SK280827B6 - Benzopyranón-beta-d-tioxylozidy a spôsob ich prípravy - Google Patents

Benzopyranón-beta-d-tioxylozidy a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK280827B6
SK280827B6 SK4638-90A SK463890A SK280827B6 SK 280827 B6 SK280827 B6 SK 280827B6 SK 463890 A SK463890 A SK 463890A SK 280827 B6 SK280827 B6 SK 280827B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
atom
benzopyran
formula
oxo
Prior art date
Application number
SK4638-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK463890A3 (en
Inventor
Soth Samreth
Veronique Barberousse
Patrice Renaut
Francois Bellamy
Jean Millet
Original Assignee
Fournier Industrie Et Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8912452A external-priority patent/FR2652353B1/fr
Priority claimed from FR9003401A external-priority patent/FR2659659B1/fr
Application filed by Fournier Industrie Et Sante filed Critical Fournier Industrie Et Sante
Publication of SK280827B6 publication Critical patent/SK280827B6/sk
Publication of SK463890A3 publication Critical patent/SK463890A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom jeden zo substituentov R alebo R' znamená atóm kyslíka pripojený dvojitou väzbou k cyklickému atómu uhlíka a druhý zo substituentov R alebo R' znamená skupinu R1, symbol - - - znamená dvojitú väzbu konjugovanú so skupinou CO tvorenou jedným zo substituentov R alebo R', X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, R1 a R2 sú totožné alebo odlišné a každý z nich znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a fenylovú skupinu, alebo R1 a R2 môžu spoločne s benzopyránovou skupinou, ku ktorej sú viazané, tvoriť 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]-6-pyranónovú alebo 1,2,3,4-tetrahydro-9H-9-xantenónovú skupinu a Y znamená atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu, a spôsob ich výroby reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s tioxylózovým derivátom zo skupiny zahŕňajúcej acyltioxylozylhalogindy, peracylované tioxylózy a acyltioxylozyltrichlóracetimidáty. Opísané zlúčeniny sú terapeuticky použiteľné ako cievne antitrombotiká na liečenie a prevenciu porúch cievneho krvného obehu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových benzopyranón-P-D-toxylo· židov všeobecného vzorca (I)
OTVynález sa rovnako týka spôsobu prípravy uvedených benzopyranón-P-D-tioxylozidov a ich terapeutického použitia vo forme cievnych antitrombotických prípravkov.
Doterajší stav techniky
V patentovom spise EP-B-0 051 023 boli už navrhnuté benzoylfenylozidové a alfa-hydroxybenzylfenylozidové deriváty ako protizápalové, antiulcerózne, antiagregačné, antitrombotické a cerebrálne oxidačné účinné látky.
Z patentového spisu EP-A-0 133 103 sú rovnako známe benzylfenylozidy, ktoré môžu byť použité ako hypocholesterolemiantné a hypolipidomiantné účinné látky, pričom niektoré z opísaných benzylfenylozidových derivátov, najmä produkt z príkladu 1, majú tiež antitrombotické účinky.
Konečne z patentového spisu EP-A-0 290 321 sú známe benzoylfenyltioxylozidové, alfa-hydroxybenzylfenyltioxylozidové a benzylfenyltioxylozidové deriváty, ktoré boli navrhnuté ako antitromboticky účinné látky.
Podstata vynálezu
Teraz boli vynájdené bcnzopyranón-p-D-tioxylozidové zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú štruktúrne odlišné od dosiaľ známych podobných zlúčenín a ktoré sú použiteľné na liečenie a prevenciu chorôb spojených s poruchami krvného obehu, pričom uvedené zlúčeniny sú najmä použiteľné ako cievne antitrombotiká.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú charakteristické tým, že sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej benzopyranón-β-D-tioxylozidy všeobecného vzorca (I):
0Y-
v ktorom jeden zo substituentov R alebo R’ znamená atóm kyslíka pripojený dvojitou väzbou k cyklickému atómu uhlíka a druhý zo substituentov R alebo R’ znamená skupinu R1, symbol---znamená dvojitú väzbu konjugovanú so skupinou CO vytvorenú jedným zo substituentov R alebo R’,
X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,
R1 a R2 sú totožné alebo odlišné a každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, triíluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo R1 a R2 môžu spoločne s benzopyranónovou skupinou, ku ktorej sú pripojené, tvoriť 7,8,9,10-tctrahydrodibcnzo[b,d]-6-pyranónovú skupinu alebo l,2,3,4-tetrahydro-9H-9-xantenónovú skupinu, polohy 5,6,7 a 8 znamenajú polohy, v ktorých môže byť atóm X pripojený k benzopyranónovému kruhu a
Y znamená atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú teda charakterizované tým, že sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) alebo všeobecného vzorca (Ib)
v ktorom X,R1, R2 a Y majú uvedené významy.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X je pripojený k benzopyranónovému kruhu v polohe 7 a R1 a R2, ktoré sú totožné alebo rôzne, znamenajú každý atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo fenylovú skupinu.
Z alifatických acylových skupín podľa vynálezu je možné sa zmieniť o skupinách, ktoré obsahujú celkom 2 až 5 atómov uhlíka, pričom výhodnou alifatickou acylovou skupinou je skupina CH3CO.
Alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka sa tu rozumie lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 5 atómov uhlíka, pričom výhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka je metylová skupina.
Pod pojmom atóm halogénu sa rozumejú atómy chlóru, fluóru a brómu, pričom výhodným atómom halogénu je atóm chlóru.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a zodpovedajúce acylované zlúčeniny môžu byť pripravené glykozylačnou reakciou, ktorých podstata spočíva v tom, že sa a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom X, R, R’ a R2 majú uvedený význam, uvedie do reakcie s tioxylózovým derivátom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej:
1) aceltioxylozilhalogenidy všeobecného vzorca (III)
or
2) peracylované tioxylózy všeobecného vzorca (IV)
or a
3) acelytioxylozyltrichlóracetimidáty všeobecného vzorca
or kde Hal znamená atóm halogénu, ako napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, pričom výhodným atómom halogénu je tu atóm brómu a Y znamená acylovú skupinu, najmä alifatickú acylovú skupinu obsahujúcu celkom 2 až 5 atómov uhlíka, výhodne acetylovú skupinu v inertnom rozpúšťadle v množstve 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) na asi 0,6 až 1,2 molu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (IV) alebo V, najmä v prítomnosti akceptora kyseliny a/alebo Lewisovej kyseliny,
b) potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, prípadne podrobí deacyiačnej reakcii pri teplote z teplotného rozpätia, vymedzeného teplotou 0 “C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi, v nižšom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka (výhodne v metanole) v prítomnosti alkoholátu kovu (výhodne v prítomnosti metylátu horečnatého alebo metylátu sodného) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená vodík.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (III), (IV) a (V) môžu mať konfiguráciu alfa alebo beta alebo sa môžu vyskytovať vo forme anomémej zmesi oboch týchto konfigurácií.
Glykozylačná reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) sa vykonáva buď reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) v prítomnosti katalyzátora, akým je napríklad soľ alebo oxid striebra, ortuti alebo zinku alebo reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) v prítomnosti Lewisovej kyseliny, najmä v prítomnosti eterátu fluoridu boritého alebo chloridu zinočnatého, alebo reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti Lewisovej kyseliny.
Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kondenzuje s asi 1,1 až 1,2 molu acyltioxylozylhalogenidu všeobecného vzorca (III) v inertnom rozpúšťadle zvolenom zo skupiny zahrňujúcej poláme alebo apoláme rozpúšťadlá, ako napríklad dimetylformamid, dioxán, acetonitril, nitrometán, benzén, toluén, xylény a vzájomné zmesi týchto konkrétnych rozpúšťadiel v prítomnosti kyanidu ortuťnatého.
Výhodne sa použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-D-xylopyranozylbromid v zmesi benzénu a nitrometánu v objemovom pomere 1 : 1 alebo v dichlórmetáne v prítomnosti 1,1 až 1,3 molu kyanidu ortuťnatého pri teplote z teplotného rozpätia vymedzeného teplotou 0 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi, výhodne pri teplote 40 až 50 °C, počas jednej hodiny až 4 dní.
Pri druhom výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kondenzuje s asi 1,1 až 1,2 molu acyltioxylozylhalogenidu všeobecného vzorca (III) v intertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán alebo acetonitril v prítomnosti imidazolátu strieborného a chloridu zinočnatého.
Výhodne sa použije 2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-D-xylopyranozylbromid v dichlórmetáne alebo v zmesi dichlórmetánu a acetonitrilu v prítomnosti 1,5 až 1,7 molu imidazolátu strieborného a 2 až 2,2 molu chloridu zinočnatého pri teplote z teplotného rozpätia, vymedzeného teplotou O “C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi výhodne pri teplote 40 až 60 °C počas 24 až 48 hodín.
Pri treťom výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (11) kondenzuje s asi 0,6 až 1 molom acyltioxyloxylhalogenidom všeobecného vzorca (III) v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén a/alebo acetonitril v prítomnosti oxidu zinočnatého.
Výhodne sa použije 2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-D-xylopyranozylbromid v zmesi toluénu a acetonitrilu v prítomnosti 0,5 až 1,2 molu oxidu zinočnatého pri teplote z teplotného rozpätia, vymedzeného teplotou okolia a teplotou spätného toku reakčných zmesí, výhodne pri teplote asi 40 až 60 °C, počas 18 až 48 hodín.
Pri štvrtom výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kondenzuje s asi 1,1 až 1,3 molu aceltioxylozyltrichlóracetimidátu v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán alebo acetonitril, v prítomnosti eterátu fluoridu boritého alebo chloridu zinočnatého.
Výhodne sa použije 2,3,4-trio-0-acetyl-5-tio-D-xylopyranozyltrichlóracetimidát v dichlórmetáne v prítomnosti 0,1 až 0,4 molu eterátu fluoridu boritého v roztoku v dichlórmetáne alebo acetonitrile alebo v prítomnosti chloridu zinočnatého pri teplote z teplotného rozpätia, vymedzeného teplotou -40 °C a teplotou okolia (15 - 25 °C) a výhodou pri teplote asi -20 °C až 0 °C, počas 1 až 5 hodín.
Uvedená glykozylačná reakcia vedie vo všetkých prí padoch ku zmesi izomérov s konfiguráciou alfa a beta v rôznych vzájomných polomeroch.
Izomér s konfiguráciou beta môže byť izolovaný známymi metódami, akými sú napríklad frakčná kryštalizácia alebo chromatografia, najmä „rýchla chromatografia“ (t. j. chromatografia na stĺpci silikagélu vykonávaná pod tlakom postupom opísaným W. C. Stillom a kol. v J. Org. Chem. (1978), 42 (č. 14) 2923).
Získané deriváty sa prípadne podrobia deacylácii, obzvlášť deacetylácii, ktorá sa uskutočňuje pri teplote z teplotného rozpätia vymedzeného teplotou 0 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi, v nižšom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka v prítomnosti zodpovedajúceho alkoholátu kovu. Výhodne sa ako nižší alkohol použije metanol a ako alkoholát kovu sa výhodne použije metanolát sodný alebo metanolát horečnatý.
Uvedená deacylačná reakcia môže byť výhodne uskutočnená bezprostredne po glykozylácii bez toho, aby sa pritom izolovala vytvorená medziproduktová acylová zlúčenina.
Deacylačná reakcia môže byť tiež uskutočnená enzymatickou cestou, napríklad pôsobením esterázy z bravčovej pečene.
S cieľom získať zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré tvoria medziprodukty spôsobu podľa vynálezu a v ktorých X znamená atóm síry, sa:
1) kondenzuje v silno bázickom prostredí dimetylaminotiokarbamoylchlorid vzorca (VI) ľ1’ “A <vr) s
so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ha)
v ktorom R, R’ a R2 majú uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil)
v ktorom R, R’ a R2 majú vyššie uvedený význam,
2) potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII) podrobí Ncwmannovmu priesmyku (J. Org.Chem. (1966) 31, str. 3980) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom R, R’ a R2 majú uvedený význam.
3) potom sa na takto získanú zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) pôsobí alkoholátom kovu, výhodne metanolátom sodným alebo metanolátom horečnatým, v nižšom alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne v metanole, dimetylformamide alebo dioxáne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm síry.
Medziprodukty všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm síry, R znamená atóm kyslíka pripojený dvojitou väzbou k cyklickému atómu uhlíka, R’ znamená skupinu R1 a symbol — znamená dvojitú väzbu konjugovanú so skupinou CO tvorenou substituentom R, môžu byť tiež získané nukleofilné substitúcie príslušnej halogénben
SK 280827 Β6 zopyrán-2-ónovej zlúčeniny uskutočnené postupom opísaným L. Testaferri-m v Tetrahedron Letters, zv. 21, str. 3099-3100(1980).
2-Etyl-7-hydroxy-4H-1 -benzopyrán-4-ónový medziprodukt je novou zlúčeninou, ktorá rovnako patrí do rozsahu vynálezu.
Medziprodukty všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená atóm síry sú rovnako novými zlúčeninami s výnimkou 7-merkapto-3-fenyl-2H-l-benzopyrán-2-ónu, ktorý už bol opísaný v patentovom spise OB-A-1154272.
V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený na konkrétnych príkladoch uskutočnenia vynálezu, pričom tieto príklady majú len ilustratívny charakter a vlastný rozsah charakteru vynálezu, daný definíciou predmetu vynálezu v žiadnom prípadne neobmedzujú. Tieto príklady sa týkajú najmä prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a preukázania ich terapeutickej účinnosti farmakologickými testami.
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia je pri pripravených zlúčeninách uvedená ich konfigurácia alfa alebo beta v prípade, že táto konfigurácia bola stanovená. V prípadoch, keď pri pripravených zlúčeninách nie je táto konfigurácia uvedená, ide o produkt tvorený anomérnou zmesou konfigurácií alfa a beta v pomeroch, ktoré neboli stanovené.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava I
Získanie 4-etyl-2-oxo-2H-l-benzopyrány-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-P-D-xylopyranzidov (príklad la)
Suspenzia 2,28 g (12.10'3 molu) 4-etyl-7-hydroxy-2H-l-benzopyrán-2-onu, 4,7 g (13,2.10-3 molu) 2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-D-xylopyranozylbromidu a molekulárneho sita (0,4 nm) v 125 ml toluénu a 120 ml acetonitrilu sa mieša pod inertnou atmosférou a za neprístupu svetla v prítomnosti 3,28 g (24.10-3 molu) chloridu zinočnatého a 4,2 g (14,23 molu) imidazolátu strieborného. Po zahrievaní na teplotu 55 °C počas 24 hodín sa reakčná zmes sfiltruje cez celit (t. j. rozsievková zemina na filtráciu) v octane etylnatom. Filtrát sa premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, 1 N roztokom hydroxidu sodného a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadiel pri zníženom tlaku.
Po chromatografickom prečistení na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 1 : 6 a po vyzrážaní v éteri sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 0,93 (17 %); teplota topenia: 189 °C;
[a]2% = -73,8° (c = 0,25; CHC13).
Pri zachovaní toho istého postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-metyl-2-oxo-AH-l-benzopyrán-6-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-fi-D-xylopyranozid (príklad 2a) F = 179- 184 °C [ct]20 D = - 47,9° (c = 0,33; CHC13);
4-trifluórmetyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 3 a) teplota topenia: 184 °C;
[a]20 D = + 29,2° (c = 0,55; CHC13);
4-metyl-2-oxo-2H-l-bezopyrán-8-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-p-D-xylopyranozid príklad 4a) teplota topenia: 220 - 223 °C [a]23 D = -121,9° (c = 0,21; CHClj);
2- oxo-4-propyl-2H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-
-tio-p-D-xylopyranozid (príklad 5a) teplota topenia: 165 - 167 “C;
[a]20 D =-71,2° (c = 0,11;CHC13);
4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-5-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-p-D-xylopyranozid (príklad 6a) teplota topenia =167 °C;
[a]20 D = -81° (c = 0,15 CIIClj);
4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 16a) teplota topenia = 193 °C;
[a]20 D = -72° (c = 0,5; CHC13);
3- chlór-4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-
-acetyl-5-tio-p-D-xylopyranozid (príklad 17a) teplota topenia = 227 °C;
[a]20 D = -50,7° (c = 0,27; CHC13);
4- metyl-2-oxo-3-fenyl-2H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 18a) teplota topenia = 210 °C;
[a]27,5D = -56,5° (c = 0,1; CHC13);
4-( 1 -metyletyl)-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-y 1-2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 19a) teplota topenia = 144 - 145 °C;
[α]3% = -26,4° (c = 0,1; CH30H);
2-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-
-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 20a) teplota topenia = 188 °C;
[oí]23 d = -77,4° (c = 0,47; CHC13);
2-etyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-p-D-xylopyranozid (príklad topenia = 150- 151 °C;
[a]21 D = -64° (c = 0,54; CHC13);
2,3-dimetyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-ace- tyl-5-tio-p-D-xylopyranozid (príklad 22a) teplota topenia = 203 - 205 °C;
[oc]21 d = -65° (c = 0,6; CHC13);
2-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-6-yl,2,3,4-tri-O-acetyl-5-
-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 24a) teplota topenia = 168 - 180 °C;
[a]25 D = -81,9° (c = 0,3; CHC13);
4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-54
SK 280827 Β6
-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 25a) teplota topenia = 215 °C; [ot]24 D = -62° (c = 0,51; CHC13);
3- bróm-2-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 28a) teplota topenia = 192- 194 °C; [a]2'D = -54° (c = 0,54; CHC13);
Príprava II
Získavanie 4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-5-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-ditio-[l-D-xylopyranozidu príklad 7a)
Suspenzia 420 mg (2,2.10-3 molu) 5-mcrkapto-4-metyl-2H-l-benzopyrán-2-onu, 970 mg (2,7.10-3 molu) 2,3,4-tri-O-acetyl-5-tio-D-xylopyranozylbromidu, 550 mg (2,2.10-3 molu) kyanidu ortuťnatého a molekulárneho sita (0,4 nm) v 50 ml nitrometánu a 50 ml benzénu sa mieša pri teplote 45 °C pod inertnou atmosférou počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom sfiltruje cez celit v octane etylnatom. Filtrát sa potom premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, IN roztokom hydroxidu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného. Filtrát sa potom vysuší nad síranom horečnatým, a sa odparí za zníženého tlaku.
Po prečistení chromatografiou na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 1:5a vyzrážaním v éteri sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 250 mg (25 %); teplota topenia; 187 °C;
[a]20 d = +34,5° (c = 0,11; CHCI3);
Pri zachovaní analogického postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4- metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-8-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-ditio-p-D-xylopyranozid (príklad 9a) teplota topenia = 205 °C;
[a]23o = +86,25° (c = 0,3; CHC13);
4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-6-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 10a) teplota topenia = 139- 140 °C;
[a]23 D = -66,13° (c = 0,3; CHC13);
7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran-3-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-ditio-p-D-xylopyranozid (príklad 15a) teplota topenia = 191 °C; [a]23 D = +14,5° (c = 0,3; CHC13);
2-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acctyl-1,5-ditio-p-D-xy lopyranozid (príklad 23a) teplota topenia = 171 °C;
[a]21 D = +54,3° (c = 0,14; CHC13);
2,3-dimetyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 26a) teplota topenia = 169 - 173 °C; [α]3% = +55,5° (c = 0,38; CHC13);
2- etyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 27a) teplota topenia =85 -90 °C; [a]20 D = +58° (c = 0,5;CHCl3);
Príprava III
Získanie 4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-ditio-p-D-xylo-pyranozidu príklad 8a)
Zmes 8 g (41,6.10-3 molu) 7-merkapto-4metyl-2H-l-benzopyran-2ónu, 17,7 g (50.10-3 molu)2,3,4-tri-O-acetyl-
5-tio-P-D-xylopyranozylbromidu a 3,4 g (42.10-3 molu) oxidu zinočnatého v 180 ml toluénu a 180 ml acetonitrilu sa zahrieva počas 12 hodín pri teplote 45 °C. Po filtrácii cez celit a premytí získaného zvyšku octanom etylnatým sa organická fáza premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, potom 1 N roztokom hydroxidu sodného a konečne nasýteným roztokom chloridu sodného. Získaná organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Týmto spôsobom sa získa po vyzrážaní prídavkom etyléteru požadovaný produkt vo forme žltého prášku. Výťažok produktu; 14,2 gramu (73 %);
teplota topenia: 168 °C;
[ct]20 D = 46,4° (c = 0,7; CHC13).
Pri použití analogického postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-trifluórmetyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-ditio-[3-D-xylopyranozid (príklad 11 a) teplota topenia: 184 °C;
[a]23 D = +80,25° (c = 0,5; CHCI-,);
3- chlór-4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-1.5-ditio-ji-D-xylopyranozid (príklad 12a) teplota topenia: 160 - 162 °C; [a|23 D = +70,2° (c = 0,5; CHC13);
4- etyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 13 a) teplota topenia: 153 °C;
[tx]23 D = +28,11° (c = 0,5; CHC13);
2-oxo-4-propyl-2H-1 -benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-O-acetyl-l,5-ditio-p-D-xylopyranozid (príklad 14a) teplota topenia: 137 °C;
[a]23 D =+31,17° (c = 0,5; CHCI·,).
Príprava IV
Získanie 4-etyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-xylopyranozidu (príklad 1)
K roztoku 0,45 g (0,97.10-3 molu) 4-etyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-tio-P-D-xylopyranozidu v 5 ml metanolu sa pridá 60 metylátu sodného (8 % Na (hmotn./obj.) v metanole). Po 24 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa reakčná zmes neutralizuje prídavkom živice Amberlit IR 120H+, solubilizuje tetrahydrofúránom, sfiltruje a spracuje aktívnym uhlím. Rozpúšťadlá sa potom odtiahnu za zníženého tlaku, potom sa po lyofilizácii získa
SK 280827 Β6 požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 0,285 gramu (87 %); teplota topenia: 192 °C;
[a]2°D = -69° (c = 0,21; dimetylsulfoxid).
Pri použití analogického postupu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopy rán-6-yl-5-t ίο-β-D-xylopyranozid (príklad 2) teplota topenia = 109 -113 °C;
[«]2°d = -63,3° (c = 0,24; dimetylsulfoxid);
4-trifluórmetyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 3) teplota topenia = 210 - 213 °C;
[a]20 D = +34,1° (c = 0,5; CH3OH);
4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-8-y l-5tio-P-D-xylopyranozid (príklad 4) teplota topenia = 120 - 125 °C;
[a]20 D = -16° (c = 0,12; dimetylsulfoxid);
2-oxo-4-propyl-2H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-[>-D-xylopyranozid (príklad 5) teplota topenia = 192 °C;
[a]24 D = -61,3° (c = 0,15; dimetylsulfoxid);
4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrári-5-yl-5-lio-|l-D-xylopyranozid (príklad 6) teplota topenia = 184 - 188 °C;
[a]23 D = -85,2° (c = 0,11; dimetylsulfoxid);
4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-5-yl-1,5-dilio-Ji-D-xylopyranozid (príklad 7) teplota topenia = 203 °C;
[a]20 D = +28,3° (c = 0,12; CH3OH);
4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 8) teplota topenia = 216 °C;
[α]2’ο = -19,4° (c = 0,3; dimetylsulfoxid);
4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-8-yl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 9) teplota topenia = 178 °C;
[ct]23 = -61,5° (c = 0,2; dimetylsulfoxid);
4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-6-yl-1,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 10) teplota topenia = 182 °C;
[a]2°D = +6,9° (c = 0,6; tetrahydrofurán);
4-trifluórmetyl-2-oxo-2H-1 -2-H-1 -benzopyrán-7-yl-1,5-ditio-p-D-xylopyranozid (príklad 11) teplota topenia = 178- 180 °C;
[a]2So = +40,8° (c = 0,26; CH3OH);
3- chlór-4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-l,5-ditio-p-
-D-xylopyranozid (príklad 12) teplota topenia = 230 °C;
[a]20o = +32,7° (c = 0,3; dimetylsulfoxid);
4- etyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-1,5-ditio-p-D-xylopyranozid (príklad 13) teplota topenia = 184 °C;
[a]25 D = +0,6° (c = 0,3; tetrahydrofurán);
2- oxo-4-propyl-2H-l-benzopyrán-7-yl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 14) teplota topenia = 176 - 178 °C;
[a]2S D = +3,0° (c = 0,3; tetrahydrofurán);
7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenze[b,d,]pyrán-3-yl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 15);
teplota topenia = 182 - 183 °C;
[ot]ZOD = +20,6° (c = 0,3; dimetylsulfoxid);
4-metyl-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozid (príklad 16) teplota topenia =190- 206 °C;
[a]20 D = -72° (c = 0,5; dimetylsulfoxid);
3- chloro-4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-
-xylopyranozid (príklad 17) teplota topenia = 208 - 210 °C;
[«]2°d = -22,9° (c = 0,24; dimetylsulfoxid);
4- metyl-2-oxo-3-fenyl-2H-l-benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-
-xylopyranozid (príklad 18) teplota topenia = 188 - 200 °C;
[a]20 D = -59,2° (c = 0,12; CHjOH);
4-( 1 -metylctyl)-2-oxo-2H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-xyloperanozid (príklad 19) teplota topenia = 186 - 190 °C;
[α]2°η = -74,3° (c = 0,14; CH3OH);
2-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-5tio-p-D-xylopyranozid (príklad 20) teplota topenia = 193 - 195 °C;
[a]20 D = -92° (c = 0,5; metanol);
2-etyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-P-xylopyranozid (príklad 21) teplota topenia = 130 - 137 °C [et]2l D = -84° (c = 0,54; metanol);
2,3-dimetyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozid (príklad 22) teplota topenia = 177 - 194 °C;
[a]2l D = -88,6° (c = 0,45; tetrahydrofurán);
2-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán-6-yl-5-tio-P-D-xylopyra6
SK 280827 Β6 nozid (príklad 24) teplota topenia = 108 °C (rozklad: 200 - 240 °C); [a]25o = -107,7° (c = 0,3; metanol);
4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-p-D-xylopyranozid (príklad 25) teplota topenia = 222 °C;
[a]20 D = -90° (c = 0,5; tetrahydrofúrán);
2,3-dimetyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-1,5-d i tio-β-O-xylopyranozid (príklad 26) teplota topenia = 204 - 208 °C;
[a] '°d = +28,3° (c = 0,35; metanol);
2- etyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán-7-yl-l,5-ditio-P-D-xylopyranozid (príklad 27) teplota topenia = 155 °C;
[a]20 D = +26,2° (c = 0,53; metanol);
3- bróm-2-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán-7-yl-5-tio-P-D-xylopyranozid (príklad 28) teplota topenia = 135 - 138 °C;
[a]2l D = -43° (c = 0,5; dimetylsulfoxid).
Príprava V
Získanie 0-(4-metyl-2-oxo-2H-l -benzopyrán-5-yl)-dimetyl-karbamátu
K suspenzii 1 g (5,7.10-3 molu) 5-hydroxy-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-ónu v 10 ml vody a 10 ml acetónu sa pod atmosférou inertného plynu pridá 410 mg (7,3.10-3 molu) hydroxidu draselného. Po 10 minútach pri teplote okolia sa pri teplote 0 °C pridá 770 mg (6,2.10-3 molu) dimetyltiokarbamoylchloridu v 10 ml acetónu. Reakčná zmes sa udržuje za miešania pri teplote okolia počas dvoch hodín, potom sa po odparení acetónu požadovaný derivát vyzráža vo vode.
Výťažok produktu: 1,35 gramu (90 %); teplota topenia: 166 - 168 °C.
S použitím analogického postupu sa pripravia zlúčeniny uvádzané v ďalej uvedených tabuľkách III a IV.
Príprava VI
Získanie S-(4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-5-yl)dimetyltiokarbamátu
Roztok 3,7 g (14.10-3 molu) 0-(4-metyl-2oxo-2H-l-benzopyrán-5-yl)dimetyltiokarbamátu v 50 ml 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu sa udržuje pri teplote 220 °C počas 14 hodín. Po ochladení sa požadovaný produkt vyzráža v éteri. Takto získané kryštály sa premyjú cyklohexánom. Výťažok produktu: 2,95 gramu (80 %);
teplota topenia: 129 °C.
S použitím analogického postupu sa pripravia zlúčeniny uvádzané v ďalej uvedených tabuľkách V a VI.
Príprava VII
Získanie metylesteru kyseliny 3-(2-hydroxy-6(dimetylaminokarbonyltio)fenyl)-2-buténovej
K. roztoku 2 g (7,6.10-3 molu) S-(4-metyl-2-oxo-2H-l-penzopyrán-5-yl)dimetyltiokarbamátu v 20 ml metanolu sa pod inertnou atmosférou pridá 4,4 ml metylátu sodného (8 % Na (hmotn./obj.) v metanole). Po 4 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes hydrolyzuje zmesou ľadu a kyseliny chlorovodíkovej a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, pričom sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 1,7 gramu (76 %); teplota topenia: 132 °C.
Príprava VIII
Získanie 7-merkapto-4-metyl-2H-l-benzopyrán-2-onu
K roztoku 1 g (3,4.10-3 molu) metylesteru kyseliny 3-(2-hydroxy-6-(dimetylaminokarbonyltio)fenyl)-2-buténovej v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pri teplote 60 °C pridajú 4 ml metylátu sodného (8 % Na hmotn./obj. v metanole). Po 6 hodinách pri teplote 60 °C sa reakčná zmes hydrolyzuje zmesou kyseliny chlorovodíkovej a ľadu, pričom sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 0,550 gramu (85 %); teplota topenia: 136 °C.
Príprava IX
Získanie 7-merkapto-4-metyl-2H-l-benzopyrán-2-ónu
26,3 g (0,1 molu) S-(4-metyl-2-oxo-2H-l-benzopyrán-7-yl)dimetyltiokarbamátu sa pod atmosférou dusíka suspenduje v 300 ml metanolu. K rezultujúcej suspenzii sa pri teplote okolia pridá 0,2 molu metylátu sodného (8 % roztok Na (hmotn./obj.) v metanole a zmes sa zahrieva na teplotu 45°C počas 4 hodín. Úbytok a spotrebovanie výhodiskového produktu sa priebežne kontroluje chromatograficky na tenkej vrstve použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou octanu etylnatého a toluénu v objemovom pomere 1 : 4. Po ochladení sa reakčná zmes hydrolyzuje zmesou ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, potom sa po 30 minútach miešania vylúčená zrazenina odfiltruje a premyje vodou. Po vysušení nad oxidom fosforečným sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 19,2 gramu (takmer 100 %); teplota topenia: 132 °C.
S použitím analogického postupu sa pripravia zlúčeniny uvedené v ďalej uvedených tabuľkách VII a VIII.
Príprava X
Získanie 2-etyl-7-( 1 -oxopropoxy)-3-( 1 -oxopropyl)-4H-1 -benzopyran-4-ónu
Roztok 5 g (32,2.10-3 molu) l-(2,4-dihydroxyfenyl)etánonu a 4 g (48,8.103 molu) octanu sodného v 40 ml anhydridu kyseliny propánovej sa udržuje počas 20 hodín pod inertnou atmosférou na teplote 170 °C. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje octanom etylnatým, potom sa premyje vodou. Takto získaná organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Po pridaní toluénu sa zostávajúce rozpúšťadlo opäť odparí za zníženého tlaku. Po chromatografickom prečistení na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a octanu etylnatého v objemovom pomere 6 : 1 sa získava požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 2 g (20 %); teplota topenia: 84 °C.
Príprava XI
Získanie 2-etyl-7-hydroxy-4H-1 -benzopyran-4-ónu
Suspenzia 6,5 g (21,5.10-3 molu)2-etyl-7-(l-oxo-propoxy)-3-(l-oxopropyl)-4H-l-benzopyran-4-ónu a 5 g 47.10-3 molu) uhličitanu sodného v 65 ml vody sa udržuje na teplote 150 °C počas 9 hodín. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Po chromatografickom prečistení na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou éteru a dichlórmetánu v objemovom pomere 1 : 2 sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 2,45 gramu (61 %); teplota topenia: 189 °C.
Príprava XII
Získanie 7-aĽetyl-3-bróm-2-metyl-4H-1 -benzopyran-4-ónu
K roztoku 8,8 g (40,10'3 molu) 7-acetyl-2-metyl-4H-l-benzopyran-4-ónu v 80 ml kyseliny octovej sa pridá pri teplote 60 °C a pod inertnou atmosférou 77,5 ml 10 % roztoku brómu v kyseline octovej. Reakčná zmes sa potom udržuje počas dvoch hodín na teplote 60 °C, potom sa odstaví na čas 12 hodín. Potom sa zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje octanom etylnatým. Organická fáza sa premyje vodou až do neutrálnej reakcie, na čo sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha. Po chromalografickom prečistení na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 12 : 1 sa získa požadovaný produkt. Výťažok produktu: 2,3 gramu (19 %); teplota topenia: 124 °C.
Príprava XIII
Získanie 3 -bróm-7-hydroxy-2-mety 1-4H-1 -benzopyran-4-ónu
K suspenzii 2,3 g (7,7.10-3 molu) 7-acetyl-3-bróm-2-metyl-4H-l-benzopyran-4-ónu v 40 ml metanolu sa pridá 2,2 ml metanolátu sodného (8 % roztok Na (hmotn./obj.) v metanole) pod inertnou atmosférou. Po 30 minútach sa reakčná zmes hydrolyzuje ľadovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a potom premyje až do neutrálnej reakcie, pričom sa získa požadovaný produkt.
Výťažok produktu: 1,9 g (96 %); teplota topenia: 305-310 °C (za rozkladu).
V ďalej uvedených tabuľkách I a II sú uvedené niektoré zlúčeniny podľa vynálezu, pričom výpočet týchto zlúčenín je len ilustratívny a nemá žiadny obmedzujúci význam.
Antitrombotická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola ilustrovaná nasledujúcim postupom:
Bola uskutočnená cievna stáza účinkom hyperkoagulačného činidla realizovaná technikou opísanou Wesslerom a kol. (v J. Applied Physiol. 1959, str. 943 - 946). Použitým koagulačným činidlom bol (rovnako ako pri technike opísanej J. Haupman-om a kol., Thrombosia and Haernostasis 43 (2) 1980, str. 118) roztok aktivovaného faktora X (Xa) komerčne dostupný vo firme Flow Laboratories (71 Knatpre 12,5 ml fyziologického séra).
Test bol uskutočnený s potkaními samčekmi druhu Wistar, s telesnou hmotnosťou 250 až 280 gramov. Tieto pokusné zvieratá neboli podrobené pôstu. Zvieratá boli rozdelené do skupín po desiatich jedincoch. Testované produkty boli podávané perorálne vo forme suspenzie v PEG 400. 4 hodiny po podaní testovaného produktu bola indukovaná trombóza a vytvorený trombus bol izolovaný a odvážený.
Výsledky tohto testu získané pre dávku 3 mg/kg sú rovnako uvedené v nasledujúcich tabuľkách I a II.
Tabuľka I
OY
Tabuľka I (pokračovanie)
Príklad X Poloha iť )ŕ y x Inhibícre pri dávke 3mg/kg
t n O 7 -CIIj -Clh -u -LUCII i 65
1 t> 7 -Clh -Clh -II -11 87
2 n 0 G -CII.1 •II -COCIh 63
2 0 G -Clh -11 -II 81
9a 0 7 -CIG -H -COCIlj 17
3 0 7 -Clh -II -II ti U
4» u 8 -Clls -II -COCIIj 51
4 0 H -Clh -H -H 52
5íi o 7 -(Clh h -Clh -II -COCIh 16
5 O 7 -ICH: )2 -CIIj -H -H 26
Gn 0 -U»b -II -COCIh.
Tabuľka I (pokračovanie)
Príklad X Poloha íl' R1 Y x Inhiblde pri dávke 3mg/kg
_________ ________________ — —
G O ň -clh -II -II 12
7a s 5 -cib -II -COCIh
7 S -ĽllJ -II -II a H
8« s 7 -Clh -II -cociij 65
a S 7 -CH j -11 -u 16
9a s 8 -CIIj -II -COCIh -
9 s -CIIj -II -II 31
10a s -CIIj -II -COCIb 32
10 s -Clh -11 -II 37
1 In s -C1G -H -COCIlj
1 i s 7 -CFj -II -II :u;
l 21. S -Clh -C í -COCIh 32
12 s 7 -Clh -C1 -n 65
13« s 7 -Clh -CIIj -H -COCIh 58
13 s 7 -Clh-Clh -H 54
Tabuľka I (pokračovanie)
Príklad X Poloha R1 Y x Inhibicie. pri dávke 3rTig/kg
14a S 1 - ( Clh h -CIIj -h -COCIh 25
14 s -(Clh jj-CItj -11 -H 4 3
16a s 7 -Clh -Clh -ci i -clh - -COCIh 23
15 s 7 -cíti -<;ii z - ľiu -cm - -11 31
1 ba o 7 -CIIj -II ĽUCIh 63
16 o 7 -CIIj -II -H G 3
17a 0 7 -CIIj -Cl -COCIh G 7
17 0 7 -CIIj -C1 -H 64
18n > 7 -CH i •COCIh 20
18 0 7 -Clh -Ό -II 43
Tabuľka I (pokračovanie)
Príklad X Poloha * x Inhibicie, pri dávke 3mg/kg
13a 0 7 -ĽlliCli. I: -II -cociij
19 0 7 -CH 1 CIIj h -II -11 36
- porovnávací produkt opísaný v príklade 1 patentového spisu EP Λ-0-Ι33 103 ,, ,,,
h c porovnávací produkt príklade 97 oatentov EP-B-0 051023 opísaný v ého spisu 20 (21
porovnávací produkt opísaný v príklade 3 patentového spisu ΓΡ-Λ-0 290 .121
(1) produkt testovaný pri dávke 12,5 mg/kg p.o.
(2) produkt testovaný pri dávke 3 rag/kg p.o.
Tabuľka II
SK 280827 Β6
Tabuľka II (pokračovanie)
Tabuľka IV (pokračovanie)
Príklad X Poloha Y b' a! x Inhibicir pri dávke 3mg/kg
20a 0 7 -COCKj -CHj -H 20
20 0 7 -H -CHj -H □ 3
21a 0 -COCHj -CzHs -H 42
21 0 -H -C2H5 -H 70
22a 0 -COCHj -CHj -CHj 66
22 0 -H -CHj -CHj 36
23a s -COCHj -CHj -H -
23 s -H -CHj -H 26
24a 0 -COCHj -CHj -H -
24 0 -H -CHj -H 36
25a 0 -COCH) -CíHs -H -
25 0 -H -CeHs -H 28
26a s -COCHj -CHj -CHj -
26 s -H -CHi -CHj 27
27a s -COCHj -C2H5 -H 23
27 s -H -C2H5 -H 26
Tabuľka II (pokračovanie)
Príklad x Poloha Y R1 rl x Inhibície
28a 0 7 -COCHj -CHa -Br 25
28 0 7 - H -CHj -Br 49
A porovnávací produkt opísaný v príklade 1 patentového spisu EP-A-0-133 103 14(1)
B porovnávací produkt opísaný v príklade 97 patentového spisu EP-B-C 051023 5,5(1)
c porovnávací produkt opísaný v príklade 3 patentového spisu EP-A-0 290 321 20(2 í
Poloha r' rl T.t CC)
7 -CHj -H 137
-CHj -CHj 160
7 -CHj-CHj -H 140
Tabuľka V
Poloha R* b’ T.t. CO
5 -CHj -H 129
7 -CHj -H 154
8 -CHj -H 154
6 -CHj -H 137
-CFj -H 138
7 -CHj -C1 229
-CH1-CH1 -H 124
7 -CH2-CH2-CHj -H 99-100
* ( 1 í -CH2-CH2 -CHj-CHí- 132
(1 ) S-(7,B,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo (b,d] pyrán-3-yl)direetyltiokarbamát (1) produkt testovaný pri dávke 12,5 mg/kg p.o.
(2) produkt testovaný pri dávke 3 mg/kg p.o.
Tabuľka VI
Tabuľka III
Poloha R· R1 T.t. ľc)
5 -CHj -H 166-168
7 -CHj -H 216
8 -CHj -H 194
6 -CHj -H 164
7 -CFj -H 160
7 -CHj -C1 184,5
7 -CHj-CHj -H 158-160
1 -CHj-CH2-CHj -H 118-120
7 U 1 -CHí-CHj-CHj -CHj- 159-160
(1)0-(7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6Hdibenzo [b,d} pyrán-3-ylIdimetylxiokarbamát
Tabuľka IV
Poloha r’ R1 T.t I‘C)
7 -CHj -H 164
7 -CHj -CWj 138
-CH2-CH: -H 116
Tabuľka VII
/°\/O
is~T 1
O R1
Poloha R* R1 T.t. ('C)
7 -CHj -H 136
-CHj -H 132
8 -CHj -K 114-115
6 -CHj -H 138-140
7 -CFj -H 115
7 -CHj ~C1 153
-CHí-CH, -H 152
-CHz-CHj-CHí -H 88-89
• ‘ 11) -CH2-CH2 -CH2-CH2- 139
(1) 7,8,9,10-tetrahydro-3-merkapto-6Hdibenzo[b,d] pyrán-6-ón
Tabuľka Vili
o
Poloha R1 R1 T.t. <’C)
7 -CHa -H 120
-CHj -CHj 122
7 -CH:-CHa -H 74

Claims (5)

1. Benzopyranón-beta-D-tioxylozidy vzorca (I) všeobecného
OY v ktorom jeden zo substituentov R alebo R’ znamená atóm kyslíka pripojený dvojitou väzbou k cyklickému atómu uhlíka a druhý zo substituentov R alebo R’ znamená skupinu R1, symbol — znamená dvojitú väzbu konjugovanú so skupinou tvorenou jedným zo substituentov R alebo R’,
X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,
R1 a R2 sú totožné alebo odlišné a každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu a 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo R1 a R2 môžu spoločne s benzopyránovou skupinou, ku ktorej sú viazané, tvoriť 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d,]-6-pyranónovú alebo l,2,3,4-tetrahydro-9H-9-xantenónovú skupinu a
Y znamená atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka.
2. Benzopyrán-2-on-beta-D-tioxylozidy podľa nároku
1 všeobecného vzorca (la)
OY v ktorom X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, R1 a R2 sú totožné alebo odlišné a každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo R1 a R2 môžu spoločne s benzopyrán-2-ónovou skupinou, ku ktorej sú viazané tvoriť 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]-6-pyranónovú skupinu a Y znamená atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka.
3. Spôsob prípravy benzopyranón-beta-D-tioxylozidov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) orv ktorom jeden zo substituentov R alebo R’ znamená atóm kyslíka pripojený dvojitou väzbou k cyklickému atómu uhlíka a druhý zo substituentov R alebo R’ znamená skupinu R1, symbol - - - znamená dvojitú väzbu konjugovanú so skupinou tvorenou jedným zo substituentov R alebo R’,
X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka,
R1 a R2 sú totožné alebo odlišné a každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu a 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo R1 a R2 môžu spoločne s benzopyránovou skupinou, ku ktorej sú viazané tvoriť 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]-6-pyranónovú alebo l,2,3,4-tetrahydro-9H-9-xantenónovú skupinu a
Y znamená atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom X,R,R’ a R2 majú uvedený význam, uvedie v reakcii s tioxylozovým derivátom zvoleným zo skupiny zahrnujúcej acyltioxylozylhalogenidy všeobecného vzorca (III)
OY peracylované tioxylózy všeobecného vzorca (IV) (IV) , a acyltioxyloziltrichlóracetinidáty všeobecného vzorca (V)
OY v ktorom Hal znamená atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu, výhodne atóm brómu a Y znamená alifatickú acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, v inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti akceptora kyseliny a/alebo Lewisovej kyseliny, pričom sa na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použije 0,6 až 1,2 molu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), (IV) alebo (V), na čo sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, prípadne deacyluje pri teplote 0 °C až teplote spätného toku reakčnej zmesi, v alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne v metanole, v prítomnosti alkoholátu kovu, výhodne v prítomnosti metylátu horečnatého alebo metylátu sodného.
4. Spôsob prípravy podľa nároku 3 na prípravu benzopyrán-2-on-beta-D-tioxylozidov všeobecného vzorca (la)
OY v ktorom X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, R1 a R2 sú totožné alebo odlišné a každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo R1 a R2 môžu spoločne s benzopyrán-2-ónovou skupinou, ku ktorej sú viazané, tvoriť 7,8,9,10-tetrahydrodibenzo[b,d]-6-pyranónovú skupinu a Y znamená atóm uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R’ znamená R1 a R znamená atóm kyslíka.
5. Spôsob prípravy podľa nároku 3 na prípravu benzopyrán-2-on-beta-D-tioxylozidov všeobecného vzorca (1b)
OT v ktorom Y znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, R1 a R2 sú totožné alebo odlišné a každý znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a fenylovú skupinu alebo R1 a R2 spoločne s benzopyrán-4-ónovou skupinou, ku ktorej sú viazané, tvoria l,2,3,4-tetrahydro-9H-xantén-9-ónovú skupinu a Y znamená atóm vodíka alebo alifatickú acylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa ako východiskový produkt použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R znamená R1 a R’ znamená atóm kyslíka.
SK4638-90A 1989-09-22 1990-09-24 Benzopyranone-beta-d-thioxylosides, method for their preparation SK463890A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8912452A FR2652353B1 (fr) 1989-09-22 1989-09-22 Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR9003401A FR2659659B1 (fr) 1990-03-16 1990-03-16 Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK280827B6 true SK280827B6 (sk) 2000-08-14
SK463890A3 SK463890A3 (en) 2000-08-14

Family

ID=26227568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK4638-90A SK463890A3 (en) 1989-09-22 1990-09-24 Benzopyranone-beta-d-thioxylosides, method for their preparation

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5169838A (sk)
EP (1) EP0421829B1 (sk)
JP (1) JPH07103147B2 (sk)
KR (1) KR0142670B1 (sk)
CN (1) CN1027268C (sk)
AT (1) ATE113956T1 (sk)
AU (2) AU631456B2 (sk)
CA (1) CA2024476C (sk)
DE (1) DE69014064T2 (sk)
DK (1) DK0421829T3 (sk)
ES (1) ES2066165T3 (sk)
FI (1) FI100183B (sk)
GR (1) GR3014966T3 (sk)
HR (1) HRP920811B1 (sk)
HU (1) HU207867B (sk)
IE (1) IE65092B1 (sk)
IL (1) IL95582A (sk)
NO (1) NO172987C (sk)
NZ (1) NZ245783A (sk)
PT (1) PT95369B (sk)
RU (1) RU1838323C (sk)
SK (1) SK463890A3 (sk)
UA (1) UA13476A (sk)
YU (1) YU47867B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801055B1 (fr) * 1999-11-17 2002-02-08 Fournier Ind & Sante Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2824559B1 (fr) * 2001-05-11 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
FR2846966A1 (fr) * 2002-11-07 2004-05-14 Fournier Lab Sa Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl 5-thio-beta-d- xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
US7439260B2 (en) * 2003-06-11 2008-10-21 Merck Forsst Canada & Co. 7-(1,3-thiazol-2-YL)thio-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
FR2860234B1 (fr) * 2003-09-25 2005-12-23 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 666 du thioxylose
PE20061010A1 (es) * 2005-02-18 2006-11-11 Glaxo Group Ltd Composiciones farmaceuticas que contienen 4-metil-2-oxo-2h-1-benzopiran-7-il-5-tio-beta-d-xilopiranosido
FR2903698B1 (fr) * 2006-07-13 2009-01-30 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose.
FR2906248B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
FR2906247B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
US20090075914A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched odiparcil
CN101397315B (zh) * 2007-09-24 2013-08-07 中国医学科学院药物研究所 香豆素苷类化合物、其制法和其药物组合物与用途
US10092540B2 (en) 2013-10-04 2018-10-09 Inventiva Method of treatment of a mucopolysaccharidosis
FR3011468B1 (fr) * 2013-10-04 2015-12-04 Inventiva Utilisation de l'odiparcil dans le traitement d'une mucopolysaccharidose

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2034306A1 (de) * 1970-07-10 1972-01-20 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof 2 (3,4 Dimethyl-cumarin 7 yl) oxy alkylcarbonsaure Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2492830A1 (fr) * 1980-10-29 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6013788A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクマリン誘導体
FR2549476B1 (fr) * 1983-07-20 1986-04-25 Rech Ind Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4681954A (en) * 1985-10-07 1987-07-21 Pennwalt Corporation 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo(b,d)pyranyloxy-propanes
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
AU2539792A (en) 1992-11-26
ES2066165T3 (es) 1995-03-01
CA2024476A1 (en) 1991-03-23
RU1838323C (ru) 1993-08-30
NO904088L (no) 1991-03-25
DE69014064T2 (de) 1995-05-18
HUT55794A (en) 1991-06-28
IL95582A0 (en) 1991-06-30
CN1027268C (zh) 1995-01-04
DK0421829T3 (da) 1995-01-16
HU906005D0 (en) 1991-03-28
CA2024476C (en) 1999-10-12
UA13476A (uk) 1997-04-25
NO172987B (no) 1993-06-28
IL95582A (en) 2001-06-14
PT95369B (pt) 1997-06-30
YU178790A (sh) 1992-12-21
EP0421829A1 (fr) 1991-04-10
NZ245783A (en) 1993-07-27
NO172987C (no) 1993-10-06
KR910006283A (ko) 1991-04-29
IE903414A1 (en) 1991-04-10
YU47867B (sh) 1996-02-19
FI904614A0 (fi) 1990-09-19
EP0421829B1 (fr) 1994-11-09
CN1050544A (zh) 1991-04-10
GR3014966T3 (en) 1995-05-31
SK463890A3 (en) 2000-08-14
KR0142670B1 (ko) 1998-07-01
IE65092B1 (en) 1995-10-04
AU6253190A (en) 1991-03-28
NO904088D0 (no) 1990-09-19
FI100183B (fi) 1997-10-15
HRP920811A2 (en) 1995-10-31
ATE113956T1 (de) 1994-11-15
JPH03120292A (ja) 1991-05-22
HRP920811B1 (en) 1998-12-31
AU642829B2 (en) 1993-10-28
HU207867B (en) 1993-06-28
DE69014064D1 (de) 1994-12-15
US5169838A (en) 1992-12-08
JPH07103147B2 (ja) 1995-11-08
AU631456B2 (en) 1992-11-26
PT95369A (pt) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5209476B2 (ja) ヘテロ二官能性全セレクチン阻害剤
SK280827B6 (sk) Benzopyranón-beta-d-tioxylozidy a spôsob ich prípravy
CZ278365B6 (en) Beta-d-phenylthioxyloside derivative, process of its preparation and a therapeutic composition in which said derivative is comprised
KR970002642B1 (ko) 안드로스탄 17-카복실산 에스테르, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제
Needs et al. Syntheses of daidzein-7-yl β-d-glucopyranosiduronic acid and daidzein-4′, 7-yl di-β-d-glucopyranosiduronic acid
EP0711766B1 (en) 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof
EP0401800A2 (en) Acylated derivatives of etoposide
DK171401B1 (da) Beta-D-phenylthioxylosidderivater, terapeutisk middel omfattende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling af antithrombotiske lægemidler, fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne samt acyl-beta-D-thioxylosylhalogenider og acylthioxylosyltrichloracetimidatertil brug ved fremstilling af derivaterne
US5739302A (en) Manufacture and use of novel glycosides of catechol estrogens
US4684629A (en) 3&#39;-deamino-3&#39;-hydroxy-4&#39;-deoxy-4&#39;-amino doxorubicin and related daunorubicin
JPS6360031B2 (sk)
CZ286343B6 (cs) Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
US4522815A (en) Anthracycline glycosides
FI90551C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sialosyyliglyseridin valmistamiseksi
JP2753353B2 (ja) シアロシルコレステロールのアナログ体及びその製造方法
JPH0782292A (ja) 新規なグリチルレチン酸関連化合物又はそれらの塩
JPH05331182A (ja) オリゴサッカライド及びその誘導体並びにそれらの用途
JPH02178297A (ja) β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用
FR2652353A1 (fr) Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
AU2004255352A1 (en) Steroid modified solatrioses
FR2688221A1 (fr) Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR2659659A1 (fr) Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.