＮＯＣＨ ３）−６Ｈ ３．１及び３．
７５ppmの間（Ｍ，ＣＨ ２ＮＨ２，ＣＨ ２ＳＯ２，ＣＨ
２Ｓ）． 例２ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-メトキシイ
ミノアセタミド］−3-［［4-（2-アミノエチルスルフォ
ンアミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］オキシメチル］
−3-セフェム−4-カルボン酸ビスハイドロクロライド，
syn異性体 １０．５３ｇの例１Ｂで得て保護生成物を６０mlの９８
％義酸に溶解し，溶液を２時間２０℃で攪拌する．５０
mlの１０Ｎ塩酸水溶液を加え混合物をさらに２時間２０
℃で攪拌する． 反応混合物を５００mlのエチル エーテルに注ぐ．ビス
−ハイドロクロライドを漏別しエーテルで洗浄し真空乾
燥する． ７ｇの所望の生成物が得られる．融点：１４５℃［分
解］． ＮＭＲスペクトル １Ｈ ９．８ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＮＨＣＯ）− ６Ｈ
８．２ppm（Ｍ，２ＮＨ ３ ＋）− ３Ｈ ７．２及び
７．６ppmの間（Ｍ，Ｈ芳香族）− １Ｈ ６．９ppm
（Ｓ，Ｈチアゾール）− １Ｈ ５．８ppm（Ｄ of
Ｄ，Ｊ１＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７）− １Ｈ ５．２
ppm（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）− ２Ｈ ４．９及び５．
２ppmの間（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４Hz，ＣＨ２ＯＣＯ）−
３Ｈ ３．９ppm（Ｓ，−Ｎ−ＯＣＨ ３）− ２Ｈ
３．７ppm（Ｍ，ＣＨ ２−Ｓ）− ４Ｈ ３．２及び
３．５ppmの間（Ｍ，−ＣＨ ２ＣＨ ２ＮＨ２）． 例３ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-メトキシイ
ミノアセタミド］−3-［［4-（2-アミノエチルスルフォ
ンアミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］オキシメチル］
−3-セフェム−4-カルボン酸の内部塩，syn異性体 １ｇの例１Ｃで得たビス−トリフルオロアセテートを１
０mlの無水ジメチルフォルムアミドに溶解し，溶液を５
℃に冷却し，次いで２mlメタノール中０．２４ｇのジエ
タノールアミンの溶液を加える．この混合物を１５分間
５℃で攪拌した後，５℃に冷却した１００mlのエーテル
に注ぐ．固体を漏別し５酸化燐の存在下で真空乾燥す
る． ０．８００ｇの内部塩が得られる． ＮＭＲスペクトル １Ｈ ９．５ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＮＨＣＯ）− １Ｈ
７．５及び１１ppmの間（Ｓ．ｂ．，ＯＨ）− ３Ｈ
７及び７．５ppmの間（Ｍ，Ｈ芳香族）− １Ｈ
６．７ppm（Ｓ，Ｈチアゾール）− １Ｈ ５．６ppm
（Ｄ of Ｄ，Ｊ１＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７）− １
Ｈ ５．０５ppm（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）− ２Ｈ
４．８５及び５．１５ppmの間（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４H
z，ＣＨ ２ＯＣＯ）− ３Ｈ ３．８０ppm（Ｓ，ＮＯＣ
Ｈ ３）− ２Ｈ ３．６ppm（Ｍ，ＣＨ ２Ｓ）− ２Ｈ
３．１２ppm（Ｍ，−ＣＨ ２ＳＯ２ＮＨ）− ２Ｈ
２．９５ppm（Ｍ，ＣＨ ２ＮＨ２）． 例４ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-（2-カルボ
キシプロピ−2-イルオキシイミノ）アセタミド］−3-
［［4-（2-アミノエチルスルフォンアミド）−3-ヒドロ
キシベンゾイル］オキシメチル］−3-セフェム−4-カル
ボン酸ビスートリフルオロアセテート，syn異性体（Ｓ
Ｒ４４３３８） （Ｉ）Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ３＝ＣＯＯＨ；Ａ＝ＯＨ
（３）； Ａ＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（４） この生成物は，tert−ブチル 7-［2-（2-トリチルアミ
ノチアゾール4-イル）−2-メトキシイミノアセタミド］
−3-イオドメチル−3-セフェム−4-カルボキシレート，
syn異性体を工程Ｂで均等量のtert−ブチル 7-［2-（2
-トリチルアミノチアゾール−4-イル）−2-（2-tert−
ブトキシカルボニルプロピ−2-イルオキシイミノ）アセ
タミド］−3-イオドメチル−3-セフェム−4-カルボキシ
レートで置換えて，例１の生成物と同様に製造する． 生成物ＳＲ４４３３８は例１Ｃに示されたように脱保護
して得られる． ＮＭＲスペクトル １Ｈ ９．４ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮＨ）− １１
Ｈ ７及び１１ppmの間（Ｍ，３Ｈ芳香族，ＮＨＳ
Ｏ２，ＯＨ，２ＮＨ３）− １Ｈ ６．７ppm（Ｓ，Ｈ
チアゾール）− １Ｈ ５．８ppm（Ｄ of Ｄ，Ｊ１
＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７）− １Ｈ ５．２ppm
（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）− ２Ｈ ４．９及び５．２５
ppmの間（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４Hz，ＣＨ ２ＯＣＯ）−
６Ｈ ３．１及び３．７５ppmの間（Ｍ，ＣＨ ２Ｎ
Ｈ２，ＣＨ ２ＳＯ２，ＣＨ ２Ｓ）− ６Ｈ １．４及び
１．４２ppmの間（２Ｓ， 本発明の生成物の薬学的特性を検討した． 静菌作用は希釈法によってイン ビトロで測定した．こ
の検討はグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両者について
行なった． 結果は最小抑制濃度（ＭＩＣ−μｇ／ml）で表わす． 例としてＳＲ４４３３７［例１］で得られた結果を表１
に示す． これらの結果は，本発明の生成物が活性の広いスペクト
ルを有し，極めて良好な固有特性を有することを示す． さらに，本発明の生成物の薬物動態学的挙動を静脈注射
による２mg／Kgの投与量の投与後にヒヒについて検討を
行なった． 生成物のプラスマ濃度の検討は投与後の種々の時間にと
った血液試料を用いた微生物学検定によって測定した． これは時間の関数としてプラズマ濃度を示す曲線を引
き，検討化合物の各種の薬物動態学的因子を測定するこ
とを可能にする． 消失半減期［ｔ1/2β］は式１ｎ ２／β［βは消失ス
ロープを表わす］によって測定する． 曲線下領域（ＡＵＣ）は台形法で測定する． さらに蛋白質結合は，一方はヒヒ プラズマ中で行わ
れ，他方は燐酸塩緩衝液［pH７，０．０３Ｍ］中で行わ
れる２の標準シリーズを比較して得られる． 例１の生成物で得られるプラズマ濃度は表２に示す．こ
れらはμｇ／mlで表わす． 比較のため，この表には次の式の類似生成物で得られた
結果も含まれている． 化合物Ａ 次の表３は例１の生成物及び比較生成物について，同様
の実験で測定した薬物動態学因子を示す． 表２及び３に示す結果は本発明の生成物のプラズマ濃度
が極めて高く長期に持続することを示している． 参照生成物Ａと比較すると，例１の化合物で得られる２
４時間及び４８時間のプラズマ濃度はそれぞれ５及び２
４倍高い．同様に曲線下領域に関しては増加は参照生成
物に対して２．７倍である． 従って，本発明の化合物は極めて価値ある薬物動態学因
子を有し，使用する活性成分の量及び所定の治療効果の
ために必要な毎日の投与数を減らすことが可能である． さらに，本発明の生成物の毒性は治療に用いることを可
能にする程度に充分低い． 従って，本発明の生成物はヒトに対する抗生物質及び動
物医薬として用いることができる．これらは広いスペク
トルを有し，感受性微生物によって起される全ての細菌
感染に対して用いることができる． 本生成物は一般の経路［非経口，経口，直腸］で又は局
所的に投与できる． 薬学組成物は，その酸基又はアミン基の少なくとも１の
塩化によって得られる可溶形の化合物（Ｉ）から調製さ
れる． 活性成分として本発明の抗生物質を薬学的に受容性のビ
ヒクルと共に含む薬学組成物は固体又は液体であること
ができ，例えば注射調剤，錠剤，ゼラチン カプセル，
果粒，軟膏，クリーム，ゲル又は座薬の形態をとること
もできる．投与量は，広い範囲内で特に処置する感染の
タイプ及び程度及び投与の態様によって変り得る． 成人投与量は，注射によって投与して日に０．２５０ｇ
及び４ｇの間にあることが極めて多い． 薬学調剤の例として，各アンプルに次の成分を含む注射
溶液を調製することができる． ＳＲ４４３３７ １ｇ 注射調剤用水 ５ml 炭酸ナトリウム pH＝６．３にするに必要な量
誘導体，その製造方法及びそれを含む薬学組成物に関す
る．更に，本発明は該セファロスポリン誘導体の合成用
の新規中間体に関する． ［従来の技術，発明が解決しようとする課題］ フランス特許出願第8414878号［1986年03月28日に公開
番号2570702として公開］では，本出願人はグラム陰性
菌及びグラム陽性菌の両者に対して広い活性を有する１
群のセファロスポリン誘導体を説明した． これらの誘導体には，特に3-位置が次の基で置換された
化合物が含まれる． 式中，Alkは置換される場合もある低級アルキレン基を
示し，置換基ＮＨ−ＣＨ−Alk−ＮＨ２は3-位置又は4-
位置に存在する． 本発明によれば，驚くべきことに，3-位置の置換基の性
質を僅か変えることによって，該先行技術に示された化
合物の良好な活性を保持すると共に，さらに改良された
薬物動態学的［pharmacokinetic］特性が極めて改良さ
れ，特に極めて長期間持続する極めて高いプラズマ濃度
を有する化合物を得ることが見出された． このように薬物動態学的特性を改良することは，同一の
治療効果に必要な製品の投与量及び投与の数を減少させ
る可能性を開くので重要である． ［課題を解決するための手段］ 本発明の化合物は，次の一般式を有する． 式中， −Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は，それぞれ水素原子を示すか，
又はＲ１及びＲ２はそれぞれ水素原子又はメチル基を示
し及びＲ３はカルボキシル基を示すか，又はＲ１及びＲ
２は結合する炭素原子と一緒にシクロブチル環を形成し
及びＲ３はカルボキシル基を示す，及び， −２の基Ａは異なるものであり，一方は水酸基を示し他
は基−ＮＨＳＯ２−Alk−ＮＨ２［AlkはＣ２−Ｃ４低級
アルキレン基を示す］を示す． この式にはオキシム基が存在するため，化合物（Ｉ）は
２の互変異性体：syn及びantiが存在する．このsyn異性
体は治療活性が高く好ましい化合物である． 下記の化合物（Ｉ）は， 式（Ｉ）で示される形態又は 互変異性体（Ｉ′）の形態で存在し得ることが理解され
る． 式中，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＡは前に定義した通りであ
る． 式Ｉ（又はＩ′）の化合物の塩は本発明の一部である． これらは，分子のアミノ基で形成することができる薬学
的に受容性酸との塩，又はアルカリ金属塩，アルカリ土
類金属塩，又はアミノ酸又はアミン，例えばトリエチル
アミン又はエタノールアミンの塩であることができる．
これは化合物（Ｉ）の4-位置又は，存在する場合にはオ
キシムの置換基に存在するカルボキシル基又はこれらの
カルボキシル基と形成することができる． これらは，また，分子の有するカルボキシル基と，一方
では置換基Ａ，他方ではチアゾール基において分子に存
在する第一アミン基との間で形成することができる内部
塩であることができる． 同様のことは，分子に存在することがあるカルボキシル
基の一方又は他方又は両者に由来する加水分解し易い又
は代謝的易変性エステルにも適用される． これらのエステルの内で特に次のものを指摘することが
できる． フタリジルエステル： 1-アセトキシエチル エステル： 1-エトキシカルボニルオキシエチル エステル： 及び （4-メチル−2-オキソジオキソール−4-エン−5-イル）
メチル エステル： 本発明は，さらに次の反応式で表わされる式Ｉ（又は
Ｉ′）の化合物の製造方法にも関する． これらの式において，Ｔｒはアミン基の保護基，好まし
くはトリチル基を表わし，ｔＢｕはtert−ブチル基を表
わし，Ｒ′３は水素又は容易に易変性［labile］のエス
テル基，好ましくはＣＯＯｔＢｕを表わす． ２の基Ａ′は異なるものであり，その一方はＯＨ基を示
し他は基−ＮＨＳＯ２AlkＮＨ２基からそのアミノ基を
易変性基で封鎖することによって誘導される基を表わ
す． また，Ｒ１，Ｒ２及びAlkは前に定義した通りである． 沃素化合物１は，アミン基が予め保護された酸２［又は
その活性誘導体］と，tert−ブトキシカルボニル又はト
リクロロエトキシカルボニルのような基によって既知の
方法で反応する． 一般に，この反応は適当な溶媒［非プロトン性，極
性］，好ましくはジメチルフォルムアミドの溶液中で重
炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミンのような
低求核性の第３アミンの存在下で行われる． この反応は低温，０〜２０℃で行われる． 生成保護化合物３は，既知方法により，特に，トリフル
オロ酢酸又は，塩酸又はメタンスルフォン酸のような強
酸と義酸との混合物を用いる酸媒体中での加水分解によ
り，アミン又はエステルの保持する保護基の除去による
化合物（Ｉ）の製造に用いられる． これらの条件下で，化合物（Ｉ）は脱保護に用いた強酸
とアミノ基の塩の形態で，即ちトリフルオロアセテー
ト，塩酸塩，メタンスルフォネート等の形態で直接単離
される． 所望の場合，これらの塩は弱酸の塩［例えば義酸塩又は
酢酸塩］の形態の塩基性イオン交換樹脂上にこの塩の溶
液を通すことによって他の強酸の塩に変えることができ
る． 塩を得ようとする強酸は生成溶液に加え，得られる塩を
例えば凍結乾燥によって単離する． 内部塩は，無水媒体中での塩基との反応又はイオン交換
樹脂カラムの通過による，脱保護で得られた強酸の塩の
脱塩化［desalinification］によって製造される． 出発原料として用いられる沃素誘導体１は，既知である
か，又は既知の方法特に西独特許出願第3311300号に示
されたような方法で製造することができる． 保護アミノ酸２は，次の式によって対応ヒドロキシアミ
ノ酸から製造される． 式中，基Ｂは異なるものであり，一方はＯＨを表わし他
方はＮＨ２を表わし，基Ａ′は異なるものであり，一方
はＯＨを表わし他方はＲ４ＮＨ−Alk−ＳＯ２ＮＨ−
［Ｒ４はアミン基の保護基を表わし，Alkは前に定義し
た通りである］を表わす． この反応は溶液中，例えば塩化メチレン中で，酸受容体
及びアミン基を活性化すると同時にカルボン酸基を保護
する試薬の存在下で行なう．これは好ましくはトリメチ
ルクロロシランを用いて行われる． Ｒ４が所定の保護基である化合物２は，酸加水分解によ
ってＲ４が水素である生成物２に変換することができ，
次いでアミン基が当初の保護基とは異なる保護基で保護
された化合物２を既知の方法で得ることができる． 次の式の化合物は新規であり，その点で本発明の一部を
なす． 式中，２の基Ｂ′は，その一方はＯＨ基を表わし他方は
Ｒ４ＮＨ−Alk−ＳＯ２ＮＨ−［Ｘは水素又はアミン基
の保護基を表わし，Alkは前に定義した通りである］を
表わす． 本発明の化合物（Ｉ）のカルボン酸エステル及び塩は，
それ自体既知の反応によって化合物（Ｉ）から得られ
る． 即ち，無機塩は化合物（Ｉ）を無機塩基，例えば水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム又は重炭酸ナトリウムとを
等分子量反応させることによって得られる．塩化反応は
水又はエタノールのような溶媒中で行われ溶液の蒸発に
よって得られる塩を単離する． 有機塩基の塩は酸Ｉの溶液と等分子量の有機塩基とを溶
媒又は適当な溶媒混合物中で反応させることによって得
られる．塩はエーテルで沈澱することによって単離す
る．エステルは既知のエステル化方法で得られる．例え
ばナトリウム塩のような酸の塩とハロゲン誘導体との反
応が有利に用いられる．反応は好ましくは出発酸誘導体
を溶解することができる溶媒，例えばジメチルフォルム
アミド中で行われる． syn及びanti異性体形は試薬を適当に選択することによ
って得られる． ［実施例］ 次の例は本発明の範囲の理解を明白にするためのもので
あるが，限定のためのものではない． この群の化合物に通常のように，本発明の生成物は明確
な融点を有せず，分解点のみを有するが，特徴付けるこ
とはできない． 従って，生成物は該磁気共鳴スペクトルで特徴付けられ
る．特に断わらない限りスペクトルは内部標準としてヘ
キサメチルジシロキサンで２５０ＭHzにおいて行なっ
た． スペクトルはジューテリウム化［deuterated］ジメチル
スルフォキシド中で行なった．１．５ml中１０mg． 化学シフトは±０．０１ppmまで測定し，カップリング
定数は±０．５Hzまで測定した． 次の略称を用いる． Ｓ：一重項 Ｄ：二重項 Ｄ of Ｄ：二重項の二重項 ｓ．ｂ．：広がった一重項 Ｍ：多重項 Ｑ：四重項 Ｔ：三重項 ＡＢ：ＡＢシステム Ｊ：カップリング定数 元素ミクロ分析も，それぞれの場合に行なったが，指摘
した式に一致した． 例１ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-メトキシイ
ミノアセトアミド］−3-［［4-（2-アミノエチルスルフ
ォンアミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］−オキシメチ
ル］−3-セフェム−4-カルボン酸 ビストルフルオロア
セテート，syn異性体（ＳＲ44337） （Ｉ）Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；Ａ＝−ＯＨ（３）；Ａ＝
−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２ Ａ）3-ヒドロキシ−4-［（2-tert−ブトキシカルボニル
アミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 １−3-ヒドロキシ−4-［（2-ベンジロキシカルボニルア
ミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 ８４ｇの4-アミノ−3-ヒドロキシ安息香酸を１．８の
塩化メチレンに懸濁し，次いで２２８．５mlのトリエチ
ルアミンを窒素雰囲気下で加え，混合物を１０℃に冷却
する． ２２８．５ｇのトリメチルコクロロシランを１時間攪拌
しながら加える． 温度を２０℃に戻らせ，混合物をこの温度で２時間３０
分攪拌する． 次いで１６８ｇの2-エンゾイロキシカルボニルアミノエ
タン スルフォクロライドを光から保護して加え，反応
混合物を室温で６日攪拌する．これをpH２の硫酸塩緩衝
液２及び酢酸エチル２に注ぐ．有機相を分離し，水
で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥する．溶媒を蒸発
乾燥し，残留物を５００mlのエーテルにとる．固体を漏
別し，イソプロピル エーテルで濯いだ後乾燥する．重
量６４．５ｇ． 同一生成物の第２の部分［５４ｇ］を母液の濃縮によっ
て乾燥し，少量のエーテルを加えたイソプロピルエーテ
ルで残留物を処理して単離する．２つの部分を一緒にし
４７０mlのエタノールに溶解する．１．５の水を徐々
に加え，溶液を室温で３０分間攪拌した後氷で冷却す
る． 生成物を漏別し，水で濯ぎ，５酸化燐上で真空乾燥す
る．重量：１０２．２ｇ．融点：１９４℃． ２−3-ヒドロキシ−4-（2-アミノエチルスルフォンアミ
ド）安息香酸トリフルオロメチルスルフォネート １０２ｇのＡ）で得られた生成物１を１のトリフルオ
ロ酢酸，１１０mlのトリフルオロメタンスルフォン酸及
び１５０mlのチオアニソールの１０℃に冷却した混合物
に攪拌しながら加える． 温度は２０℃に上昇し，混合物はこの温度で１時間攪拌
する． 生成物は結晶し，混合物は４の塩化メチレンで希釈す
る．攪拌を１５分間継続した後，固体を漏別し，塩化メ
チレンで濯いだ後，真空乾燥する．重量：１０３．８
ｇ．融点：２４０℃［分解］． ３−3-ヒドロキシ−4-［（2-tert−ブトキシカルボニル
アミノエチル）スルフォンアミド］安息香酸 １００ｇの上で得られたトリフルオロメタンスルフォネ
ートを１の水に溶解し，pHを水酸化ナトリウム濃溶液
の添加で７．５に調節し，５００mlのジオキサンを次い
で加える． ３００mlのジオキサン中６５ｇのジtertブチルジカーボ
ネートの溶液を１５分間で添加し，pHを水酸化ナトリウ
ムの添加によって７．５に維持する． ３０分後pHは安定にとどまる．反応混合物を２．５の
エーテルで洗浄した後，水性相をpH２の硫酸塩緩衝液
２．５に注ぐ． 重炭酸カリウム溶液の添加によってpHを２に調整した
後，抽出を２の酢酸エチルで行なう．第２の抽出を１
の酢酸エチルで行ない，有機抽出物を一緒にする．一
緒にした抽出物を１の塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄
し，有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥する．蒸発乾
燥し，固体残留物を１のアセトニトリルにとる．溶液
を１５時間室温で攪拌した後，氷で冷却し，固定を漏別
し，イソプロピルエーテルで洗浄し乾燥する．重量：７
８ｇ．融点：２２８〜２３０℃［分解］． Ｂ）tert−ブチル 7-［2-（2-トリアミノチアゾール−4
-イル）−2-メトキシイミノアセタミド］−3-［［4-（2
-tert−ブトキシカルボニルアミノエチルスルフォンア
ミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］オキシメチル］−3-
セフェムカルボキシレート，syn異性体 ３７．５ｇのＡ）で製造した保護酸及び１５mlのイソプ
ロピルエチルアミンを２００mlのジメチルフォルムアミ
ドに溶解する．混合物を０及び＋５℃の間の温度に冷却
し，６０ｇのtert−ブチル 7-［2-（2-トリチルアミノ
チアゾール−4-イル）−2-メトキシイミノアセタミド］
−3-イオドメチル−3-セフェム−4-カルボキシレート，
syn異性体を加える． 反応混合物を０〜５℃で５時間攪拌した後２の氷水に
注ぐ．沈澱を漏別し水で濯ぐ．固定を塩化メチレンに溶
解し，溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を蒸発乾
燥する．残留物をシリカＨ（１kg）のカラムでクロマト
グラフする．不純物を塩化メチレンとメタノールの９
９．１／０．９容量／容量混合物で溶出し，次いで所望
の生成物を９８／２容量／容量の同一溶媒混合物で得
る． ３０．７ｇが溶媒の蒸発及びイソプロピルエーテルで洗
浄後に得られる． Ｃ）ＳＲ４４３７ ３５ｇの上記Ｂ）で製造した保護生成物を，氷浴で冷却
した３３０mlのトリフルオロ酢酸と３３mlのアニソール
との混合物に攪拌しながら添加する． 温度を上昇させて２０℃とし混合物をこの温度で１時間
攪拌する． これを１．５の０℃に冷却したイソプロピルエーテル
に注ぐ． 沈澱を漏別し，エーテルで洗浄した後５酸化燐上で真空
乾燥する． ２６．８ｇの所望の生成物が得られる． これを１００mlのメタノールに溶解し溶液を１．２５
のエーテルに注ぐ，沈澱を漏別し，エーテルで濯ぎ，真
空乾燥し，最終的に２２ｇに表記の生成物を得る． ＮＭＲスペクトル １Ｈ １０．７ppm（Ｓ．ｂ．，ＮＨ−ＳＯ２）−１Ｈ
９．６ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＨＨ−ＣＯ−）−１Ｈ
９．５ppm（Ｓ．ｂ．，ＯＨ）−９Ｈ ７及び８．２ppm
の間（Ｍ，３Ｈ芳香族及び２ＮＨ３）−１Ｈ ６．７pp
m（Ｓ，Ｈ チアゾール）−１Ｈ ５．７５ppm（Ｄ of
Ｄ，Ｊ１＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７），１Ｈ５．１５
ppm（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）−２Ｈ ４．９及び５．２p
pm（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４Hz，ＣＨ ２ＯＣＯ）−３Ｈ
３．８ppm（Ｓ，ＮＯＣＨ ３）−６Ｈ ３．１及び３．
７５ppmの間（Ｍ，ＣＨ ２ＮＨ２，ＣＨ ２ＳＯ２，ＣＨ
２Ｓ）． 例２ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-メトキシイ
ミノアセタミド］−3-［［4-（2-アミノエチルスルフォ
ンアミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］オキシメチル］
−3-セフェム−4-カルボン酸ビスハイドロクロライド，
syn異性体 １０．５３ｇの例１Ｂで得て保護生成物を６０mlの９８
％義酸に溶解し，溶液を２時間２０℃で攪拌する．５０
mlの１０Ｎ塩酸水溶液を加え混合物をさらに２時間２０
℃で攪拌する． 反応混合物を５００mlのエチル エーテルに注ぐ．ビス
−ハイドロクロライドを漏別しエーテルで洗浄し真空乾
燥する． ７ｇの所望の生成物が得られる．融点：１４５℃［分
解］． ＮＭＲスペクトル １Ｈ ９．８ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＮＨＣＯ）− ６Ｈ
８．２ppm（Ｍ，２ＮＨ ３ ＋）− ３Ｈ ７．２及び
７．６ppmの間（Ｍ，Ｈ芳香族）− １Ｈ ６．９ppm
（Ｓ，Ｈチアゾール）− １Ｈ ５．８ppm（Ｄ of
Ｄ，Ｊ１＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７）− １Ｈ ５．２
ppm（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）− ２Ｈ ４．９及び５．
２ppmの間（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４Hz，ＣＨ２ＯＣＯ）−
３Ｈ ３．９ppm（Ｓ，−Ｎ−ＯＣＨ ３）− ２Ｈ
３．７ppm（Ｍ，ＣＨ ２−Ｓ）− ４Ｈ ３．２及び
３．５ppmの間（Ｍ，−ＣＨ ２ＣＨ ２ＮＨ２）． 例３ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-メトキシイ
ミノアセタミド］−3-［［4-（2-アミノエチルスルフォ
ンアミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］オキシメチル］
−3-セフェム−4-カルボン酸の内部塩，syn異性体 １ｇの例１Ｃで得たビス−トリフルオロアセテートを１
０mlの無水ジメチルフォルムアミドに溶解し，溶液を５
℃に冷却し，次いで２mlメタノール中０．２４ｇのジエ
タノールアミンの溶液を加える．この混合物を１５分間
５℃で攪拌した後，５℃に冷却した１００mlのエーテル
に注ぐ．固体を漏別し５酸化燐の存在下で真空乾燥す
る． ０．８００ｇの内部塩が得られる． ＮＭＲスペクトル １Ｈ ９．５ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＮＨＣＯ）− １Ｈ
７．５及び１１ppmの間（Ｓ．ｂ．，ＯＨ）− ３Ｈ
７及び７．５ppmの間（Ｍ，Ｈ芳香族）− １Ｈ
６．７ppm（Ｓ，Ｈチアゾール）− １Ｈ ５．６ppm
（Ｄ of Ｄ，Ｊ１＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７）− １
Ｈ ５．０５ppm（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）− ２Ｈ
４．８５及び５．１５ppmの間（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４H
z，ＣＨ ２ＯＣＯ）− ３Ｈ ３．８０ppm（Ｓ，ＮＯＣ
Ｈ ３）− ２Ｈ ３．６ppm（Ｍ，ＣＨ ２Ｓ）− ２Ｈ
３．１２ppm（Ｍ，−ＣＨ ２ＳＯ２ＮＨ）− ２Ｈ
２．９５ppm（Ｍ，ＣＨ ２ＮＨ２）． 例４ 7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−2-（2-カルボ
キシプロピ−2-イルオキシイミノ）アセタミド］−3-
［［4-（2-アミノエチルスルフォンアミド）−3-ヒドロ
キシベンゾイル］オキシメチル］−3-セフェム−4-カル
ボン酸ビスートリフルオロアセテート，syn異性体（Ｓ
Ｒ４４３３８） （Ｉ）Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３；Ｒ３＝ＣＯＯＨ；Ａ＝ＯＨ
（３）； Ａ＝−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（４） この生成物は，tert−ブチル 7-［2-（2-トリチルアミ
ノチアゾール4-イル）−2-メトキシイミノアセタミド］
−3-イオドメチル−3-セフェム−4-カルボキシレート，
syn異性体を工程Ｂで均等量のtert−ブチル 7-［2-（2
-トリチルアミノチアゾール−4-イル）−2-（2-tert−
ブトキシカルボニルプロピ−2-イルオキシイミノ）アセ
タミド］−3-イオドメチル−3-セフェム−4-カルボキシ
レートで置換えて，例１の生成物と同様に製造する． 生成物ＳＲ４４３３８は例１Ｃに示されたように脱保護
して得られる． ＮＭＲスペクトル １Ｈ ９．４ppm（Ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮＨ）− １１
Ｈ ７及び１１ppmの間（Ｍ，３Ｈ芳香族，ＮＨＳ
Ｏ２，ＯＨ，２ＮＨ３）− １Ｈ ６．７ppm（Ｓ，Ｈ
チアゾール）− １Ｈ ５．８ppm（Ｄ of Ｄ，Ｊ１
＝８Hz，Ｊ２＝４Hz，Ｈ７）− １Ｈ ５．２ppm
（Ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ６）− ２Ｈ ４．９及び５．２５
ppmの間（ＡＢ，ＪＡＢ＝１４Hz，ＣＨ ２ＯＣＯ）−
６Ｈ ３．１及び３．７５ppmの間（Ｍ，ＣＨ ２Ｎ
Ｈ２，ＣＨ ２ＳＯ２，ＣＨ ２Ｓ）− ６Ｈ １．４及び
１．４２ppmの間（２Ｓ， 本発明の生成物の薬学的特性を検討した． 静菌作用は希釈法によってイン ビトロで測定した．こ
の検討はグラム陽性菌及びグラム陰性菌の両者について
行なった． 結果は最小抑制濃度（ＭＩＣ−μｇ／ml）で表わす． 例としてＳＲ４４３３７［例１］で得られた結果を表１
に示す． これらの結果は，本発明の生成物が活性の広いスペクト
ルを有し，極めて良好な固有特性を有することを示す． さらに，本発明の生成物の薬物動態学的挙動を静脈注射
による２mg／Kgの投与量の投与後にヒヒについて検討を
行なった． 生成物のプラスマ濃度の検討は投与後の種々の時間にと
った血液試料を用いた微生物学検定によって測定した． これは時間の関数としてプラズマ濃度を示す曲線を引
き，検討化合物の各種の薬物動態学的因子を測定するこ
とを可能にする． 消失半減期［ｔ1/2β］は式１ｎ ２／β［βは消失ス
ロープを表わす］によって測定する． 曲線下領域（ＡＵＣ）は台形法で測定する． さらに蛋白質結合は，一方はヒヒ プラズマ中で行わ
れ，他方は燐酸塩緩衝液［pH７，０．０３Ｍ］中で行わ
れる２の標準シリーズを比較して得られる． 例１の生成物で得られるプラズマ濃度は表２に示す．こ
れらはμｇ／mlで表わす． 比較のため，この表には次の式の類似生成物で得られた
結果も含まれている． 化合物Ａ 次の表３は例１の生成物及び比較生成物について，同様
の実験で測定した薬物動態学因子を示す． 表２及び３に示す結果は本発明の生成物のプラズマ濃度
が極めて高く長期に持続することを示している． 参照生成物Ａと比較すると，例１の化合物で得られる２
４時間及び４８時間のプラズマ濃度はそれぞれ５及び２
４倍高い．同様に曲線下領域に関しては増加は参照生成
物に対して２．７倍である． 従って，本発明の化合物は極めて価値ある薬物動態学因
子を有し，使用する活性成分の量及び所定の治療効果の
ために必要な毎日の投与数を減らすことが可能である． さらに，本発明の生成物の毒性は治療に用いることを可
能にする程度に充分低い． 従って，本発明の生成物はヒトに対する抗生物質及び動
物医薬として用いることができる．これらは広いスペク
トルを有し，感受性微生物によって起される全ての細菌
感染に対して用いることができる． 本生成物は一般の経路［非経口，経口，直腸］で又は局
所的に投与できる． 薬学組成物は，その酸基又はアミン基の少なくとも１の
塩化によって得られる可溶形の化合物（Ｉ）から調製さ
れる． 活性成分として本発明の抗生物質を薬学的に受容性のビ
ヒクルと共に含む薬学組成物は固体又は液体であること
ができ，例えば注射調剤，錠剤，ゼラチン カプセル，
果粒，軟膏，クリーム，ゲル又は座薬の形態をとること
もできる．投与量は，広い範囲内で特に処置する感染の
タイプ及び程度及び投与の態様によって変り得る． 成人投与量は，注射によって投与して日に０．２５０ｇ
及び４ｇの間にあることが極めて多い． 薬学調剤の例として，各アンプルに次の成分を含む注射
溶液を調製することができる． ＳＲ４４３３７ １ｇ 注射調剤用水 ５ml 炭酸ナトリウム pH＝６．３にするに必要な量
Claims (6)
- 【請求項１】次の一般式を有するセファロスポリン誘導
体、及び内部塩を含む薬学的に受容性塩、及び該誘導体
の薬学的に受容性エステル。 式中、 −Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を示すか、
又はＲ１及びＲ２はそれぞれ水素原子又はメチル基を示
しかつＲ３はカルボキシル基を示すか、又はＲ１及びＲ
２は結合する炭素原子と一緒にシクロブチル環を形成し
及びＲ３はカルボキシル基を示す、及び、 −２の基Ａは異なるものであり，一方は水酸基を示し他
は基−ＮＨ−ＳＯ２−Alk−ＮＨ２［AlkはＣ２〜Ｃ４低
級アルキレン基を示す］を示す。 - 【請求項２】オキシムがsyn形である一般式（Ｉ）の請
求項１に記載のセファロスポリン誘導体。 - 【請求項３】7-［2-（2-アミノチアゾール−4-イル）−
2-メトキシイミノアセタミド］−3-［［4-（2-アミノエ
チルスルフォンアミド）−3-ヒドロキシベンゾイル］オ
キシメチル］−3-セフェム−4-カルボン酸からなる請求
項２に記載のセファロスポリン誘導体又はその薬学的に
受容性塩又はエステル。 - 【請求項４】極性非プロトン性溶媒溶液中で、式 ［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りであ
り、Ｒ′３は水素又は容易に易変性エステル基であり、
Ｔｒはアミン基の保護基を示す］で表わされる化合物
を、式 （又はその反応性誘導体の一） ［式中、２の基Ａ′は異なるものであり、一方は水酸基
を示し他は基−ＮＨ−ＳＯ２−Alk−ＮＨ２［Alkは請求
項１で定義した通りである］を示し、該アミノ基は易変
性基で保護されている］で表わされる酸と反応させ、 強酸媒体中で加水分解によってアミン基［複数］及びカ
ルボキシル基［単数／複数］に存在する保護基を除去
し、 生成化合物（Ｉ）を分子内に存在するアミノ基［複数］
の塩の形で単離し、 所望により、該塩を内部塩又はアミノ基［複数］の他の
塩に変換し、 所望により、アミン塩［単数］から対応化合物Ｉを塩基
の形で単離し、及び所望により後者を既知の方法で分子
内に存在するカルボキシル基［複数］の一方又は両者か
ら誘導される塩又はエステルに変換する、 ことからなる請求項１に記載の誘導体の製造方法。 - 【請求項５】活性成分として請求項１〜３のいずれかに
記載の式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を含む細菌感染
治療用薬学的組成物。 - 【請求項６】式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体
として、次の式で表わされる新規物質。 式中、２の基Ｂ′は異なるものであり、その一方はＯＨ
基を示し他は基Ｘ−ＮＨ−Alk−ＳＯ２−ＮＨ−［Ｘは
水素又はアミン基の保護基を示し、AlkはＣ２〜Ｃ４低
級アルキレン基を示す］を示す。
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