CN115023431A - 三萜类化合物，其药物组合物和在治疗核受体亚家族4组成员1所介导疾病中的用途 - Google Patents

三萜类化合物，其药物组合物和在治疗核受体亚家族4组成员1所介导疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种三萜类化合物。具体地，本发明提供了式(I)所示的化合物，及其药物组合物。本发明还提供了其用于治疗的方法。
Figure DDA0003692821850000011

Description

三萜类化合物，其药物组合物和在治疗核受体亚家族4组成员 1所介导疾病中的用途
相关专利的交叉引用
本申请要求申请日为2019年9月12日，申请号为62/899,671的美国临时申请的优先权；其披露内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明提供了一种三萜类化合物及其药物组合物。本发明还提供了包含其用于治疗，改善，或预防由核受体亚家族4A组成员1介导的病状，病症，或疾病的方法。
技术背景
核受体亚家族4A组成员1(NR4A1)，也被称为Nur77,NGFIB(神经生长因子IB)和TR3，是孤儿核受体亚家族的成员之一(Zhang,Expert Opin.Ther.Targets 2007,11,69-79)，Nur77在细胞增殖，分化，凋亡，发育，代谢，炎症和免疫中起着至关重要的作用(Wu andChen,Mol.Med.Rep.2018,18,4793-4801；Safe et al.,Mol.Endocrinol.2014,28,157–172；and Pearen and Muscat,Mol.Endocrinol.2010,24,1891–1903)，例如，Nur77在乳腺癌，结肠癌，肝癌，肺癌和胰腺癌等多种癌症病人中均过度表达(Zheng et al.,J.Clin.Exp.Oncol.2017,6,pii:184；Safe et al.,Mol.Endocrinol.2014,28,157–172；Wang et al.,Carcinogenesis 2014,35,2474–2484；Zhou et al.,Nat.Commun.2014,5,3388；Lee et al.,Oncogene 2012,31,3265–3276；Cho et al.,Cancer Res.2007,67,674–683)。功能研究表明，在乳腺癌，宫颈癌，结肠癌，胃癌，肺癌，淋巴瘤，黑色素瘤，卵巢癌和胰腺癌细胞系中沉默掉Nur77后，会减弱细胞的生长，存活，迁移和/或侵袭(Safe et al.,Mol.Endocrinol.2014,28,157–172)。
因此，本领域需要一种化合物可用于有效地治疗由核受体亚家族4A组成员1所介导的病状，病症，或疾病，例如增殖性疾病。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000021
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；
其中：
R1为(i)氢，氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,–C(O)OP(OR1a)(OR1b),–C(O)N(CN)R1b,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,或–OS(O)2NR1bR1c；或R2和R3与其所相连接的碳原子共同形成亚杂环基；
R3为C1-6烷基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R4为氢或R3；或R3和R4与其所相连接的碳原子共同形成亚杂环基,＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b,＝NOR1b,＝NNR1aC(O)R1d,或＝NNR1aC(O)NR1bR1c；或R3，R4和R5与其所相连接的碳原子共同形成不饱和的亚杂环基；或R3，R5和R6与其所相连接的碳原子共同形成不饱和的亚杂环基；
R5为C1-6烷基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R6为氢或R5；或R5和R6与其相连接的碳原子共同形成亚杂环基，＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b或＝NOR1b；及
每个R1a,R1b,R1c和R1d都各自独立为氢，氘，C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或R1a和R1c与它们所连接的C和N原子共同形成杂环基；或者R1b和R1c与它们所连接的N原子共同形成杂环基；
其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂环基,及亚杂环基任选地被一个或者多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Q所取代,其中每个Q各自独立地选自：(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基,其中每一个可进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(＝NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OPO3RaRd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OSO3Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(＝NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc,其中每个Ra,Rb,Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；其中每一个可任选地被一个或者多个基团取代，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，可任选地被一个或者多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；
其中每个Qa各自独立地选自:(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(＝NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(＝NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re,Rf,Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子共同形成杂环基。
本发明还提供了式(I)所示的化合物药物组合物，
Figure GDA0003780292690000041
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；
其中：
R1为(i)氢，氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,–C(O)OP(OR1a)(OR1b),–C(O)N(CN)R1b,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,或–OS(O)2NR1bR1c；
R3为C1-6烷基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R4为氢或R3；或R3和R4与其所相连接的碳原子共同形成亚杂环基,＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b,或＝NOR1b；
R5为C1-6烷基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R6为氢或R5；或R5和R6与其相连接的碳原子共同形成亚杂环基，＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b或＝NOR1b；及
每个R1a,R1b,R1c和R1d都各自独立为氢，氘，C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或R1a和R1c与其所连接的C和N原子形成杂环基；或R1b和R1c与其所连接的N原子共同形成杂环基；
其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂环基,及亚杂环基任选地被一个或者多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Q所取代,其中每个Q各自独立地选自：(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基,其中每一个可进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(＝NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OPO3RaRd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OSO3Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(＝NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc,其中每个Ra,Rb,Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；其中每一个可任选地被一个或者多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，可任选地被一个或者多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa所取代；
其中每个Qa各自独立地选自:(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(＝NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(＝NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re,Rf,Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子共同形成杂环基。
另外，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合物，或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；和药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明提供了一种治疗，改善，或预防受试者中由核受体亚家族4A组成员1介导的病状，病症或疾病的方法，其包括向受试者施用式(I)所示的化合物，或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
本发明还提供一种治疗，改善，或预防受试者的增殖性疾病的方法，其包括向受试者施用式(I)所示的化合物，或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，或单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
本发明提供了一种诱导细胞凋亡的方法，包括：使细胞接触式(I)所示的化合物，或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物，或其同位素变体，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
本发明提供了一种调节细胞中核受体亚家族4A组成员1活性的方法，包括使细胞与式(I)所示化合物，或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药相接触。
附图简要说明
图1显示化合物A1和A7在自发性乳腺癌的MMTV-PyMT转基因小鼠模型中的抗增殖活性。
图2显示化合物A1，A7和A9在皮下黑色素瘤的B16F10转基因小鼠模型中的抗增殖活性。
具体实施方式
为了便于理解本发明所述的公开内容，下面提供多个相关术语的定义和解释。
在本发明中，通常本文使用的命名法和本文所述的有机化学，药物化学，生物化学，生物学和药理学中的实验步骤均为所属领域公知和常用的常规步骤。除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
如本文所使用的，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)，牛，猪，绵羊，山羊，马，狗，猫，兔，大鼠或小鼠。术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用，例如，参考哺乳动物受试者，例如人受试者。在一个实施方案中，所述受试者是人。
如本文所使用的，术语“治疗”意在包括缓解或消除病状、病症或疾病，或与所述病状、病症或疾病相关的一种或多种症状；或缓解或消除造成病状、病症或疾病本身的原因。
如本文所使用的，术语“预防”意在包括延缓和/或阻止病状、病症或疾病，和/或其伴随其发作的症状；防止受试者罹患病状、病症或疾病；或降低受试者罹患病状、病症或疾病的风险。
如本文所使用的，术语“接触”意指将治疗剂和细胞或组织结合在一起，使得作为这种接触的结果而发生生理学和/或化学作用。接触可活体外，离体或活体内进行。在一个实施方案中，治疗剂与细胞培养物(活体外)中的细胞接触以测定治疗剂对细胞的作用。在另一个实施方案中，治疗剂与细胞或组织的接触包括向具有待接触的细胞或组织的个体施用治疗剂。
术语“治疗有效量”意指包括，足以阻止所治疗的病状，病症或疾病的一或多种症状发展或在一定程度上减轻所述一或多种症状的，所施用化合物的量。术语“治疗有效量”还指，足以引起生物分子(例如蛋白质，酶，RNA或DNA)，细胞，组织，系统，动物或人类发生生物学或医学反应的化合物的量，所述生物学或医学反应为研究人员，兽医，医生或临床医生所寻求的。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”，“药学上可接受的赋形剂”，“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的物质，组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂，稀释剂，溶剂或囊封材料。在一个实施方案中，每种组分在以下意义上为“药学上可接受的”：与药物制剂的其他成分相容并且适合用于与受试者(例如人或动物)的组织或器官接触而无过量的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性，或无其他问题和并发症，与合理的利益/风险比相称。参见雷明顿(Remington)：药学科学与实践(The Scienceand Practice of Pharmacy)，第22版；宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA)，2012；药物辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第8版，Sheskey等人编；美国制药出版社(The Pharmaceutical Press)：2017；药添加剂手册(Handbook of PharmaceuticalAdditives)，第3版，阿什(Ash)和阿什编；书林出版公司(Gower Publishing Company)：2007；药剂处方前和处方研究(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)第2版；(Gibson)编；CRC出版社有限公司(CRC Press LLC)：佛罗里达州博卡拉顿市(BocaRaton,FL)2009。
如本文所使用的，术语“约”或“大致”是指所属领域普通技术人员所测定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定所述值。在某些实施方案中，术语“约”或“大致”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大致”意指在既定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。
如本文所使用的，术语“烷基”是指直链或分支链的饱和单价烃基，其中烷基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。例如，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或3至6个碳原子的分支链饱和单价烃基。在某些实施方案中，烷基为具有1至20个(C1-20)，1至15个(C1-15)，1至10个(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和单价烃基，或3至20个(C3-20)，3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的分支链饱和单价烃基。如本文所使用的，直链C1-6和分支链C3-6烷基也称为“低碳烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基(包括所有异构形式)，正丙基，异丙基，丁基(包括所有异构形式)，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。
如本文所使用的，术语“烯基”是指直链或分支链的单价烃基，其含有一个或者多个碳碳双键，在一个实施方案中，为一个、两个、三个、四个或者五个，在另一个实施方案中，为一个。烯基可任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。如所属领域普通技术人员所理解的，术语“烯基”涵盖具有“顺式”或“反式”构型或其混合物的基团，或者，“Z”或“E”构型或其混合物的基团。例如，C2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有3至6个碳原子的分支链不饱和单价烃基。在某些实施方案中，烯基为具有2至20个(C2-20)，2至15个(C2-15)，2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基；或为具有3至20个(C3-20)，3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)个碳原子的分支链单价烃基。烯基的实例包括但不限于：乙烯基、丙烯-1-基，丙烯-2-基，烯丙基，丁烯基和4-甲基丁烯基。
如本文所使用的，术语“炔基”是指直链或分支链的单价烃基，其含有一个或者多个碳碳三键，在一个实施方案中，为一个、两个、三个、四个或者五个，在另一个实施方案中，为一个。炔基可任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。例如，C2-6炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有4至6个碳原子的分支链不饱和单价烃基。在某些实施方案中，炔基为具有2至20个(C2-20)，2至15个(C2-15)，2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基；或4至20个(C4-20)，4至15个(C4-15)，4至10个(C4-10)或4至6个(C4-6)碳原子的分支链单价烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，丙炔基(包括所有异构形式，例如1-丙炔基(-C≡CCH3)和炔丙基(-CH2C≡CH))，丁炔基(包括所有异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)，戊炔基(包括所有异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如1-己炔-1-基)。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指环状单价烃基，其可任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。在一个实施方案中，环烷基可为饱和或不饱和但非芳香族的，和/或桥联或非桥联，和/或稠合双环基团。在某些实施方案中，环烷基具有3至20个(C3-20)，3至15个(C3-15)，3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。在一个实施方案中，环烷基是单环的。在另一个实施方案中，环烷基是双环的。在另一个实施方案中，环烷基是多环的。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环己二烯基，环庚基，环庚烯基，双环[2.1.1]己基，双环[2.2.1]庚基，十氢萘基和金刚烷基。
如本文所使用的，术语“芳基”是指含有至少一个芳香族碳环的单价单环芳烃基，和/或单价多环芳烃基。在某些实施方案中，芳基具有6至20个(C6-20)，6至14个(C6-14)或6至10个(C6-10)环碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基，萘基，芴基，薁基，蒽基，菲基，芘基，联二苯和联三苯。芳基还指双环或三环碳环，其中环中的一个为芳香族的且其它环可以为饱和，部分不饱和，或芳香族的，例如二氢萘基，茚基，二氢茚基或四氢萘基(萘满基)。在一个实施方案中，芳基是单环的。在另一个实施方案中，芳基是多环的。在又一个实施方案中，芳基是双环的。在又一个实施方案中，芳基是三环的。在某些实施方案中，芳基可任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
如本文所使用的，术语“芳烷基”或“芳基烷基”指经一个或多个芳基取代的单价烷基。在某些实施方案中，芳烷基具有7至30个(C7-30)，7至20个(C7-20)或7至15个(C7-15)碳原子。芳烷基的实例包括但不限于苄基，2-苯基乙基和3-苯基丙基。在某些实施方案中，芳烷基可任选地经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
如本文所使用的，术语“杂芳基”指含有至少一个芳环的单价单环芳香族基团或单价多环芳香族基团，其中所述的至少一个芳环在环中含有一个或多个杂原子，所述一个或多个杂原子中的每一个独立地选自O，S和N。杂芳基通过芳环键结合到分子的其余部分。杂芳基的每个环可含有一个或两个O原子，一个或两个S原子，和/或一至四个N原子，其限制条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20个，5至15个或5至10个环原子。在一个实施方案中，杂芳基是单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异恶唑基，恶二唑基，恶唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基，三嗪基，和三唑基。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。双环杂芳基的实例包括，但不限于，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并异恶唑基，苯并吡喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并恶唑基，呋喃并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲哚嗪基，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，萘啶基，恶唑并吡啶基，酞嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，吡咯并吡啶基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噻二唑并嘧啶基，和噻吩并吡啶基。在又一个实施方案中，杂芳基是三环的。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基，苯并吲哚基，咔唑基，二苯并呋喃基，呸啶基，啡啉基，啡啶基，啡呻嗪基，啡嗪基，啡噻嗪基，啡恶嗪基和吨基。在某些实施方案中，杂芳基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
如本文所使用的，术语“杂环基”或“杂环的”指含单价单环非芳环系统或有至少一个非芳香族环的单价多环环系统，其中非芳香族环原子中的一个或多个为独立地选自O，S和N的杂原子，且其余环原子为碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环的基团具有3至20个，3至15个，3至10个，3至8个，4至7个或5至6个环原子。杂环基通过非芳香环键结合到分子的其余部分。在某些实施方案中，所述杂环基为单环，双环，三环或四环环系统，其可稠合或桥联，且其中氮或硫原子可任选地被氧化，氮原子可以任选地季铵化，且其中一些环可为部分或完全饱和，或为芳香族。杂环基可在任何引起产生稳定的化合物的杂原子或碳原子处连接到主结构。这类杂环基或杂环的基团的实例包括但不限于，氮杂卓基，苯并二恶烷基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃酮基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，苯并四氢呋喃基，苯并四氢噻吩基，苯并噻喃基，苯并恶嗪基，β-咔啉基，色满基，色酮基，噌啉基，香豆素基，十氢异喹啉基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异恶唑基，二氢呋喃基，二氢异吲哚基，二氢吡喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氧戊环基，1,4-二噻烷基，呋喃酮基，咪唑啶基，咪唑啉基，吲哚啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异色满基，异香豆素基，异吲哚基，异噻唑烷基，异恶唑烷基，吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，恶唑啶酮基，恶唑啶基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡唑啶基，吡唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻吗啉基，噻唑啶基，四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
如本文所使用的，术语“亚杂环基(杂环叉基)”指二价单环非芳环系统或含有至少一个非芳香族环的二价多环环系统，其中非芳香族环原子中的一或多个为独立地选自O、S和N的杂原子，且其余环原子是碳原子。在某些实施方案中，亚杂环基具有3至20个，3至15个，3至10个，3至8个，4至7个或5至6个的环原子。在某些实施方案中，亚杂环基是单环，双环，三环或四环环系，其可稠合或桥联，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可任选地季铵化，并且其中一些环可为部分饱和或完全饱和，或为芳香族。亚杂环基可在任何引起产生稳定化合物的杂原子或碳原子处连接到主结构。这类亚杂环基的实例包括但不限于亚氮杂卓基，亚苯并二恶烷基，亚苯并间二氧杂环戊烯基，亚苯并呋喃酮基，亚苯并吡喃酮基，亚苯并吡喃基，亚苯并四氢呋喃基，亚苯并四氢噻吩基，亚苯并噻喃基，亚苯并恶嗪基，β-亚咔啉基，亚色满基，亚色酮基，亚噌啉基，亚香豆素基，亚十氢异喹啉基，亚二氢苯并异噻嗪基，亚二氢苯并异恶唑基，亚二氢呋喃基，亚二氢异吲哚基，亚二氢吡喃基，亚二氢吡唑基，亚二氢吡嗪基，亚二氢吡啶基，亚二氢嘧啶基，亚二氢吡咯基，亚二氧戊环基，1,4-亚二噻烷基，亚呋喃酮基，亚咪唑啶基，亚咪唑啉基，亚吲哚基，亚异苯并四氢呋喃基，亚异苯并四氢噻吩基，亚异色满基，亚异香豆素基，亚异吲哚啉基，亚异噻唑烷基，亚异恶唑烷基，亚吗啉基，亚八氢吲哚基，亚八氢异吲哚基，亚恶唑啶酮基，亚恶唑啶基，亚环氧乙烷基，亚哌嗪基，亚哌啶基，4-亚哌啶酮基，亚吡唑啶基，亚吡唑啉基，亚吡咯烷基，亚吡咯啉基，亚奎宁环基，亚四氢呋喃基，亚四氢异喹啉基，亚四氢吡喃基，亚四氢噻吩基，亚噻吗啉基，亚噻唑啶基，亚四氢喹啉基和1,3,5-亚三噻烷基。在某些实施方案中，亚杂环基可任选地经一或多个如本文所述的取代基Q取代。
如本文所使用的，术语“卤素”，“卤化物”或“卤基”是指氟，氯，溴和/或碘。
符号
Figure GDA0003780292690000121
虚实双键指一个键可以是单键或者双键
如本文所使用的，术语“任选地被取代”指的是基团或取代基，例如烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环基或亚杂环基，可被一或多个取代基Q取代，例如被一个，两个，三个或四个取代基Q取代，每个取代基Q可独立地为：(a)氘(-D)，叠氮基(-N3)，氰基(-CN)，卤基，异氰基(-NCO)，异硫氰基(-NCS)和硝基(-NO2)；(b)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基和杂环基，其中每一个可进一步任选地经一个或者多个取代基Qa所取代，在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(＝NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OPO3RaRd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OSO3Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(＝NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc；其中每个Ra，Rb，Rc和Rd可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基，其中每一个可任选地经一个或者多个取代基Qa所取代，在一个实施方案中，为一个、两个、三个或四个；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，可任选地经一个或多个取代基Qa取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个。如本文所用，除非另有说明，否则所有可被取代的基团均为“任选地被取代”。
在一个实施方案中，每个Qa都可独立地选自由以下组成的群组：(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(＝NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(＝NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re，Rf，Rg和Rh可各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子共同形成杂环基。
在某些实施方案中，“光学活性的”和“对映体活性的”是指具有不低于约50％，不低于约70％，不低于约80％，不低于约90％，不低于约91％，不低于约92％，不低于约93％，不低于约94％，不低于约95％，不低于约96％，不低于约97％，不低于约98％，不低于约99％，不低于约99.5％或不低于约99.8％的对映异构过量的分子的集合。在某些实施方案中，以所述的对映异构体混合物的总重量计，一个光学活性的化合物包含约95％或95％以上的一种对映异构体和约5％或5％以下的另一种对映异构体。
在描述光学活性化合物时，使用前缀R和S表示分子围绕其手性中心的绝对组态。(+)和(-)用于表示化合物的旋光度，即偏振光平面通过光学活性化合物旋转的方向。(-)前缀表示该化合物为左旋的，即化合物向左或逆时针旋转偏振光平面。(+)前缀表示该化合物为右旋的，即化合物向右或顺时针旋转偏振光平面。然而，旋光度(+)和(-)的符号与分子的绝对组态R和S无关。
术语“富含同位素的”是指在构成这种化合物的原子中，一或多处上含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，富含同位素的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)，氘(2H)，氚(3H)，碳-11(11C)，碳-12(12C)，碳-13(13C)，碳-14(14C)，氮-13(13N)，氮-14(14N)，氮-15(15N)，氧-14(14O)，氧-15(15O)，氧-16(16O)，氧-17(17O)，氧-18(18O)，氟-17(17F)，氟-18(18F)，磷-31(31P)，磷-32(32P)，磷-33(33P)，硫-32(32S)，硫-33(33S)，硫-34(34S)，硫-35(35S)，硫-36(36S)，氯-35(35Cl)，氯-36(36Cl)，氯-37(37Cl)，溴-79(79Br)，溴-81(81Br)，碘-123(123I)，碘-125(125I)，碘-127(127I)，碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，富含同位素的化合物是稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，富含同位素的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)，氘(2H)，碳-12(12C)，碳-13(13C)，氮-14(14N)，氮-15(15N)，氧-16(16O)，氧-17(17O)，氧-18(18O)，氟-17(17F)，磷-31(31P)，硫-32(32S)，硫-33(33S)，硫-34(34S)，硫-36(36S)，氯-35(35Cl)，氯-37(37Cl)，溴-79(79Br)，溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施方案中，富含同位素的化合物是不稳定的形式，即放射性的。在某些实施方案中，富含同位素的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)，碳-11(11C)，碳-14(14C)，氮-13(13N)，氧-14(14O)，氧-15(15O)，氟-18(18F)，磷-32(32P)，磷-33(33P)，硫-35(35S)，氯-36(36Cl)，碘-123(123I)，碘-125(125I)，碘-129(129I)和碘-131(131I)。应理解，在如本发明提供的化合物中，在根据所属领域普通技术人员的判断为可行时，任何氢可以是示例的2H，或任何碳可以是示例的13C，或任何氮可以是示例的15N，或任何氧可以是示例的18O。
术语“同位素富集”是指，在分子中的给定位置处，元素的较不普遍的同位素(例如，氘或氢-2)替代较普遍的同位素(例如，氕或氢-1)的掺入百分比。如本文所用的，当分子中特定位置的原子被指定为较不普遍的同位素时，应理解为该位置处同位素的丰度显著大于其天然丰度。
如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指富含同位素的化合物中的同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。
如本文所使用的，术语“氢”或符号“H”是指天然存在的氢同位素的组成，其包括天然丰度的氕(1H)，氘(2H或D)和氚(3H)。氕是最常见的氢同位素，其天然丰度超过99.98％。氘是一种不太普遍的氢同位素，天然丰度约为0.0156％。
如本文所使用的，术语“氘富集”是指在分子中的给定位置处掺入氘的百分比。例如，在给定位置氘富集1％意味着给定样品中1％的分子在指定位置处含有氘。因为氘的天然存在分布平均约为0.0156％，所以使用非富集起始材料合成的化合物中任何位置的氘富集平均约为0.0156％。如本文所用的，当同位素富集的化合物中的特定位置被指定为具有氘时，应理解化合物中该位置处氘的丰度显著大于其天然丰度(0.0156％)。
如本文所使用的，术语“碳”或符号“C”是指天然存在的碳同位素的组成，其包括天然丰度的碳-12(12C)和碳-13(13C)。碳-12是最常见的碳同位素，其天然丰度超过98.89％。碳-13为较不普遍的一种碳同位素，天然丰度约为1.11％。
如本文所使用的，术语“碳-13富集”或“13C富集”是指在分子中的给定位置处掺入碳-13的百分比。例如，在给定位置富含10％的碳-13意味着给定样品中10％的分子在指定位置含有碳-13。因为碳-13的天然丰度平均约为1.11％，所以使用非富集原料合成的化合物中任何位置的碳-13富集平均约为1.11％。如本文所用的，当同位素富集的化合物中的特定位置被指定为具有碳-13时，应理解化合物中该位置的碳-13的丰度显著大于其天然丰度(1.11％)。
如本文所使用的，术语“基本上纯的”和“基本上同质的”是指不含易于检测的杂质以达到足够均匀，所述易于检测如所属领域普通技术人员使用的标准分析方法所确定，所述方法包括但不限于，薄层色谱法(TLC)，凝胶电泳，高效液相色谱(HPLC)，气相色谱(GC)，核磁共振(NMR)和质谱(MS)；或是指足够纯净使得进一步纯化不会可查地改变物质的物理，化学，生物和/或药理学性质，例如酶和生物活性。在某些实施方案中，“基本上纯的”或“基本上同质的”是指，通过标准分析方法测定，其中至少约50％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，至少约99％或至少约99.5％含量的分子是单一化合物，包括单一非对映异构体或非对映异构体混合物的分子集。如本文所用的，当富含同位素的分子中特定位置的原子被指定为极不普遍的同位素时，在指定位置含有不是指定同位素的原子，是相对于同位素富集化合物的杂质。因此，对于在指定为氘的特定位置具有氕原子的氘代化合物，在相同位置含有氕的化合物是杂质。
如本文所使用的，术语“溶剂合物”是指由一种或多种溶质分子(例如本发明提供的化合物)和一种或多种溶剂分子(其以化学计量或非化学计量的量存在)形成的络合物或聚集物。适合的溶剂包括但不限于水，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和乙酸。在某些实施方案中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中，络合物或聚集物呈结晶形式。在另一个实施方案中，络合物或聚集物为非晶形式。当溶剂是水时，溶剂合物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，四水合物和五水合物。
对于本文所述的二价基团，所呈现的二价基团的方向并不意味其取向。例如，除非指定特定方向，否则式–C(O)NH–同时代表–C(O)NH–和–NHC(O)–。
如本文所使用的，术语“其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药”与短语“(i)其中参考的化合物的单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或(ii)其中参考的化合物的药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；或(iii)其中参考的化合物的单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体的药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药”具有相同的含义。
化合物
在一种实施方案中，本发明提供了一种式I所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000171
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；
其中：
R1为(i)氢，氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,–C(O)OP(OR1a)(OR1b),–C(O)N(CN)R1b,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,或–OS(O)2NR1bR1c；或R2和R3与其所相连接的碳原子共同形成亚杂环基；
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R4为氢或R3；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成了亚杂环基，＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b，＝NOR1b，＝NNR1aC(O)R1d，或＝NNR1aC(O)NR1bR1c；或R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成不饱和的亚杂环基；或R3，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成不饱和的亚杂环基；
R5为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R6为氢或R5；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成了亚杂环基，＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b，或＝NOR1b；及
每个R1a,R1b,R1c和R1d都各自独立为氢，氘，C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或R1a和R1c与其所连接的C和N原子形成杂环基；或R1b和R1c与其所连接的N原子共同形成杂环基；
其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂环基和亚杂环基任选地经一个或者多个取代基Q所取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个，每个Q各自独立地选自：(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基，其中每一个可进一步任选地经一个或者多个取代基Qa所取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(＝NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OPO3RaRd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OSO3Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(＝NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc,其中每个Ra,Rb,Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基，其中每一个又可任选地经一个或者多个取代基Qa所取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，任选地经一个或者多个取代基Qa取代，在一个实施例中，例如一个、两个、三个或四个；
其中每个Qa各自独立地选自：(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基或杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(＝NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(＝NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re,Rf,Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其相连的N原子共同形成杂环基。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种如式I所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000191
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；
其中：
R1为(i)氢，氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,–C(O)OP(OR1a)(OR1b),–C(O)N(CN)R1b,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,或–OS(O)2NR1bR1c；
R3为C1-6烷基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R4为氢或R3；或R3和R4与其所相连接的碳原子共同形成亚杂环基,＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b,或＝NOR1b；
R5为C1-6烷基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R6为氢或R5；或R5和R6与其相连接的碳原子共同形成亚杂环基，＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b或＝NOR1b；及
每个R1a,R1b,R1c和R1d都各自独立为氢，氘，C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或R1a和R1c与其所连接的C和N原子共同形成杂环基；或R1b和R1c与其所连接的N原子共同形成杂环基；
其中每个烷基,烯基,炔基,环烷基,芳基,芳烷基,杂芳基,杂环基,及亚杂环基任选地经一个或者多个取代基Q所取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个,其中每个Q各自独立地选自：(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基,其中每一个可进一步任选地经一个或多个取代基Qa所取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(＝NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OPO3RaRd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OSO3Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(＝NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc,其中每个Ra,Rb,Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；其中每一个可任选地经一个或者多个取代基Qa所取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，可任选地经一个或者多个取代基Qa所取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中每个Qa各自独立地选自:(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(＝NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(＝NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re,Rf,Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所连接的N原子共同形成杂环基。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种如式II所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000211
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供了一种如式(III)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000221
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供了一种如式(IV)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000222
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3，R4，R5和R6各自如本文所定义。
在一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤素，异氰基；异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,–C(O)N(CN)R1b,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(O)OP(OR1a)2,–C(O)OP(OR1a)OR1b,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a，或–OC(O)R1a；
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d或–NR1bR1c；及R4为氢，C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,或–NR1bR1c；或R3和R4与其所相连的碳原子共同形成亚杂环基,＝CR1aR1c，＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；
R5为C1-6烷基，–OR1a，–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,或–NR1bR1c；及R6为氢，C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,或–NR1bR1c；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基，＝CR1aR1c，＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；及
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环基和亚杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a,R1b,R1c,R1d和Q各自如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基；异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1ba)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；及
R5为–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R6为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；
其中每个烷基，烯基，炔基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)甲基，乙烯基或乙炔基，其中每一个都可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为(i)杂芳基,任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a或–OCOR1a；
R3为C1-6烷基，任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；及
R5为–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R6为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R5和R6与其所连接的碳原子形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；
其中R1a,R1b,R1c,R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1a)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO或＝NOR1b；及
R5为–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R6为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO或＝NOR1b；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(H)＝NR1b,–C(H)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NHR1b,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NH)NR1bR1c,–OC(S)NHR1b,–OP(O)(OH)R1a,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NHR1b,–NHC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NHC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NHC(＝NR1d)R1b,–NHC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(＝NH)NR1bR1c,–NHS(O)2R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN或＝CO；及
R5为–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R6为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN或＝CO；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基；异硫氰基或硝基；(ii)–CH2C(O)OPO(OH)2,–CH2OH，–CH2OPO(OH)2，–CH2NH2，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基或4-甲基-哌嗪-1-基甲基；(iii)
Figure GDA0003780292690000261
Figure GDA0003780292690000262
或(iv)–COH,–COOH,–C(O)OCH3,–COOCH2CH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，吡咯烷-1-基羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–CONHOH，–CONHCN，–OH,–OPO3H2,–NH2,–NHCONH2,–NHSO2NH2,–SH,–SO2H,或–SO3H；
R2为–OH,–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCH2CF3,–OCOCH3或吲哚基；
R3为–CH2CN,–OH,–OCOCH3,–OCOCH2CH3,–OCOCH2CH2CH3，–OC(O)OCH2CH3,–OC(O)ONHCH3CH3,–OP(O)(OCH3)2,或–OP(O)(OCH2CH3)2；及R4为氢；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO；及
R5为–OH,–OCOCH3,–OCOCH2CH3,–OCOCH2CH2CH3，–OC(O)OCH2CH3，–OC(O)ONHCH3CH3，–OP(O)(OCH3)2或–OP(O)(OCH2CH3)2；及R6为氢；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
在又一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或NR1aC(O)NR1bR1c；
R2为杂芳基,–OR1a或–OC(O)R1a；
R3为C1-6烷基，–OR1a或–OC(O)R1a；及R4为氢，–OR1a或–OC(O)R1a；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；及
R5为–OR1a或–OC(O)R1a；及R6为氢，–OR1a或–OC(O)R1a；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；
其中烷基和杂芳基可各自独立地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；同时
其中R1a,R1b,R1c和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–
NR1aC(O)NR1bR1c；其中R1a为氢，C1-6烷基，C7-15芳烷基或杂芳基；及R1b和R1c可各自独立地为氢或者C1-6烷基；
R2为杂芳基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；
R3为C1-6烷基，羟基,–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；及R4为氢，羟基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO；及
R5为羟基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；及R6为氢，羟基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO；
其中烷基，芳烷基和杂芳基可各自独立地任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；同时
其中Q如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(I)到(IV)中的任意一个：
R1为氰基，–CH2OH,–CH2NH2,–CHO,–COOH,–COOCH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，氨基或–NHCONH2；
R2为–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCOCH3或吲哚-3-基；
R3为–CH2CN,–OH或–OCOCH2CH2CH3；及R4为氢，羟基或–OCOCH2CH2CH3；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO；及
R5为羟基或–OCOCH2CH2CH3；及R6为氢，羟基或–OCOCH2CH2CH3；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(V)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000281
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3和R4各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(VI)所示的化合物:
Figure GDA0003780292690000282
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3和R4各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(VII)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000291
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3和R4各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(VIII)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000292
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3和R4各自如本文所定义。
在一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1ba)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO,＝NR1b或＝NOR1b；
其中烷基，烯基，炔基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a,R1b,R1c,R1d和Q各自地如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)甲基，乙烯基或乙炔基，其中每一个都可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为(i)杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a或–OCOR1a；及
R3为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b；
其中R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1a)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基,–OR1a或–OCOR1a；及
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO或＝NOR1b；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基,–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(OH)ORa,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(OH)ORa,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NHRb,–CH2NHC(O)Rd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NHC(＝NRd)NRbRc,–CH2NHS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(H)＝NR1b,–C(H)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NHR1b,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NH)NR1bR1c,–OC(S)NHR1b,–OP(O)(OH)R1a,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NHR1b,–NHC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NHC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NHC(＝NR1d)R1b,–NHC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(＝NH)NR1bR1c,–NHS(O)2R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R4为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c,或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN或＝CO；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；同时
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2C(O)OPO(OH)2，–CH2OH，–CH2OPO(OH)2，–CH2NH2，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基或4-甲基-哌嗪-1-基甲基；(iii)
Figure GDA0003780292690000321
Figure GDA0003780292690000322
或(iv)–COH,–COOH,–C(O)OCH3,–COOCH2CH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，吡咯烷-1-基羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–CONHOH，–CONHCN，–OH,–OPO3H2,–NH2,–NHCONH2,–NHSO2NH2,–SH,–SO2H或–SO3H；
R2–OH,–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCH2CF3,–OCOCH3或吲哚基；及
R3为–CH2CN,–OH,–OCOCH3,–OCOCH2CH3,–OCOCH2CH2CH3，–OC(O)OCH2CH3,–OC(O)ONHCH3CH3,–OP(O)(OCH3)2,或–OP(O)(OCH2CH3)2；及R4为氢；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
在又一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；
R2为杂芳基,–OR1a或–OC(O)R1a；及
R3为C1-6烷基，–OR1a或–OC(O)R1a；及R4为氢，–OR1a或–OC(O)R1a；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO,＝NR1b,或＝NOR1b；
其中每个烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a，R1b，R1c和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；其中R1a为氢，C1-6烷基，C7-15芳烷基或杂芳基；及R1b和R1c可各自独立地为氢或者C1-6烷基；
R2为杂芳基；–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；及
R3为羟基,–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；及R4为氢，羟基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO；
其中每个烷基，芳烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，
在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中Q如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(V)到(VIII)中的任意一个：
R1为氰基，–CH2OH,–CH2NH2,–CHO,–COOH,–COOCH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–NH2或–NHCONH2；
R2为–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCOCH3或吲哚-3-基；及
R3为–CH2CN,–OH或–OCOCH2CH2CH3；及R4为氢，羟基或–OCOCH2CH2CH3；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
在又一种实施方案中，本发明提供如式(IX)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000331
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1和R2各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(X)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000341
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1和R2各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(XI)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000342
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1和R2各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(XII)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000343
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1和R2各自如本文所定义。
在一种实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基；C2-6烯基或C2-6炔基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1ba)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；及
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；
其中烷基，烯基，炔基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施例中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自地如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)甲基，乙烯基或乙炔基，其中每一个都可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施例中，例如1个、2个、3个或4个；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；及
R2为(i)杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a或–OCOR1a；
其中R1a,R1b,R1c,R1d和Q各自如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤素，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基,–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1a)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；及
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；
其中每个芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基,–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(OH)ORa,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(OH)ORa,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NHRb,–CH2NHC(O)Rd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NHC(＝NRd)NRbRc,–CH2NHS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(H)＝NR1b,–C(H)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NHR1b,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NH)NR1bR1c,–OC(S)NHR1b,–OP(O)(OH)R1a,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NHR1b,–NHC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NHC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NHC(＝NR1d)R1b,–NHC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(＝NH)NR1bR1c,–NHS(O)2R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；及
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；
其中每个芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤素，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2C(O)OPO(OH)2，–CH2OH，–CH2OPO(OH)2，–CH2NH2，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基或4-甲基-哌嗪-1-基甲基；或(iii)
Figure GDA0003780292690000371
Figure GDA0003780292690000372
或(iv)–COH,–COOH,–C(O)OCH3,–COOCH2CH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，吡咯烷-1-基羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–CONHOH，–CONHCN，–OH,–OPO3H2,–NH2,–NHCONH2,–NHSO2NH2,–SH,–SO2H或–SO3H；及
R2为吲哚基，–OH,–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCH2CF3或–OCOCH3。
在又一实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；及
R2为杂芳基,–OR1a或–OC(O)R1a；
其中烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a,R1b,R1c和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；其中R1a为氢，C1-6烷基，C7-15芳烷基或杂芳基；及R1b和R1c可各自独立地为氢或C1-6烷基；及
R2为杂芳基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；
其中烷基，芳烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Q如本文所定义。
在又一实施方案中,在式(IX)到(XII)中的任意一个：
R1为氰基，–CH2OH,–CH2NH2,–COOH,–COOCH3，1,2,3-苯并三唑基-1-氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–NH2或–NHC(O)NH2；及
R2为吲哚-3-基，–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3或–OCOCH3；
在某些实施方案中，式I至XII中任意一个的化合物不是(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯。
在某些实施方案中，式I至XII中的任意一个，当R1为–COOCH3时，R2不为羟基。在某些实施方案中，式I至XII中的任意一个，R2不是羟基。在某些实施方案中，式I至XII中的任意一个，当R1为–COOCH3，且R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CO时，R2不是羟基。在某些实施方案中，式I至XII中的任意一个，当R1为–COOCH3，且R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CO时，R2不是羟基。在某些实施方案中，式I至XII中的任意一个，当R1为–COOCH3，且R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CO，及R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CO时，R2不是羟基。
在又一种实施方案中，本发明提供了一种如式(XIII)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000381
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R3a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–P(O)(OR1a)OR1d,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；及其中烷基可任选地经一个或多个取代基Q取代；及R1，R2，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(XIV)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000391
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3a各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种如式(XV)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000392
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3a各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供一种式(XVI)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000393
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3a各自如本文所定义。
在一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基；C2-6烯基或C2-6炔基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1ba)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c或–P(O)(OR1a)OR1d；
其中烷基，烯基，炔基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一种实施方案中，例如一个、两个、三个或四；同时
其中R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自地如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)甲基，乙烯基或乙炔基，其中每一个都可任选地经一个或者多个，在一个实施例中，例如一个、两个、三个、或四个取代基Q取代；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为(i)杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a或–OCOR1a；及
R3a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,或–P(O)(OR1a)OR1d；其中烷基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中R1a,R1b,R1c,R1d和Q各自如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1a)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c或–P(O)(OR1a)OR1d；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个，在一个实施例中，例如一个、两个、三个或四个取代基Q取代；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基；异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(OH)ORa,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(OH)ORa,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NHRb,–CH2NHC(O)Rd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NHC(＝NRd)NRbRc,–CH2NHS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(H)＝NR1b,–C(H)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NHR1b,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NH)NR1bR1c,–OC(S)NHR1b,–OP(O)(OH)R1a,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NHR1b,–NHC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NHC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NHC(＝NR1d)R1b,–NHC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(＝NH)NR1bR1c,–NHS(O)2R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c或–P(O)(OR1a)OR1d；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；同时
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2C(O)OPO(OH)2，–CH2OH，–CH2OPO(OH)2，–CH2NH2，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基或4-甲基-哌嗪-1-基甲基；(iii)
Figure GDA0003780292690000421
Figure GDA0003780292690000422
或(iv)–COH,–COOH,–C(O)OCH3,–COOCH2CH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，吡咯烷-1-基羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–CONHOH，–CONHCN，–OH,–OPO3H2,–NH2,–NHCONH2,–NHSO2NH2,–SH,–SO2H或–SO3H；
R2为–OH,–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCH2CF3,–OCOCH3或吲哚基；及
R3a为氢，–COCH3,–COCH2CH3,–COCH2CH2CH3,–C(O)OCH2CH3，–C(O)ONHCH2CH3，–P(O)(OCH3)2,或–P(O)(OCH2CH3)2。
在又一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OC(O)R1a；及
R3a为氢或–C(O)R1a；
其中每个烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a,R1b,R1c和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；其中R1a为氢，C1-6烷基，C7-15芳烷基或杂芳基；及R1b和R1c可各自独立地为氢或者C1-6烷基；
R2为杂芳基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；及
R3a为氢或–CO-C1-6烷基；
其中每个烷基，芳烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Q如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIII)到(XVI)中的任意一个：
R1为氰基，–CH2OH,–CH2NH2,–CHO,–COOH,–COOCH3，1,2,3-苯并三唑基-1-氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–NH2或–NHC(O)NH2；
R2为甲氧基，–OCD3,–OCH2CH3,–OCOCH3或吲哚-3-基；及
R3a为氢或–COCH2CH2CH3。
在又一种实施方案中,本发明提供如式(XIX)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000431
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R5a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c，–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c，–C(S)R1a，–C(S)OR1a，–C(S)NR1bR1c，–P(O)(OR1a)OR1d，–S(O)R1a，–S(O)2R1a，–S(O)2OR1a，–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中烷基可任选地经一个或者多个取代基Q取代；及R1，R2，R1a，R1b，R1c，R1d，R3a和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,本发明提供如式(XX)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000441
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3a和R5a各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,本发明提供如式(XXI)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000442
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2，R3a和R5a各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,本发明提供如式(XXII)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000451
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1,R2,R3a和R5a各自如本文所定义。
在一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基；异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1ba)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3a和R5a可各自独立地为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,或–P(O)(OR1a)OR1d；
其中每个烷基，烯基，炔基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；同时
其中R1a,R1b,R1c,R1d和Q各自如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中每一个都可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为(i)杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a或–OCOR1a；及
R3a和R5a可各自独立地为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c或–P(O)(OR1a)OR1d；其中烷基又可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中R1a,R1b,R1c,R1d和Q各自如本文定义的。
在又一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤素，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1a)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3a和R5a可各自独立地为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c或–P(O)(OR1a)OR1d；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基；异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(OH)ORa,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(OH)ORa,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NHRb,–CH2NHC(O)Rd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NHC(＝NRd)NRbRc,–CH2NHS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(H)＝NR1b,–C(H)＝NOR1b,–COF,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NHR1b,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NH)NR1bR1c,–OC(S)NHR1b,–OP(O)(OH)R1a,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NHR1b,–NHC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NHC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NHC(＝NR1d)R1b,–NHC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(＝NH)NR1bR1c,–NHS(O)2R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3a和R5a各自独立地为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c或–P(O)(OR1a)OR1d；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2C(O)OPO(OH)2，–CH2OH，–CH2OPO(OH)2，–CH2NH2，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基或4-甲基-哌嗪-1-基甲基；(iii)
Figure GDA0003780292690000471
Figure GDA0003780292690000472
或(iv)–COH,–COOH,–C(O)OCH3,–COOCH2CH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，吡咯烷-1-基羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–CONHOH，–CONHCN，–OH,–OPO3H2,–NH2,–NHCONH2,–NHSO2NH2,–SH,–SO2H或–SO3H；
R2为–OH,–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCH2CF3,–OCOCH3或吲哚基；及
R3a和R5a各自独立地为氢，–COCH3,–COCH2CH3,–COCH2CH2CH3,–C(O)OCH2CH3,–C(O)ONHCH2CH3,–P(O)(OCH3)2或–P(O)(OCH2CH3)2。
在又一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OC(O)R1a；及
R3a和R5a可各自独立地为氢或–C(O)R1a；
其中烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；同时
其中R1a,R1b,R1c和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；其中R1a为氢，C1-6烷基，C7-15芳烷基或杂芳基；同时R1b和R1c可各自独立地选自氢或C1-6烷基；
R2为杂芳基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；同时
R3a和R5a可各自独立地为氢或–CO-C1-6烷基；
其中烷基、芳烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；同时
其中Q如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XIX)到(XXII)中的任意一个：
R1为氰基，–CH2OH,–CH2NH2,–CHO,–COOH,–COOCH3，1,2,3-苯并三唑基-1-氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–NH2或–NHC(O)NH2；
R2为–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCOCH3或吲哚-3-基；及
R3a和R5a可各自独立地为氢或–COCH2CH2CH3。
在又一种实施方案中,本发明提供如式(XXIII)所示的化合物:
Figure GDA0003780292690000491
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R3b为(i)氢或氘；或(ii)C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基，其中它们各自可任选地经一个或多个取代基Q取代；R1，R2和Q各自如本文所定义。
在一种实施方案中，本发明提供如式(XXIIIa)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000492
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在另一种实施方案中，本文提供式(XXIIIb)的化合物：
Figure GDA0003780292690000493
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本文提供式(XXIV)的化合物：
Figure GDA0003780292690000501
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在一种实施方案中，本发明提供如式(XXIVa)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000502
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在另一种实施方案中，本发明提供如式(XXIVb)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000503
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供如式(XXV)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000511
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在一种实施方案中，本文提供式(XXVa)的化合物：
Figure GDA0003780292690000512
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在另一种实施方案中，本文提供式(XXVb)的化合物：
Figure GDA0003780292690000521
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供如式(XXVI)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000522
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本文提供式(XXVIa)的化合物：
Figure GDA0003780292690000523
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供如式(XXVIb)所示的化合物：
Figure GDA0003780292690000531
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。
在一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1ba)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3b为(i)氢或氘；或(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；
其中烷基、烯基，炔基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；及
其中R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义的。
在另一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)甲基，乙烯基或乙炔基，其中每一个都可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；
R2为(i)杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；或(ii)–OR1a或–OCOR1a；及
R3b为(i)氢或氘；或(ii)C1-6烷基，其可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa或–C≡C–Ra；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1a)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c，–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；及
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3b为氢，氘或C1-6烷基；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在另一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基，–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(OH)ORa,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(OH)ORa,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NHRb,–CH2NHC(O)Rd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NHC(＝NRd)NRbRc,–CH2NHS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa或–C≡C–Ra；或(iii)–C(H)＝NR1b,–C(H)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NHR1b,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NH)NR1bR1c,–OC(S)NHR1b,–OP(O)(OH)R1a,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NHR1b,–NHC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NHC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NHC(＝NR1d)R1b,–NHC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(＝NH)NR1bR1c,–NHS(O)2R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c；及
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3b为氢，氘或C1-6烷基；
其中每个烷基，芳基，杂芳基和杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中Ra，Rb，Rc，Rd，R1a，R1b，R1c，R1d和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2C(O)OPO(OH)2，–CH2OH，–CH2OPO(OH)2，–CH2NH2，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基或4-甲基-哌嗪-1-基甲基；(iii)
Figure GDA0003780292690000551
Figure GDA0003780292690000552
或(iv)–COH,–COOH,–C(O)OCH3,–COOCH2CH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，吡咯烷-1-基羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–CONHOH，–CONHCN，–OH,–OPO3H2,–NH2,–NHCONH2,–NHSO2NH2,–SH,–SO2H或–SO3H；
R2为吲哚基，–OH,–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCH2CF3或–OCOCH；及
R3b为氢或氘。
在又一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；
R2为杂芳基，–OR1a或–OCOR1a；及
R3b为氢，氘或C1-6烷基；
其中每个烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中R1a，R1b，R1c和Q各自如本文所定义。
在又一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为氰基，C1-6烷基，–COOR1a，–CONR1bR1c，–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；其中R1a为氢，C1-6烷基，C7-15芳烷基或杂芳基；同时R1b和R1c各自独立地为氢或C1-6烷基；
R2为杂芳基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；及
R3b为氢，氘或C1-6烷基；
其中每个烷基，芳烷基和杂芳基可任选地经一个或者多个取代基Q取代，在一个实施方案中，例如一个、两个、三个或四个；
其中Q如本文所定义的。
在又一种实施方案中,在式(XXIII)到(XXVI)，(XXIIIa)到(XXVIa)，和(XXIIIb)到(XXVIb)中的任意一个：
R1为氰基，–CH2OH,–CH2NH2,–COOH,–COOCH3,1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–NH2或–NHCONH2；
R2为吲哚-3-基，–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3或–OCOCH3；及R3b为氢或氘。
在又一种实施方案中，本发明提供如式(XXVII)所示化合物：
Figure GDA0003780292690000571
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R6各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供式(XXVIII)所示化合物：
Figure GDA0003780292690000572
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R6各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供式(XXIX)所示化合物：
Figure GDA0003780292690000573
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R6各自如本文所定义。
在又一种实施方案中，本发明提供式(XXX)的化合物：
Figure GDA0003780292690000581
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体等；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R6各自如本文所定义。
本文所述的通式(包括式I至XXX，XXIIIa至XXVIa，XXIIIb至XXVIb)中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R3a，R3b和R5a在本文所述的实施方案中进一步定义。本文提供的用于这些实施方案的所有基团的组合都在本公开的范围内。
在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为氘。在某些实施方案中，R1为叠氮基。在某些实施方案中，R1为氰基。在某些实施方案中，R1为卤基。在某些实施方案中，R1为异氰酸酯。在某些实施方案中，R1为异硫氰酸根。在某些实施方案中，R1为硝基。在某些实施方案中，R1为C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为甲基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为羟甲基。在某些实施方案中，R1为氨甲基。在某些实施方案中，R1为C2-6烯基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C2-6炔基，可任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C3-10环烷基，可任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C6-14芳基，可任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为C7-15芳烷基，可任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为杂芳基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为杂环基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R1为–C(R1a)＝NR1b，其中R1a和R1b各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(R1a)＝NOR1b，其中R1a和R1b各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为醛基。在某些实施方案中，R1为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(O)O-C1-6烷基，可任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为–C(O)O-C7-15芳烷基，可任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为羧基，甲酸甲酯基或甲酸苄酯基。在某些实施方案中，R1为–C(O)O-杂环基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为–C(O)O-单环杂环基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为吗啉-4-基羰基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为–C(O)ONR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(O)N(CN)R1b，其中R1b如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自独立地为氢或C1-6烷基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R1为–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2。在某些实施方案中，R1为–C(O)N(R1b)OR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为-C(O)NHOH。在某些实施方案中，R1为–C(O)SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(S)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(S)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–C(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为-OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(O)SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(S)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(S)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OC(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OP(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OS(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NH2。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(O)SR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为脲基。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(＝NR1d)R1b，其中R1a，R1b和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a，R1b，R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(S)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(S)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aC(S)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–SC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–SC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–S(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R1为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方案中，R2为杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为双环杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为5，6稠合双环杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为吲哚基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为吲哚-3-基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–O-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为羟基，甲氧基，氘代甲氧基或乙氧基。在某些实施方案中，R2为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OC(O)-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2为乙酰氧基。在某些实施方案中，R2为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OC(O)SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OC(S)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OC(S)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OC(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OP(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OS(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R2为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。
在某些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子共同形成单环亚杂环基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子共同形成五元或六元环亚杂环基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子共同形成1，4-二恶烷二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子共同形成1，4-二恶烷-2，3-二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R3为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为氰甲基。在某些实施方案中，R3为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为羟基。在某些实施方案中，R3为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OC(O)-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为–OC(O)CH2CH2CH3。在某些实施方案中，R3为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OC(O)SR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OC(S)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OC(S)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OC(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OP(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OS(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1bR1c，其中R1b和R1c如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1bR1c，其中R1b和R1c可各自独立的为氢或C1-6烷基，可任选地经一个或多个的取代基Q取代。在某些实施方案中，R3为–NHCH3。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(O)SR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(＝NR1d)R1b，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a，R1b，R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(S)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(S)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aC(S)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R4为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代Q取代。在某些实施方案中，R4为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R4为羟基。在某些实施方案中，R4为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–OC(O)-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代Q取代。在某些实施方案中，R4为–OC(O)CH2CH2CH3。在某些实施方案中，R4为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–OC(O)SR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OC(S)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OC(S)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OC(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OP(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OS(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R4为–NR1bR1c，其中R1b和R1c可各自独立地为氢或C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R4为–NHCH3。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(O)SR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(＝NR1d)R1b，其中R1a，R1b和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a，R1b，R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(S)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(S)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aC(S)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R4为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义。
在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成单环亚杂环基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成五元或六元环亚杂环基，各自可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成1，3-二恶烷二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成1，3-二恶烷-2，2-二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aR1c，其中R1a和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CO。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝NR1b，其中R1b如本文所定义的。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝NOR1b，其中R1b如本文所定义的。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝NNR1aC(OR)1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝NNHC(OR)1d，其中R1d为C1-6烷基，C6-14芳基或杂芳基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝NNHC(OR)1d，其中R1d为甲基，苯基或吡啶-4-基。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝NNR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝NNHC(O)NH2。
在某些实施方案中，R5为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为氰甲基。在某些实施方案中，R5为–OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为羟基。在某些实施方案中，R5为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OC(O)-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–OCOCH2CH2CH3。在某些实施方案中，R5为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OC(O)SR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OC(S)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OC(S)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OC(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OP(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OS(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1bR1c，其中R1b和R1c可各自独立地为氢或C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5为–NHCH3。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(O)SR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(＝NR1d)R1b，其中R1a，R1b和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a，R1b，R1c和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(S)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(S)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aC(S)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。
在某些实施方案中，R6为氢。在某些实施方案中，R6为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为–OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为羟基。在某些实施方案中，R6为–OC(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OC(O)-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为–OC(O)CH2CH2CH3。在某些实施方案中，R6为–OC(O)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OC(O)SR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OC(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OC(S)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OC(S)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OC(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OP(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OS(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OS(O)2R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OS(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1bR1c，其中R1b和R1c可各自独立地为氢或C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R6为–NHCH3。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(O)SR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(＝NR1d)R1b，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c，其中R1a，R1b，R1c和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(S)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(S)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aC(S)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R6为–NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。
在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成单环亚杂环基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成五元或六元环亚杂环基，各自可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成1，3-二恶烷二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3和R4与其所连接的碳原子共同形成1，3-二恶烷-2，2-二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aR1c，其中R1a和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CO。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝NR1b，其中R1b如本文所定义的。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝NOR1b，其中R1b如本文所定义的。在某些实施方案中，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝NOH。
在某些实施方案中，R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成不饱和亚杂环基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成不饱和单环亚杂环基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成不饱和五元或六元环亚杂环基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成3，6-二氢-1，4-恶嗪二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成3，6-二氢-1，4-恶嗪-5，6-二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R4，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成6-羟基-3，6-二氢-1，4-恶嗪-5，6-二基。
在某些实施方案中，R3，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成不饱和亚杂环基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成不饱和单环亚杂环基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成不饱和五元或六元环亚杂环基，各自可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成3，6-二氢-1，4-恶嗪二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成3，6-二氢-1，4-恶嗪-5，6-二基，可任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3，R5和R6与其所连接的碳原子共同形成2-氧代-3，6-二氢-1，4-恶嗪-5，6-二基。
在某些实施方案中，R3a为氢。在某些实施方案中，R3a为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3a为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–C(O)-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3a为–OCOCH2CH2CH3。在某些实施方案中，R3a为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–C(O)NR1bR1c，其中R1a和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–C(O)SR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–C(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–C(S)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–C(S)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–C(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–P(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–S(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R3a为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。
在某些实施方案中，R3b为氢。在某些实施方案中，R3b为氘。在某些实施方案中，R3b为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3b为C2-6烯基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3b为C2-6炔基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3b为C3-10环烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3b为C6-14芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3b为C7-15芳烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3b为杂芳基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R3b为杂环基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，R5a为氢。在某些实施方案中，R5a为C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为–C(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–C(O)-C1-6烷基，可任选地经一个或者多个取代基Q取代。在某些实施方案中，R5a为–OCOCH2CH2CH3。在某些实施方案中，R5a为–C(O)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–C(O)NR1bR1c，其中R1a和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–C(O)SR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–C(＝NR1a)NR1bR1c，其中R1a，R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–C(S)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–C(S)OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–C(S)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–P(O)(OR1a)OR1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–S(O)R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–S(O)2R1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–S(O)2OR1a，其中R1a如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。在某些实施方案中，R5a为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义的。
在一种实施方案中，本发明提供的化合物是：
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A1；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-(氘代甲氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A2；
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-(乙酰氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A3；
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-(1氢-吲哚-3-基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A4；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A5；
1氢-1,2,3-苯并三唑-1-基(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸酯A6；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-N,2,4a,6a,9,12b,14a-七甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A7；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳酰氟A8；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A9；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-乙基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A10；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A11；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-丙基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A12；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-N,N,2,4a,6a,9,12b,14a-八甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A13；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-(羟甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A14；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-乙氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A28；
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A32
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳腈A39；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-(氨甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A40；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-氨基-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A41；或
1-((2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-基)脲A42；
或其单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
在另一种实施方案中，本发明提供的化合物是：
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A15；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A16；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-N,2,4a,6a,9,12b,14a-七甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A17；
(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-3-羟基-11-(羟甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,3,4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氢化苉-2-酮A18；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,2bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳醛A19；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A20；
(2R,4aS,6aR,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-二十氢化苉-2-羧酸A21；
(2R,4aS,6aR,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-二十氢化苉-2-羧酸甲酯A22；
(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-11-(甲基氨基甲酰)-2-氧代-2,3,4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a十六氢化苉-3-基丁酸酯A23；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-(丁酰氧基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A24；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-(甲氨基)-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A26；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-(甲氨基)-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A27；或
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A35；
或其单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
在又一种实施方案中，本发明提供的化合物是：
(2R,4aS,6aS,9S,10S,12bR,14aS,14bR)-10-(丁酰氧基)-11-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A25；或
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10,11-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A29；
或其单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
在又一种实施方案中，本发明提供的化合物是：
(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A30；
(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A31；
(2R,4aS,6aS,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A33；
(2R,4aS,6aS,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A34；或
(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-11-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A36；或其单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
在又一种实施方案中，本发明提供的化合物是：
(2R,4aS,6aS,11E,12bR,14aS,14bR)-11-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A37；或
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A38；
或其单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
在又一种实施方案中，本发明提供的化合物是：
(6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-16a-羟基-4a,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-16-氧代-2,3,4a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,16,16a-十八氢化苉[3,4-b][1,4]二恶嗪-11-羧酸A43；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A44；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A45；
(2R,4aS,6aS,9S,14bR,16aS,16bR)-13a-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-2,3,4,4a,5,6,6a,9,11,12,13a,14b,15,16,16a,16b-十六氢化苉-1氢-苉[2,3-b][1,4]恶嗪-2-羧酸A46；
(2R,4aS,6aS,9S,14bR,16aS,16bR)-N,13a-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-2,3,4,4a,5,6,6a,9,11,12,13a,14b,15,16,16a,16b-十六氢化苉-1氢-苉[2,3-b][1,4]恶嗪-2-甲酰胺A47；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-11-(羟基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A48；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(2-氨基甲酰肼)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A49；
(2R,4aS,6aS,9S,10S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-11-(羟基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A50；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(乙酰胺基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A51；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-10-{[(吡啶-4-基)甲酰胺]亚氨基}-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A52；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(2-苯甲酰肼)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A53；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-3-氧代-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢-3氢-螺[苉-2,2'-[1,3]二氧戊环]-11-羧酸A54；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A55；
(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-3-羟基-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-11-(吗啉-4-羰基)-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2(3氢)-酮A56；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-N,10-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A57；
(2R,4aS,6aS,9S,14bR,16aS,16bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-11-氧代-1,3,4,4a,5,6,6a,9,9a,11,12,14b,15,16,16a,16b-十六氢-2氢-苉[3,2-b][1,4]恶嗪-2-羧酸甲酯A58；
(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A59；
(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A60；
(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-oxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A61；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳腈A62；或
N-[(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-基]乙酰胺A63；
或其单一非对映异构体，非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物是富含氘的。在某些实施方案中，本发明提供的化合物是富含碳-12的化合物。在某些实施方案中，本发明提供的化合物是富含碳-13的化合物。在某些实施方案中，本发明提供的化合物含有一种或多种不太普遍的其他元素的同位素，包括但不限于，氮的15N，氧的17O或18O，硫的34S，35S或36S。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有的同位素富集因子约不少于5，约不少于10，约不少于20，约不少于50，约不少于100，约不少于200，约不少于500，约不少于1000，约不少于2000，约不少于5000或约不少于10000。然而，在任何情况下，特定同位素的同位素富集因子不大于特定同位素的最大同位素富集因子，最大同位素富集因子指当化合物的给定位置100％富含特定同位素时，该同位素富集因子是最大同位素富集因子。而不同同位素的最大同位素富集因子是不同的。氘的最大同位素富集因子为6410，而碳-13的最大同位素富集因子为90。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有约不少于64(约1％的氘富集)，约不少于130(约2％的氘富集)，约不少于320(约5％氘富集)，约不少于640(约10％氘富集)，约不少于1300(约20％氘富集)，约不少于3200(约50％氘富集)，约不少于4800(约75％的氘富集)，约不少于5130(约80％的氘富集)，约不少于5450(约85％的氘富集)，约不少于5770(约90％的氘富集)，不低于约6090(约95％的氘富集)，约不少于6220(约97％的氘富集)，约不少于6280(约98％的氘富集)，约不少于6350(约99％的氘富集)，或约不少于6380(约99.5％的氘富集)的氘富集因子。氘的富集度可以被所属领域普通技术人员使用已知的常规分析方法来测定，包括质谱和核磁共振谱。
在某些实施方案中，本发明提供的化合物的至少一个原子，如被指定为氘富集的，具有约不少于1％，约不少于2％，约不少于5％，约不少于10％，约不少于20％，约不少于50％，约不少于70％，约不少于80％，约不少于90％或约不少于98％的氘富集度。在某些实施方案中，本发明提供的化合物的原子，如被指定为富含氘的，具有约不少于1％，约不少于2％，约不少于5％，约不少于10％，约不少于20％，约不少于50％，约不少于70％，约不少于80％，约不少于90％或约不少于98％的氘富集。
在某些实施方案中，本发明所提供的化合物是经过分离或纯化的。在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有从质量上衡量的至少约50％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，至少约99％或至少约99.5％的纯度。
除非指定特定的立体化学，否则本发明提供的化合物旨在涵盖所有可能的立体异构体。当本发明提供的化合物含有烯基时，该化合物可以以几何顺式/反式(或Z/E)异构体中的一种或其混合物形式存在。当结构异构体可相互转化时，化合物可以作为单一的互变异构体或互变异构体的混合物存在。其中化合物可以采取含有质子互变异构的形式：例如亚氨基，酮基或肟基；或在含有芳香族基团的化合物中的所谓的价态互变异构。因此，单一化合物可能表现出一种以上的异构现象。
当本发明提供的化合物含有酸性或碱性基团时，其也可以作为药学上可接受的盐的形式来提供。参见博格(Berge)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977,66,1-19；和药用盐，属性和使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse)，第2版；斯塔尔(Stahl)和韦穆特(Wermuth)编；威利-VCH和VHCA(wiley-VCH andVHCA):瑞士苏黎世(Zurich)，2011。在某些实施方案中，本发明提供的化合物的药学上可接受的盐是水合物。
用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖质酸(糖(二)酸)、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲基苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。在某些实施方案中，本发明提供的化合物可以是盐酸盐。
用于制备药学上可接受的盐的合适的碱，包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁，氢氧化钙，氢氧化钾，氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯，仲，叔和季，脂肪族和芳香族的胺，包括L-精氨酸，苄苯乙胺，苄乍生，胆碱，丹醇，二乙醇胺，二乙胺，二甲胺，二丙胺，二异丙胺，2-(二乙氨基)-乙醇，乙醇胺，乙胺，乙二胺，异丙胺，N-甲基-葡萄糖胺，海卓胺(hydrabamine)，1H-咪唑，L-赖氨酸，吗啉，4-(2-羟乙基)-吗啉，甲胺，哌啶，哌嗪，丙胺，吡咯烷，1-(2-羟乙基)-吡咯烷，吡啶，奎宁环，喹啉，异喹啉，三乙醇胺，三甲胺，三乙胺，N-甲基-D-葡糖胺，2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和缓血酸胺。
本发明提供的化合物还可以作为前药提供，所述前药是化合物的功能性衍生物，例如式I的化合物，可在活体内容易地转化为母体化合物。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体化合物更容易给药。例如，它们可以以生物可利用的口服给药方式给药，而母体化合物则不是。与母体化合物相比，前药在药物组合物中的溶解度也可提高。前药可通过各种机制转化为母体药物，包括酶促过程和代谢水解。参见哈珀(Harper)，药物研究发展(Progress in Drug Research)1962,4,221-294；莫洛佐维奇(Morozowich)等人，通过前药和类似物进行的生物药学特性设计(Design of Biopharmaceutical Propertiesthrough Prodrugs and Analogs)，罗奇(Roche)编，APHA药物科学期刊(Acad.Pharm.Sci.)，1977；药物设计、理论和应用中药物中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application)；罗奇编；APHA药物科学期刊：1987；前药设计(Design of Prodrugs)，班德格阿得(Bundgaard)等人编，爱思唯尔(Elsevier)，1985；Wang等，当今药物设计(Curr.Pharm.Design)，1999,5,265-287；保乐蒂(Pauletti)等人，药物研究进展(Adv.Drug.Delivery Rev.)，1997,27,235-256；米森(Mizen)等人，医药学生物技术(Pharm.Biotech)，1998,11,345-365；盖格劳特(Gaignault)等人，实践医药化学(Pract.Med.Chem.)，1996,671-696；阿斯哈内贾德(Asgharnejad)，药学系统中的传输过程(Transport Processes in PharmaceuticalSystems)，阿米顿(Amidon)等人编，马塞尔·德克尔(Marcell Dekker)，185-218,2000；巴兰特(Balant)等人，欧洲药物代谢动力学杂志(Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet)，1990,15,143-53；巴里梅(Balimane)和辛科(Sinko)，药物传递的研究进展(Adv.Drug DeliveryRev.)1999,39,183-209；布朗(Browne)，临床神经药理学(Clin.Neuropharmacol.)，1997,20,1-12；班德格阿得(Bundgaard)，医药化学论文(Arch.Pharm.Chem.)1979,86,1-39；班德格阿得(Bundgaard)，受控药物传递(Controlled Drug Delivery)，1987,17,179-96；班德格阿得(Bundgaard)，药物传递的研究进展(Adv.Drug Delivery Rev.)，1992,8,1-38；弗莱舍(Fleisher)等人，药物传递的研究进展(Adv.Drug Delivery Rev.)，1996,19,115-130；弗莱舍(Fleisher)等人，酶学方法(Methods Enzymol.)，1985,112,360-381；法夸尔(Farquhar)等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，1983,72,324-325；弗里曼(Freeman)等人，化学会志，化学通讯(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.)，1991,875-877；福瑞斯(Friis)和班德格阿得(Bundgaard)，欧洲医药科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci.)，1996,4,49-59；刚沃(Gangwar)等人，通过前药和类似物进行的生物药学特性设计(Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs)，1977,409-421；纳斯瓦尼(Nathwani)和伍德(Wood)，药物(Drugs)，1993,45,866-94；辛哈巴布(Sinhababu)和萨克(Thakker)，药物传递的研究进展(Adv.Drug Delivery Rev.)，1996,19,241-273；斯黛拉(Stella)等人，药物(Drugs)，1985,29,455-73；坦(Tan)等人，药物传递的研究进展(Adv.Drug DeliveryRev.)，1999,39,117-151；泰勒(Taylor)，药物传递的研究进展(Adv.Drug DeliveryRev.)，1996,19,131-148；瓦伦蒂诺(Valentino)和博哈特(Borchardt)，今日药物发现(Drug Discovery Today)，1997,2,148-155；维贝(Wiebe)和诺斯(Knaus)，药物传递的研究进展(Adv.Drug Delivery Rev.)，1999,39,63-80；和沃勒(Waller)等人，英国临床药物学杂志(Br.J.Clin.Pharmac)，1989,28,497-507。
合成方法
本发明提供的化合物可通过所属领域普通技术人员已知的任何方法制备，分离或获得。在某些实施方案中，式(IX)的化合物可通过如Scheme A的所示的方法合成，其中R1和R2各自如本文所定义。在碱和氧存在的条件下，用R2-H处理式(A)的化合物可形成式(IX)的化合物。
Figure GDA0003780292690000781
在某些实施方案中，式(XIII)的化合物可通过如Scheme B的所示的方法合成中，其中R1，R2和R3a各自如本文所定义。用还原试剂(例如：硼氢化钠(NaBH4))还原式(IX)的化合物，可形成式(B)的化合物，然后式(B)的化合物在R3a-X的处理下，形成了式(XIII)的化合物；其中X为离去基团(例如：碘，溴或氯等)。
Figure GDA0003780292690000782
在某些实施方案中，式(XIX)可通过如Scheme C所示的方法合成，其中R1，R2，R3a和R5a各自如本文所定义。用还原试剂(例如：硼氢化钠(NaBH4))还原式(XIII)的化合物，可形成式(C)的化合物，然后用R5a-X处理，可形成式(XIX)的化合物；其中X为离去基团(例如：碘，溴或氯等)。
Figure GDA0003780292690000791
药物组合物
在某些实施方案中，式(XXIIIa)或(XXIIIb)可通过如Scheme D所示的方法合成，其中R1，R2和R3b各自如本文所定义。用如氰基甲基膦酸二乙酯的试剂在碱的催化下处理式(IX)的化合物，可形成式(XXIIIa)或(XXIIIb)的化合物，或它们的混合物等。
Figure GDA0003780292690000792
药物组合物
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物，或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体等，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；和药学上可接受的赋形剂。
本发明提供的药物组合物可以配制成各种剂型，包括用于口服给药，非经肠给药和局部给药的剂型。药物组合物还可以配制成改性释放剂型，包括延迟释放，缓释，延长释放，持续释放，脉冲释放，控制释放，加速释放，快速释放，靶向释放，程序释放和胃滞留剂型。这些剂型可根据所属领域技术人员已知的常规方法和技术制备。(参见，雷明顿：药学的科学与实践，同上；改性释放药物递送技术，第2版，雷斯伯恩(Rathbone)等编辑，马塞尔·德克尔(Marcel Dekker)公司，纽约，2008)。
在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为配制成用于口服给药的剂型。
在另一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于非经肠施用的剂型。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于静脉内施用的剂型。在另一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于肌内施用的剂型。在又一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于皮下施用的剂型。
在另一个实施方案中，将本发明提供的药物组合物为可配制成用于局部给药的剂型。
本发明提供的药物组合物可以以单位剂量形式或多剂量形式提供。如本文所用，单位剂型是指物理上离散的适于给予人和动物受试者的单位，并且如所属领域已知的单独包装。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的活性成分，以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿，注射器和单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以其分数或倍数给药。多剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单位剂型，以分离的单位剂量形式给药。多剂量形式的实例包括小瓶，片剂或胶囊瓶，或品脱，或加仑瓶。
本发明提供的药物组合物可以一次或多次地间隔时间施用。应当理解的是，治疗的精确剂量和持续时间可以随着所治疗患者的年龄，体重和状况而变化，或者可以使用已知的测试方案，或凭经验确定，或通过体内或体外测试，或诊断数据外推来确定。还应理解，对于任何特定个体，应根据个体需要，和施用或监督制剂施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案。
A.口服给药
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以固体，半固体或液体剂型提供，用于口服给药。如本文所用的，口服给药还包括口腔，经舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于：片剂，速溶剂，咀嚼片，胶囊，丸剂，带状物，口含锭，糖衣锭，药锭，扁囊剂，药丸，药用口嚼锭，散装粉剂，泡腾,或非泡腾的粉末或颗粒，口服薄雾，溶液，乳液，悬浮液，糯米纸囊剂，撒剂，酏剂和糖浆剂。除活性成分外，药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于：粘合剂，填充剂，稀释剂，崩解剂，润湿剂，润滑剂，滑动剂，着色剂，染料迁移抑制剂，甜味剂，调味剂，乳化剂，悬浮和分散剂，防腐剂，溶剂，非水性液体，有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或造粒剂赋予片剂内聚性以确保片剂在压缩后保持完整。合适的粘合剂或造粒剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉和预胶凝淀粉(例如STARCH1500)；明胶；糖类，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糖蜜和乳糖；天然和合成胶，如阿拉伯胶，海藻酸，海藻酸盐，角叉菜的提取物(Irish moss)，潘沃胶(panwar gum)，哥地(ghatti gum)胶，洋车前子壳的粘液，羧基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，维格姆(Veegum)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，粉末黄蓍胶和瓜尔豆胶；纤维素，如乙基纤维素，乙酸纤维素，羧基甲基纤维素钙，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103，AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105及其混合物。合适的填料包括但不限于滑石，碳酸钙，微晶纤维素，粉状纤维素，葡聚糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉，预胶凝淀粉，以及它们的混合物。本发明提供的药物组合物中粘合剂或填充剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。在本发明提供的药物组合物中可含有约50％重量至约99％重量的粘合剂或填充剂。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，山梨醇，蔗糖，肌醇，纤维素，高岭土，甘露醇，氯化钠，无水淀粉和糖粉。某些稀释剂，例如甘露醇，乳糖，山梨醇，蔗糖和肌醇，当以足够的量存在时，可赋予这些片剂可通过咀嚼在口腔中崩解的特性。这种压制片剂可用作可咀嚼锭。本发明提供的药物组合物中稀释剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧基甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，如瓜尔豆胶和维格姆HV；柑桔渣；交联纤维素，如交联羧基甲基纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，木薯淀粉和预胶凝淀粉；粘土；对准剂；及其混合物。本发明提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。本发明提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。本发明提供的药物组合物可含有约0.5至15％，或约1至5％重量分数的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；乙二醇，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油，棉籽油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；二氧化硅或二氧化硅凝胶，如
Figure GDA0003780292690000821
200和
Figure GDA0003780292690000822
及其混合物等。本发明提供的药物组合物可含有约0.1至约5％重量的润滑剂。
合适的滑动剂包括但不限于胶体二氧化硅，CAB-O-SIL和不含石棉的滑石。合适的着色剂包括但不限于任何经批准的，经认证的水溶性FD&C染料，和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料，以及色淀和它们的混合物等。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的含水氧化物上的组合，从而产生不溶形式的染料。合适的调味剂包括但不限于从植物(例如水果)中提取的天然调味剂，以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成混合物，例如薄荷和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于蔗糖，乳糖，甘露醇，糖浆，甘油和人工甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜糖。合适的乳化剂包括但不限于明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，膨润土和表面活性剂，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(
Figure GDA0003780292690000823
20)，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(
Figure GDA0003780292690000824
80)和油酸三乙醇胺。合适的悬浮剂和分散剂包括但不限于羧基甲基纤维素钠，果胶，黄蓍胶，维格姆，阿拉伯胶，羧基甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于甘油，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸，苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括但不限于单硬脂酸丙二醇酯，单油酸脱水山梨糖醇酯，月桂酸二甘醇酯和聚氧化乙烯月桂基醚。合适的溶剂包括但不限于甘油，山梨糖醇，乙醇和糖浆。乳液中使用的合适的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解的是，即使在相同的制剂中，许多载体和赋形剂也可以起到多种功能。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以压制片剂，研制片剂，咀嚼口含锭，快速溶解片剂，多重压制片剂或包覆肠溶包衣片剂，包覆糖衣或包覆膜衣片剂的形式提供。肠溶包衣片剂是压制片剂，其包覆有抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质，从而保护活性成分免受胃的酸性环境的影响。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸，脂肪，水杨酸苯酯，蜡，虫胶，氨化虫胶和邻酞酸乙酸纤维素。糖包衣片剂是由糖衣包围的压制片剂，其可有益于掩盖令人讨厌的味道或气味以及保护片剂免于氧化。包覆膜衣片剂是压制片剂，其覆盖有薄层涂层或水溶性材料的薄膜。薄膜涂层包括但不限于羟乙基纤维素，羧基甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜衣具有与糖包衣相同的一般特性。多个压缩片剂是通过一个以上压缩循环制成的压缩片剂，包括分层片剂，和压制包衣或干燥包衣片剂。
片剂剂型可以由单独的呈粉末，结晶或颗粒形式的活性成分制备，或与本发明所述的一种或多种载体或赋形剂组合制备，包括粘合剂，崩解剂，控制释放聚合物，润滑剂，稀释剂，和/或着色剂。调味剂和甜味剂特别适用于形成可咀嚼锭和口含锭。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶，甲基纤维素，淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干式填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分在另一部分上滑动，由此完全包裹活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球状壳，例如明胶壳，其通过添加甘油，山梨醇或类似的多元醇而塑化。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本发明所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体，半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸亚丙酯，植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊可以如美国专利4,328,245；4,409,239和4,410,545中所述制备。还可以如所属领域技术人员已知的，可涂覆胶囊以改变或维持活性成分的溶解。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳液，溶液，悬浮液，酏剂和糖浆。乳液是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，所述液体可以是水包油或油包水。乳液可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂，乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇性溶液可包括药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙醇缩乙醛；和具有一个或多个羟基的水可混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的，甜味的和水醇性溶液。糖浆是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，并且还可含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液，可用足量的用于给药的可方便测量的药学上可接受的液体载体稀释，如水。.
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本发明提供的活性成分和以下物质的剂型：二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷，二乙二醇二甲醚，三乙二醇二甲醚，四乙二醇二甲醚，聚乙二醇-350-二甲醚，聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350，550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)，丁基化羟基大茴香醚(BHA)，没食子酸丙酯，维生素E，对苯二酚，羟基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，脑磷脂，抗坏血酸，苹果酸，山梨醇，磷酸，亚硫酸氢盐，偏亚硫酸氢钠，硫二丙酸及其酯，以及二硫胺甲酸。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物还可以以脂质体，胶束，微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利6,350,458中所描述进行制备。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以待复原成液体剂型的非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末形式提供。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂，甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
染色剂和调味剂可用于所有上述剂型中。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟释放形式，持续释放形式，脉冲释放形式，控制释放形式，靶向释放形式和程序释放形式。
B.非经肠给药
本发明提供的药物组合物可以通过注射，灌注或植入进行非经肠给药，以用于局部或全身给药。如本发明所用，非经肠给药包括静脉内，动脉内，腹膜内，鞘内，心室内，尿道内，胸骨内，颅内，肌内，滑膜内，膀胱内和皮下给药。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成适合非经肠给药的任何剂型，包括溶液，悬浮液，乳液，胶束，脂质体，微球，纳米系统，和适用于注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式配制。这些剂型可根据药学领域技术人员已知的常规方法制备。(参见雷明顿：药学的科学与实践，同上)。
用于非经肠给药的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性载体，水可混溶性载体，非水性载体，抗微生物生长的抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂，稳定剂，溶解度增强剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮剂和分散剂，润湿剂或乳化剂，络合剂，错隔剂或螯合剂，低温保护剂，冻干保护剂，增稠剂，pH调节剂和惰性气体。
合适的水性载体包括但不限于水，盐水，生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，氯化钠注射液，林格氏注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，右旋糖和乳酸化林格氏注射液。合适的非水性载体包括但不限于植物来源的非挥发性油，蓖麻油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，薄荷油，红花油，芝麻油，大豆油，经氢化的植物油，经氢化的大豆油，椰子油的中长链三甘油酯和棕榈籽油。合适的水可混溶性载体包括但不限于乙醇，1，3-丁二醇，液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)，丙二醇，甘油，N-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚，甲酚，汞剂，苄醇，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，硫柳汞，苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)，对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯，以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠，甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本发明所述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂是如本发明所述的那些，包括羧基甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂是本发明所述的那些，包括聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺。合适的错隔剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠，盐酸，柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精
Figure GDA0003780292690000851
当配制本发明提供的药物组合物用于多剂量给药时，多剂量非经肠制剂必须含有抑菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如所属领域已知和实践的，所有非经肠制剂必须是无菌的。
在一个实施方案中，用于非经肠施用的药物组合物作为即用型无菌溶液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待使用之前用载体复原的无菌干燥可溶性产品形式提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌悬浮液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待使用之前用载体复原的无菌干燥不溶性产品形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌乳液提供。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟释放形式，持续释放形式，脉冲释放形式，控制释放形式，靶向释放形式和程序释放形式。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成悬浮液，固体，半固体或摇溶性液体形式，用于作为植入储存物形式给药。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物分散在固体内部基质中，所述固体内部基质被外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分通过。
合适的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，塑化或未塑化的聚氯乙烯，塑化尼龙，塑化聚对苯二甲酸亚乙酯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚硅氧橡胶，聚二甲基硅氧烷，聚硅氧碳酸酯共聚物，亲水性聚合物，如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶，胶原蛋白，交联聚乙烯醇和交联部分水解聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括但不限于聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，聚硅氧橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯与乙酸乙烯酯，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯的氯化物共聚物，离聚物聚对苯二甲酸亚乙酯，丁基橡胶表氯醇橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给药
本发明提供的药物组合物可局部施用于皮肤，孔口或粘膜。如本文所用，局部给药包括(内部)经皮，结膜，角膜内，眼内，眼，耳，透皮，鼻，阴道，尿道，呼吸和直肠给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于局部或全身作用的局部给药的任何剂型，包括乳液，溶液，悬浮液，乳膏，凝胶，水凝胶，软膏，粉剂，敷料，酏剂，洗剂，悬浮液，酊剂，糊剂，泡沫，薄膜，气溶胶，冲洗液，喷雾剂，栓剂，绷带和皮肤贴剂。本发明提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体，胶束，微球，纳米系统及其混合物等。
适用于本发明提供的局部给药制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性载体，水可混溶性载体，非水性载体，抗微生物生长得抗微生物剂或防腐剂，稳定剂，溶解度增强剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮剂和分散剂，润湿剂或乳化剂，络合剂，多价螯合剂或螯合剂，渗透促进剂，冷冻保护剂，冻干保护剂，增稠剂和惰性气体。
药物组合物还可以通过电致孔，离子导入疗法，超声波医药透入疗法，超声波电渗疗法或微针或无针注射局部给药，例如POWDERJECTTM和BIOJECTTM。
本发明提供的药物组合物可以以软膏，乳膏和凝胶的形式提供。合适的软膏载体包括含油性或烃类载体，包括猪油，安息香豚脂，橄榄油，棉籽油和其它油，白凡士林；可乳化或吸收的载体，如亲水性凡士林，羟基硬脂硫酸盐和无水羊毛脂；水可移除媒剂，如亲水性软膏；水可溶性软膏载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液载体，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡基醇，单硬脂酸甘油酯，羊毛脂和硬脂酸。(参见雷明顿：药学的科学与实践，同上)。这些载体是润肤剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基质可以是水包油或油包水。合适的乳膏载体可以是水可洗的，并含有油相，乳化剂和水相。油相也称为“内部”相，其通常由凡士林和脂肪醇如十六烷基或硬脂醇组成。水相通常但不一定超过油相的体积，通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体悬浮型系统。单相凝胶含有基本均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括但不限于交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆，羧基聚亚烷基和
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亲水性聚合物，如聚氧化乙烯，聚氧化乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟基丙基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶(胶质)，如黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨，机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本发明提供的药物组合物可以以栓剂，子宫托，杆剂，泥罨剂或热罨剂，糊剂，粉末，敷料，乳膏，石膏，避孕药，软膏，溶液，乳液，悬浮液，棉塞，凝胶，泡沫，喷雾剂或灌肠剂的形式给直肠，尿道，阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用如下文献中所描述的传统方法制造：雷明顿：药学的科学与实践，同上。
直肠，尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔口的固态物体，其在常温下是固体，但在体温下熔化或软化以在孔口内释放活性成分。用于直肠和阴道栓剂的药学上可接受的载体包括碱或载体，例如硬化剂，当与本发明提供的药物组合物一起配制时，其产生接近体温的熔点；和如本发明所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的载体包括但不限于可可脂(可可豆油)，甘油-明胶，聚乙二醇(聚氧化乙烯二醇)，鲸蜡，石蜡，白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的单甘油酯，二甘油酯和三甘油酯的适当混合物，和水凝胶，如聚乙烯醇，甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。也可以使用各种载体的组合。直肠和阴道栓剂可通过压制或模塑制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2至约3克。
本发明提供的药物组合物可以以溶液，悬浮液，软膏，乳液，成胶溶液，用于溶液的粉末，凝胶，眼部插入物和植入物的形式用于眼部施用。
本发明提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给药。药物组合物可以喷雾剂或溶液(单独或与合适的推进剂组合，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的形式提供，以用于使用加压容器，泵，喷雾器，雾化器(如使用电流体动力学来产生细雾或雾化器)或喷洒器传递。药物组合物也可以作为吹入的干粉提供(单独或与惰性载体(如乳糖或磷脂)组合)；和滴鼻剂形式提供。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘附剂，包括聚葡萄糖氨糖或环糊精。
用于加压容器，泵，喷雾器，雾化器或喷洒器的溶液或悬浮液可以配制成含有乙醇，乙醇水溶液或适合的用于本发明中提供的活性成分的分散、溶解或延长释放的替代性试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯，油酸或寡聚乳酸。
本发明提供的药物组合物可微米尺寸化至适用于通过吸入递送的尺寸，例如约50微米或更小，或约10微米或更小。可以使用所属领域技术人员已知的粉碎方法制备这种尺寸的颗粒，例如螺旋喷射研磨，流化床喷射研磨，超临界流体处理以形成纳米颗粒，高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊，泡壳和滤筒可以配制成含有本发明提供的药物组合物的粉末混合物，如以下：合适的粉末基质，如乳糖或淀粉；和效能改良剂，例如1-亮氨酸，甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或以一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括但不限于葡聚糖，葡萄糖，麦芽糖，山梨糖醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。本发明提供的用于吸入/鼻内给药的药物组合物可进一步包含合适的香料，例如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精和糖精钠。
本发明提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放，持续释放，脉冲释放，控制释放，靶向释放和程序释放。
D.改性释放
本发明提供的药物组合物可以配制成改性释放剂型。如本发明所用，术语“改性释放”是指这样的剂型：其中当通过相同途径给药时，活性成分的释放速率或释放位置不同于立即释放剂型的释放速率或位置。改性释放剂型包括但不限于延迟释放，缓释，延长释放，持续释放，脉冲释放，控制释放，加速释放和快速释放，靶向释放，程序释放和胃滞留剂型。改性释放剂型中的药物组合物可使用所属领域技术人员已知的各种改性释放装置和方法制备，包括但不限于基质控制释放装置，渗透控制释放装置，多颗粒控制释放装置，离子交换树脂，肠溶衣，多层包衣，微粒，脂质体及其组合。还可以通过改变活性成分的粒度和多晶型来改变活性成分的释放速率。
修饰释放的实例包括但不限于在以下美国专利里描述的那些，例如：美国专利第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号和第6,699,500号。
1.基质控制释放装置
可以使用所属领域技术人员已知的基质控制释放装置制造本发明提供的改性释放剂型的药物组合物。(参见高田(Takada)等人，控制医药传递百科全书(Encyclopedia ofControl Drug Delivery)，卷(2)，玛瑟维兹(Mathiowitz)编，威利(Wiley)出版社，1999年)。
在某些实施方案中，本发明提供的以改性释放剂型的药物组合物使用可侵蚀基质装置配制，所述基体装置是水可溶胀的，可侵蚀的或可溶的聚合物，包括但不限于合成聚合物，和天然存在的聚合物和其衍生物，如多糖和蛋白质。
使用于形成可侵蚀基质的材料包括但不限于几丁质，聚葡萄氨糖，聚葡萄糖和普鲁兰；琼脂胶，阿拉伯胶，加拉亚胶，刺槐豆胶，黄蓍胶，角叉菜胶，哥地胶，瓜尔豆胶，三仙胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糖糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；纤维素材料，如乙基纤维素(EC)，甲基乙基纤维素(MEC)，羧基甲基纤维素(CMC)，CMEC，羟基乙基纤维素(HEC)，羟基丙基纤维素(HPC)，醋酸纤维素(CA)，丙酸纤维素(CP)，丁酸纤维素(CB)，乙酸丁酸纤维素(CAB)，CAP，CAT，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，HPMCP，HPMCAS，乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物
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聚(甲基丙烯酸-2-羟基乙酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯的氯化物的均聚物和共聚物。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物可用非可侵蚀基质装置配制。活性成分溶解或分散在惰性基质中且在给药后主要通过惰性基质扩散来释放。适合用作非可侵蚀基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，例如聚乙烯，聚丙烯，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯与乙酸乙烯酯，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯的共聚物，离聚物聚对苯二甲酸亚乙酯，丁基橡胶，表氯醇橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，聚氯乙烯，塑化尼龙，塑化聚对苯二甲酸亚乙酯，天然橡胶，聚硅氧橡胶，聚二甲基硅氧烷和聚硅氧碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素，醋酸纤维素，交联聚维酮和交联部分水解聚乙酸乙烯酯；和脂肪族化合物，如巴西棕榈蜡，微晶蜡和三甘油酯。
在基质控制释放系统中，可以控制所需的释放动力学，例如，通过控制所用的聚合物类型；聚合物粘度；聚合物和/或活性成分的粒度、比例、以及组合物中的其它赋形剂或载体来达到。
本发明以改性释放剂型提供的药物组合物可通过所属领域技术人员已知的方法制备，包括直接压片，干式或湿式造粒接着压制，和熔融造粒接着压制。
2.渗透控制释放装置
本发明提供的改性释放剂型的药物组合物可使用渗透控制释放装置制造，包括但不限于单腔室系统，双腔室系统，不对称膜技术(AMT)和压出机芯系统(ECS)。通常，这种装置具有至少两部分：(a)含有活性成分的核心；和(b)具有至少一个传递的半透膜，其包裹核心。半透膜控制水从水性使用环境流入核心，以便通过挤压的方式通过传送孔来引起医药释放。
除活性成分外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，其产生驱动力以将水从使用环境输送到装置的核心中。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的合适的水溶胀性亲水聚合物包括但不限于亲水乙烯基和丙烯酸聚合物，多糖(如海藻酸钙)，聚氧化乙烯(PEO)，聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇(PPG)，聚(2-甲基丙烯酸羟基乙酯)，聚(丙烯)酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，交联PVP，聚乙烯醇(PVA)，PVA/PVP共聚物，PVA/PVP与疏水性单体(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物，含有大型PEO嵌段的亲水性聚氨甲酸酯，交联羧基甲基纤维素钠，角叉菜胶，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧基甲基纤维素(CMC)和羧基乙基纤维素(CEC)，海藻酸钠，聚卡波非，明胶，三仙胶和羟基乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂是渗透原，其能够吸收水以影响穿过周围包衣的屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁，氯化镁，氯化钙，氯化钠，氯化锂，硫酸钾，磷酸钾，碳酸钠，亚硫酸钠，硫酸锂，氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，乳糖，麦芽糖，甘露醇，棉子糖，山梨醇，蔗糖，海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸，苯甲酸，富马酸，柠檬酸，马来酸，癸二酸，山梨酸，己二酸，依地酸，谷氨酸，对甲苯磺酸，琥珀酸和酒石酸；尿素；及其混合物等。
可以使用不同溶出速率的渗透剂来影响最初从剂型中传递活性成分的速度。例如，非晶型糖，例如MANNOGEMTMEZ，可用于在最初几个小时内提供更快的传递以迅速产生所需的治疗效果，并逐渐和持续释放剩余量以在延长时段内维持治疗或预防性作用的所需水平。在这种情况下，活性成分以这样的速度释放以代替代谢和排泄的活性成分的量。
核心还可以包括如本发明所述的多种其他赋形剂和载体，以增强剂型的性能或有助于稳定性或加工。
用于形成半透膜的材料包括在生理学上相关的pH下，水可渗透的和水不溶的，或者通过化学改变(如交联)易于变成水不溶性的各种等级的丙烯酸聚合物，聚乙烯，醚类，聚酰胺，聚酯和纤维素衍生物。适用于形成包衣的合适聚合物的实例包括塑化的，未塑化的和增强的乙酸纤维素(CA)，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素，丙酸(CA)，硝酸纤维素，乙酸丁酸纤维素(CAB)，氨基甲酸乙酯(CA)，CAP，甲基氨基甲酸酯(CA)，琥珀酸酯(CA)，乙酸苯偏三酸纤维素(CAT)，二甲基氨基乙酸(CA)，乙基碳酸(CA)，氯乙酸(CA)，乙基草酸(CA)，甲基磺酸(CA)，丁基磺酸(CA)，对甲苯磺酸(CA)，乙酸琼脂，三乙酸直链淀粉，乙酸-β-葡聚糖，三乙酸-β-葡聚糖，二甲基乙酸乙醛，刺槐豆胶的三乙酸酯，羟基化乙烯-乙酸乙烯酯，EC，PEG，PPG，PEG/PPG共聚物，PVP，HEC，HPC，CMC，CMEC，HPMC，HPMCP，HPMCAS，HPMCAT，聚丙烯酸和酯，聚甲基丙烯酸和酯和其共聚物，淀粉，葡聚糖，糊精，壳聚糖，胶原蛋白，明胶，聚烯，聚醚，聚砜，聚醚砜，聚苯乙烯，聚乙烯卤化物，聚乙烯酯和醚，天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满气体并且不被水性介质润湿但是可透过水蒸气，如美国专利第5,798,119号中所公开的。这种疏水但水蒸气可渗透的膜通常由疏水聚合物组成，例如聚烯，聚乙烯，聚丙烯，聚四氟乙烯，聚丙烯酸衍生物，聚醚，聚砜，聚醚砜，聚苯乙烯，聚乙烯卤化物，聚偏二氟乙烯，聚乙烯酯和醚，天然蜡，和合成蜡。
半透膜上的传递孔可在包覆包衣后通过机械或激光钻孔形成。传送孔也可以通过水可溶性材料塞的侵蚀形成，或者通过核心凹处上膜的较薄部分破裂形成。另外，在包覆包衣过程中可以形成传送孔，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开类型的非对称膜包衣的情况。
释放的活性成分的总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙度，核心的组成以及传送孔的数量，尺寸和位置来调节。
渗透控制释放剂型中的药物组合物可进一步包含如本发明所述的另外的常规赋形剂或载体，以有助于制剂的效能或加工。
可以根据所属领域技术人员已知的常规方法和技术制备渗透控制释放剂型。(参见雷明顿：药学的科学与实践，同上文；桑图斯(Santus)和贝克(Baker)，控制释放杂志，1995,35,1-21；维尔马(Verma)等人，医药开发与工业制药学(Drug Development andIndustrial Pharmacy)，2000,26,695-708；和维尔马(Verma)等人，控制释放杂志(J.Controlled Release)，2002,79,7-27)。
在某些实施方案中，将本发明提供的药物组合物配制为AMT控制释放剂型，其包含不对称渗透膜，所述核心包含活性成分和其他药学上可接受的赋形剂或载体。参见，美国专利第5,612,059号和国际专利申请公开案第WO 2002/17918号。AMT控制释放剂型可根据所属领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压片，干式造粒，湿式造粒和浸涂法。
在某些实施方案中，本发明提供的药物组合物被配制为ESC控制释放剂型，其包含包复核心的渗透膜，所述核心包含活性成分，羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体。
3.多颗粒控制释放装置
本发明提供的改性释放剂型的药物组合物可以制成多颗粒控制释放装置，其包含多种颗粒，颗粒或小丸，范围为约10微米至约3毫米，约50微米至约2.5毫米，或约100微米至约1毫米。这种多颗粒可以通过所属领域技术人员已知的方法制备，包括湿式和干式造粒，挤出/滚圆，滚筒压缩，熔融凝固和通过喷涂种子芯。参见，例如多微粒口服医药传递(Multiparticulate Oral Drug Delivery)；马塞尔·德克尔(Marcel Dekker)：1994；和医药制粒技术(and Pharmaceutical Pelletization Technology)马塞尔·德克尔(MarcelDekker)：1989。
如本发明所述的其他赋形剂或载体可与药物组合物共混以帮助加工和形成多颗粒物。所得颗粒本身可以构成多颗微粒装置或者可通过各种成膜材料包覆，例如肠溶聚合物，水溶胀性和水溶性聚合物。多颗粒可以进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向传递
本发明提供的药物组合物还可以配制成靶向待治疗的个体的身体的特定组织，受体或其他区域，包括基于脂质体，重新密封的红细胞和基于抗体的传递系统。实例包括但不限于美国专利第6,316,652号，第6,274,552号，第6,271,359号，第6,253,872号，第6,139,865号，第6,131,570号，第6,120,751号，第6,071,495号，第6,060,082号，第6,048,736号，第6,039,975号，第6,004,534号，第5,985,307号，第5,972,366号，第5,900,252号，第5,840,674号，第5,759,542号和第5,709,874号中公开的那些。
使用方法
在一个实施方案中，本发明提供了治疗，改善或预防受试者中核受体亚家族4A组成员1(Nur77)介导的病症，疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括给予治疗有效量的式(I)化合物，或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药等。
在一个实施方案中，由Nur77介导的病状，疾病或病症是增殖性疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗，改善或预防受试者中增殖性疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药等。
在某些实施方案中，增殖性疾病是癌症。在某些实施方案中，癌症包括但不限于肾上腺皮质癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，脑癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠直肠癌，结肠癌，食道癌。癌症，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，妊娠滋养细胞疾病，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，卡波西氏肉瘤，肾癌，喉癌和下咽癌，白血病，肝癌，肺癌，肺类癌，恶性间皮瘤，转移癌，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，鼻腔和鼻窦癌，鼻咽癌，神经母细胞瘤，口腔和口咽癌，骨肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，阴茎癌，垂体癌，前列腺癌，直肠癌，视网膜母细胞瘤，唾液腺癌症，肉瘤，皮肤癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌或威尔姆氏肿瘤。
在某些实施方案中，癌症是乳腺癌，宫颈癌，结肠直肠癌，胃癌，肝癌，淋巴瘤，肺癌，黑素瘤，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌，结肠直肠癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌，结肠直肠癌，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌。
在某些实施方案中，癌症是转移性的。在某些实施方案中，癌症是难治的。在某些实施方案中，癌症是复发的。在某些实施方案中，癌症是耐药性的。在某些实施方案中，癌症是多重耐药的。
在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人。
在某些实施方案中，治疗有效量为约0.1至约100毫克/千克/天，约0.1至约50毫克/千克/天，约0.1至约60毫克/千克/天，约0.1至约50毫克/千克/天，约0.1至约25毫克/千克/天，约0.1至约20毫克/千克/天，约0.1至约15毫克/千克/天，约0.1至约10毫克/千克/天，或约0.1至约5毫克/千克/天。在一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约100毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约50毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约60毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约50毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约25毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约20毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约15毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约10毫克/千克/天。在另一个实施方案中，治疗有效量为约0.1至约5毫克/千克/天。
应当理解，给药剂量也可以以毫克/千克/天以外的单位表示。例如，非经肠给药的剂量可以表示为毫克/平方米/天。所属领域普通技术人员将容易地知道如何根据给定受试者的身高或体重或两者将剂量从毫克/千克/天转换为毫克/平方米/天。例如，对于65千克的人，1毫克/平方米/天的剂量约等于58毫克/千克/天。
根据待治疗的疾病和受试者的病症，本发明提供的化合物可以通过口服，非经肠(例如，肌肉内，腹膜内，静脉内，CIV，脑内注射或输注，皮下注射或植入)，鼻，阴道，直肠，舌下或局部(例如，透皮或局部)等给药途径给药。本发明提供的化合物可以以合适的剂量单位配制，适合于每种给药途径的药学上可接受的赋形剂，载体，佐剂或媒介物。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物可口服施用。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可经肠胃外给予。在另一个实施方案中，可静脉内施用。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可通过肌内给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可皮下施用。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物可局部给药。
本发明提供的化合物可以单剂量传递(例如单次推注)或口服片剂或丸剂；或者随着时间的推移传递剂量(例如，随着时间的推移连续输注或随时间的推移分次推注)。如果需要，本发明提供的化合物可以重复给药，例如，直至患者经历的疾病稳定或消退，或直至患者经历疾病进展或不可接受的毒性。可通过所属领域已知的方法确定病症稳定或已经没有，例如评估患者症状，体格检查，使用X射线，CAT，PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估方式。
本发明提供的化合物可以每日一次给药(QD)，或分成多个日剂量，例如每日两次(BID)和每日三次(TID)。另外，给药可以是连续的(如每天)，或间歇给药。这里使用的术语“间歇”意指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，间歇给予本发明提供的化合物是每周给药一至六天，以周期给药(例如，每天给药连续2至8周，然后是至多一周不给药的休息期)，或隔天给药。
在某些实施方案中，将本发明提供的化合物循环施用于患者。循环疗法包括给予活性剂一段时间，然后休息一段时间，并重复这种顺序给药。循环疗法可以减少对一种或多种疗法抗性的发展，避免或减少一种疗法的副作用，和/或改善治疗的功效。
本发明提供的化合物还可以与用于治疗和/或预防本发明所述的病状、病症或疾病的其他治疗剂组合或联合使用。
如本发明所用，术语“组合”包括使用一种以上疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用不限制将治疗(例如，预防和/或治疗剂)施用于患有疾病或病症的受试者的顺序。第一种疗法(例如，本发明提供的化合物的预防或治疗剂，)可以在给受试者施用第二疗法(例如，预防或治疗剂)前(例如，5分钟，15分钟，50分钟，65分钟，1小时，2小时，6小时，6小时，12小时，26小时，68小时，72小时，96小时，1周，2周，5周，6周，8周或12周前)，同时，或之后(例如，5分、15分、50分、65分、1小时、2小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周，8周或12周后)施用。本发明也考虑了三联疗法。
本发明提供的化合物的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一个实施方案中，本发明提供的化合物可口服给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物是静脉内施用的。因此，根据这些实施方案，本发明提供的化合物经口服或静脉内给药，第二疗法施用方法可通过口服，非经肠，腹膜内，静脉内，动脉内，透皮，舌下，肌肉内，直肠，经鼻，鼻内，脂质体，吸入剂，阴道，眼内，或通过导管或支架局部递送，皮下，脂肪内，关节内，鞘内或缓释剂型。在一个实施方案中，本发明提供的化合物和第二疗法是通过相同的给药方式给药，通过口服或静脉注射给药。在另一个实施方案中，本发明提供的化合物通过一种给药方式给药，例如通过静脉注射给药，而第二种药剂(如抗癌剂)通过另一种给药方式给药，例如口服给药。
在一种实施方案中，这里提供了细胞中诱导凋亡的方法，包括使细胞与有效量的式(I)化合物，或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，或其单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药相接触。
在另一个实施方案中，本发明提供了调节细胞中核受体亚家族4A组成员1的活性的方法，包括使细胞与有效量的式(I)化合物或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体，或其单一互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物或其同位素变体的混合物；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药相接触。
在某些实施方案中，细胞是癌细胞。在某些实施方案中，细胞是乳腺癌，宫颈癌，结肠直肠癌，胃癌，肝癌，淋巴瘤，肺癌，黑素瘤，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌的细胞。在某些实施方案中，细胞是乳腺癌，结肠直肠癌，肝癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌的细胞。在某些实施方案中，细胞是乳腺癌，结肠直肠癌，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌的细胞。
本发明提供的化合物还可以使用所属领域技术人员熟知的包装材料作为制品提供。参见，例如：美国专利第5,525,907号；第5,052,558号和5,055,252号。医药包装材料的实例包括但不限于泡壳包装，瓶子，管，吸入器，泵，袋，小瓶，容器，注射器，以及适用于所选制剂和预期给药以及治疗方式的任何包装材料。
在某些实施方案中，本发明提供了当医疗从业者使用时可以简化向受试者施用适当量的本发明提供的化合物作为活性成分的试剂盒。在某些实施方案中，本发明提供的试剂盒包括容器和本发明提供的化合物的剂型。
本发明提供的试剂盒可进一步包括用于施用活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器，无针注射器滴注袋，贴片和吸入器。本发明提供的试剂盒还可包括用于施用活性成分的保险套。
本发明提供的试剂盒可进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分以固体形式提供，其必须经复原以用于非经肠给药，则试剂盒可包括合适载体的密封容器，其中活性成分可被溶解以形成适用于非经肠给药的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：水性载体，包括但不限于注射用水USP，氯化钠注射液，林格氏注射液，葡萄糖注射液，右旋糖和氯化钠注射液，和乳酸林格氏注射液；水可混溶性载体，包括但不限于乙醇，聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，包括但不限于玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
通过以下非限制性实施例将进一步理解本发明。
实施例
如本发明所用，这些过程，方案和实施例中使用的符号和惯例，无论特定缩写是否被特别定义，都与当代科学文献中使用的符号和惯例一致，例如，美国化学会志(Journalof the American Chemical Society)，药物化学杂志(Journal of MedicinalChemistry)，或生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)。具体不但限于，以下缩写可用于示例和整个说明书：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔浓度)；μM(微摩尔浓度)；mmol(毫摩尔)；h(小时)；AcOH(乙酸)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；MeOH(甲醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；PE(石油醚)；t-BuOH(叔丁醇)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DAST(二乙氨基三氟化硫)；DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC(二环己基碳二亚胺)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；TEA或Et3N(三乙胺)；MeONa(甲醇钠)；PDC(重铬酸吡啶鎓)；PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)；HRMS(高分辨质谱)；LCMS(液相色谱-质谱联用技术)；和NMR(核磁共振).
对于所有以下实施例，可以使用所属领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度表示。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。本文所示的合成方法旨在通过使用具体实施例来举例说明适用的化学方法，并不代表本发明的范围。
实施例1
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A1
Figure GDA0003780292690000991
化合物A1合成方法表示在Scheme 1中：
Figure GDA0003780292690001001
称取雷公藤红素1(200mg,0.44mmol)溶于20mL甲醇中，充分搅拌溶解至澄清后，然后加入甲醇钠(190μL,30wt％in methanol,ρ＝0.97g/mL)，保持室温，敞口反应。反应2.5小时后，加入1mol/L的稀HCl溶液(40mL)猝灭反应，然后真空条件下除去残余的甲醇。除去甲醇后剩余的液体转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，然后合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次(每次15mL)。最后有机层用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A1，产率56％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.07(br.s.,1H),6.47(d,J＝6.60Hz,1H),6.40(s,1H),6.19(d,J＝6.60Hz,1H),3.17(s,3H),2.32(d,J＝15.59Hz,1H),2.12(d,J＝8.44Hz,1H),2.04(d,J＝13.75Hz,1H),1.94-2.01(m,2H),1.77-1.85(m,1H),1.69-1.73(m,1H),1.62-1.66(m,J＝7.90Hz,2H),1.52-1.55(m,2H),1.48-1.52(m,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.30(d,J＝4.58Hz,1H),1.28(s,1H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H),0.85-0.90(m,1H),0.68(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.9,181.5,179.4,174.2,162.3,130.6,126.7,122.7,116.0,86.2,53.5,44.3,43.6,42.3,39.4,37.8,36.1,35.4,34.4,32.6,32.4,31.3,30.22,30.17,29.4,29.0,28.0,26.3,22.3,18.4；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H41O5 +[M+H]+:481.2949,found:481.2950.
实施例2
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-(氘代甲氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A2
Figure GDA0003780292690001011
称取雷公藤红素1(100mg,0.44mmol)溶于2.5mL全氘代甲醇中，充分搅拌溶解至澄清后，然后加入甲醇钠(95μL,30wt％in methanol,ρ＝0.97g/mL,2.3当量)，保持室温敞口反应。反应2.5小时后，加入1mol/L的稀HCl溶液(15mL)猝灭反应，然后真空条件下除去残余的甲醇。除去甲醇后剩余的液体转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次(每次20mL)，然后合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次(每次15mL)。最后有机层用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A2，产率50％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.07(br.s.,1H),6.47(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.40(d,J＝1.30Hz,1H),6.19(d,J＝6.79Hz,1H),2.29-2.36(m,1H),2.11(d,J＝7.89Hz,1H),2.04(d,J＝13.75Hz,1H),1.94-2.01(m,1H),1.77-1.86(m,1H),1.68-1.74(m,1H),1.67(s,1H),1.64-1.65(m,J＝3.50Hz,1H),1.62-1.63(m,1H),1.52-1.56(m,3H),1.48-1.52(m,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.29-1.33(m,1H),1.20(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H),0.86-0.90(m,1H),0.68(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ196.0,181.6,179.4,174.2,162.2,130.7,126.7,122.6,116.0,86.2,44.3,43.6,42.3,39.4,37.8,36.1,35.3,34.4,32.6,32.4,31.3,30.23,30.16,29.4,29.0,28.0,26.3,22.3,18.4；HRMS(ESI)m/z:calcd forC30H36D3O5 -[M-H]-:482.2991,found:482.2987.
实施例3
制备(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-(乙酰氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A3
Figure GDA0003780292690001012
称取雷公藤红素1(100mg,0.22mmol)溶于20mL乙酸中，搅拌溶解，然后加入四乙酸铅(98mg,0.22mmol)作为催化剂，敞口搅拌反应2小时。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭(2x15mL)，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL，然后有机相再用饱和食盐水洗涤(15mL)。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A3，产率25％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.11(br.s.,1H),6.49(dd,J＝1.47,6.60Hz,1H),6.48(d,J＝1.50Hz,1H),6.10(d,J＝6.60Hz,1H),2.32(d,J＝15.59Hz,1H),2.12(s,3H),2.07-2.11(m,1H),2.04(d,J＝13.76Hz,1H),1.96(dt,J＝4.03,13.94Hz,1H),1.75-1.85(m,1H),1.68-1.74(m,1H),1.60-1.67(m,3H),1.54(s,3H),1.47-1.52(m,3H),1.44(s,3H),1.37-1.43(m,1H),1.29-1.34(m,1H),1.26(dd,J＝4.40,11.55Hz,1H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H),0.65(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ190.5,179.5,177.8,171.5,169.3,162.7,131.9,125.7,122.6,115.9,81.0,44.3,43.6,42.3,39.4,37.8,36.1,35.3,34.4,32.5,32.3,31.3,30.3,30.2,29.4,29.0,28.0,24.8,22.1,20.2,18.4.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H41O6 +[M+H]+:509.2898,found:509.2898.
实施例4
制备(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-(1氢-吲哚-3-基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A4
Figure GDA0003780292690001021
称取扁塑藤素(50mg,0.1mmol)和吲哚(70mg,0.22mmol)溶于2mL甲醇中，搅拌溶解，然后加入NaOH溶液(100μL,1mol/L)，敞口搅拌反应2小时。反应完成后用1mol/L的稀HCl(15mL)猝灭，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL，然后有机相再用饱和食盐水洗涤(15mL)。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A4，产率20％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.14(d,J＝1.83Hz,1H),7.38(d,J＝8.25Hz,1H),7.31(d,J＝2.57Hz,1H),7.06(dt,J＝1.28,7.43Hz,1H),6.84-6.87(m,1H),6.81-6.84(m,1H),6.50(s,1H),5.96(s,2H),3.56(s,3H),2.34(d,J＝15.59Hz,1H),2.13-2.19(m,1H),2.07(d,J＝13.75Hz,1H),1.98-2.03(m,1H),1.92-1.97(m,1H),1.79(s,3H),1.74-1.77(m,1H),1.66-1.72(m,4H),1.53(d,J＝8.07Hz,1H),1.50(s,3H),1.42-1.45(m,1H),1.38-1.41(m,1H),1.33-1.37(m,1H),1.18(s,3H),1.14(s,3H),1.06(s,3H),0.90(d,J＝13.57Hz,1H),0.56(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ196.2,181.3,178.3,173.9,161.8,137.0,134.2,128.8,125.1,125.0,122.6,121.2,119.4,118.8,116.4,114.3,111.9,54.7,51.5,44.1,43.6,42.7,39.9,37.9,36.1,35.9,34.4,32.5,32.3,31.4,30.2,29.5,29.2,27.9,26.6,23.4,22.1,18.0；HRMS(ESI)m/z:calcd for C38H45NNaO4 +[M+Na]+:602.3241,found:602.3236.
实施例5
制备(2R,4aS,6aS,12bR,9S,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A5
Figure GDA0003780292690001031
称取化合物A1(100mg,0.21mmol)溶于3mL DMF中搅拌溶解，然后加入CH3I(65.3mg,28.6μL,0.46mmol,2.2eq.)和无水碳酸钾(58mg,0.42mmol,2eq.)，室温反应40min，用饱和食盐水(20mL)猝灭反应，再用纯水稀释(10mL)，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A5(86mg)，产率83％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.46(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.40(d,J＝1.10Hz,1H),6.19(d,J＝6.79Hz,1H),3.50(s,3H),3.16(s,3H),2.32(d,J＝15.96Hz,1H),2.09-2.12(m,1H),2.07(d,J＝14.12Hz,1H),1.97-2.02(m,1H),1.92-1.97(m,1H),1.82(ddd,J＝8.16,11.78,14.35Hz,1H),1.70(d,J＝8.07Hz,1H),1.66-1.68(m,1H),1.65(br.s,1H),1.51-1.55(m,J＝7.90Hz,2H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),1.37(dd,J＝4.49,14.03Hz,1H),1.32-1.35(m,1H),1.28(dd,J＝3.67,17.61Hz,1H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),1.07(s,3H),0.91(d,J＝13.75Hz,1H),0.51(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.9,181.5,177.9,174.1,162.1,130.7,126.6,122.8,116.0,86.3,53.5,51.4,44.2,43.5,42.3,39.8,37.7,36.0,35.4,34.3,32.5,32.2,31.3,30.3,30.1,29.4,29.1,28.0,26.4,22.1,18.0；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H43O5 +[M+H]+:495.3105,found:495.3102.
实施例6
制备1氢-1,2,3-苯并三唑-1-基(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸酯A6
Figure GDA0003780292690001041
称取化合物A1(100mg,0.208mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,130mg,0.25mmol)搅拌溶于4mL DMF，然后再加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA,54mg,69μL,0.42mmol)。搅拌反应2小时，然后用饱和食盐水(15mL)猝灭反应，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A6(102mg)，产率82％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.44Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.47-7.53(m,1H),6.47(dd,J＝1.10,6.60Hz,1H),6.43(d,J＝1.28Hz,1H),6.22(d,J＝6.79Hz,1H),3.19(s,3H),2.61(d,J＝16.32Hz,1H),2.22(d,J＝14.49Hz,1H),2.18(d,J＝12.29Hz,1H),2.05-2.11(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.96-2.01(m,1H),1.86-1.92(m,1H),1.85(d,J＝8.99Hz,1H),1.74-1.81(m,2H),1.68(d,J＝7.52Hz,1H),1.65(s,3H),1.56-1.61(m,2H),1.49(d,J＝3.48Hz,1H),1.47(s,3H),1.41(s,3H),1.25(s,3H),1.15(s,3H),1.04(d,J＝12.65Hz,1H),0.87(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.4,181.4,174.4,173.7,161.5,142.6,130.9,129.3,128.0,126.3,125.4,122.7,120.0,116.2,108.7,86.2,53.6,44.3,43.3,42.3,40.3,37.9,35.9,35.3,33.9,32.4,32.3,31.2,30.1,29.9,29.5,29.2,27.9,26.7,22.2,19.3；HRMS(ESI)m/z:calcd for C36H44N3O5 +[M+H]+:598.3275,found:598.3274.
实施例7
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-N,2,4a,6a,9,12b,14a-七甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A7
Figure GDA0003780292690001051
称取化合物A1(600mg,1.25mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,780mg,1.5mmol)搅拌溶于24mL DMF，然后再加入N，N-二异丙基乙胺(322.5mg,412μL,2.5mmol)和甲胺的乙醇溶液(33％,528μL,3.75mmol)。搅拌反应2小时，然后用饱和食盐水(50mL)猝灭反应，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)得到化合物A7(545mg)，产率88％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(q,J＝4.03Hz,1H),6.46(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.41(d,J＝1.47Hz,1H),6.18(d,J＝6.79Hz,1H),3.16(s,3H),2.45(d,J＝4.40Hz,3H),2.38(d,J＝15.41Hz,1H),2.07-2.11(m,1H),2.05(d,J＝14.67Hz,1H),1.98(dt,J＝3.67,13.94Hz,2H),1.78-1.84(m,1H),1.74-1.78(m,1H),1.62-1.68(m,1H),1.57-1.62(m,1H),1.54-1.57(m,1H),1.50-1.54(m,2H),1.48(d,J＝7.89Hz,1H),1.43(s,3H),1.41(s,3H),1.27-1.35(m,1H),1.19(s,3H),1.06(s,3H),1.02(s,3H),0.86(d,J＝13.94Hz,1H),0.56(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.9,181.5,177.5,174.2,162.5,130.6,126.7,122.7,115.8,86.2,53.4,44.3,43.9,42.3,39.1,37.8,36.2,35.3,34.8,33.2,32.6,31.4,30.7,30.2,29.4,28.8,28.1,26.4,26.0,22.2,17.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H44NO4 +[M+H]+:494.3265,found:494.3265.
实施例8
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳酰氟A8
Figure GDA0003780292690001061
称取化合物A1(100mg,0.21mmol)溶于3mL二氯甲烷中，转移至-78℃中，再加入二乙胺基三氟化硫(DAST,300μL,2.1mmol,10eq.)。维持在-78℃中搅拌1小时，然后加入冰水(20mL)猝灭反应，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A8(78mg)，产率78％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.46(dd,J＝1.38,6.69Hz,1H),6.41(d,J＝1.28Hz,1H),6.20(d,J＝6.79Hz,1H),3.16(s,3H),2.23(d,J＝16.14Hz,1H),2.11(d,J＝7.70Hz,1H),1.95-2.00(m,1H),1.89-1.95(m,1H),1.78-1.88(m,2H),1.67-1.72(m,J＝9.00Hz,1H),1.65(d,J＝14.67Hz,1H),1.57(d,J＝8.07Hz,1H),1.54-1.56(m,J＝4.20Hz,2H),1.53(d,J＝4.95Hz,1H),1.48-1.52(m,1H),1.45(s,3H),1.42-1.45(m,J＝3.90Hz,1H),1.42(s,3H),1.30(s,3H),1.21(s,3H),1.09(s,3H),0.99(d,J＝15.22Hz,1H),0.63(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.9,181.5,174.0,167.6(d,J＝370.83Hz),161.6,130.8,126.5,122.8,116.2,86.3,53.5,44.1,43.2,42.2,40.2,37.8,35.8,35.4,33.7,32.4,31.1,29.99,29.95,29.5,29.4,29.2,27.9,26.4,22.1,19.0；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H40FO4 +[M+H]+:483.2905,found:483.2915.
实施例9
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A9
Figure GDA0003780292690001062
称取化合物A1(50mg,0.10mmol),氯化铵(16mg,0.3mmol),和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,62mg,0.12mmol)溶于2mL DMF，再加入N，N-二异丙基乙胺(26mg,35μL,0.2mmol)。室温搅拌反应2小时后，用10mL饱和食盐水猝灭反应，再转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)得到化合物A9，产率44％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.19(s,1H),6.64(s,1H),6.47(dd,J＝1.47,6.60Hz,1H),6.40(d,J＝1.28Hz,1H),6.19(d,J＝6.79Hz,1H),3.16(s,3H),2.37(d,J＝15.41Hz,1H),2.08-2.13(m,1H),2.03-2.08(m,1H),1.94-2.02(m,1H),1.80-1.83(m,1H),1.76-1.80(m,1H),1.62-1.67(m,1H),1.57-1.62(m,1H),1.54-1.57(m,1H),1.53(d,J＝5.14Hz,1H),1.49(d,J＝7.89Hz,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.40(d,J＝1.65Hz,1H),1.26-1.29(m,1H),1.23-1.26(m,1H),1.18-1.21(m,3H),1.06(s,6H),0.80-0.85(m,1H),0.73(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.9,181.5,179.8,174.3,162.7,130.5,126.8,122.6,115.9,86.2,53.4,44.3,43.8,42.4,39.4,37.8,36.2,35.4,34.8,33.3,32.7,31.4,30.7,30.2,29.5,28.8,28.1,26.3,22.3,18.1.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H42NO4 +[M+H]+:480.3108,found:480.3108.
实施例10
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-乙基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A10
Figure GDA0003780292690001071
在-10℃下，称取化合物A1(40mg,0.083mmol),六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,52mg,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,22mg,30μL,0.17mmol)溶于2mL DMF中搅拌溶解，再加入CH3CH2NH2(150μL,0.25mmol)，然后升温到室温搅拌反应2小时，用10mL饱和食盐水猝灭反应，再转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)得到化合物A10，产率48％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(t,J＝5.32Hz,1H),6.45(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.40(d,J＝1.28Hz,1H),6.17(d,J＝6.79Hz,1H),3.16(s,3H),2.91-3.01(m,2H),2.41(d,J＝15.41Hz,1H),2.09(br.s.,1H),2.08(d,J＝5.14Hz,1H),1.93-1.98(m,1H),1.79-1.83(m,1H),1.78(d,J＝7.15Hz,1H),1.62-1.66(m,1H),1.59-1.62(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.51-1.54(m,2H),1.47-1.49(m,1H),1.43(s,3H),1.41(s,3H),1.28-1.33(m,1H),1.24-1.28(m,1H),1.19(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.93(t,J＝7.24Hz,3H),0.85(d,J＝6.90Hz,1H),0.60(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.8,181.5,176.7,174.2,162.4,130.6,126.6,122.6,115.8,86.2,53.5,44.3,43.9,42.3,39.3,37.8,36.2,35.3,34.8,33.6,33.4,32.5,31.4,30.5,30.2,29.4,28.8,28.1,26.5,22.2,17.8,14.5.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H46NO4 +[M+H]+:508.3421,found:508.3421.
实施例11
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A11
Figure GDA0003780292690001081
称取化合物A1(200mg,0.42mmol)和PhCH2Br(109μL,157mg,0.92mmol)溶于6mLDMF中搅拌溶解，然后加入K2CO3(116mg,0.84mmol)。置于80℃搅拌反应1小时，然后加入纯水(20mL)猝灭反应，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯30mL萃取三次，再用饱和食盐水洗涤(20mL)。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)得到化合物A11，产率89％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.43(m,2H),7.33(s,2H),7.28(d,J＝6.60Hz,1H),6.45(d,J＝6.60Hz,1H),6.32(s,1H),6.16(d,J＝6.60Hz,1H),5.05(d,J＝12.65Hz,1H),4.92(d,J＝12.47Hz,1H),3.17(s,3H),2.34(d,J＝15.77Hz,1H),2.10(d,J＝13.57Hz,1H),1.94-2.00(m,1H),1.88-1.94(m,1H),1.74-1.83(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.53-1.61(m,2H),1.45-1.52(m,3H),1.41(br.s.,3H),1.40(br.s.,3H),1.33-1.38(m,1H),1.25-1.32(m,1H),1.19-1.24(m,1H),1.16(br.s.,3H),1.16(br.s.,3H),1.06(s,3H),0.91(d,J＝13.57Hz,1H),0.45(s,3H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ196.0,181.4,177.1,174.2,162.2,135.9,130.6,128.5(2C),128.1(2C),128.0,126.7,122.8,116.0,86.3,65.6,53.5,44.2,43.5,42.2,39.9,37.7,36.0,35.3,34.2,32.3,32.2,31.3,30.2(2C),29.4,28.9,28.0,26.4,22.1,18.2；HRMS(ESI)m/z:calcd for C37H47O5 +[M+H]+:571.3418,found:571.3419.
实施例12
制备(2R,4aS,9S,6aS,12bR,14aS,14bR)-N-丙基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A12
Figure GDA0003780292690001091
在-10℃下，称取化合物A1(100mg,0.208mmol),六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,130mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,68.7μL,0.416mmol)搅拌溶于4mL DMF中，然后加入CH3CH2CH2NH2(51.2μL,0.624mmol)。再升温到室温搅拌反应2小时，用30mL饱和食盐水猝灭反应，再转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次20mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A12，产率49％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.55(t,J＝5.50Hz,1H),6.46(dd,J＝1.10,6.60Hz,1H),6.40(s,1H),6.18(d,J＝6.79Hz,1H),3.17(s,3H),2.90-2.98(m,1H),2.79-2.88(m,1H),2.42(d,J＝15.59Hz,1H),2.11(d,J＝4.77Hz,1H),2.09(d,J＝6.42Hz,1H),1.97(dt,J＝3.48,13.85Hz,1H),1.80-1.84(m,1H),1.75-1.80(m,1H),1.62-1.67(m,J＝3.90Hz,1H),1.59-1.62(m,1H),1.55-1.59(m,1H),1.54(d,J＝5.50Hz,1H),1.52(d,J＝3.48Hz,1H),1.49(d,J＝7.89Hz,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.35-1.37(m,1H),1.32-1.35(m,1H),1.26-1.31(m,2H),1.19(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.85-0.89(m,1H),0.78(t,J＝7.43Hz,3H),0.60(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.8,181.5,176.9,174.2,162.4,130.6,126.6,122.6,115.8,86.2,53.4,44.3,43.9,42.3,40.8,39.4,37.7,36.2,35.3,34.8,33.4,32.5,31.4,30.5,30.2,29.4,28.8,28.1,26.4,22.2,22.0,17.8,11.5；HRMS(ESI)m/z:calcd for C33H47NO4 +[M+H]+:522.3578,found:522.3578.
实施例13
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-N,N,2,4a,6a,9,12b,14a-八甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A13
Figure GDA0003780292690001101
称取化合物A1(85mg,0.208mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,130mg,0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA,68.7μL,0.416mmol)溶于4mL DMF中，转移至-10℃，再加入二甲胺((CH3)2NH,91μL,0.624mmol)。再升温到室温搅拌反应2小时，用30mL饱和食盐水猝灭反应，再转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次20mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A13，产率62％。1H NMR(600MHz,CCl3D)δ6.51(dd,J＝1.47,6.60Hz,1H),6.44(d,J＝1.47Hz,1H),6.17(d,J＝6.60Hz,1H),3.30(s,3H),3.16(br.s.,3H),2.85(br.s.,3H),2.40(d,J＝15.77Hz,1H),2.34(dd,J＝1.83,13.57Hz,1H),2.09(dt,J＝3.67,14.03Hz,1H),1.97-2.05(m,1H),1.84(d,J＝6.79Hz,1H),1.80-1.83(m,1H),1.77-1.80(m,1H),1.75-1.77(m,J＝3.30Hz,1H),1.73-1.75(m,J＝9.00Hz,1H),1.70-1.73(m,1H),1.67-1.69(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.57-1.59(m,1H),1.55-1.57(m,1H),1.53-1.55(m,J＝2.60Hz,1H),1.53(s,3H),1.50(s,3H),1.33(dd,J＝3.94,13.85Hz,1H),1.28-1.31(m,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),1.13(s,3H),0.95-1.01(m,1H)；13C NMR(151MHz,CCl3D)δ195.9,181.8,176.9,175.3,163.2,130.8,127.5,123.0,116.4,86.5,54.1,44.8,44.6,42.8,40.1,38.4,36.3,36.1,36.0,34.2,34.2,33.2,31.91,31.88,30.9,30.7,30.3,30.0,28.8,27.2,23.1,18.5；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H46NO4 +[M+H]+:508.3421,found:508.3416.
实施例14
制备(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-(羟甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A14
Figure GDA0003780292690001111
化合物A14的合成展示于Scheme 2中：
Figure GDA0003780292690001112
化合物3：称取扁塑藤素2(420mg,0.90mmol)溶于20mL四氢呋喃中搅拌溶解，然后加入LiAlH4(3.5mL,1mol/L,4eq.)。搅拌反应2小时，然后用纯水(20mL)猝灭反应，再用1mol/L的稀盐酸酸化至pH＝2，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次20mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物3，产率95％。
化合物4：称取化合物3(35mg,0.08mmol)溶于2mL叔丁醇中搅拌溶解，然后加入二氧化硒(40mg,0.32mmol,纯度＝99％)。置于60℃搅拌反应过夜，用10mL水稀释猝灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次10mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物4，产率71％。
化合物A14.将化合物4(100mg,0.083mmol)溶于2mL甲醇中搅拌溶解，加入200μL的1mol/L的氢氧化钠溶液。敞口搅拌反应2h，然后反应用2mL的1mol/L的稀盐酸溶液猝灭反应，反应液转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到产物A14，产率48％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.48(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.39(d,J＝1.47Hz,1H),6.20(d,J＝6.60Hz,1H),6.05(t,J＝3.39Hz,1H),4.46(t,J＝4.58Hz,1H),3.21-3.23(m,1H),3.19-3.21(m,1H),3.17(s,3H),2.96(dd,J＝4.58,10.09Hz,1H),2.02-2.08(m,1H),1.73(d,J＝4.40Hz,1H),1.71(br.s.,1H),1.67-1.69(m,1H),1.66(d,J＝4.03Hz,1H),1.64-1.65(m,1H),1.62-1.64(m,2H),1.58-1.62(m,1H),1.55(dd,J＝5.59,7.61Hz,1H),1.51(dd,J＝4.13,7.24Hz,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.36-1.41(m,1H),1.28(s,3H),1.12(s,3H),0.89(s,3H),0.88(br.s.,1H),0.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.9,181.5,174.1,163.5,130.5,126.7,122.6,116.1,86.3,69.2,53.5,43.7,42.8,42.6,37.8,36.3,36.0,35.3,32.4,32.3,31.9,30.1,29.7,29.4,29.3,29.2,27.5,26.4,24.5,18.7.HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H43O4 +[M+H]+:467.3156,found:467.3147.
实施例15
制备(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A15
Figure GDA0003780292690001121
化合物A15的合成展示于Scheme 3中：
Figure GDA0003780292690001131
将化合物A1(440mg,0.92mmol)溶于无水的THF(10mL)中，转移至-10℃低温，然后在低温下加入硼氢化钠(NaBH4,17mg,0.46mmol,0.5eq.)。维持-10℃搅拌反应1h，然后反应用30mL的1mol/L的稀盐酸猝灭，再加入15mL纯水稀释，转移至分液漏斗后用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。然后合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，每次15mL，再用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到产物A15，产率81％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.04(br.s.,1H),6.22(dd,J＝1.10,6.42Hz,1H),6.06(d,J＝6.60Hz,1H),5.83(d,J＝1.10Hz,1H),5.20(d,J＝4.59Hz,1H),4.41(d,J＝4.40Hz,1H),3.23(s,3H),2.32(d,J＝15.59Hz,1H),2.05(d,J＝13.75Hz,1H),1.93-2.01(m,2H),1.79(d,J＝14.12Hz,1H),1.65-1.69(m,1H),1.62(dd,J＝7.98,15.68Hz,1H),1.54-1.59(m,2H),1.47-1.53(m,3H),1.37-1.43(m,1H),1.32(s,3H),1.27-1.31(m,1H),1.17(s,3H),1.11(s,3H),1.06(br.s.,3H),1.06(br.s.,3H),0.85-0.90(m,1H),0.69(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ198.5,179.4,169.6,158.9,131.6,123.7,118.6,115.7,81.8,74.7,50.4,43.9,43.6,40.4,39.4,37.6,36.1,34.9,34.4,32.6,32.4,31.3,30.21,30.18,29.4,29.0,28.0,22.5,19.8,18.5；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H43O5 +[M+H]+:483.3105,found:483.3105.
实施例16
制备(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A16
Figure GDA0003780292690001141
将化合物A11(148mg,0.26mmol)溶于无水的THF(4mL)中，转移至-10℃低温，然后在低温下加入硼氢化钠(NaBH4,5mg,0.13mmol,0.5eq.)。维持-10℃搅拌反应1h，然后反应用15mL的1mol/L的稀盐酸猝灭，再加入10mL纯水稀释，转移至分液漏斗后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)得到产物A16，产率65％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.36(m,1H),7.31-7.34(m,3H),7.27-7.31(m,1H),6.20(dd,J＝1.56,6.51Hz,1H),6.02(d,J＝6.60Hz,1H),5.76(d,J＝1.47Hz,1H),5.23(d,J＝4.59Hz,1H),5.06(d,J＝12.65Hz,1H),4.92(d,J＝12.47Hz,1H),4.40(d,J＝4.40Hz,1H),3.23(s,3H),2.34(d,J＝15.77Hz,1H),2.10(d,J＝13.94Hz,1H),1.97(ddd,J＝4.03,13.39,13.40Hz,1H),1.78-1.83(m,1H),1.73-1.78(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.52(d,J＝3.12Hz,1H),1.51(br.s.,1H),1.48(br.s.,1H),1.47(br.s.,1H),1.43-1.47(m,1H),1.38-1.41(m,1H),1.37(d,J＝4.58Hz,1H),1.33-1.36(m,1H),1.28(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.90(d,J＝13.75Hz,1H),0.47(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ198.9,177.6,169.9,159.2,136.4,132.1,128.9(2C),128.5(2C),128.4,124.1,119.3,116.2,82.3,75.2,66.0,50.9,44.3,43.9,40.7,40.3,37.9,36.5,35.3,34.7,32.8,32.7,31.7,30.64,30.59,29.9,29.4,28.4,22.8,20.3,18.7；HRMS(ESI)m/z:calcd for C37H49O5 +[M+H]+:573.3575,found:573.3575；calcd for C37H48NaO5 +[M+Na]+:595.3394,found:573.3394.
实施例17
制备(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-N,2,4a,6a,9,12b,14a-七甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A17
Figure GDA0003780292690001151
称取化合物A15(65mg,0.135mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,84.3mg,0.162mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA,45μL,0.27mmol)溶于4mL DMF中，转移至-10℃，搅拌30min后再加入甲胺(CH3NH2,19μL,0.405mmol)。再升温到室温搅拌反应2小时，用30mL饱和食盐水猝灭反应，再转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次20mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)得到化合物A17，产率89％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝4.40Hz,1H),6.21(dd,J＝1.28,6.42Hz,1H),6.04(d,J＝6.42Hz,1H),5.84(d,J＝1.47Hz,1H),5.19(d,J＝4.59Hz,1H),4.42(d,J＝4.58Hz,1H),3.23(s,3H),2.46(d,J＝4.40Hz,3H),2.38(d,J＝15.41Hz,1H),2.05(d,J＝14.31Hz,1H),1.93-2.01(m,2H),1.76-1.83(m,1H),1.73(d,J＝6.24Hz,1H),1.52-1.61(m,3H),1.49(dd,J＝3.12,9.72Hz,2H),1.46(d,J＝7.70Hz,1H),1.36-1.42(m,1H),1.32-1.35(m,J＝4.20Hz,1H),1.31(s,3H),1.15(s,3H),1.06(s,6H),1.02(s,3H),0.84-0.89(m,1H),0.57(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ198.5,177.5,169.6,159.1,131.5,123.7,118.6,115.6,81.8,74.6,50.4,43.92,43.88,40.4,39.4,37.5,36.2,34.9,34.8,33.3,32.7,31.4,30.7,30.3,29.4,28.8,28.0,26.1,22.5,19.9,17.6；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H46NO4 +[M+H]+:496.3421,found:496.3421.
实施例18
制备(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-3-羟基-11-(羟甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,3,4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氢化苉-2-酮A18
Figure GDA0003780292690001161
将化合物A14(250mg,0.54mmol)溶于无水的THF(6mL)中，转移至-10℃低温，然后在低温下加入硼氢化钠(NaBH4,10.3mg,0.27mmol,0.5eq.)。维持-10℃搅拌反应1h，然后反应用25mL的1mol/L的稀盐酸猝灭，转移至分液漏斗后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。然后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)得到产物A18，产率44％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝6.42Hz,1H),6.06(d,J＝6.42Hz,1H),5.82(s,1H),5.19(br.s.,1H),4.44(br.s.,1H),4.41(s,1H),3.24(s,3H),3.20(d,J＝10.27Hz,1H),2.96(d,J＝10.27Hz,1H),1.88-1.96(m,1H),1.69-1.73(m,1H),1.67-1.69(m,J＝1.70Hz,1H),1.65-1.67(m,J＝2.80Hz,1H),1.65(d,J＝8.44Hz,1H),1.62-1.64(m,1H),1.60(d,J＝6.97Hz,1H),1.56-1.59(m,J＝4.00Hz,1H),1.53(d,J＝6.79Hz,1H),1.47-1.52(m,1H),1.32-1.36(m,J＝4.20Hz,1H),1.31(s,3H),1.27-1.31(m,1H),1.24(s,3H),1.22-1.24(m,1H),1.19-1.22(m,1H),1.11(s,3H),1.07(s,3H),0.89(s,3H),0.85(d,J＝12.84Hz,1H),0.79(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ198.5,169.5,160.1,131.5,123.7,118.5,115.9,81.9,74.8,69.2,50.4,43.2,42.7,40.6,37.6,36.3,36.1,34.7,32.4,32.4,31.9,30.1,29.7,29.3,29.3,29.1,27.6,24.8,19.8,18.8；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H45O4 +[M+H]+:469.3312,found:469.3309；calcd forC30H44NaO4 +[M+Na]+:491.3132,found:491.3128.
实施例19
制备(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳醛A19
Figure GDA0003780292690001162
化合物A19的合成展示于Scheme 4中：
Figure GDA0003780292690001171
将化合物A18(65mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(DCM,4mL)中，然后加入重铬酸吡啶翁(PDC,pyridinium dichromate,104mg,0.27mmol)和3,5-二甲基吡唑(13mg,0.14mmol)。搅拌反应2h后，反应液混合物用砂芯漏斗过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼三次。滤液在真空条件下除去溶剂得到粗产物，再经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A19，产率19％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),6.21(d,J＝6.42Hz,1H),6.04(d,J＝6.42Hz,1H),5.82(s,1H),5.21(d,J＝4.40Hz,1H),4.39(d,J＝3.67Hz,1H),3.22(s,3H),2.15(d,J＝15.77Hz,1H),1.97-2.02(m,1H),1.93-1.97(m,1H),1.76-1.82(m,1H),1.74-1.76(m,J＝6.40Hz,1H),1.72-1.74(m,J＝9.00Hz,1H),1.69-1.72(m,J＝8.40Hz,1H),1.61-1.65(m,1H),1.57-1.61(m,1H),1.54(d,J＝8.25Hz,1H),1.46-1.51(m,1H),1.43(dd,J＝4.95,13.75Hz,1H),1.38(t,J＝5.14Hz,1H),1.34-1.37(m,1H),1.33(s,3H),1.16(s,3H),1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.89(s,3H),0.86(d,J＝6.42Hz,1H),0.49(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ205.9,198.5,169.6,158.5,131.7,123.7,118.7,115.8,81.8,74.7,50.4,44.0,43.8,43.1,40.3,37.8,36.1,35.2,34.1,32.7,31.2,30.1,29.3,28.5,27.8,26.9,25.7,22.3,19.8,19.7；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H43O4 +[M+H]+:467.3156,found:467.3150.
实施例20
制备(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A20
Figure GDA0003780292690001181
称取化合物A15(215mg,0.45mmol)和碳酸钾(123.5mg,0.89mmol)溶于5mL DMF中搅拌溶解，然后加入CH3I(42μL,0.66mmol)，搅拌反应3h，用饱和食盐水(20mL)猝灭反应，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。最后合并有机相，用饱和食盐水洗涤2次，每次10mL，然后有机层再用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A20(162mg)，产率75％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.21(dd,J＝1.56,6.51Hz,1H),6.05(d,J＝6.60Hz,1H),5.83(d,J＝1.47Hz,1H),5.20(br.s.,1H),4.40(s,1H),3.51(s,3H),3.23(s,3H),2.31(d,J＝15.59Hz,1H),2.07(d,J＝13.94Hz,1H),1.93-2.00(m,2H),1.76-1.83(m,1H),1.67(dd,J＝8.16,15.86Hz,1H),1.56-1.62(m,3H),1.46-1.53(m,3H),1.38-1.43(m,1H),1.33-1.37(m,1H),1.32(s,3H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),1.06(s,3H),0.91(d,J＝13.75Hz,1H),0.52(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ198.5,177.9,169.5,158.7,131.6,123.7,118.7,115.8,81.8,74.7,51.4,50.4,43.9,43.5,40.3,39.8,37.5,36.1,34.9,34.4,32.5,32.3,31.3,30.3,30.1,29.4,29.1,27.9,22.4,19.9,18.1；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H45O5 +
[M+H]+:497.3262,found:497.3253.
实施例21
制备(2R,4aS,6aR,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-二十氢化苉-2-羧酸A21
Figure GDA0003780292690001182
化合物A21的合成展示于Scheme 5中：
Figure GDA0003780292690001191
将化合物A15(897mg,1.86mmol)溶于甲醇中(18mL)，在室温下加入10％的钯碳(Pd/C,0.5equiv)作为催化还原的催化剂，用氢气置换反应瓶中的空气，然后保持在充足氢气的氛围中反应12h，反应结束后将反应液混合物用砂芯漏斗过滤掉钯碳，然后甲醇洗涤滤饼3次，滤液在真空条件下除去溶剂得到粗产物，再经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A21，产率51％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.12(br.s,1H),5.82(d,J＝2.75Hz,1H),4.34(s,1H),3.07-3.14(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.03(d,J＝13.57Hz,1H),1.95-2.00(m,1H),1.90-1.95(m,1H),1.87(dd,J＝7.34,11.74Hz,1H),1.74-1.79(m,1H),1.71(d,J＝14.12Hz,1H),1.62-1.69(m,2H),1.58(d,J＝12.47Hz,1H),1.53-1.56(m,1H),1.51-1.53(m,1H),1.47-1.51(m,1H),1.41-1.46(m,2H),1.36-1.41(m,1H),1.32-1.36(m,1H),1.31(d,J＝14.86Hz,1H),1.26-1.29(m,2H),1.25(d,J＝4.77Hz,1H),1.16-1.21(m,1H),1.11(s,3H),1.09(s,3H),1.04(s,3H),0.94(s,3H),0.87(s,3H),0.85(d,J＝7.15Hz,1H),0.76(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ199.9,179.65,179.58,118.8,82.0,76.5,49.4,44.2,39.7,39.5,39.2,38.4,38.3,37.2,35.9,35.7,33.6,32.1,31.5,29.91,29.89,29.4,29.3,27.9,25.4,17.6,16.7,16.2,15.1,12.8；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H45O5 -[M-H]-:485.3272,found:485.3272.
实施例22
制备(2R,4aS,6aR,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-二十氢化苉-2-羧酸甲酯A22
Figure GDA0003780292690001201
称取化合物A21(19mg,0.2mmol)溶于3mL DMF中搅拌溶解，然后加入CH3I(2.2eq.)和碳酸钾(2eq.)，室温搅拌反应45min，用饱和食盐水(10mL)猝灭反应，再用纯水稀释(10mL)，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A22，产率60％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.27(s,1H),6.02(d,J＝2.9Hz,1H),4.37(d,J＝2.4Hz,1H),3.82(d,J＝2.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.44(s,3H),2.89-2.94(m,1H),2.33(d,J＝15.2Hz,1H),2.18(d,J＝14.1Hz,1H),2.03(td,J＝14.2,4.0Hz,1H),1.95(ddd,J＝13.8,9.6,4.7Hz,1H),1.82(dd,J＝12.1,7.3Hz,1H),1.79-1.84(m,1H),1.66-1.76(m,3H),1.56-1.61(m,3H),1.50-1.55(m,2H),1.32-1.39(m,4H),1.22-1.25(m,1H),1.18(s,3H),1.17(s,3H),1.07(s,3H),0.98(s,3H),0.92(s,3H),0.76(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ199.8,181.8,179.1,118.8,83.0,78.0,51.6,50.8,44.8,41.7,40.6,40.2,39.2,38.8,38.0,36.2,35.9,34.3,32.4,31.7,30.6,30.3,30.0,29.7,28.4,25.9,18.0,16.7,16.6,15.4,12；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H49O5 +[M+H]+:501.3575,found:501.3566.
实施例23
制备(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-11-(甲基氨基甲酰)-2-氧代-2,3,4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氢化苉-3-基)丁酸酯A23
Figure GDA0003780292690001202
将化合物A17(35mg,0.07mmol)和4-DMAP(7.9mg,0.07mmol)溶于THF(3.5mL)中搅拌溶解，然后加入丁酰氯(C3H7COCl,73μL,0.7mmol,10eq.)和三乙胺(TEA,200μL,1.4mmol,20eq.)。搅拌反应过夜，然后用饱和氯化铵溶液(12mL)猝灭反应，转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)得到化合物A23(12mg)，产率31％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.54(q,J＝3.97Hz,1H),6.27(dd,J＝1.56,6.51Hz,1H),6.08(d,J＝6.60Hz,1H),5.89(d,J＝1.47Hz,1H),5.65(s,1H),3.13(s,3H),2.46(d,J＝4.40Hz,3H),2.43(t,J＝7.06Hz,2H),2.38(d,J＝15.59Hz,1H),2.06(d,J＝14.12Hz,1H),1.98-2.02(m,1H),1.94-1.98(m,1H),1.77-1.83(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.62-1.66(m,1H),1.59-1.62(m,1H),1.57-1.59(m,1H),1.52-1.57(m,J＝7.20,14.90Hz,2H),1.48-1.52(m,J＝3.70,7.20Hz,2H),1.46(d,J＝8.07Hz,1H),1.40(d,J＝13.75Hz,1H),1.33(s,3H),1.27-1.32(m,1H),1.21(s,3H),1.16(s,3H),1.05(s,3H),1.02(s,3H),0.95(t,J＝7.43Hz,3H),0.86(dt,J＝1.74,7.38Hz,1H),0.58(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ191.9,177.5,171.8,170.4,160.3,130.1,124.9,118.6,115.6,80.0,74.7,50.6,44.0,43.9,40.8,37.7,36.2,35.3,35.21,35.17,34.8,33.3,32.8,31.4,30.7,30.3,29.4,28.8,28.0,26.0,22.4,21.4,18.1,17.5,13.3；HRMS(ESI)m/z:calcd for C35H52NO5 +[M+H]+:566.3840,found:566.3837；C35H51NO5 +[M+Na]+:588.3659,found:588.3655.
实施例24
制备(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-(丁酰氧基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A24和(2R,4aS,6aS,9S,10S,12bR,14aS,14bR)-10-(丁酰氧基)-11-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A25
Figure GDA0003780292690001211
化合物A24和A25的合成展示于Scheme 6中：
Figure GDA0003780292690001221
化合物A24.将化合物A20(75mg,0.15mmol)和4-DMAP(16.8mg,0.15mmol)溶于THF(3mL)中搅拌溶解，然后加入正丁酰氯(n-C3H7COCl,78.3μL,0.75mmol)和三乙胺(TEA,312μL,2.25mmol)。搅拌反应过夜，然后用饱和氯化铵溶液(12mL)猝灭反应，转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)得到化合物A24，产率74％。HRMS(ESI)m/z:calcd for C35H51O6 +[M+H]+:567.3680,found:567.3672.
化合物A25.将化合物A24(40mg,0.07mmol)和CeCl3·7H2O(26.1mg,0.07mmol)溶于甲醇(1.4mL)，然后转移至-10℃中，再加入硼氢化钠(NaBH4,13.3,0.35mmol)。然后保持在-10℃条件下搅拌反应30min，反应完成后用1mol/L的稀盐酸(14mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。合并有机层，用无水硫酸钠干燥真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:10)得到化合物A25(17mg)，产率43％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ5.90(s,2H),5.45(d,J＝2.93Hz,1H),5.17(d,J＝7.70Hz,1H),4.31(br.s.,1H),3.62(s,3H),3.18(s,3H),2.44-2.50(m,1H),2.42-2.44(m,1H),2.40-2.42(m,1H),2.20(d,J＝14.12Hz,1H),2.02-2.12(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.78-1.84(m,1H),1.74(s,1H),1.71-1.73(m,2H),1.67-1.71(m,2H),1.55-1.60(m,1H),1.53-1.55(m,1H),1.50-1.53(m,1H),1.46-1.50(m,1H),1.41-1.46(m,1H),1.38(dt,J＝4.49,14.08Hz,1H),1.28(s,6H),1.17(s,6H),1.07(s,3H),0.99(t,J＝7.43Hz,3H),0.95(d,J＝14.31Hz,1H),0.62(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ178.9,174.4,156.0,149.7,130.4,120.9,118.9,115.6,78.4,74.9,72.9,51.6,50.4,44.2,43.8,40.4,39.2,37.6,36.6,36.5,36.4,34.8,33.7,32.8,31.5,30.9,30.5,29.9,29.8,28.5,23.3,21.7,18.5,18.5,13.6；HRMS(ESI)m/z:calcd for C35H52NaO6 +[M+Na]+:591.3656,found:591.3644.
实施例25
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-(甲氨基)-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A26
Figure GDA0003780292690001231
化合物A26的合成展示于Scheme 7中：
Figure GDA0003780292690001232
将化合物A5(100mg,0.2mmol)溶于4mL甲苯中，搅拌溶解，室温条件下加入(CH3NH2,112.8μL,0.8mmol,4eq.,无水乙醇中浓度33％)和三乙胺(TEA,278μL,10eq.)，然后转移至0℃，再加入四氯化钛的甲苯溶液(113.8μL,1.0mol/L)。维持0℃搅拌反应9h再转移至室温再反应15h，反应结束后用15mL纯水猝灭反应，转移至分液漏斗，用无水乙醚萃取3次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A26(69mg)，产率65％。1H NMR(600MHz,CCl3D)δ5.85(d,J＝6.24Hz,1H),5.72(dd,J＝1.65,6.05Hz,1H),5.65(d,J＝4.58Hz,1H),5.39(d,J＝1.65Hz,1H),4.70(s,1H),3.59(s,3H),3.30(s,3H),2.82(d,J＝4.95Hz,3H),2.41(d,J＝15.77Hz,1H),2.20(d,J＝14.31Hz,1H),1.99-2.09(m,1H),1.75-1.89(m,2H),1.68-1.73(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.62-1.66(m,2H),1.54-1.59(m,1H),1.53-1.54(m,1H),1.50-1.53(m,1H),1.47(s,3H),1.43-1.46(m,1H),1.38-1.42(m,1H),1.34(s,3H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.07(s,3H),0.91-0.98(m,1H),0.59(s,3H)；13C NMR(151MHz,CCl3D)δ179.1,174.0,158.7,153.3,143.7,128.4,116.5,113.5,89.1,86.8,52.5,51.5,44.3,43.7,40.4,38.3,37.2,36.5,34.7,34.0,33.5,32.8,31.5,30.8,30.6,29.8,29.4,28.6,27.3,23.0,19.5,18.0；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H48NO5 +[M+H]+:526.3527,found:526.3524.
实施例26
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-(甲氨基)-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A27
Figure GDA0003780292690001241
将化合物A11(50mg,0.088mmol)溶于1mL甲苯中，搅拌溶解，室温条件下加入(CH3NH2,12.4μL,0.088mmol,1eq.,无水乙醇中浓度33％)和三乙胺(TEA,88mg,122μL,10eq.)，然后转移至0℃，再加入四氯化钛的甲苯溶液(16.6μL,1.0mol/L)。维持0℃搅拌反应10h，反应结束后用10mL纯水猝灭反应，转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A27(13mg)，产率25％。1H NMR(600MHz,CCl3D)δ7.31-7.36(m,4H),7.28-7.31(m,1H),5.83(d,J＝6.24Hz,1H),5.71(dd,J＝1.65,6.05Hz,1H),5.64(q,J＝4.77Hz,1H),5.32(d,J＝1.65Hz,1H),5.11(d,J＝12.47Hz,1H),4.93(d,J＝12.47Hz,1H),4.73(s,1H),3.31(s,3H),2.86(d,J＝4.95Hz,3H),2.44(d,J＝15.77Hz,1H),2.25(d,J＝14.31Hz,1H),2.06(d,J＝4.22Hz,1H),1.81(d,J＝6.05Hz,1H),1.68-1.72(m,1H),1.64-1.68(m,1H),1.60-1.64(m,1H),1.52-1.56(m,1H),1.51-1.52(m,1H),1.48-1.51(m,1H),1.47(s,3H),1.45(d,J＝6.05Hz,1H),1.41-1.44(m,1H),1.39-1.41(m,1H),1.36-1.39(m,1H),1.30(s,3H),1.21(s,3H),1.17(s,3H),1.07(s,3H),0.95(d,J＝14.31Hz,1H),0.56(s,3H)；13C NMR(151MHz,CCl3D)δ178.2,174.1,158.7,153.3,143.6,135.8,128.5(2C),128.4,128.2,128.0(2C),116.5,113.5,89.1,86.8,66.1,52.5,44.3,43.7,40.5,38.3,37.2,36.5,34.5,33.9,33.1,32.8,31.5,30.6,30.6,29.9,29.2,28.6,27.4,23.0,19.5,18.2；HRMS(ESI)m/z:calcd for C38H51NaNO5 +[M+Na]+:624.3659,found:624.3658.
实施例27
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-乙氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A28
Figure GDA0003780292690001251
将雷公藤红素1(150mg,0.33mmol)溶于15mL无水乙醇中搅拌溶解，然后加入乙醇钠的乙醇溶液(150μL,20％)。室温搅拌24h后，用30mL的1mol/L稀盐酸猝灭反应，混合液在真空条件除去残余的乙醇，然后转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，每次15mL，最后有机相用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:6)得到化合物A28(13mg)，产率13％。1H NMR(600MHz,CCl3D)δ6.51(dd,J＝1.10,6.60Hz,1H),6.43(d,J＝1.10Hz,1H),6.12(d,J＝6.79Hz,1H),3.59(qd,J＝7.00,15.80Hz,1H),3.33(qd,J＝7.20,16.10Hz,1H),2.40(d,J＝15.96Hz,1H),2.12(d,J＝14.12Hz,1H),1.98-2.02(m,2H),1.79-1.85(m,3H),1.68(dd,J＝7.89,15.77Hz,2H),1.62-1.64(m,1H),1.53(s,3H),1.47(s,3H),1.31-1.38(m,3H),1.28(t,J＝6.97Hz,4H),1.22(s,3H),1.16(s,3H),1.07(s,3H),0.95(br.s.,1H),0.68(s,3H)；13C NMR(151MHz,CCl3D)δ196.3,184.3,182.0,175.2,163.1,131.7,127.2,123.0,116.3,86.0,61.5,44.7,43.9,42.8,40.2,38.1,36.2,35.9,34.5,33.2,32.6,31.5,30.7,30.5,29.4,29.3,28.5,26.9,22.5,18.9,15.6；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H41O5 -[M-H]-:493.2959,found:493.2960.
实施例28
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10,11-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A29
Figure GDA0003780292690001261
将化合物A25(102.5mg,0.18mmol)溶于6mL的1:1(体积比)二氧六环/水混合溶剂中，再加入KOH(101mg,1.8mmol)。加热至100℃搅拌反应4h后，将反应转移至室温，自然搅拌冷却，然后用1mol/L的稀HCl酸化至pH＝2.0，转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:1)得到化合物A25(49mg)，产率57％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.98(br.S.,1H),5.83(d,J＝6.42Hz,1H),5.73(d,J＝6.05Hz,1H),5.32(br.S.,1H),4.97(d,J＝5.87Hz,1H),4.88(d,J＝4.95Hz,1H),3.94(t,J＝6.60Hz,1H),3.51(dd,J＝4.86,7.52Hz,1H),3.13(s,3H),2.32(d,J＝15.59Hz,1H),2.04(d,J＝13.75Hz,1H),1.93-2.01(m,1H),1.78-1.85(m,1H),1.71-1.78(m,1H),1.63-1.67(m,1H),1.61-1.63(m,1H),1.57-1.61(m,J＝7.90Hz,1H),1.48-1.53(m,1H),1.46-1.48(m,1H),1.45-1.46(m,1H),1.40-1.45(m,1H),1.37(d,J＝15.41Hz,1H),1.29(dt,J＝4.22,13.66Hz,1H),1.18(s,3H),1.12(s,3H),1.11(br.S.,3H),1.04(br.S.,3H),1.03(br.s.,3H),0.85(d,J＝12.65Hz,1H),0.71(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ179.4,154.0,147.0,133.2,123.8,116.0,115.5,79.0,73.1,72.9,49.2,43.6,43.3,39.4,38.1,37.0,36.3,35.0,34.3,32.9,32.4,31.3,30.21,30.23,29.4,29.1,28.0,23.2,20.3,18.7；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H43O5 -[M-H]-:483.3116,found:483.3121.
实施例29
制备(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A30
Figure GDA0003780292690001271
将化合物A1(100mg,0.21mmol)和无水碳酸钾(172.5mg,1.25mmol)溶于5mL THF中，加入氰甲基磷酸二乙酯(60mg,50μL,0.34mmol)。室温搅拌反应1.5h后，反应用10mL饱和食盐水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A30(62mg)，产率59％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.07(br.s.,1H),6.44(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.17(d,J＝6.60Hz,1H),6.16(s,1H),6.11(d,J＝1.28Hz,1H),2.99(s,3H),2.31(d,J＝15.59Hz,1H),2.08(d,J＝11.55Hz,1H),2.04(d,J＝16.14Hz,1H),1.94-2.01(m,1H),1.76-1.84(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.64(d,J＝8.25Hz,1H),1.61-1.63(m,J＝3.30Hz,1H),1.57-1.60(m,1H),1.53-1.57(m,1H),1.51-1.53(m,1H),1.49-1.51(m,1H),1.42(s,3H),1.39-1.42(m,1H),1.39(s,3H),1.30(dt,J＝4.49,13.80Hz,1H),1.19(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H),0.88(d,J＝11.92Hz,1H),0.67(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.1,179.4,171.2,161.5,156.5,129.0,126.8,120.1,116.9,115.9,102.5,80.8,52.1,44.1,43.6,41.7,39.4,37.9,36.1,35.7,34.4,32.8,32.6,32.4,31.3,30.19,30.17,29.4,29.0,28.0,22.3,18.3；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H40NO4 -[M-H]-:502.2963,found:502.2969.
实施例30
制备(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A31
Figure GDA0003780292690001272
将化合物A1(230mg,0.51mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU,230μL)溶于4mL乙腈中，加入氰甲基磷酸二乙酯(92μL)。室温搅拌反应1.5h后，反应用15mL饱和食盐水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A30(65mg)，产率27％和化合物A31(17mg)，产率7％。化合物A31：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.04(br.s.,1H),6.69(s,1H),6.49(dd,J＝6.6,1.7Hz,1H),6.19(d,J＝6.8Hz,1H),6.17(d,J＝1.5Hz,1H),3.03(s,3H),2.32(d,J＝15.6Hz,1H),2.03-2.09(m,2H),1.95-2.01(m,1H),1.77-1.84(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.60-1.66(m,3H),1.54(s,3H),1.51(br.s.,1H),1.40(s,3H),1.27-1.33(m,2H),1.23-1.27(m,2H),1.20(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.89(br.s.,1H),0.68(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ181.3,179.4,172.0,161.8,155.6,128.7,126.9,119.8,116.3,116.0,103.9,79.9,52.1,44.2,43.6,41.9,39.4,37.8,36.1,35.6,34.4,32.7,32.3,31.8,31.3,30.2,30.2,29.4,29.0,28.0,22.3,18.4；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H42NO4 +[M+H]+:504.3108,found:504.3105
实施例31
制备(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A32和
(2R,4aS,6aS,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A33和
(2R,4aS,6aS,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A34
Figure GDA0003780292690001281
Figure GDA0003780292690001291
化合物A32，A33和A34合成展示于Scheme 8中：
Figure GDA0003780292690001292
化合物A32.将扁塑藤素(1g,2.155mmol)和苯亚硒酸酐(775.9mg,2.155mmol)搅拌溶解于20mL的二氧六环中，保持室温反应2h后，用1mol/L的稀HCl酸化猝灭反应，然后转移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，最后有机相再用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A31(544mg)，产率53％。
化合物A33和A34.将化合物A32(80mg,0.166mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU,80μL)溶于3mL乙腈中，加入氰甲基磷酸二乙酯(40μL)。室温搅拌反应1.5h后，反应用15mL饱和食盐水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A33(16mg)，产率18％；和化合物A34(12mg)，产率16％。
化合物A33:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.62(dd,J＝1.10,6.79Hz,1H),6.14(d,J＝6.97Hz,1H),6.06(s,1H),6.05(d,J＝1.00Hz,1H),6.01(s,1H),3.51(s,3H),2.31(d,J＝15.59Hz,1H),2.06-2.10(m,1H),2.02-2.06(m,1H),1.95(td,J＝3.85,12.10Hz,1H),1.76-1.84(m,J＝14.10Hz,1H),1.66(dd,J＝8.16,15.86Hz,1H),1.60-1.64(m,2H),1.55-1.60(m,J＝5.30Hz,1H),1.47-1.54(m,3H),1.41-1.45(m,J＝3.30Hz,1H),1.40(s,3H),1.38(s,3H),1.30-1.36(m,1H),1.19(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.91(d,J＝13.75Hz,1H),0.47(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ184.5,177.9,170.7,162.5,162.0,134.5,126.5,120.0,116.6(2C),97.5,72.7,51.5,43.9,43.6,42.3,39.8,38.1,37.3,36.1,34.4,32.4,32.3,31.3,30.2,30.1,30.0,29.4,29.1,28.1,22.3,17.9；HRMS(ESI)m/z:calcd forC32H40NO4 -[M-H]-:502.2963,found:502.2955.
化合物A34:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.49(dd,J＝6.4,1.3Hz,1H),6.26(s,1H),6.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.06(s,1H),6.04(s,1H),3.51(s,3H),2.31(d,J＝15.8Hz,1H),2.06(d,J＝14.1Hz,1H),1.98-2.02(m,1H),1.95(td,J＝14.0,3.6Hz,1H),1.79(td,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.67(dd,J＝15.9,8.0Hz,1H),1.62(br.s.,2H),1.48-1.53(m,3H),1.43-1.47(m,1H),1.42(d,J＝3.3Hz,1H),1.39(s,3H),1.37(s,3H),1.32-1.36(m,1H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.90(d,J＝14.3Hz,1H),0.49(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ184.3,177.9,171.2,163.4,159.9,134.6,124.2,120.3,116.5,115.7,97.7,74.8,51.5,44.1,43.5,41.0,37.6,36.0,34.3,33.9,32.5,32.2,31.3,30.3,30.1,29.4,29.4,29.1,28.0,22.1,17.9(一个C包埋在溶剂峰里)；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H40NO4 -[M-H]-:502.2963,found:502.2961.
实施例32
制备(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A35
Figure GDA0003780292690001311
化合物A35.将化合物A32(50mg,0.104mmol)溶于1mL THF，转移至-10℃低温中，然后加入硼氢化钠(1.98mg,0.05mmol)，保持-10℃搅拌反应1h，用1mol/L的稀HCl(10mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，有机相合并后再用饱和食盐水洗涤3次，每次5mL，然后有机相用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A35(28mg)，产率56％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.37(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.02(d,J＝6.60Hz,1H),5.73(d,J＝1.30Hz,1H),5.40(d,J＝4.22Hz,1H),5.03(s,1H),3.74(d,J＝3.67Hz,1H),3.51(s,3H),2.31(d,J＝15.59Hz,1H),2.07(d,J＝13.75Hz,1H),1.96-2.01(m,1H),1.91-1.96(m,1H),1.80(dd,J＝4.03,9.54Hz,1H),1.66(dd,J＝8.07,15.77Hz,1H),1.60-1.63(m,J＝7.50Hz,1H),1.58-1.60(m,1H),1.54-1.58(m,1H),1.50-1.52(m,1H),1.49-1.50(m,1H),1.46-1.49(m,1H),1.40-1.44(m,1H),1.39(dd,J＝4.03,7.34Hz,1H),1.36(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.91(d,J＝13.57Hz,1H),0.49(s,3H)；13C NMR(151MHz,CHLOROFORM-d)δ196.7,178.8,171.0,162.4,134.6,127.5,117.2,116.6,78.8,74.4,51.6,44.2,44.1,42.9,40.4,39.2,38.6,36.4,34.7,33.1,32.7,31.6,30.7,30.5,29.8,29.6,28.6,23.7,22.6,18.1；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H43O5 +[M+H]+:483.3105,found:483.3097.
实施例33
制备(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-11-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A36
Figure GDA0003780292690001312
将化合物A30(65mg,0.13mmol)，七水合三氯化铈(CeCl3·7H2O,48mg,0.13mmol)搅拌溶于4mL THF中，降温至-10℃，加入硼氢化钠(5.9mg,0.15mmol)，然后保持-10℃搅拌反应1h，反应结束后用1mol/L的稀HCl猝灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)得到化合物A36(11mg)，产率16％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.01(br.s.,1H),5.87-5.90(m,1H),5.85(d,J＝2.4Hz,1H),5.84(s,1H),5.62(d,J＝2.0Hz,1H),5.44(d,J＝2.4Hz,1H),4.97-4.99(m,1H),3.21(s,3H),2.33(d,J＝15.6Hz,1H),2.04(d,J＝13.8Hz,1H),1.94-2.01(m,1H),1.79-1.84(m,1H),1.76(dt,J＝13.3,6.9Hz,1H),1.64-1.70(m,2H),1.61(dd,J＝15.8,8.1Hz,1H),1.50-1.55(m,1H),1.42-1.48(m,3H),1.37(s,3H),1.27-1.32(m,2H),1.23(s,3H),1.13(s,3H),1.11(s,3H),1.04(s,3H),0.86(d,J＝2.9Hz,1H),0.72(s,3H)；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H42NO4 -[M-H]-:504.3119,found:504.3121.
实例34
制备(2R,4aS,6aS,11E,12bR,14aS,14bR)-11-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A37
Figure GDA0003780292690001321
将化合物A32(100mg,0.208mmol)和无水碳酸钾(186.9mg,1.354mmol)溶于4mLTHF，再加入氰甲基磷酸二乙酯(50μL)。室温搅拌反应3.5h后，加入饱和食盐水(15mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A37(17mg)，产率16％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.49(dd,J＝6.4,1.3Hz,1H),6.26(s,1H),6.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.06(s,1H),6.04(s,1H),3.51(s,3H),2.31(d,J＝15.8Hz,1H),2.06(d,J＝14.1Hz,1H),1.98-2.02(m,1H),1.95(td,J＝14.0,3.6Hz,1H),1.79(td,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.67(dd,J＝15.9,8.0Hz,1H),1.62(br.s.,2H),1.48-1.53(m,3H),1.43-1.47(m,1H),1.42(d,J＝3.3Hz,1H),1.39(s,3H),1.37(s,3H),1.32-1.36(m,1H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),0.90(d,J＝14.3Hz,1H),0.49(s,3H)；13C NMR(151MHz,CHLOROFORM-d)δ184.3,177.9,171.2,163.4,159.9,134.6,124.2,120.3,116.5,115.7,97.7,74.8,51.5,44.1,43.5,41.0,37.6,36.0,34.3,33.9,32.5,32.2,31.3,30.3,30.1,29.4,29.4,29.1,28.0,22.1,17.9；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H42NO4 +[M+H]+:504.3108,found:504.3105.
实施例35
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A38
Figure GDA0003780292690001331
将化合物A30(40mg,0.08mmol)搅拌溶解于3mL THF中，然后降温至-10℃，在-10℃下再加入硼氢化钠(2.8mg,0.08mmol)，然后保持-10℃搅拌反应1h，然后用1mol/L的稀HCl猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A38(9mg)，产率23％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.87-12.25(m,1H),6.52(dd,J＝6.7,1.6Hz,1H),6.06(d,J＝6.8Hz,1H),5.84(d,J＝1.5Hz,1H),3.09(s,3H),2.99(dd,J＝7.7,5.3Hz,1H),2.62(dd,J＝17.4,5.3Hz,1H),2.43(dd,J＝17.3,7.8Hz,1H),2.31(d,J＝15.6Hz,1H),2.04(d,J＝16.0Hz,1H),1.95-2.01(m,2H),1.76-1.82(m,1H),1.59-1.66(m,2H),1.50(d,J＝8.1Hz,2H),1.40(d,J＝13.2Hz,1H),1.37(s,3H),1.36(s,3H),1.26-1.32(m,2H),1.25(d,J＝6.2Hz,2H),1.18(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H),0.87(d,J＝11.9Hz,1H),0.68(s,3H)；13C NMR(151MHz,CHLOROFORM-d)δ196.0,179.5,169.1,160.6,129.7,126.8,119.2,118.5,115.9,76.7,50.7,49.6,44.0,43.7,41.0,40.0,37.9,36.3,35.6,34.4,33.1,32.4,31.4,30.4,30.3,29.5,29.2,28.1,22.3,21.0,18.4,14.3；
实施例36
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳腈A39
Figure GDA0003780292690001341
化合物A39合成展示于Scheme 9中：
Figure GDA0003780292690001342
将化合物6(50mg,0.11mmol)溶于3mL甲醇中，加入甲醇钠的甲醇溶液(48μL,30wt％,ρ＝0.97g/mL)。敞口搅拌反应2.5h后，用10mL 1mol/L的稀HCl溶液猝灭反应，然后再真空条件下除去残余甲醇，再转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相再用饱和食盐水洗涤3次，每次10mL。然后有机相用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:1)得到化合物A39，产率23％。13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.9,181.5,174.1,161.9,130.8,126.9,126.6,122.8,116.0,86.2,53.5,44.0,43.1,42.3,38.0,35.9,35.6,34.6,32.7,32.6,31.3,31.3,30.4,30.1,29.7,29.2,27.9,26.4,22.2,21.2.
实例37
制备(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-(氨甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A40
Figure GDA0003780292690001351
化合物A40合成展示于Scheme 10中：
Figure GDA0003780292690001352
化合物7.将化合物6(50mg,0.12mmol)溶于2mL无水乙醚中，然后在0℃条件下，再加入用2mL无水乙醚稀释后的LiAlH4的THF溶液(850μL,0.85mmol)，加热至40℃反应过夜。用饱和K2CO3溶液(sat.aq.,5mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，3次，每次10mL。最后合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)得到化合物7(6mg)，产率12％。HRMS(ESI)m/z:calcd for C29H42NO2 +[M+H]+:436.3210,found:436.3206.
将化合物7(38.5mg,0.088mmol)溶于2mL甲醇中，加入甲醇钠的甲醇溶液(45μL,30wt％,ρ＝0.97g/mL)。敞口搅拌反应2.5h后，用10mL 1mol/L的稀HCl溶液猝灭反应，然后再真空条件下除去残余甲醇，再转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相再用饱和食盐水洗涤3次，每次10mL。然后有机相用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)得到化合物A41(2.13mg)，产率5.17％。LCMS(ESI)m/z:466[M+H]+.
实施例38
制备(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-氨基-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A41
Figure GDA0003780292690001361
化合物A41合成展示于Scheme 11中：
Figure GDA0003780292690001362
将化合物8(42mg,0.1mmol)溶于1mL甲醇中，加入甲醇钠的甲醇溶液(45μL,30wt％in methanol,ρ＝0.97g/mL)。敞口搅拌反应2.5h后，用10mL 1mol/L的稀HCl溶液猝灭反应，然后再真空条件下除去残余甲醇，再转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相再用饱和食盐水洗涤3次，每次10mL。然后有机相用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)得到化合物A41(9mg)，产率20％。HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H41O6 +[M+H]+:452.3159,found:452.3157.
实施例39
制备1-((2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-基)脲A42
Figure GDA0003780292690001371
化合物A42合成展示于Scheme 12中：
将化合物9(45mg,0.1mmol)溶于0.5mL甲醇中，加入氨溶液(34mg)。室温搅拌反应2h后，反应液转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相再用饱和食盐水洗涤3次，每次10mL。然后有机相用无水硫酸钠干燥有机相，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)得到化合物10(13.6mg)，产率29％。LCMS(ESI)m/z:465[M+H]+.
将化合物10(13.6mg,0.03mmol)溶于1mL甲醇中，加入甲醇钠的甲醇溶液(15μL,30wt％,ρ＝0.97g/mL)。敞口搅拌反应2.5h后，用10mL 1mol/L的稀HCl溶液猝灭反应，然后再真空条件下除去残余甲醇，再转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相再用饱和食盐水洗涤3次，每次10mL。然后有机相用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1:10)得到化合物A42(5mg)，产率35％。LCMS(ESI)m/z:495[M+H]+.
Figure GDA0003780292690001381
实施例40
制备(6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-16a-羟基-4a,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-16-氧代-2,3,4a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,16,16a-十八氢化苉[3,4-b][1,4]二恶嗪-11-羧酸A43
Figure GDA0003780292690001382
化合物A43合成展示于Scheme 13中。
室温下将雷公藤红素1(100mg,0.2mmol)溶于5mL乙二醇中，加入NaH(60wt％inoil,145mg,30eq.)。保持室温搅拌反应过夜，反应结束用纯水猝灭，然后加入1mol/L盐酸酸化至pH＝2.0，转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A43(19mg)，产率17％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.02(br.s.,1H),6.51(dd,J＝1.56,6.88Hz,1H),6.25(s,1H),6.17(d,J＝6.97Hz,1H),5.94(d,J＝1.47Hz,1H),3.99(dt,J＝3.03,11.23Hz,1H),3.69(dt,J＝3.12,11.37Hz,1H),3.48-3.55(m,1H),3.29-3.31(m,1H),2.31(d,J＝15.77Hz,1H),2.05-2.11(m,1H),2.04(d,J＝15.04Hz,1H),1.76-1.85(m,1H),1.63-1.70(m,2H),1.57-1.63(m,1H),1.47-1.57(m,4H),1.43(s,3H),1.38-1.42(m,1H),1.29-1.33(m,1H),1.25-1.29(m,1H),1.22(s,3H),1.11(s,6H),1.06(s,3H),0.85-0.92(m,1H),0.64(s,3H)；HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H43O6 +[M+H]+:511.3054,found:511.3054.
Figure GDA0003780292690001391
实施例41
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A44
Figure GDA0003780292690001392
化合物A44合成展示于Scheme 14中.
Figure GDA0003780292690001401
0℃下将化合物A1(100mg,0.2mmol)和PyBOP(237.4mg,0.44mmol)溶于2mL DMF中，加入DIPEA(322.5mg,75μL,0.44mmol)。保持0℃搅拌反应30min后,加入乙醇胺(NH2CH2CH2OH,153mg,1.2mmol)。然后升温至室温，再反应2h。反应结束后，加入饱和食盐水(10mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:3)得到化合物A44，产率42％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.49(t,J＝5.41Hz,2H),6.45(d,J＝6.60Hz,1H),6.39(s,1H),6.17(d,J＝6.79Hz,1H),3.35-3.40(m,2H),3.32(t,J＝6.60Hz,4H),3.16(s,3H),2.94-3.07(m,2H),2.40(d,J＝15.77Hz,1H),2.07(d,J＝11.74Hz,2H),1.92-2.01(m,1H),1.75-1.84(m,2H),1.64(dd,J＝4.03,13.02Hz,1H),1.57-1.62(m,1H),1.52-1.57(m,2H),1.46-1.52(m,2H),1.43(s,3H),1.40(s,3H),1.21-1.37(m,2H),1.18(s,3H),1.06(s,3H),1.04(s,3H),0.85(d,J＝13.57Hz,1H),0.59(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ195.8,181.5,177.3,174.2,162.5,130.6,126.6,122.6,115.8,86.2,59.5,53.5,44.3,43.8,42.4,41.9,40.0,37.7,36.2,35.3,34.8,33.4,32.5,31.4,30.5,30.2,29.4,28.8,28.1,26.5,22.2,17.8；HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H44NO5 -[M-H]-:522.3225,found:522.3221.
化合物A45,A55,A56和A57的合成均类似于此方案。
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A45。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.35(br.s.,1H),6.48(dd,J＝0.92,6.05Hz,1H),6.41(d,J＝0.90Hz,1H),6.18(d,J＝6.79Hz,1H),3.15(s,3H),2.37(d,J＝15.41Hz,1H),2.06-2.13(m,1H),2.04(d,J＝14.31Hz,1H),1.94-2.01(m,1H),1.74-1.84(m,2H),1.63-1.71(m,1H),1.60(dd,J＝3.58,13.11Hz,1H),1.50-1.58(m,3H),1.47(d,J＝7.89Hz,1H),1.44(s,3H),1.41(s,3H),1.23-1.35(m,2H),1.19(s,3H),1.05(s,6H),0.78-0.87(m,1H),0.63(s,3H)；HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H42NO5 +[M+H]+:496.3057,found:496.3055.
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A55。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),6.62(s,1H),6.22(dd,J＝1.47,6.42Hz,1H),6.05(d,J＝6.60Hz,1H),5.82(d,J＝1.65Hz,1H),5.19(d,J＝4.58Hz,1H),4.40(d,J＝4.40Hz,1H),3.23(s,3H),2.36(d,J＝15.59Hz,1H),2.06(d,J＝14.12Hz,1H),1.94-2.02(m,2H),1.78(d,J＝8.44Hz,2H),1.56-1.62(m,2H),1.51-1.55(m,1H),1.43-1.51(m,2H),1.39(dd,J＝3.85,9.72Hz,2H),1.31(s,3H),1.24-1.29(m,1H),1.16(s,3H),1.06(s,3H),1.05(s,3H),1.05(br.s.,3H),0.83-0.89(m,1H),0.73(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ198.5,179.8,169.7,159.3,131.5,123.8,118.5,115.6,81.8,74.7,50.4,43.9,43.8,40.4,39.4,37.6,36.2,34.9,34.7,33.3,32.8,31.4,30.6,30.2,29.5,28.7,28.1,22.5,19.8,18.2.
Figure GDA0003780292690001411
(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-3-羟基-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-11-(吗啉-4-羰基)-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2(3氢)-酮A56。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.22(dd,J＝1.47,6.42Hz,1H),6.06(d,J＝6.60Hz,1H),5.87(d,J＝1.47Hz,1H),5.21(d,J＝4.40Hz,1H),4.43(d,J＝4.03Hz,1H),3.54(br.s.,5H),3.23(s,3H),2.34(d,J＝15.96Hz,1H),2.17(d,J＝13.39Hz,1H),1.97-2.04(m,2H),1.75-1.81(m,1H),1.69-1.75(m,1H),1.59-1.69(m,3H),1.48-1.53(m,3H),1.38-1.41(m,1H),1.33(s,3H),1.24-1.28(m,1H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.09(s,3H),1.07(s,3H),0.84(d,J＝12.65Hz,1H),0.54(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ198.6,175.1,169.6,158.9,131.6,123.8,118.8,115.9,81.9,74.7,50.4,44.3,43.8,40.5,40.0,39.6,37.8,36.2,35.5,35.0,34.1,32.5,31.7,30.4,30.1,29.8,29.7,28.1,22.9,19.9,18.3；LCMS(ESI)m/z:552[M+H]+.
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-N,10-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A57。LCMS(ESI)m/z:498[M+H]+.
Figure GDA0003780292690001421
实施例42
制备(2R,4aS,6aS,9S,14bR,16aS,16bR)-13a-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-2,3,4,4a,5,6,6a,9,11,12,13a,14b,15,16,16a,16b-十六氢-1氢-苉[2,3-b][1,4]恶嗪-2-羧酸A46
Figure GDA0003780292690001422
化合物A46合成展示于Scheme 15中。
Figure GDA0003780292690001423
将化合物A1(200mg,0.42mmol)溶于干燥的THF(2mL)中，加入乙醇胺(NH2CH2CH2OH,1mL)。保持室温搅拌反应6h后，过滤反应液，收集滤饼。滤饼用THF(2mL)洗涤1次和乙酸乙酯(10mL)洗涤3次，得到化合物A46(112.5mg)，产率52％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.99(br.s.,1H),6.04-6.06(m,1H),5.82(d,J＝6.60Hz,1H),5.66(s,1H),5.60(s,1H),3.89(dt,J＝5.41,10.77Hz,1H),3.60-3.64(m,1H),3.50-3.54(m,2H),3.42(s,3H),2.26(d,J＝15.59Hz,1H),1.97(d,J＝13.57Hz,1H),1.91(dt,J＝3.30,13.85Hz,1H),1.79-1.84(m,1H),1.71(ddd,J＝8.34,11.65,14.12Hz,1H),1.57-1.61(m,1H),1.52-1.56(m,2H),1.48(dd,J＝4.77,12.29Hz,1H),1.39-1.43(m,3H),1.32(d,J＝14.31Hz,1H),1.22-1.26(m,1H),1.20(s,3H),1.16(s,3H),1.07(s,3H),1.04(s,3H),0.98(s,3H),0.78-0.82(m,1H),0.63(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ179.5,165.2,156.7,156.0,135.2,120.2,119.7,115.7,93.0,79.8,56.2,53.3,47.1,43.6,43.6,39.5,38.9,37.3,36.2,34.5,34.0,32.7,32.4,31.4,30.2,30.2,29.4,29.1,28.0,22.8,18.4,17.9；HRMS(ESI)m/z:calcd forC32H46NO5 +[M+H]+:524.3371,found:524.3366.
化合物A47的合成类似此方案。
Figure GDA0003780292690001431
(2R,4aS,6aS,9S,14bR,16aS,16bR)-N,13a-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-2,3,4,4a,5,6,6a,9,11,12,13a,14b,15,16,16a,16b-十六氢-1氢-苉[2,3-b][1,4]恶嗪-2-甲酰胺A47。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.35(br.s.,1H),6.12(dd,J＝1.28,6.42Hz,1H),5.88(d,J＝6.60Hz,1H),5.73(s,1H),5.71(s,1H),3.95(dt,J＝5.78,10.59Hz,1H),3.68(dd,J＝3.85,10.27Hz,1H),3.56-3.61(m,2H),3.49(s,3H),2.37(d,J＝15.59Hz,1H),2.04(d,J＝15.41Hz,1H),1.98-2.02(m,1H),1.86(d,J＝10.82Hz,1H),1.72-1.76(m,1H),1.68(dt,J＝5.14,13.48Hz,1H),1.50-1.56(m,2H),1.49(d,J＝4.77Hz,1H),1.46-1.48(m,1H),1.44-1.46(m,1H),1.41-1.44(m,1H),1.36-1.39(m,1H),1.29-1.33(m,1H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.13(s,3H),1.05(br.s.,3H),1.04(br.s.,3H),0.83(d,J＝13.39Hz,1H),0.66(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ174.0,165.2,156.9,156.4,135.2,120.2,119.7,115.6,93.1,79.9,56.2,53.3,47.1,43.8,43.6,38.9,38.3,37.2,36.3,34.7,34.1,33.4,32.9,31.4,30.6,30.3,28.9,28.8,28.1,22.7,18.1,17.9；LCMS(ESI)m/z:539[M+H]+.
实施例43
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-11-(羟基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A48
Figure GDA0003780292690001441
化合物A48合成展示于Scheme 16中。
Figure GDA0003780292690001442
将化合物A1(100mg,0.21mmol)和NaH(30.3mg,1.26mmol)搅拌溶于干燥THF(5mL)中，加入NH2OH水溶液(50％138.7mg)。保持室温搅拌反应过夜后，由1mol/L的稀盐酸(30mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:2)得到化合物A48，产率40％。HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H42NO5 +[M+H]+:496.3057,found:496.3052.
化合物A49和A50的合成类似于此方案。
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(2-氨基甲酰肼)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A49。HRMS(ESI)m/z:calcd for C31H44N3O5 +[M+H]+:538.3275,found:538.3273.
(2R,4aS,6aS,9S,10S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-11-(羟基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A50。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.85(br.s.,1H),6.40(s,1H),6.11(d,J＝6.24Hz,1H),5.95(d,J＝6.60Hz,1H),4.92(br.s.,1H),4.14(s,1H),3.06(s,3H),2.34(d,J＝15.41Hz,1H),2.05(d,J＝13.02Hz,1H),1.95-2.01(m,1H),1.93(d,J＝12.10Hz,1H),1.72-1.81(m,1H),1.68(d,J＝10.64Hz,1H),1.59-1.64(m,1H),1.56-1.59(m,1H),1.51-1.56(m,1H),1.43-1.50(m,3H),1.30-1.42(m,1H),1.28(s,3H),1.25-1.27(m,1H),1.17(s,3H),1.16(br.s.,3H),1.08(s,3H),1.04(s,3H),0.81-0.85(m,1H),0.69(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ179.7,157.5,155.5,153.6,130.6,121.9,115.7,108.4,78.5,70.5,49.7,43.7,43.5,40.1,39.2,37.5,36.7,36.3,34.4,33.4,32.5,31.4,30.3,30.3,29.6,29.2,28.1,22.8,18.6,18.3.
Figure GDA0003780292690001451
实施例44
制备(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(乙酰氨基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A51
Figure GDA0003780292690001452
化合物A51合成展示于Scheme 17中。
Figure GDA0003780292690001461
将化合物A1(200mg,0.42mmol)溶于DMF(10mL)中，加入乙酰阱(308.7mg,4.2mmol)和甲醇钠(33％wt,464μL)。保持室温搅拌反应1h，由饱和食盐水(15mL)猝灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。合并有机相，用纯水洗涤3次，每次15mL，然后用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:1)得到化合物A51(94.2mg)，产率42％。LCMS(ESI)m/z:537[M+H]+.
化合物A52和A53的合成类似于此方案。
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-10-{[(吡啶-4-基)甲酰胺]亚氨基}-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A52。LCMS(ESI)m/z:600[M+H]+.
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(2-苯甲酰肼)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A53。
Figure GDA0003780292690001462
实施例44
制备(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-3-氧代-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢-3氢-螺[苉-2,2'-[1,3]二氧戊环]-11-羧酸A54
Figure GDA0003780292690001471
化合物A54合成展示于Scheme 18中。
Figure GDA0003780292690001472
将化合物A1(200mg,0.42mmol)搅拌溶于10mL甲苯中，加入对甲基苯磺酸(PTSA,15.8mg,0.084mmol)和乙二醇(258.4mg,4.2mmol)。加热至85℃，保持85℃搅拌反应3h，由饱和食盐水(15mL)猝灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。合并有机相，用纯水洗涤3次，每次15mL，然后用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A54(52.5mg)，产率24％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.02(br.s.,1H),6.02(dd,J＝1.56,6.33Hz,1H),5.94(d,J＝6.60Hz,1H),5.47(d,J＝1.47Hz,1H),4.01-4.16(m,3H),3.88-3.96(m,1H),3.15(s,3H),2.33(d,J＝15.59Hz,1H),2.04(d,J＝13.75Hz,1H),1.94-2.01(m,1H),1.89-1.94(m,1H),1.73-1.81(m,1H),1.64-1.71(m,2H),1.59-1.64(m,1H),1.52-1.57(m,1H),1.45-1.50(m,3H),1.44(s,3H),1.38(dd,J＝2.38,12.84Hz,1H),1.31(s,3H),1.26-1.30(m,1H),1.15(s,3H),1.11(s,3H),1.05(s,3H),0.85-0.89(m,1H),0.70(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ203.9,179.4,156.6,154.8,130.1,120.2,119.1,115.5,101.0,83.1,66.3,65.1,52.9,43.7,43.5,39.1,37.0,36.2,34.3,34.0,32.6,32.3,31.3,30.3,30.2(2C),29.4,29.0,28.0,27.0,22.9,18.6.
实施例45
制备(2R,4aS,6aS,14bR,16aS,16bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-11-氧代-1,3,4,4a,5,6,6a,9,9a,11,12,14b,15,16,16a,16b-十六氢-2氢-苉[3,2-b][1,4]恶嗪-2-羧酸甲酯A58
Figure GDA0003780292690001481
化合物A58合成展示于Scheme 19中。
0℃下，将化合物A20(150mg,0.3mmol),N-苄氧羰基甘氨酸(Cbz-Gly-OH,75.3mg,0.33mmol)和4-DMAP(18.5mg,0.15mmol)溶于6mLTHF中，搅拌反应15min后，加入DCC(93mg,0.45mmol)。保持0℃继续反应1h后，升至室温再反应16h，反应结束后加入饱和食盐水(30mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物8(160.9mg)，产率77％。HRMS(ESI)m/z:calcd forC31H54NO6 +[M+H]+:688.3844,found:688.3833.
将化合物8(70mg,0.1mmol)溶于4mL无水乙醇中，加入10％Pd/C(0.5eq.,5.5mg,0.05mmol)作为催化剂，用氢气置换空气并保持在氢气环境下进行氢化还原反应12h。反应结束后，过滤反应液并收集滤液。在真空条件下浓缩滤液得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:8)得到化合物A58(8.6mg)，产率16％。HRMS(ESI)m/z:calcd forC33H46NO5 +[M+H]+:536.3371,found:536.3365.
Figure GDA0003780292690001491
实施例46
制备(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A59
Figure GDA0003780292690001492
化合物A59合成展示于Scheme 20中。
Figure GDA0003780292690001501
将化合物A9(100mg,0.21mmol)和无水碳酸钾(172.5mg,1.25mmol)搅拌溶于THF(5mL)中，加入氰甲基膦酸二乙酯(60mg,50μL,0.34mmol)。保持室温搅拌反应1.5h，反应液由10mL饱和食盐水猝灭，用乙酸乙酯萃取3次，每次20mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A59(62mg)，产率42％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.18(br.s.,1H),6.62(s,1H),6.44(dd,J＝1.28,6.60Hz,1H),6.16(d,J＝6.60Hz,1H),6.15(s,1H),6.11(d,J＝1.30Hz,1H),2.99(s,3H),2.37(d,J＝15.59Hz,1H),2.03-2.10(m,2H),1.98(dt,J＝3.67,12.29Hz,1H),1.75-1.84(m,2H),1.59(s,2H),1.53-1.58(m,2H),1.49-1.53(m,2H),1.47(s,1H),1.42(s,3H),1.38(s,3H),1.25-1.28(m,1H),1.18(s,3H),1.05(s,6H),0.83(d,J＝13.20Hz,1H),0.72(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.1,179.8,171.4,161.9,156.6,128.9,126.9,120.0,116.9,115.8,102.4,80.7,52.1,44.1,43.8,41.7,39.4,37.9,36.2,35.7,34.7,33.2,32.9,32.5,31.4,30.6,30.2,29.5,28.8,28.1,22.3,18.1.
化合物A60和A61的合成均类似于此方案。
(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A60。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.35(m,4H),7.25-7.29(m,1H),6.72(s,1H),6.47(dd,J＝1.56,6.69Hz,1H),6.15(d,J＝6.79Hz,1H),6.09(d,J＝1.65Hz,1H),5.07(d,J＝12.47Hz,1H),4.92(d,J＝12.47Hz,1H),3.04(s,3H),2.33(d,J＝15.77Hz,1H),2.10(d,J＝13.94Hz,1H),1.93-1.99(m,1H),1.87(d,J＝13.20Hz,1H),1.76-1.83(m,1H),1.69(dd,J＝8.07,15.77Hz,1H),1.56(d,J＝3.85Hz,1H),1.54(s,3H),1.46-1.52(m,3H),1.37-1.43(m,3H),1.35(s,3H),1.22-1.27(m,1H),1.16(s,6H),1.06(s,3H),0.91(d,J＝13.02Hz,1H),0.43(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.5,177.5,171.6,161.7,157.1,136.3,129.5,128.9(2C),128.6(2C),128.4,127.1,120.8,117.4,116.4,102.9,81.2,66.1,52.6,44.5,43.9,42.0,40.5,40.3,38.2,36.5,36.1,34.6,32.9,32.8,31.7,30.6,30.6,29.9,29.4,28.4,22.6,18.6；HRMS(ESI)m/z:calcd for C39H48NO4 +[M+H]+:594.3578,found:594.3575.
(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A61。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.38(m,4H),7.29(dt,J＝2.57,6.24Hz,1H),6.42(dd,J＝1.65,6.60Hz,1H),6.17(s,1H),6.13(d,J＝6.79Hz,1H),6.04(d,J＝0.92Hz,1H),5.06(d,J＝12.47Hz,1H),4.93(d,J＝12.47Hz,1H),3.01(s,3H),2.34(d,J＝15.77Hz,1H),2.11(d,J＝13.94Hz,1H),1.96(dt,J＝3.85,13.94Hz,1H),1.85-1.91(m,1H),1.75-1.83(m,1H),1.66-1.74(m,1H),1.52-1.58(m,2H),1.45-1.51(m,3H),1.42(s,3H),1.36-1.41(m,3H),1.35(s,3H),1.16(s,3H),1.16(s,3H),1.06(s,3H),0.91(d,J＝13.57Hz,1H),0.44(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ182.1,177.1,171.1,161.3,156.6,135.9,129.0,128.4(2C),128.1(2C),128.0,126.6,120.3,116.9,115.9,102.5,80.8,65.6,52.1,44.0,43.5,41.5,40.0,39.8,37.8,36.0,35.6,34.1,32.4,32.3,31.2,30.2,30.1,29.4,28.9,27.9,22.1,18.1；HRMS(ESI)m/z:calcd for C39H48NO4 +[M+H]+:594.3578,found:594.3576.
Figure GDA0003780292690001511
实施例47
制备(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳腈A62
Figure GDA0003780292690001512
0℃下将化合物A39(15mg,0.03mmol)溶于2mL干燥THF中，加入NaBH4(6.8mg,0.18mmol)。保持0℃搅拌反应1.5h，反应结束后用1mol/L的稀盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取3次，每次5mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1:4)得到化合物A62(3.2mg)，产率21％。LCMS(ESI)m/z:464[M+H]+.
实施例48
制备N-[(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-基]乙酰胺A63
Figure GDA0003780292690001521
化合物A63合成展示于Scheme 21中。
将化合物8(84mg,0.2mmol)搅拌溶于5mL乙腈中，加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基-乙酸酯(124mg,0.8mmol)。反应结束后，由1mol/L稀盐酸猝灭。乙酸乙酯萃取3次，每次10mL。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物11(22mg)，产率23.8％。LCMS(ESI)m/z:464[M+H]+.
Figure GDA0003780292690001531
将化合物11(23mg,0.05mmol)溶于1mL甲醇中，充分搅拌溶解至澄清后，然后加入甲醇钠(25μL,甲醇中30wt％,ρ＝0.97g/mL)作为催化剂，保持室温，敞口反应。搅拌反应2.5小时后，加入1mol/L的稀HCl溶液(40mL)猝灭反应，然后真空条件下除去残余的甲醇。除去甲醇后剩余的液体转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取3次(每次10mL)，然后合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次(每次10mL)。最后有机层用无水硫酸钠干燥，真空条件下除去溶剂得到粗产物，然后经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物A63(6.5mg)，产率27.8％。LCMS(ESI)m/z:494[M+H]+.
实施例B1
表面等离子共振(Suface plasmon resonance,SPR)
在BIAcore T200仪器上，在25℃下将Nur77-LBD通过氨基偶联的方法连接到具有CM5芯片上，然后将需要测试的化合物以一系列浓度范围为0.15至5.0微摩尔一一流通过芯片表面，分析测试的化合物的结合动力学，使用BIAcore T200分析拟合传感图，使用1：1Langumuir结合模式。PBSP作为用于所有测量的缓冲液。对于SPR测量，Nur77-LBD蛋白需要进行纯化，空白通道用作阴性对照。大约10,000个响应单位的Nur77-LBD蛋白被固定在芯片上。当在每个循环中完成数据收集时，用pH 2.5的甘氨酸-HCl再生芯片传感器的表面。
表面等离子体共振(SPR)分析显示化合物A1、A7和A9与Nur77-LBD蛋白的结合解离常数Kd分别为390纳摩尔、560纳摩尔和890纳摩尔。
实施例B2
化合物在癌细胞中的抗增殖活性
化合物的抗增殖活性在以下细胞系中测定：MDA-MB-231(乳腺癌)，HepG2(肝癌)，SW620(结肠癌)，A375(恶性黑色素瘤)，A431(表皮样畸胎瘤)，A549(肺腺癌)和HeLa(卵巢癌)。MDA-MB-231，HepG2，SW620，A375和A431细胞在含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良的Eagle培养基中培养(DMEM)。HeLa细胞在含有10％FBS的MEM/EBSS(MEM)培养基中培养。A549在含有10％FBS的Ham's F-12(Kaihn改良)培养基中培养。MTT比色法(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物)用于测量测试化合物处理后不同细胞的细胞活率。
简言之，将细胞以2000-5000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。附着后，将细胞用测试化合物以0.137至100μM范围内的不同浓度或10μM的单一浓度处理。细胞在37℃培养48或72小时后，MTT(20μL,5mg/mL in PBS)加入到每个孔中，然后再在37℃下培养4小时。然后小心地除去上清液，向各孔中加入150μL的DMSO以溶解MTT甲
Figure GDA0003780292690001542
晶体。将孔板振荡15-20分钟，并使用多孔板读数器在490nm处测定每个孔的吸光度值。用DMSO处理的孔作为对照。对于所有重复样品也以此方式获得数据，并且百分比存活率是与用DMSO处理的细胞的比值来确定的。结果总结在下表1中，其中A表示在10μM下细胞生长的抑制率不低于80％；B表示10μM时细胞生长抑制率不低于50％但低于80％；C表示10μM时细胞生长抑制率不低于30％但低于50％；D表示在10μM时细胞生长抑制率小于30％。
表1、癌细胞的抑制
Figure GDA0003780292690001541
Figure GDA0003780292690001551
实施例B3
自发性乳腺癌的MMTV-PyMT转基因小鼠模型中的抗增殖活性
为了评估测试化合物在体内的抗增殖作用，使用了自发性乳腺肿瘤的MMTV-PyMT转基因小鼠模型来作研究。将雌性MMTV-PyMT小鼠(12周龄)随机分成三组(n＝4)。每组各自用空白载体(对照)，或化合物A1或A7口服治疗两周，每只20mg/kg/天。处理后，处死小鼠并取出肿瘤组织，称重，并用Graphpad分析(***P<0.05，student's t检验)。结果如图1所示。
实施例B4
皮下黑色素瘤的B16F10转基因小鼠模型中的抗增殖活性
为了评估测试化合物在体内的抗增殖作用，使用了皮下黑色素瘤的B16F10转基因小鼠模型来作研究。将注射肿瘤细胞3天后的小鼠随机分成四组(n＝2-3)。每组各自用空白载体(对照)，或化合物A1，A7或A9口服治疗两周，每只20mg/kg/天。处理后，处死小鼠并取出肿瘤组织，称重，并用Graphpad分析(***P<0.05，student's t检验)。结果如图2所示。
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提供以上阐述的实施例是为了向所属领域普通技术人员提供如何制备和使用所要求保护的实施方案的完整公开和描述，并且不旨在限制本发明公开的内容的范围。对于所属领域技术人员显而易见的修改旨在落入所附权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物，专利和专利申请均通过引用并入本文，如同每个这样的出版物，专利或专利申请被具体和单独地通过引用并入本文。

Claims (75)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物：
Figure FDA0003542654210000011
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；
其中：
R1为(i)–C(O)NR1bR1c,–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,–C(O)OP(OR1a)(OR1b),–C(O)N(CN)R1b,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；(ii)氢，氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(iii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基,，杂芳基或杂环基；
R2为–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c或杂芳基；或R2和R3与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基；
R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CO,＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝NR1b,＝NOR1b,＝NNR1aC(O)R1d,＝NNR1aC(O)NR1bR1c,或亚杂环基；或R3为C1-6 alkyl,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R4为氢或R3；或R3,R4和R5与其所连接得碳原子共同形成不饱和亚杂环基；或R3,R5和R6与其所连接得碳原子共同形成不饱和亚杂环基；
R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CO,＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝NR1b,＝NOR1b或亚杂环基；或R5为C1-6烷基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R6为氢或R5；和
每个R1a,R1b,R1c和R1d都各自独立为C1-6烷基，氢，氘，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或者杂环基；或者R1a和R1c与其所连接的C和N原子共同形成杂环基；或者R1b和R1c与其所连接的N原子共同形成杂环基；
其中每个烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环基和亚杂环基可任选地经一个或者多个取代基Q所取代，所述一个或多个例如一个、两个、三个或四个，每个Q各自独立地为：(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基和杂环基,其中的每一个可进一步任选地经一个或多个取代基Qa所取代，所述一个或多个例如一个、两个、三个或四个；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(＝NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OPO3RaRd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OSO3Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(＝NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra,Rb,Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基，其中每一个可任选地经一个或者多个取代基Qa所取代，所述一个或多个例如一个、两个、三个或四个；或(iii)Rb和Rc与其所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基可任选地经一个或者多个取代基Qa取代，所述一个或多个例如一个、两个、三个或四个；
其中每个Qa各自独立地为:(a)氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基和硝基；(b)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(＝NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(＝NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中每个Re,Rf,Rg和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与其所相连的N原子共同形成杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为(i)氢，氘，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基,C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)ONR1bR1c,–C(O)OP(OR1a)(OR1b),–C(O)N(CN)R1b,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1b)OR1c,–C(O)SR1a,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；
R2为杂芳基,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c或–OS(O)2NR1bR1c；
R3为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R4为氢或R3；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基，＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b,或＝NOR1b；及
R5为C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)2OR1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,或–NR1aS(O)2NR1bR1c；及R6为氢或R5；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基，＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b,或＝NOR1b。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CO,＝CR1aR1c,＝CR1aCN,＝NR1b,＝NOR1b,或亚杂环基，可任选地经一个或多个所述取代基Q取代；或R5为–C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c或–OP(O)(OR1a)OR1d或-NR1bR1c；及R6为氢，–C1-6烷基，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c，–OP(O)(OR1a)OR1d或-NR1bR1c。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5为–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c或–OP(O)(OR1a)OR1d；及R6为氢，–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)ONR1bR1c或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R5为–OH,–OCOCH3,–OCOCH2CH3，–OCOCH2CH2CH3,–OC(O)OCH2CH3,–OC(O)ONHCH2CH3,–OP(O)(OCH3)2或–OP(O)(OCH2CH3)2；及R6为氢；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5为–OR1a或–OC(O)R1a；及R6为氢，–OR1a或–OC(O)R1a；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN,＝CO,＝NR1b或＝NOR1b。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5为羟基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；及R6为氢，羟基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5为羟基或–OCOCH2CH2CH3；及R6为氢，羟基或–OCOCH2CH2CH3；或R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5和R6与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN。
11.根据权利要求1或2的所述化合物，其为式(V)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000051
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3为C1-6烷基，–OR1a，–OC(O)R1a，–OC(O)OR1a，–OC(O)ONR1bR1c，–OP(O)(OR1a)OR1d或–NR1bR1c；同时R4为氢，C1-6烷基，–OR1a，–OC(O)R1a，–OC(O)OR1a，–OC(O)ONR1bR1c，–OP(O)(OR1a)OR1d或–NR1bR1c；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成亚杂环基，所述亚杂环基可任选地经一个或多个取代基Q取代，＝CR1aR1c，＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b。
13.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3为(i)C1-6烷基，可任选地经一个或多个所述取代基Q取代；或(ii)–OR1a，–OC(O)R1a，–OC(O)OR1a，–OC(O)ONR1bR1c或–OP(O)(OR1a)OR1d；以及，R4为氢，–OR1a，–OC(O)R1a，–OC(O)OR1a，–OC(O)ONR1bR1c或–OP(O)(OR1a)OR1d；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b。
14.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3为–CH2CN,–OH,–OCOCH3,–OCOCH2CH3,–OCOCH2CH2CH3，–OC(O)OCH2CH3,–OC(O)ONHCH3CH3,–OP(O)(OCH3)2或-OP(O)(OCH2CH3)2；及，R4为氢，或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
15.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3为(i)C1-6烷基，其可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代，或(ii)-OR1a或-OC(O)R1a；及，R4为氢，-OR1a或-OC(O)R1a；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CR1aCN，＝CO，＝NR1b或＝NOR1b。
16.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3为–CH2CN,–OH,–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；同时，R4为氢，羟基，–O-C1-6烷基或–OCO-C1-6烷基；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
17.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R3为–CH2CN,–OH或–OCOCH2CH2CH3；同时R4为氢，–OH或–OCOCH2CH2CH3；或R3和R4与其所连接的碳原子共同形成＝CHCN或＝CO。
18.根据权利要求1，2或11任一项所述的化合物，其为式(IX)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000061
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
19.根据权利要求17所述的化合物，其为式(X)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000062
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
20.根据权利要求17所述的化合物，其为式(XI)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000063
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
21.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(XIII)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000071
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R3a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c，–C(O)SR1a，–C(＝NR1a)NR1bR1c，–C(S)R1a，–C(S)OR1a，–C(S)NR1bR1c，–P(O)(OR1a)OR1d，–S(O)R1a，–S(O)2R1a，–S(O)2OR1a，–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中所述烷基可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代。
22.根据权利要求21所述的化合物，其为式(XIV)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000072
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
23.根据权利要求21的化合物，其为式(XV)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000073
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
24.根据权利要求21所述的化合物，其为式(XVI)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000081
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
25.根据权利要求21-24任一项所述的化合物，其中R3a为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c或–P(O)(OR1a)OR1d。
26.根据权利要求21-24任一项所述的化合物，其中R3a为氢或–C(O)R1a。
27.根据权利要求21-24任一项所述的化合物，其中R3a为氢或–CO-C1-6烷基。
28.根据权利要求21-24任一项所述的化合物，其中R3a为氢或–COCH2CH2CH3。
29.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(XIX)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000082
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R3a和R5a各自独立地为氢，C1-6烷基，–C(O)R1a，–C(O)OR1a，–C(O)ONR1bR1c，–C(O)SR1a，–C(＝NR1a)NR1bR1c，–C(S)R1a，–C(S)OR1a，–C(S)NR1bR1c，–P(O)(OR1a)OR1d，–S(O)R1a，–S(O)2R1a，–S(O)2OR1a，–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；其中所述烷基可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代。
30.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(XXIII)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000083
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R3b为(i)氢或氘；或(ii)C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-15芳烷基，杂芳基或杂环基，其中每个都可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代。
31.根据权利要求30所述的化合物，其为式(XXIIIa)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000091
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
32.根据权利要求30所述的化合物，其为式(XXIIIb)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000092
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
33.根据权利要求30所述的化合物，其为式(XXVI)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000093
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
34.根据权利要求33所述的化合物，其为式(XXVIa)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000101
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
35.根据权利要求33所述的化合物，其为式(XXVIb)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000102
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
36.根据权利要求30-35任一项所述的化合物，其中R3b为氢，氘或C1-6烷基，其可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代。
37.根据权利要求30-35任一项所述的化合物，其中R3b为氢或氘。
38.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成不饱和亚杂环基，可任选地经一个或多个所述取代基Q取代。
39.根据权利要求1，2或38任一项所述的化合物，其中R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成不饱和单环亚杂环基，可任选地经一个或多个所述取代基Q取代。
40.根据权利要求1，2，38和39任一项所述的化合物，其中R3，R4和R5与其所连接的碳原子共同形成不饱和六元环亚杂环基，可任选地经一个或多个所述取代基Q取代。
41.根据权利要求1，2和38-40任一项所述的化合物，其为式(XXVII)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000111
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
42.根据权利要求1，2和38-41任一项所述的化合物，其为式(XXIX)所示的化合物：
Figure FDA0003542654210000112
或其单一非对映异构体，两种或多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药；其中R1，R2和R6分别为权利要求1，2和38-41任一项中所定义的R1，R2和R6。
43.根据权利要求1，2和38-42的任一项所述化合物，其中R6为-OR1a。
44.根据权利要求1，2和38-43的任一项所述化合物，其中R6为羟基。
45.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，其中每个都可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c。
46.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)甲基，乙烯基或乙炔基，其中每个都可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代，所述一个或者多个例如一个，两个，三个或四个；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c, –C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c。
47.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基,–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(ORa)ORd,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(ORa)ORd,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NRbRc,–CH2NRaCORd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NRaC(＝NRd)NRbRc,–CH2NRaS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa，或–C≡C–Ra；或(iii)–C(R1a)＝NR1b,–C(R1a)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NR1bR1c,–C(O)N(R1a)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NR1a)NR1bR1c,–OC(S)NR1bR1c,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(＝NR1d)R1b,–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a,或–S(O)2NR1bR1c。
48.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2-C6-14芳基,–CH2-杂芳基,–CH2-杂环基,–CH2C(O)NRbRc,–CH2C(O)OP(O)(OH)ORa,–CH2C(O)SRa,–CH2ORa,–CH2OC(O)NRbRc,–CH2OP(O)(OH)ORa,–CH2OS(O)2Ra,–CH2OS(O)2ORa,–CH2NHRb,–CH2NHC(O)Rd,–CH2NRaC(O)ORd,–CH2NRaC(O)NRbRc,–CH2NRaC(O)SRd,–CH2NHC(＝NRd)NRbRc,–CH2NHS(O)2Rd,–C(H)＝CHRa,或–C≡C–Ra；或(iii)–C(H)＝NR1b,–C(H)＝NOR1b,–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)N(R1b)CN,–C(O)NHR1b,–C(O)N(H)OR1c,–C(＝NR1a)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(＝NH)NR1bR1c,–OC(S)NHR1b,–OP(O)(OH)R1a,–OP(O)(OR1a)OR1d,–OS(O)2R1a,–OS(O)2NR1bR1c,–NHR1b,–NHC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NHC(O)SR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NHC(＝NR1d)R1b,–NHC(＝NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(＝NH)NR1bR1c,–NHS(O)2R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–SC(O)R1a,–SC(O)NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)2OR1a或–S(O)2NR1bR1c。
49.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为(i)氢，叠氮基，氰基，卤基，异氰基，异硫氰基或硝基；(ii)–CH2C(O)OPO(OH)2，–CH2OH，–CH2OPO(OH)2，–CH2NH2，吗啉-4-基甲基，哌嗪-1-基甲基或4-甲基-哌嗪-1-基甲基；(iii)
Figure FDA0003542654210000131
Figure FDA0003542654210000132
或(iv)–COH,–COOH,–C(O)OCH3,–COOCH2CH3,，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，吡咯烷-1-基羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–CONHOH，–CONHCN，–OH,–OPO3H2,–NH2,–NHC(O)NH2,–NHSO2NH2,–SH,–SO2H或–SO3H。
50.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为(i)C1-6烷基，其可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代；或(ii)–COOR1a,–CONR1bR1c,–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c。
51.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为(i)C1-6烷基，其可任选地经一个或者多个所述取代基Q取代；或(ii)–COOR1a,–CONR1bR1c,–NR1bR1c或–NR1aC(O)NR1bR1c；其中R1a为氢，C1-6烷基，C7-15芳烷基或杂芳基；同时R1b和R1c可各自独立地为氢或C1-6烷基。
52.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为–CH2OH,–CH2NH2,–COOH,–COOCH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–NH2或–NHCONH2。
53.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为–CH2OH,–CH2NH2,–COOH,–COOCH3，1,2,3-苯并三唑-1-基氧基羰基，苄氧羰基，–CONH2，–CONHCH3，–CONHCH2CH3，–CONHCH2CH2CH3，–CON(CH3)2，–NH2或–NHCONH2。
54.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中R1为–COR1a,–COOR1a,–CONR1bR1c,或–CONR1bOR1c。
55.根据权利要求1-44和54任一项所述的化合物，其中R1为吗啉-4基羰基，–COOH,–COOCH3,–CONH2,–CONHCH3,–CONHCH2CH3,–CONHCH2CH2CH3,–CONHCH2CH2OH或–CONHOH。
56.根据权利要求1-55任一项所述的化合物，其中R2为吲哚基，–OH,–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3,–OCH2CF3或–OCOCH3。
57.根据权利要求1-55任一项所述的化合物，其中R2为杂芳基，-OR1a或- OC(O)R1a。
58.根据权利要求1-55任一项所述的化合物，其中R2为杂芳基，-O-C1-6烷基或-OCO-C1-6烷基。
59.根据权利要求1-55任一项所述的化合物，其中R2为吲哚-3-基，–OCH3,–OCD3,–OCH2CH3或–OCOCH3。
60.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物可为：
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A1；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-(氘代甲氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A2；
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-(乙酰氧基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A3；
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-(1H-吲哚-3-基)-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A4；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A5；
1H-1,2,3-苯并三唑-1-基(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸酯A6；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-N,2,4a,6a,9,12b,14a-七甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A7；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳酰氟A8；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-hexamethyl-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A9；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-乙基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A10；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A11；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-丙基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A12；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-N,N,2,4a,6a,9,12b,14a-八甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A13；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-(羟甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A14；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-乙氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A28；
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A32；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳腈A39；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-(氨甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A40；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-11-氨基-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2,3-二酮A41；或
1-((2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-基)脲A42；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A15；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A16；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-N,2,4a,6a,9,12b,14a-七甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A17；
(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-3-羟基-11-(羟甲基)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-2,3,4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氢化苉-2-酮A18；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳醛A19；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A20；
(2R,4aS,6aR,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-二十氢化苉-2-羧酸A21；
(2R,4aS,6aR,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-二十氢化苉-2-羧酸甲A22；
(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-11-(甲基氨基甲酰)-2-氧代-2,3,4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氢化苉-3-基)丁酸酯A23；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-(丁酰氧基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A24；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-(甲氨基)-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A26；(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-(甲氨基)-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A27；
(2R,4aS,6aS,12bR,14aS,14bR)-9,10-二羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A35
(2R,4aS,6aS,9S,10S,12bR,14aS,14bR)-10-(丁酰氧基)-11-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A25；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10,11-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A29；
(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A30；
(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A31；
(2R,4aS,6aS,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A33；
(2R,4aS,6aS,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A34；
(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-11-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a- 六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A36；
(2R,4aS,6aS,11E,12bR,14aS,14bR)-11-(亚氰甲基)-9-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸甲酯A37；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A38；
(6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-16a-羟基-4a,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-16-氧代-2,3,4a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,16,16a-十八氢化苉[3,4-b][1,4]二恶嗪-11-羧酸A43；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A44；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-N-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A45；
(2R,4aS,6aS,14bR,16aS,16bR)-13a-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-2,3,4,4a,5,6,6a,9,11,12,13a,14b,15,16,16a,16b-十六氢化苉-1氢-苉[2,3-b][1,4]恶嗪-2-羧酸A46；
(2R,4aS,6aS,14bR,16aS,16bR)-N,13a-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-2,3,4,4a,5,6,6a,9,11,12,13a,14b,15,16,16a,16b-十六氢化苉-1氢-苉[2,3-b][1,4]恶嗪-2-甲酰胺A47；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-11-(羟基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A48；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(2-氨基甲酰肼)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A49；
(2R,4aS,6aS,9S,10S,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-11-(羟基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A50；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(乙酰胺基亚氨基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A51；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-10-{[(吡啶-4-基)甲酰胺]亚氨基}-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A52；
(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-10-(2-苯甲酰肼)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸A53；
(4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-3-氧代-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢-3氢-螺[苉-2,2'-[1,3]二氧戊环]-11-羧酸A54；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A55；
(3R,4S,6bS,8aS,11R,12aR,12bS,14aR)-3-羟基-4-甲氧基-4,6b,8a,11,12b,14a-六甲基-11-(吗啉-4-羰基)-4,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十四氢化苉-2(3氢)-酮A56；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-N,10-二羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A57；
(2R,4aS,6aS,14bR,16aS,16bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,14b,16a-六甲基-11-氧代-1,3,4,4a,5,6,6a,9,9a,11,12,14b,15,16,16a,16b-十六氢-2氢-苉[3,2-b][1,4]恶嗪-2-羧酸甲酯A58；
(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-甲酰胺A59；
(2R,4aS,6aS,9S,10Z,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A60；
(2R,4aS,6aS,9S,10E,12bR,14aS,14bR)-10-(亚氰甲基)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-羧酸苯甲酯A61；
(2R,4aS,6aS,9S,10R,12bR,14aS,14bR)-10-羟基-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-碳腈A62；或
N-[(2R,4aS,6aS,9S,12bR,14aS,14bR)-9-甲氧基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-10,11-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,9,10,11,12b,13,14,14a,14b-十六氢化苉-2-基]乙酰胺A63；
或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或多种互变异构体的混合物，或其同位素变体，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物，或前药。
61.一种药物组合物，其包含权利要求1-60任一项所述的化合物，或其单一非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物，单一互变异构体，两种或更多种互变异构体的混合物，或其同位素变体，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，水合物或前药；和药学上可接受的赋形剂。
62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中所述组合物为单剂量形式。
63.根据权利要求61或62所述的药物组合物，其中所述组合物为口服，非经肠或静脉给药剂型。
64.根据权利要求62或63所述的药物组合物，其中所述组合物为口服剂型。
65.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述口服剂型为片剂，胶囊或溶液。
66.根据权利要求61-65任一项所述的药物组合物，还包含第二治疗剂。
67.一种在受试者中治疗、改善或预防由核受体亚家族4A组成员1介导的病状、病症或疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用权利要求1至60中任一项所述的化合物或权利要求61至66中任一项所述的药物组合物。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述病状，病症或疾病为增殖性疾病。
69.一种在受试者中治疗、改善或预防增殖性疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用权利要求1至60任一项所述的化合物或权利要求61至66中任一项所述的药物组合物。
70.根据权利要求68或69所述的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌，宫颈癌，结肠直肠癌，胃癌，肝癌，淋巴瘤，肺癌，黑素瘤，卵巢癌，胰腺癌或前列腺癌。
72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述癌症为转移性的癌症。
73.根据权利要求70到72任一项所述的方法，其中所述癌症为难治型癌症。
74.根据权利要求70到73任一项所述的方法，其中所述癌症为复发型癌症。
75.根据权利要求70到74任一项所述的方法，其中所述癌症有耐药性。
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