FI89715B - Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat med foerbaettrade foermakokinetiska egenskaper - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat med foerbaettrade foermakokinetiska egenskaper Download PDFInfo
- Publication number
- FI89715B FI89715B FI884614A FI884614A FI89715B FI 89715 B FI89715 B FI 89715B FI 884614 A FI884614 A FI 884614A FI 884614 A FI884614 A FI 884614A FI 89715 B FI89715 B FI 89715B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- groups
- formula
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
O f T * r-
>' / S
Menetelmä kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on parantuneet farmakokineettiset ominaisuudet Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmakoki-5 neettisesti parannettujen kefalosporiini johdannaisten valmistamiseksi .
FR-patenttihakemuksessa no. 84 14 878, joka on julkaistu 28/03/86 numerolla 2 570 702, on esitetty kefalo-sporiinijohdannaisten ryhmä, joilla on laaja aktiivisuus 10 sekä gram-negatiivisiin, että g-positiivisiin organismeihin.
Näitä johdannaisia kuvaavat etenkin yhdisteet, jotka ovat substituoituja asemassa 3 seuraavalla ryhmällä : 15 -ch2oco—(/ \ \=/^NH-C0-Alk-NH2 20 jossa Alk tarkoittaa mahdollisesti substituoitua alempaa alkyleeniryhmää, ja jossa substituentti NH-CO-Alk-NH2 on asemassa 3 tai 4.
Tämän keksinnön mukaisesti on yllättävästi havait-25 tu, että modifioimalla hieman asemassa 3 olevaa substi-tuenttia, saadaan yhdisteitä, jotka säilyttävät aikaisemmin kuvattujen yhdisteiden hyvän aktiivisuuden, mutta lisäksi niillä on huomattavasti parantuneita farmakokineet-tisiä ominaisuuksia, ja erityisesti ne säilyvät plasmassa 30 hyvin korkeina pitoisuuksina huomattavan pitkän ajan.
Tämän kaltainen farmakokineettisten parametrien modifiointi on tärkeää toimenpiteissä, joissa annostuksen vähentämistä ja yhdisteen ottokertoja voidaan vähentää saman terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi.
35 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleiskaava : 2 f! 5 715
'VN
N_jt OSA
5 ‘ ^ " NH "Ί-/ \ r~l
Rx J-H^Lctt2OCO^y--A (I)
r3 2 COOK
10 jossa: R1( R2 ja R3 tarkoittavat kukin vetyatomia, tai Rj ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai metyyliryhmää ja R3 on karboksyyliryhmä, 15 - kaksi A-ryhmää ovat erilaisia ; toinen on OH-ryhmä ja toinen tarkoittaa ryhmää -NHS02-Alk-NH2, jossa Alk tarkoittaa 2-4 hiiliatomia sisältävää alempaa alkyleeniryhmää.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kah- 20 tena isomeerinä, syn- sekä anti-muodossa niiden kaavassa olevan oksiimiryhmän johdosta. Syn-isomeerit ovat edullisia yhdisteitä, sillä niiden terapeuttinen aktiivisuus on suurempi.
On selvää, että edellä esitetyt kaavan (I) mukaiset 25 yhdisteet voivat esiintyä - joko kaavan (I) mukaisessa muodossa - tai kaavan (I1) mukaisena tautomeerina: :
yS
«N-/ \
30 HN_il 0 A A
\j - C - NH—-1/\ -_/ \ il J—L J-^z000-/ V 4 «‘5 o-c-r2 o' \y \=/
35 K C00U
jossa Rx, R2, R3 ja A tarkoittavat samaa kun edellä.
3 -,715
Kaavan I (tai I' ) mukaisen yhdisteen suolat valmistetaan myös keksinnön mukaisella menetelmällä.
Keksintö koskee sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suoloja, jotka voivat muodostua molekyylin 5 aminoitujen ryhmien kanssa, kuten alkali- tai maa-alkali-suoloja, tai aminohappojen tai amiinien suoloja, kuten trietyyliamiini tai etanolamiinit, jotka voivat muodostua yhdisteen (I) asemassa 4 olevan karboksyyliryhmän kanssa, tai oksiimi-substituentissa mahdollisesti olevan karbok- 10 syyliryhmän tai jopa kahden karboksyyliryhmän kanssa.
Keksintö koskee myös sisäisiä suoloja, jotka voivat muodostua molekyylin karboksyyliryhmän (-ryhmien) ja toisaalta substituentin A sisältämien primääristen amiiniryh-mien välille, ja toisaalta tiatsolirenkaan välille.
15 Sama pätee myös helposti hydrolysoitaviin tai meta- bolisesti labiileihin estereihin, jotka ovat jomman kumman edellä mainitun johdannaisia, tai jotka ovat muodostuneet molekyylin mahdollisesti sisältämästä kahdesta karboksyyli ryhmästä.
20 Näiden estereiden joukosta voidaan mainita erityi sesti ftalidyyliesterit : - <X> 0 CH, I 3 : ^ 1-asetoksietyyl i -CH-0-C0CH3 f3 l-etoksikartxjnyylioksietyyli -CH-O-CO-OC^H^ 35 (4-metyyli-2-okso-4-dioksolen-5-yyli) -metyyli -CH2~C = C-CH3
V
il o c ' ',· 71 s 4 ‘ °
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I (tai I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty seuraavas-sa reaktiokaaviossa: 5 H a ? s - “ - m-r—</ \ \h3 Λλ/** R2 COOtBu 15 » ^ '
COOH
---------> 25
H
Tr-N S
N-LI OSA' 30 jj - C " NH— _/ 0-C-R'3 o \=/ 1^2 COOtBu H + 3 35 .........> (I) 5 r-
> -· i \ K
Näissä kaavoissa Tr tarkoittaa amiiniryhmää suojaavaa ryhmää, joka on edullisesti trityyliryhmä, tBu tarkoittaa tert.-butyyliryhmää, ja R'3 tarkoittaa vetyä tai helposti labiilia esteriryhmää ja edullisesti ryhmää 5 COOtBu.
Kaksi A'-ryhmää ovat erilaisia ja toinen tarkoittaa OH-ryhmää, ja toinen ryhmän -NHS04AlkNH2 johdannaista, joka on muodostettu blokkaamalla siinä oleva labiili ryhmä ami-noidulla ryhmällä.
10 Lopuksi Rx, R2 ja Alk tarkoittavat samaa kun edellä.
Jodattu yhdiste 1 saatetaan reagoimaan hapon 2 (tai jonkin sen aktiivisen johdannaisen) kanssa, jossa amiini-ryhmä on etukäteen suojattu tunnetulla tavalla jollakin ryhmällä, kuten tert.-butoksikarbonyylillä tai trikloori-15 etoksikarbonyylillä.
Tavalliseen tapaan reaktio tapahtuu liuoksessa sopivassa, aproottisessa, polaarisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa kaliumbikarbonaatin tai vähän nukleofiilisen tertiäärisen amiinin, kuten di-isopropyyli- 20 etyyliamiinin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan matalassa lämpötilassa; 0-20 °C;ssa.
Näin saadusta yhdisteestä 3 valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste eliminoimalla amiinien ja esterin tai es-25 tereiden sisältämät suojaavat ryhmät tavanomaisella taval la, erikoisesti hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa käyttämällä esim. trifluorietikkahappoa tai muurahaishapon ja vahvan hapon, kuten suola- tai metaanisulfonihapon seosta.
30 Näissä olosuhteissa kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään suoraan suolana, joka on muodostunut aminoidun ryhmän ja suojauksen poistamiseen käytetyn vahvan hapon reagoidessa, ts. trifluoriasetaattina, hydrokloridina, metaanisulfonaattina...
35 Nämä suolat voidaan mahdollisesti muuttaa toisten vahvojen happojen suoloiksi johtamalla tämän suolan liuos 6 --7:5 emäksisen ioninvahtajan läpi, joka on tasapainotettu heikon hapon suolalla (esimerkiksi formiaatti tai asetaatti).
Näin saatuun liuokseen lisätään sitä vahvaa happoa, jonka suola halutaan saada, ja eristetään näin saatu suola 5 esim. kylmäkuivaamalla.
Sisäiset suolat valmistetaan poistamalla saatujen vahvojen happojen suolat suojauksen poistamisen yhteydessä joko emäksen avulla vedettömissä olosuhteissa, tai ionin-vaihtokolonnin avulla.
10 Lähtöaineena käytetyt jodatut kaavan 1 mukaiset johdannaiset ovat tunnettuja, tai ne voidaan valmistaa yleisesti tunnetun tavan mukaisesti, ja erityisesti menetelmällä, joka on esitetty DE-patenttihakemuksessa no.
3 311 300.
15 Kaavan 2 mukaiset, suojatut aminohapot valmistetaan vastaavista hydroksiaminohapoista seuraavan kaavion mukaisesti :
B
a-^~^_C00H + R4NH-Alk-S02Cl —-> A'H^ ^-COOH
5 4 2 25 jossa B-ryhmät ovat erilaisia ; toinen: on OH-ryhmä ja toinen NH2-ryhmä, Α'-rymät ovat erilaisia ; toinen on OH-ryhmä ja toinen tarkoittaa R4NH-Alk-S02NH-ryhmää, jossa R4 on amii- 30 niryhmää suojaava ryhmä, ja jossa Alk tarkoittaa samaa kun edellä.
Reaktio suoritetaan liuoksessa, esimerkiksi mety-leenikloridissa, happoakseptorin sekä sellaisen reagenssin läsnäollessa, joka aktivoi amiiniryhmää, ja samalla suojaa 35 karboksyylihapporyhmää. Tähän tarkoitukseen käytetään edullisesti trimetyylikloorisilaania.
7 "‘-715 Lähtemällä kaavan 2 mukaisesta yhdisteestä, jossa r4 on annettu suojaava ryhmä, voidaan happohydrolyysillä saada yhdiste 2, jossa R4 on vety, ja tämän jälkeen tunnetulla tavalla yhdiste 2, jossa amiiniryhmä on suojattu 5 suojaavalla ryhmällä, joka on erilainen kun alkuperäinen suoj aava ryhmä.
Yhdisteet, joilla on kaava
V
b'_A \_cooh jossa kaksi B'-ryhmää ovat erilaisia, joista toinen on 0H-15 ryhmä, ja toinen tarkoittaa X-NH-Alk-S02NH-ryhmää, jossa X on vety tai amiiniryhmää suojaava ryhmä, ja jossa Alk tarkoittaa samaa kuin aikaisemmin, ovat uusia ja niiden käyttö keksinnön mukaisessa menetelmässä kuuluu keksinnön piiriin.
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) suolat ja kar- boksyylihappojen esterit saadaan kaavan (I) mukaisista yhdisteistä sinänsä tunnetuilla reaktioilla.
Samoin mineraalisuolat saadaan saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan mineraaliemäksen, kuten 25 NaOH:n, K0H:n tai natriumbikarbonaatin kanssa ekvimolaari-sina määrinä; yhdiste muutetaan suolaksi liuottimessa, kuten vedessä tai etanolissa, ja saatu suola eristetään haihduttamalla liuos kuiviin.
Orgaanisten happojen suolat saadaan saattamalla 30 kaavan I mukainen happo reagoimaan orgaanisen emäksen kanssa ekvimolaarisina määrinä sopivassa liuottimessa tai liuottimien seoksessa. Suola eristetään saostamalla eetterillä. Esterit saadaan tunnetuilla esteröintimenetelmillä; esimerkiksi, edullisesti saattamalla halogeenijohdannainen 35 reagoimaan suolan, kuten hapon natriumsuolan kanssa; reak- »7 ' r 8 : 7 / : 5 tio toteutetaan edullisesti liuottimessa, joka kykenee liuottamaan lähtöaineena käytetyn hapon johdannaisen, esimerkiksi dimetyyliformamidissa.
Syn- ja anti-muotoiset isomeerit saadaan sopivasti 5 valittujen reagenssien avulla.
Seuraavat esimerkit auttavat paremmin ymmärtämään keksintöä.
Kuten tälle yhdisteiden ryhmälle on tyypillistä, ei keksinnön mukaisilla yhdisteillä ole selvää sulamispistet-10 tä, vaan ainoastaan hajoamispisteet, joiden avulla ei yh disteitä voida karakterisoida.
Yhdisteet pitää karakterisoida siis niiden NMR-spektrin avulla. Ellei toisin mainita, spektrit on rekisteröity 250 MHz taajuudella, sisäisen standardin ollessa 15 heksametyylidisiloksaanin.
Spektrit on rekisteröity deuterioidussa dimetyyli-sulfoksidissa: 10 mg/0,5 ml.
Kemialliset siirtymät mitattiin +- 0,01 ppm:n ja kytkentävakiot +- 0,5 Hz:n tarkkuudella.
20 Käytettiin seuraavia lyhenteitä : - S : singletti - D : dupletti - D:n D : kaksoisdupletti - S.e. : leventynyt singletti 25 - M : multipletti - Q : kvadretti - T : tripletti - AB : AB-systeemi - J : tarkoittaa kytkentävakiota 30 Lisäksi jokaisessa tapauksessa tehtiin alkuaineille mikroanalyysit, jotka vahvistivat esitetyt kaavat.
9 7 ; 5
Esimerkki 1 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-[ [4-(2-aminoetyylisulfonamido)-3-hydr-oksibentsoyyli]okslmetyyli]-3-kefeemi-4-karboks-5 yylihapon syn-isomeerin bis-trifluoriasetaatti (SR 44337) (I) Rj = R2 = R3 = H A = -OH (3) A = -NHS02CH2CH2NH2 (4).
A) 3-hydroksi-4-[(2-tert.-butoksikarbonyyliaminoetyyli)-10 sulfonamido]bentsoehappo.
(1) 3-hydroksi-4-[(2-bentsyloksikarbonyyliamino-etyyli)sulfonamido]bentsoehappo.
84 g 4-amino-3-hydroksi-bentsoehappoa suspendoidaan 1,8 litraan metyleenikloridia, minkä jälkeen typpiatmos-15 fäärissä lisätään 228,5 ml trietyyliamiinia, ja seos jäähdytetään 10 °C:seen.
1 tunnin aikana seokseen lisätään 228,5 ml trime-tyylikloorisilaania samalla sekoittaen.
Lämpötilan annetaan kohota 20 °C:seen, ja seosta 20 sekoitetaan 2 tunnin 30 min ajan tässä lämpötilassa.
Tämän jälkeen liuokseen lisätään valolta suojatussa paikassa 168 g 2-bentsyylioksikarbonyyliaminoetaanirikki-kloridia ja sitä sekoitetaan 6 vrk vallitsevassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 2 litraan sulfaattipuskuria, 25 pH=2 ja 2 litraan etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan, se pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan kuiviin, ja jäännös otetaan 500 ml:aan eetteriä. Sakka erotetaan ja huuhdotaan isopro-pyylieetterillä, minkä jälkeen se kuivataan.
30 Paino : 64,5 g.
Konsentroimalla kuivauksen emäliuos, ja käsittelemällä jäännöstä isopropyylieetterillä, johon on lisätty hieman eetteriä, saadaan eristetyksi toinen annos samaa tuotetta (54 g). Nämä kaksi annosta yhdistetään, ja ne 35 liuotetaan 470 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään hitaas- r, ·* rn < r- 10 ^ i I b ti vettä ja sitä sekoitetaan vallitsevassa lämpötilassa 30 min ajan, minkä jälkeen liuos jäähdytetään jäissä.
Sakka erotetaan, huuhdellaan vedellä ja kuivataan tyhjiössä fosforianhydridin avulla. Paino : 102,2 g.
5 Sp : 194 °C.
(2) 3-hydroksi-4-(2-aminoetyylisulfonamido)-bentsoehapon trifluorimetyylisulfonaatti.
Liuokseen, jossa on 1 litra trifluorietikkahappoa, 110 ml trifluorimetaanisulfonihappoa ja 150 ml tioanisolia 10 10 °C:n lämpötilassa, lisätään sekoittaen 102 g kohdassa A) saatua tuotetta.
Lämpötila nousee 20 °C:seen, ja liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa.
Tuote kiteytyy, ja seos laimennetaan 4 litralla me-15 tyleenikloridia. Sekoitusta jatketaan 15 min ajan, minkä jälkeen sakka erotetaan, huuhdotaan metyleenikloridilla ja kuivataan tyhjiössä. Paino : 103,8 g. Sp : 240 °C (hajoaminen).
(3) 3-hydroksi-4-[(2-tert.-butyylioksikarbonyyli- 20 aminoetyyli)sulfonamido]bentsoehappo.
100 g edellä saatua trifluorimetaanisulfonaattia liuotetaan 1 litraan vettä, ja pH säädetään 7,5:een lisäämällä väkevää NaOH:ia, minkä jälkeen lisätään 500 ml diok-saania.
25 Liuokseen lisätään 15 min aikana seosta, jossa on 65 g ditert.-butyylidikarbonaattia 300 ml:ssa dioksaania pitäen pH arvossa 7,5 NaOH-lisäyksen avulla.
PH pysyy stabiilina 30 min jälkeen. Reaktioseos pestään 2,5 litralla eetteriä, ja tämän jälkeen vesifaasi 30 kaadetaan 2,5 litraan sulfaattipuskuria, jonka pH on 2.
PH säädetään arvoon 2 lisäämällä kaliumvetysulfaat-ti-liuosta, minkä jälkeen liuosta uutetaan 2 litralla etyyliasetaattia. Liuosta uutetaan toisen kerran 1 litralla etyyliasetaattia, ja orgaaniset uutteet yhdistetään. 35 Liuosta pestään 1 litralla natriumkloridin kylläistä 11 p c, 7 1 ς liuosta, minkä jälkean se kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös otetaan 1 litraan asetonitriiliä. Liuosta sekoitetaan 15 tuntia vallitsevassa lämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään 5 jäissä ja sakka erotetaan. Se pestään isopropyylieetterillä ja kuivataan. Paino : 78 g. Sp : 228 - 230 °C (hajoaminen).
B) 7-[2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido] -3- [ [4-( 2-tert. -butoksikarbonyyliaminoetyylisul-10 fonamido)-3-hydroksibentsoyyli]oksimetyyli]-3-kefeemi-tert.-butyylikarboksylaatin syn-isomeeri.
37,5 g A)-kohdassa valmistettua suojattua happoa ja 15 ml di-isopropyylietyyliamiinia liuotetaan 200 ml:aan dimetyyliformamidia. Seos jäähdytetään lämpötilavälille 15 0 - +5 °C, ja siihen lisätään 60 g 7-[2—(2-trityyliamino- 4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-jodimetyyli-3-kefeemi 4-tert.-butyylikarboksylaatin syn-isomeeria.
Liuosta sekoitetaan 0-5 °C:ssa 5 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 2 litraan jäistä vettä. Sak-20 ka erotetaan ja huuhdotaan vedellä. Kiinteä aine liuotetaan metyleenikloridiin, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan liuotin kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageeli H (1 kg) kolonnissa. Eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin 99,1 -25 0,9 vol/vol seoksella eliminoidaan epäpuhtaudet, minkä jälkeen samojen liuottimien 98-2 vol/vol suhteella saadaan haluttua tuotetta.
Liuottimien haihduttamisen ja isopropyylieetterillä pesun jälkeen saadaan tuotetta 30,7 g.
30 C) SR 44337
Seokseen, jossa on 330 ml trifluorietikkahappoa ja 33 ml anisolia, ja joka on jäähdytetty jäähauteessa, lisätään sekoittaen 35 g yllä kohdassa B) valmistettua suojattua tuotetta.
35 Lämpötilan annetaan nousta 20 °C:seen ja liuosta sekoitetaan tunnin ajan tässä lämpötilassa.
19 t r- r-i f t-
Seos kaadetaan 1,5 litraan isopropyylieetteriä, joka on jäähdytetty 0 °C:seen.
Sakka erotetaan, pestään eetterillä ja kuivataan tyhjiössä fosforianhydridin avulla.
5 Saadaan 26,8 g haluttua tuotetta.
Tämä liuotetaan 100 ml:aan metanolia, ja liuos kaadetaan 1,25 litraan eetteriä. Sakka erotetaan, huuhdellaan eetterillä ja kuivataan tyhjiössä, minkä jälkeen saadaan 22 g otsikon yhdistettä.
10 NMR-SPEKTRI
1H 10,7 ppm (s.e., NH-S02) - 1H 9,6 ppm (D, J = 8 Hz, -NHCO-) - 1H 9,5 ppm (s.e., -OH) - 9H 7 ja 8,2 ppm:n välissä (M, 3H aromaattiset ja 2NH3) - 1H 6,7 ppm (s, H tiatsoli) - 1H 5,75 ppm (D:n D, J: = 8 Hz, J2 = 4 Hz H7) -15 1H 5,15 ppm (D, J = 4 Hz, H6) - 2 H 4,9 ja 5,2 ppm (AB, JAB = 14 Hz, CH2OCO) - 3H 3,8 ppm (s, NOCH3) - 6 H 3,1 ja 3,75 ppm:n välissä (M, CH2NH2, CH2S02, CH2S).
Esimerkki 2 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-20 asetamido] -3- [ [4-( 2-aminoetyylisulfonamido)-3-hydr- oksibentsoyylijoksimetyyli]-3-kefeemi-4-karboks- yylihapon syn-isomeerin bis-hydrokloridi 10,53 g esimerkissä 1 B saatua suojattua tuotetta liuotetaan 60 ml:aan 98-prosenttista muurahaishappoa, ja 25 liuosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 20 °C:een lämpötilassa. Liuokseen lisätään 50 ml 10N suolahapon vesiliuosta ja sitä sekoitetaan vielä 2 tuntia 20 °C:een lämpötilassa.
Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan etyylieetteriä. Bis-hydrokloridi erotetaan, pestään eetterillä ja kuiva-30 taan tyhjiössä.
Saadaan 7 g haluttua tuotetta. Sp : 145 °C (hajoaminen ).
NMR-SPEKTRI
1H 9,8 ppm (D, J = 8 Hz, NHCO) - 6H 8,2 ppm (M, 35 2NH3*) - 3H 7,2 ja 7,6 ppm:n välissä (M, H aromaattiset) - 1 "3 - r-7 y -
4 W
1H 6,9 ppm (S, H tiatsoli) - 1H 5,8 ppm (D:n D, Jj = 8 Hz, J2 = 4 Hz H7) - 1H 5,2 ppm (D, J = 4 Hz, H6) - 2H 4,9 ja 5,2 ppm (AB, JAB = 14 Hz, CH2OCO) - 3H 3,9 ppm (S, -N-OCH3) - 2H 3,7 ppm (M, CH2-S) - 4H 3,2 ja 3,5 ppm:n 5 välissä (M, -CH2CH2NH2).
Esimerkki 3 7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-[[4-(2-aminoetyylisulfonamldo)-3-hydrokslbentsyyli]okslmetyyli]-3-kefeemi-4-karb-10 oksyylihapon syn-isomeerin sisäinen suola 1 g esimerkissä 1 C) saatua bis trifluoriasetaattia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidin anhydridiä, ja liuos jäähdytetään 5 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään liuosta, jossa on 0,24 g dietanolamiinia 2 ml:ssa metano-15 lia. Seosta sekoitetaan 15 min ajan 5 °C:ssa, minkä jälkeen se kaadetaan 100 ml:aan 5 °C:seen jäähdytettyä eetteriä. Kiinteä aine erotetaan ja kuivataan tyhjiössä fosforian-hydridin läsnäollessa.
Saadaan 0,800 g sisäistä suolaa.
20 NMR-SPEKTRI
1H 9,5 ppm (D, J = 8 Hz, NHCO-) - 1H 7,5 ja 11 ppm:n välissä (s.e., OH) - 3H 7 ja 7,5 ppm:n välissä (M, H aromaattiset - 1H 6,7 ppm (S, H tiatsoli) - 1H 5,6 ppm (D:n D, Jj = 8 Hz, J2 = 4 Hz H7) 1H 5,05 ppm (D, J *= 4 Hz, 25 H6) - 2H 4,85 ja 5,15 ppm (AB, JAB = 14 Hz, CH2OCO) - 3H
3,80 ppm (S, NOCHj) - 2H 3,6 ppm (S, CH2S) - 2H 3,12 ppm (M, CH2S02NH) - 2H 2,95 ppm (M, CH2NH2).
Esimerkki 4 7- [2-( 2-amino-4-tiatsolyyli ) -2-( 2-karboksi-2-pro-30 pyylioksi-imino )asetamido] -3- [ [-4-( 2-aminoetyyli- sulfonamido)-3-hydroksibentsoyyli]oksimetyyli] -3-kefeemi-4-karboksyylihapon syn-isomeerin bis-tri-fluoriasetaatti (SR 44338) (I) Rx = R2 = CH3 R3 = COOH A = OH (3) 35 A = -NHS02CH2CH2NH2 (4) Tämä yhdiste valmistetaan samalla tavalla kun esimerkin 1 tuote, korvaamalla vaiheessa B käytetty 7-[2-(2- 14 5 trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-tert.-butyyli-karboksylaatin syn-isomeeri samalla määrällä 7-[2-(2-trityyliamino-4-tiatsol-yyli)-2-(2-tert-.butoksikarbonyyli-2-propyylioksi-imino)-5 asetamido]-3-jodimetyyli-3-kefeemi-4-tert.-butyyli-karboksylaatin syn-isomeeriä.
Esimerkin 1C mukaisen suojauksen poiston jälkeen saadaan tuotetta SR 44338.
NMR-SPEKTRI
10 1H 9,4 ppm (D, J = 8 Hz, CONH) - 11H 7 ja 11 ppm:n välissä (M, 3H aromaattiset, NHS02, OH, 2NH3) - 1H 6,7 ppm (s, H tiatsoli) - 1H 5,8 ppm (D:n D, J2 = 8 Hz, J2 = 4 Hz H7) - 1H 5,2 ppm (D, J = 4 Hz, H6) - 2H 4,9 ja 5,25 ppm (AB, JAB= 14 Hz, CH20C0) - 6H 3,1 ja 3,75 ppm:n välissä (M, 15 CH2NH2, CH2SOz, CH2S) - 6H 1,4 ja 1,42 ppm (2s, O—C— ).
20
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu.
Bakteriostaattinen aktiivisuus on määritetty in vitro laimennusmenetelmällä. Kokeessa tutkittiin sekä 25 Gram-positiivisia, että Gram-negatiivisia kantoja.
Tulokset on ilmaistu inhiboivina minimipitoisuuksina (CMI - pg/ml).
Taulukkoon 1 on koottu SR 44337:llä (esimerkki 1) saadut tulokset.
30 15 S Lv 71 5
TftUIIJKKD 1 KANIA SR 44337 5 Staph, aureus 0,25
Smith
Escherichia coli Cl/Col 0,06 10 El :: Tn3
Escherichia 0,5 cx>li SOL RL 90 15 Klebsiella 4 pneumoniae R30
Proteus vulgaris 1 20 GN 76/C-l
Providencia 1 155
ο K
Pseudomonas aeruginosa 2 NCTC 8203 30 Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yh disteillä on laaja aktiivisuusalue, ja että niillä on erittäin hyvä sisäinen aktiivisuus.
Lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakoki-neettistä käyttäytymistä on tutkittu paviaaneilla 20 mg/kg 35 suonensisäisen annostuksen jälkeen.
16 ; r’ ' - ' / j
Annostuksen jälkeen eri aikoina otetuista verinäytteistä määritettiin tutkittavan yhdisteen pitoisuus plasmassa mikrobiologisella määrityksellä.
Näin voidaan määrittää standardikuvaaja pitoisuu-5 delle plasmassa ajan funktiona, minkä avulla voidaan määrittää tutkittavan yhdisteen erilaiset farmakokineettiset parametrit : eliminoitumisen puoliintumisaika (tl/2 beeta) lasketaan kaavalla In 2/beeta, jossa beeta tarkoittaa elimi-10 noitumiskaltevuutta.
Käyrän alapuolinen pinta-ala (AUC) määritetään tra-petsimenetelmällä.
Lisäksi proteiininen sidos saadaan määritetyksi vertaamalla paviaanin plasmalla ja fosfaatti-puskurilla 15 (pH 7, 0,03 M) saatuja standardikuvaajia.
Esimerkin 1 yhdisteelle saadut pitoisuudet plasmassa on esitetty taulukossa 2. Ne on ilmaistu yksikkönä pg/ml.
Vertailun vuoksi tässä taulukossa on esitetty myös 20 saadut tulokset läheiselle yhdisteelle, jolla on kaava :
‘A
25 - CO - NH—._j/ \ N J_N \ och3 ° \ζ ch2oco J y NHS02CH2CH2NH2 C00H \=/
,2CF3COOH
30 Yhdiste A
t TMJIUKKD 2 17 "··’ r-} 7 1 s * v.
uq/ml 5 AIKA —--
(tunteja) SR 44337 Yhdiste A
(Esimerkki 1) : 0,08 : 265,5 : 232,8 : 10 : 0,16 : 250,9 : 212,6 : : 0,25 : 237,5 : 189,7 : : 0,33 : 206,1 : 170,4 : : 0,5 : 194,3 : 124,2 : : 0,75 : 190,0 : 120,7 : 15 : 1 : 182,5 : 119,8 : : 1,5 : 163,8 : 112,4 : : 2 : 152,7 : 98,4 : : 3 : 151,7 : 72,9 : : 4 : 146,7 : 68,7 : 20 : 5 : 141,1 : 62,1 : : 6 : 120,1 : 54,4 : : 24 : 39,0 : 7,7 ί : 48 14,4 : 0,6 : 25
Seuraavassa taulukossa 3 on esitetty esimerkin 1 yhdisteelle sekä vertailuyhdisteelle saadut farmakokineettiset parametrit, jotka on määritetty vastaavilla menetelmillä.
30 TMJIUKKD 3 18 - 9 7 1 5
Yhdiste
SR 44337 Yhdiste A
(esim. l)
Maksimaalinen pitoisuus 265,5 232,8 10 plasmassa (ug/ml)
Pitoisuus plasmassa (ug/ml) 24 h jälkeen 39,0 7,7 48 h jälkeen 14,4 0,6 15 tl/2 beeta (h) 13,9 6,3 AUC 0- (ug/ml x h) 3316 1210 2q Urean eritys (% annos) 6 h jälkeen 14 18
Taulukoiden 2 ja 3 tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisen yhdisteen pitoisuudet plasmassa ovat huomattavan kohonneet ja pitkäaikaiset.
25 Jos niitä verrataan referenssiyhdisteen A arvoihin, 24 ja 48 tunnin jälkeen mitatut pitoisuudet plasmassa esimerkin 1 yhdisteelle ovat 5 ja 24 kertaa korkeammat. Samoin käyrän alapuolinen pinta-ala on esimerkin 1 yhdisteelle 2,7 kertainen verrattuna referenssiyhdisteen an-30 tamaan alaan.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on siis erittäin mielenkiintoisia farmakokineettisiä parametrejä, joiden avulla voidaan käytetyn vaikuttavan aineen määrää sekä päivittäisiä annostuskertoja vähentää merkittävästi halu-35 tun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi.
19 V 7 : 5
Lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on riittävän vähäinen, mikä mahdollistaa niiden käytön terapiassa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää 5 kuten antibiootteja humaani- tai eläinlääketieteessä.
Niillä on laaja vaikutusalue, ja niitä voidaan käyttää kaikkien herkkien bakteerien aiheuttamissa infektioissa.
Yhisteet voidaan antaa tavalliseen tapaan (parente-raalisesti, oraalisesti, rektaalisesti) tai paikallisesti. 10 Farmaseuttiset yhdisteet valmistetaan lähtemällä liukoisesta yhdisteestä (I) muuttamalla vähintään yksi sen sisältämä happoryhmä tai amiiniryhmä suolaksi.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät keksinnön mukaista vaikuttavaa antibioottista ainetta yhdistettynä 15 johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja-ainee seen, ja ne voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä, ja esiintyä esimerkiksi injektoitavina valmisteina, puristeina, rakeina, kapseleina, voiteina, geeleinä tai peräpuikkoina. Päivittäinen annostus voi vaihdella suuresti hoi-20 dettavan infektion laadun ja vakavuuden, sekä annostustavan mukaan.
Yleensä aikuiselle päivittäinen injektoitava annos vaihtelee välillä 0,250 g ja 4 g.
Esimerkkinä galeenisesta valmisteesta voidaan val-25 mistaa seuraava injektoitava liuos, joka sisältää ampullia kohden : SR 44337 1 g
Injektoitavaksi sopivaa vettä 5 ml
Natriumkarbonaattia pH:n säätöön 30 arvoon 6,3
Claims (5)
1. Menetelmä yleiskaavan (I) mukaisten kefalospo-riinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-5 vien suolojen ja sisäisten suolojen sekä niiden estereiden valmistamiseksi, 10 o "Λ-!-N„_rK / V^2 ">/-“2oco-0-A I COOH R3 15 (I) jossa R1( R2 ja Rj tarkoittavat kukin vetyatomia, 20 tai Rt ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai metyyli-ryhmää ja R3 on karboksyyliryhmä, kaksi A-ryhmää ovat erilaisia; toinen on OH-ryhmä ja toinen tarkoittaa ryhmää -NHS02-Alk-NH2, jossa Alk tarkoittaa 2-4 hiiliatomia sisältävää alempaa alkyleeniryh- 25 mää, tunnettu siitä, että - yhdiste, jolla on kaava H
30 Tr'V^ N-\ o C - C - NH-- II N\ *1 -CH2I 1
0-C-R' ^ |T 00 r2 COOtBu '.:7 ; s 21 · jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R'3 on vety tai helposti labiili esteri, ja Tr tarkoittaa aminosuoja-ryhmää, saatetaan reagoimaan liuoksessa, aproottisessa polaarisessa liuottimessa kaavan (2) mukaisen hapon tai 5 sen reaktiivisen johdannaisen kanssa A ' A'--COOH 2 10 jossa kaksi A'-ryhmää ovat erilaisia, ja joista toinen tarkoittaa hydroksyyliryhmää ja toinen ryhmää -NH-S02-Alk-NH2, jossa Alk tarkoittaa samaa kuin edellä, ja 15 jonka aminoitu ryhmä on suojattu labiililla ryhmällä, - amino- ja karboksyyliryhmissä olevat suojaryhmät eliminoidaan hydrolysoimalla voimakkaassa hapossa, - näin saatu yhdiste (I) eristetään suolana, joka on muodostettu molekyylissä olevien aminoitujen ryhmien 20 kanssa, - tämä suola muutetaan mahdollisesti sisäiseksi suolaksi tai toiseksi aminoidun ryhmän kanssa muodostetuksi suolaksi, - kaavan I mukainen yhdiste eristetään mahdollises-25 ti lähtemällä vastaavasta amiinisuolasta emäksen muodossa, ja tämä muutetaan mahdollisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti suolaksi tai esteriksi molekyylissä olevien yhden tai kahden karboksyyliryhmän kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että kaavan 1 mukainen reagenssi on syn- isomeeri.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 3-hydroksi-4-[2 — (bentsyylioksikar-bonyyliaminoetyyli)sulfonamido]bentsoehappo saatetaan 35 reagoimaan tert.-butyyli-7-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4- o, : · V · 5 22 yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-jodimetyyli-3-kefeemi-karboksylaatin syn-isomeerin kanssa, - amino- ja karboksyyliryhmien suojaryhmät eliminoidaan hydrolysoimalla voimakkaassa hapossa, ja 5 - näin saatu yhdiste (I) eristetään halutussa muo dossa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssina käytetään yhdistettä, jolla on kaava 10 B '-^ — COOH B' 15 jossa kaksi B'-ryhmää ovat erilaisia ja joista toinen tarkoittaa OH-ryhmää, ja toinen ryhmää X-NH-Alk-S02-NH-, jossa X tarkoittaa vetyä tai aminoryhmän suojaryhmää, ja Alk tarkoittaa 2-4 hiiliatomia sisältävää alempaa alkyleeni-20 ryhmää. 23 · ry A |- >· . / ί -Λ f I V-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8713925 | 1987-10-08 | ||
| FR8713925A FR2621589B1 (fr) | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884614A0 FI884614A0 (fi) | 1988-10-07 |
| FI884614A FI884614A (fi) | 1989-04-09 |
| FI89715B true FI89715B (fi) | 1993-07-30 |
| FI89715C FI89715C (fi) | 1993-11-10 |
Family
ID=9355637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884614A FI89715C (fi) | 1987-10-08 | 1988-10-07 | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat med foerbaettrade foermakokinetiska egenskaper |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5079241A (fi) |
| EP (1) | EP0311521B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0637502B2 (fi) |
| KR (1) | KR970004044B1 (fi) |
| AR (1) | AR246271A1 (fi) |
| AT (1) | ATE74607T1 (fi) |
| AU (2) | AU612414B2 (fi) |
| DE (1) | DE3869895D1 (fi) |
| DK (1) | DK555288A (fi) |
| ES (1) | ES2036702T3 (fi) |
| FI (1) | FI89715C (fi) |
| FR (1) | FR2621589B1 (fi) |
| GR (1) | GR3005122T3 (fi) |
| IE (1) | IE61508B1 (fi) |
| IL (2) | IL87975A (fi) |
| NO (1) | NO171275C (fi) |
| NZ (1) | NZ226487A (fi) |
| PT (1) | PT88694B (fi) |
| ZA (1) | ZA887546B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4282699B2 (ja) | 2006-09-01 | 2009-06-24 | 株式会社東芝 | 半導体装置 |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4024133A (en) * | 1971-05-14 | 1977-05-17 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-,furyl- or pyridylacetamido)]cephalosporins |
| US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
| US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
| US4033950A (en) * | 1971-05-14 | 1977-07-05 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof |
| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| JPS5760345B2 (fi) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| US4364943A (en) * | 1976-04-12 | 1982-12-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4493833A (en) * | 1976-04-12 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds |
| US4331664A (en) * | 1976-04-12 | 1982-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn isomer of 7-[2-cyclo(lower) alkoxyimino-2-(2-amino-or substituted aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-lower alkanoyloxymethyl or heterocyclicthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid compounds |
| US4804752A (en) * | 1976-04-12 | 1989-02-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| US4304770A (en) * | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| US4871860A (en) * | 1976-04-12 | 1989-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-caroxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4655166A (en) * | 1979-12-26 | 1987-04-07 | Hitachi, Ltd. | Apparatus for preventing oscillation of running strip |
| FR2546520B1 (fr) * | 1983-05-27 | 1985-08-30 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines |
| FR2570702B1 (fr) * | 1984-09-27 | 1987-01-09 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques |
| ZA877987B (en) * | 1986-11-12 | 1988-08-31 | Ici Pharma | Antibiotic compounds |
| FR2607135B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Nouveaux derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| ZA884093B (en) * | 1987-06-16 | 1989-04-26 | Hoffmann La Roche | Acyl derivatives |
-
1987
- 1987-10-08 FR FR8713925A patent/FR2621589B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-04 DK DK555288A patent/DK555288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-06 EP EP88402527A patent/EP0311521B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-06 ES ES198888402527T patent/ES2036702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-06 AT AT88402527T patent/ATE74607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-06 DE DE8888402527T patent/DE3869895D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-06 NZ NZ226487A patent/NZ226487A/xx unknown
- 1988-10-06 AU AU23495/88A patent/AU612414B2/en not_active Ceased
- 1988-10-07 FI FI884614A patent/FI89715C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 IE IE304688A patent/IE61508B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 IL IL87975A patent/IL87975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 AR AR88312142A patent/AR246271A1/es active
- 1988-10-07 JP JP63253650A patent/JPH0637502B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-07 NO NO884486A patent/NO171275C/no unknown
- 1988-10-07 PT PT88694A patent/PT88694B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 IL IL10372188A patent/IL103721A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-07 ZA ZA887546A patent/ZA887546B/xx unknown
- 1988-10-08 KR KR1019880013177A patent/KR970004044B1/ko active IP Right Grant
-
1989
- 1989-10-13 US US07/420,270 patent/US5079241A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-28 AU AU79451/91A patent/AU637915B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-07-08 GR GR920401466T patent/GR3005122T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200385404A1 (en) | Synthesis of cephalosporin compounds | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
| US9777022B2 (en) | Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates | |
| CZ281602B6 (cs) | Krystalické adičních soli 7-/alfa-(2-aminothiazol-4-yl)-alfa-(Z)-methoxyiminoacetamido/-3-/(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl/-3-cefem-4-karboxylátu, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| CS232740B2 (en) | Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives | |
| CA1338780C (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds | |
| FI89715B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinderivat med foerbaettrade foermakokinetiska egenskaper | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| CA1330094C (en) | Intermediates for preparation of cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics | |
| FI69079C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet | |
| FI73442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
| CZ9193A3 (en) | Process for preparing hemiheptahydrate of disodium salt cefriaxon | |
| US5250725A (en) | Aromatic acid intermediates | |
| KR840002046B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| AU597748B2 (en) | Novel cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| KR810000807B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| WO2008056221A2 (en) | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic | |
| SI9200001A (sl) | Postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata | |
| CS236000B2 (cs) | Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů | |
| SI7911233A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina | |
| SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina | |
| JPS6351386A (ja) | ジスルフイド化合物及び抗腫瘍剤 | |
| KR20040035196A (ko) | 신규 세프디토렌 피복실 메지틸렌 설폰산염 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |