HU207867B - Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU207867B HU207867B HU906005A HU600590A HU207867B HU 207867 B HU207867 B HU 207867B HU 906005 A HU906005 A HU 906005A HU 600590 A HU600590 A HU 600590A HU 207867 B HU207867 B HU 207867B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- benzopyran
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cultivation Of Plants (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új benzopiranon^-D-tioxilozid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 51023 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés benzoil-fenilozid- és a-hidroxi-benzil-fenilozid-származékokat ismertet, amelyek fekélyellenes, vérlemezke-aggregálódást gátló, antitrombotikus és agyi oxigénellátást javító hatással rendelkeznek.
A 133 103 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés benzil-fenilozidokat ismertet, amelyek hipokoleszterémiás és hipolipidémiás hatással rendelkeznek, a vegyületek közül néhány, különösen az 1. példa terméke emellett antitrombotikus hatással is rendelkezik.
A 290321 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés benzoil-fenil-tioxilozid-, a-hidroxi-benzil-fenil-tioxilozid- és benzil-fenil-tioxilozid-származékokat ismertet, amelyek antitrombotikus hatással rendelkeznek.
Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított benzopiranon-P-D-tioxilozid-származékok, amelyek a technika állása szerint ismert termékektől szerkezetileg eltérnek, előnyösen alkalmazhatók keringési rendellenességekkel kapcsolatos betegségek megelőzésére, különösen vénás antitrombotikumokként.
A találmány szerinti eljárással előállított új benzopiranon-P-D-tioxilozid-származékokat az (I) általános képlet szemlélteti, ahol
R és R’ közül az egyik oxocsoport, a másik R, csoport, ahol
R, jelentése trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport vagy halogénatom, = olyan kettős kötést jelent, amely az R, illetve R’ által képzett CO-csoporthoz képest konjugált helyzetben van,
X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, vagy R| és R2 a benzopiranoncsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 7,8,9,10tetrahidro-dibenzo[b,d]pirán-6-ion csoportot képeznek,
X csoport az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben kapcsolódhat a benzopiranon-gyűrűhöz,
Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket tehát az (la) és (Ib) általános képlet szemlélteti, ahol X, R,, R2 és Y jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben X a benzopiranon-gyűrű 7-es helyzetében kapcsolódik, és R, és R2 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, haiogénatom vagy fenilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Rj jelentése hidrogénatom nem lehet.
A vegyületekben jelen levő 2-5 szénatomos alkanoilcsoport előnyösen acetilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogénmaradékot értünk, előnyös alkilcsoport a metilcsoport.
Halogénatomon klór-, fluor- vagy brómatomot értünk, előnyös halogénatom a klóratom.
Az (í) általános képletű vegyületek és a megfelelő acilezett vegyületek glikozilezési reakcióval állíthatók elő úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X, R, R’ és R2 jelentése a fenti, egy tioxilóz-származékkal reagáltatunk, amely lehet (i) egy (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogenid, (ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózszármazék, vagy (iii) egy (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklóracetamidát, ahol
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom,
Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport, a reakciót inért oldószerben hajtjuk végre, 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 0,6-1,2 mól (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, eló'nyösen savmegkötőszer és/vagy Lewis-sav jelenlétében, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban (előnyösen metanolban), fém-alkoholát (előnyösen magnéziummetilát vagy nátrium-metilát) jelenlétében dezacilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol
Y jelentése hidrogénatom.
A (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek lehetnek α vagy β-konfigurációjú formában, vagy a két konfiguráció anomer elegye formájában.
A (II) általános képletű vegyületek glikozilezését vagy a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva, egy katalizátor, mint például ezüst-, higany, vagy cinksók vagy -oxidok jelenlétében, vagy egy (V) általános képletű vegyületből kiindulva, egy Lewis-sav, különösen bór-trifluorid-éterát vagy cink-klorid jelenlétében, vagy egy (IV) általános képletű vegyületből kiindulva, egy Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1,1-1,2 mól (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzáltatunk inért, poláros vagy apoláros oldószerben (például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonitrilben, nitrometánban, benzolban, toluolban, xilolban, vagy ezek elegyében), higany-cianid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk benzol és nitro-metán 1: 1 térfogatarányú elegyében vagy diklór-etánban, 1,1—
1,3 mól higany-cianid jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-50 °C-on, a reakciót 1 óra és 4 nap közötti ideig folytatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kiviteli módja szerint 1 mól (II) általános képletű vegyüle2
HU 207 867 Β tét 1,1-1,2 mól (III) általános képletű acil-tioxilozilhalogeniddel kondenzáltatunk inért oldószerben (például metilén-kloridban vagy acetonitrilben), ezüstimidazolát és cink-klorid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk metilén-kloridban vagy metilén-klorid és acetonitril elegyében, 1,5-1,7 mól ezüstimidazolát és 2-2,2 mól cink-klorid jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on, és a reakciót 24-48 óra hoszszat folytatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy harmadik előnyös kiviteli módja szerint 1 mól (II) általános képletű vegyületet 0,6-1 mól (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzáltatunk inért oldószerben (például toluolban és/vagy acetonitrilben), cinkoxid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot alkalmazunk toluol és acetonitril elegyében, 0,5-1,2 mól cink-oxid jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 °C-on, a reakciót 18-48 óra hosszat folytatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy negyedik előnyös kiviteli módja szerint 1 mól (II) általános képletű vegyületet 1,1-1,3 mól acil-tioxilozil-triklór-acetamiddal kondenzáltatunk inért oldószerben (például metilénkloridban vagy acetonitrilben), bór-trifluorid-éterát vagy cink-klorid jelenlétében.
Előnyösen 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-triklór-acetimidátot alkalmazunk metilén-kloridban, 0,1-0,4 mól bór-trifluorid-éterát jelenlétében, amelyet metilén-kloridban vagy acetonitrilben oldunk, vagy cink-klorid jelenlétében, -40 °C és szobahőmérséklet (15-25 °C) közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és 0 °C közötti hőmérsékleten, a reakciót 1-5 óra hosszat folytatjuk.
A glikolizelési reakcióban minden esetben a- és β-konfigurációjú izomerek elegye képződik, különböző arányban.
A β-konfigurációjú izomer a technika állása szerint ismert módon izolálható, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával, különösen gyors kromatográfiával [azaz szilícium-dioxid oszlopon nyomás alatt végzett kromatográfiával, amely módszert V. C. Still és munkatársai ismertetik a J. Org. Chem. (1978), 42, (no.14) 2923. irodalmi helyen].
Kívánt esetben a kapott származékokat dezacilezzük, közelebbről dezacetilezzük, amit 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, a megfelelő fém-alkoholát jelenlétében végzünk. Előnyösen metanolt és nátriumvagy magnézium-metilátot alkalmazunk.
Kívánt esetben a dezacilezést a glikozilezés után, a kapott acilezett intermedier izolálása nélkül végezzük.
A dezacilezést adott esetben enzimes módszerrel is végezhetjük, például sertésmáj észterázzal.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítását, ahol X jelentése kénatom, úgy végezzük, hogy (i) a (VI) képletű dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot erősen bázikus közegben egy (Ila) általános képletű vegyülettel kondenzáltatjuk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, így egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, (ii) a kapott (VII) általános képletű vegyületet hevítéssel Newmann átrendezésnek vetjük alá [J. Org. Chem. 37, 3980 (1966)], így egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, és (iii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, vagy dimetil-formamidban vagy dioxánban fém-alkoholáttal kezeljük, így egy olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X jelentése kénatom.
Az olyan (Π) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése kénatom, R jelentése egy, a gyűrű-szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatom, R’ jelentése R] csoport, és a ~ egy, az R helyettesítő által képzett CO-csoporthoz képest konjugált helyzetben lévő kettős kötés, a megfelelő halogén-benzopirán-2-on nukleofil-helyettesítésével is előállíthatjuk, ahogyan ezt L. Testaferri a Tetrahedron Letters, 11, P. 30993100 (1980) irodalmi helyen ismerteti.
A 2-etil-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-on új vegyület, amely szintén a találmány tárgyát képezi.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése kénatom, új vegyületek, kivéve a 7 -merkapto-3 -fenil-2H-1 -benzopirán-2-on-t, amelyet az 1154272 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertet.
Ide tartoznak az olyan (Hb) általános képletű vegyületek, ahol
R, R’, R2 és — jelentése az (I) általános képletnél megadott, kivéve a 3-fenil-csoportot, ha R jelentése oxigénatom, R’ jelentése hidrogénatom és SH-csoport 7-helyzetben kapcsolódik.
Újak továbbá az olyan (VIII) általános képletű vegyületek, ahol R, R’, R2 és — jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, fiziológiailag elfogadható segédanyagok mellett. A készítményekben a hatóanyagot terápiásán hatásos mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek antitrombotikumokként alkalmazhatók. Különösen előnyösen alkalmazhatók a vénás keringési rendszer rendellenességeinek kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti eljárás a következő, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.
A példákban az a- és β-konfigurációt akkor jeleztük a vegyületek nevében, ha a konfigurációt meghatároztuk. Ha a konfiguráció nincs jelezve, ez azt jelenti, hogy a termék az a- és β-konfigurációjú vegyületek anomer elegye, ahol az arányt nem határoztuk meg.
HU 207 867 Β
I. előállítási eljárás
4-Etil-2-oxo-2H-]-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (la példa)
2,28 g (12 χ 10-3 mól) 4-etil-7-hidroxi-2H- 1-benzopirán-2-on, 4,7 g (13,2 x IO-3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozil-bromid és 0,4 nm molekulaszűrő 125 toluollal és 120 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját inért atmoszférában, a fény kizárásával 3,28 g (24 χ 10-3 mól) cink-klorid és 2,4 g (14 x 10~3 mól) ezüst-imidazolát jelenlétében keverjük. 55 °C-on 24 óra hosszat végzett hevítés után a reakcióelegyet etil-acetátban celiten (diatómaföld szűréshez) leszűrjük. A szűrletet 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. Szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és toluol 1: 6 térfogatarányú elegyét használva, végzett kromatográfiával, és éterrel végzett kicsapással 0,93 g (17%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 189 ’C.
[ö.]§ = -73,8° (c = 0,25; CHC13).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-6-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (2a példa)
Op.: 179-184 ’C.
M§ = -47,9° (c = 0,33; CHC13).
4-trifluor-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (3a példa)
Op.: 184 ’C.
Md = +29,2° (c = 0,55; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-1 -benzopirán-8-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-fi-D-xilopiranozid (4a példa)
Op.: 220-223 ’C.
Md = -121,9’ (c = 0,21; CHC13).
2- oxo-4-propil-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (5 a példa)
Op.: 165-167 ’C.
Mg = -71,2’ (c = 0,11; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-5-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (6a példa)
Op.: 167 ’C.
[a]g = -81’(c = 0,15; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-fi-D-xilopiranoz.id (16a példa
Op.: 193 ’C.
M$ = -72’ (c = 0,5; CHC13).
3- klór~4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4trÍ-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozÍd (17a példa)
Op.: 227 ’C.
Md = -50,7’ (c = 0,27: CHC13).
4- metil-2-oxo-3-fenil-2H-I -benzopirán-7-11-2,3,4tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (18a példa)
Op.:210’C.
Md'5 = -56,5’ (c = 0,l;CHCl3).
4-( 1 -metil-etil)-2-oxo-2H-l-benz.opirán-7-il-2,3,4tri-0-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (19a példa)
Op.: 144-145 ’C.
Md =-26,4’(c = 0,1; CH3OH).
2-metil-4-oxo-4H-l -benz.opirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (20a példa)
Op.: 188 ’C.
Md = -77,4° (C = o,47; CHC13).
2-etil-4-oxo-4H-I -benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (21a példa)
Op.: 150-151 ’C.
Md = -64’ (c = 0,54; CHC13).
2,3-diinetil-4-oxo-4H-l-benzopi>'án-7-il-2,3,4-triO-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (22a példa)
Op.: 203-205 ’C.
Md = -65’ (c = 0,6; CHC13).
2- metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-6-il-2,3,4-trí-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (24a példa)
Op.: 168-180 ’C.
Md = -81,9° (c = 0,3; CHC13).
4-oxo-2-fenil-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-0acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (25a példa)
Op.: 215 ’C.
Md = -62° (c = 0,51; CHC13).
3- bróm-2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-2,3,4tri-0-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (28a példa)
Op.: 192-194’C.
Md = -54° (c = 0,54; CHC13).
II. előállítási eljárás
4- Metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (7a példa)
420 mg (2,2 x 10-3 mól) 5-merkapto-4-metil-2Hl-benzopirán-2-on, 970 mg (2,7 x 10~3 mól) 2,3,4-triO-acetil-5-tio-D-xilopiranozil-bromid, 550 mg (2,2 x
10-3 mól) higany-cianid és 0,4 nm molekulaszűrő 50 ml nitrometánnal és 50 ml benzollal készült szuszpenzióját inért atmoszférában 24 óra hosszat 45 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet etil-acetátban celiten leszűrjük. A szú'rletet 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, Szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószerként etil-acetát és toluol 1 :5 térfogatarányú elegyét használva, majd éterrel végzett kicsapással 250 mg (25%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 187 ’C.
Md = +34,5° (c = 0,11; CHC12)·
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-8-il-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (9a példa)
Op.: 205 ’C.
Md = +86,25° (c = 0,3; CHC13).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-6-il-2,3,4-tri-Daceti.l-1,5-ditio-(5-O-xilopiranozid (10a példa)
Op.: 139-140’C.
Md = -66,13’ (c = 0,3; CHC13).
7,8,9,J0-tetrahidro-6-oxo-6H-di.benzo[b,d)pirán-3i.l-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ditio-$-D-xilopiranozid (15a példa)
Op.: 191 ’C.
Md = +14,5° (c = 0,3; CHC13).
HU 207 867 Β
2-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-ll-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (23a példa)
Op.: 171 ’C.
[a]g = +54,3° (c = 0,14; CHC13).
2,3-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-triO-acetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (26a példa)
Op.: 169-173 ’C.
[a]g = +55,5’ (c = 0,38; CHC13).
2- etil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-^-D-xilopiranozid (27a példa)
Op.; 85-90 ’C.
[a]g = +58’ (c = 0,5; CHC13).
UL előállítási eljárás
4-Metil-2-oxo-2H-I-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (8a példa) g (41,6 x 10“3 mól) 7-merkapto-4-metil-2H-lbenzopirán-2-on, 17,7 g (50 x 103 mól) 2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromid és 3,4 g (42 x 10-3 mól) cink-oxid 180 ml toluollal és 180 ml acetonitrillel készült elegyét 12 óra hosszat 45 °C-on hevítjük. Celiten végzett szűrés után a maradékot etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist 1 n sósavval, 1 n nátriumhidroxiddal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Etiléterrel végzett kicsapással 14,2 g (73%) sárga port kapunk.
Op.: 168 ’C.
[a]g - 46,4° (c = 0,7; CHC13).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-trifluor-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4tri-O-acetil-1,5-dltio-^-D-xilopiranozid (11a példa)
Op.: 184 ’C.
[a]g = +80,25’ (c = 0,5; CHC13).
3- klór-4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4tri-O-acetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid( 12a példa)
Op.: 160-162 ’C.
Mg = +70,2’ (c = 0,5; CHC13).
4- etil-2-oxo-2H-l -benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (I3a példa)
Op.: 153 ’C.
[a]g = +28,11’ (c = 1,5; CHC13).
2-oxo-4-propiL2H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (14a példa)
Op.: 137 ’C.
[<x]g = +31,17° (c = 0,5; CHC13).
IV. előállítási eljárás
4-Etil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (1. példa)
0,45 g (0,97 x 10-3 mól) 4-etil-2-oxo-2H-1-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-3-D-xilopiranozid 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 60 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% nátrium-metanolban). A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd AmberliteR IR 120H gyanta hozzáadásával semlegesítjük, tetrahidrofuránnal szolubilizáljuk, leszűrjük, és aktív szénnel kezeljük. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, így 0,285 g (87%) cím szerinti terméket kapunk, amelyet liofilizálunk.
Op.; 192 ’C.
[a]g = -69’ (c = 0,21; dimetil-szulfoxid).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-6-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (2. példa)
Op.: 109-113 ’C.
[a]§ = -63,3° (c = 0,24; dimetil-szulfoxid).
4-trijluor-metil-2-oxo-2H-I -benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (3. példa)
Op.: 210-213 ’C.
[a]§ = +34,1’ (c = 0,5; CH3OH).
4-metil-2-oxo-2H-l-berizopirán-8-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (4. példa)
Op.:'120-125 ’C.
[a]g = -16° (c = 0,12; dimetil-szulfoxid).
2- oxo-4-propil-2H-l-benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (5. példa)
Op.: 192 ’C.
[a]g = -61,3° (c = 0,15; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (6. példa)
Op.: 184-188 ’C.
[a]g = -85,2° (c = 0,11; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il-l,5-ditio-^>-Dxilopiranozid (7. példa)
Op.: 203 ’C.
[a]g = +28,3’ (c = 0,12; CH3OH).
4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-l,5-ditio-$-Dxilopiranozid (8. példa)
Op.: 216 ’C.
[a]g = -19,4’ (c = 0,3; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-8-il-l ,5-ditio-$-Dxilopiranozid (9. példa)
Op.: 178 ’C.
[a]g = -61,5° (c = 0,2; dimetil-szulfoxid).
4-metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-6-il-l ,5-ditio-fi-Dxilopiranozid (10. példa)
Op.; 182 ’C.
[a]g = +6,9° (c = 0,6; tetrahidrofurán).
4-trifluor-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán- 7-il-1,5-ditlo-^-D-xilopiranozid (ll. példa)
Op.: 178-180 ’C.
[ct]g = +40,8’ (c = 0,26; CH3OH).
3- klór-4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-l ,5-ditio-$-D-xilopiranozid (12. példa)
Op.: 230 ’C.
[a]g = +32,7° (c = 0,3; dimetil-szulfoxid).
4- etil-2-oxo-2R-l-benzopirán-7-il-l,5-ditÍo-$-Dxilopiranozid (13. példa)
Op.: 184 ’C.
[a]g = +0,6° (c = 0,3; tetrahidrofurán).
2-oxo-4-propil-2H-l-benzopirán-7-il-l,5-ditio-$D-xilopiranozid (14. példa)
HU 207 867 Β
Op.: 176-178 ’C.
[otJo = +3,0° (c = 0.3; tetrahidrofurán).
7,8,9,10-tetrahidro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pirán-3il-1,5-ditio-$-D-xilopiranozid (15. példa)
Op.: 182-183 ’C.
[a]ő = +20,6° (c = 0,3; dimetil-szulfoxid).
4-metii-2-oxo-2H-l -benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (16. példa)
Op.: 190-206 ’C.
[a]® = -72’ (c = 0,5; dimetil-szulfoxid).
3- klór-4-metil-oxo-2H-l-benzopirán-7-U-5-tio-^>D-xilopiranozid (17. példa)
Op.: 208-210 ’C.
[a]§ = -22,9° (c = 0,24; dimetil-szulfoxid).
4- metll-2-oxo-3 -fenil-2H-l -benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (18. példa)
Op.: 188-200 ’C.
[a]g = -59,2’ (c = 0,12; CH3OH).
4-(l-metil-etil)-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (19. példa)
Op.: 186-190 ’C.
[a]g = -74,3’ (c = 0,14; CH3OH).
2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (20. példa)
Op.: 193-195 ’C.
[a]§ = -92’ (c = 0,5; metanol).
2-etil-4-oxo-4H-l-benz,opirán-7-Íl-5-tio-$-D-xilopiranozid (21. példa)
Op.: 130-137 ’C.
Md = -84° (c = 0,54; metanol).
2.3- dimetil-4-oxo-4H-I-benzopirán-7-il-5-tio-$-Dxilopiranozid (22. példa)
Op.: 177-194’C.
[α]β = -88,6° (c = 0,45; tetrahidrofurán).
2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-l ,5-ditio-$-Dxilopiranozid (23. példa)
Op.: 194-196 ’C.
[α]β = + 19,1° (c = 0,2; dimetil-szulfoxid).
2-metil-4-oxo-4H-l -benzopirán-6-il-5-tio-$-D-xilopiranozid (24. példa)
Op.: 108 ’C (bomlás: 200-240 ’C).
[α]§ = -107,7’ (c = 0,3; metanol).
4-oxo-2-fenil-4H-I-benzopirán-7-ll-5-tio-^-D-xilopiranozid (25. példa)
Op.: 222 ’C.
[cc] d = -90° (c = 0,5; tetrahidrofurán).
2.3- dimetil-4-oxo-4H-l -benzopirán-7-il-l ,5-ditiofi-D-xilopiranozid (26. példa)
Op.: 204-208 ’C [o.]q = +28,3° (c = 0,35; metanol).
2- etil-4-oxo-4H-I-benzopirán-7-il-l ,5-ditio-$-Dxilopiranozid (27. példa)
Op.: 155 ’C.
[a]p = +26.2° (c = 0,53; metanol).
3- bróm-2-metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-5-tio$-D-xilopiranozid (28. példa)
Op.: 135-138 ’C.
[cc]d = -43° (c = 0,5; dimetil-szulfoxid).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott intermediereket a következő eljárásokkal állítjuk elő.
V. előállítási eljárás
O-(4-Metil-2-oxo-2H-l -benzopirán-5-il)-dimetiltiokarbamát g (5,7 x 1(6 mól) 5-hidroxi-4-metil-2H-l-benzopirán-2-on 10 ml vízzel és 10 ml acetonnal készült szuszpenziójához inért atmoszférában hozzáadunk 410 mg (7,3 x 10-3 mól) kálium-hidroxidot. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 ’C-on hozzáadunk 770 mg (6,2 x 10-3 mól) dimetil-tiokarbamoil-kloridot 10 ml acetonban. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont lepároljuk, és a terméket vízben kicsapjuk, így 1,35 g (90%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 166-168 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a III. és IV. táblázatban felsorolt termékeket.
VI. előállítási eljárás
S-(4-Metil-2-oxo-2H-l-benz.opirán-5-i.l)-dimetiltlo-karbamát
3,7 g (14 x 1(6' mól) O-(4-metil-2-oxo-2H- 1-benzopirán-5-il)-dimetil-tiokarbamát 50 ml 1,2,3,4tetrahidronaftalinnal készült oldatát 14 óra hosszat 220 ’C-on tartjuk. Lehűtés után a terméket éterrel kicsapjuk. A kapott kristályokat ciklohexánnal leöblítjük, így 2,95 g (80%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 129 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő az V. és VI. táblázatban felsorolt termékeket.
VII. előállítási eljárás
Metil-3-(2-lvdroxi-6-(dimetil-amino-karbonil-tiofenil)-but-2-enoát g (7,6 x 10“3 mól) S-(4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-5-il)-dimetil-tiokarbamát 20 ml metanollal készült oldatához inért atmoszférában hozzáadunk 4,4 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% nátrium-metanolban). A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges sósavba öntve hidrolizáljuk, a kapott csapadékot leszűrjük, így 1,7 g (76%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 152’C.
Vili. előállítási eljárás
7-Merkapto-4-metil-2H-l-benz.opirán-2-on g (3,4 x 10-3 mól) metil-3-[2-hidroxi-6-(dimetilamino-karbonil-tio)-fenil]-butén-2-oát 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 60 ’C-on hozzáadunk 4 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf% nátrium-metanolban). A reakcióelegyet 6 óra hosszat 60 ’C-on tartjuk, majd sósav és jég elegyével hidrolizáljuk, így 0,550 g (85%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 136 ’C.
IX. előállítási eljárás
7-Merkapto-4-metil-2H-1 -benz.opirán-2-on
26,3 g (0,1 mól) S-(4-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-7-il)-dimetil-tiokarbamátot nitrogénatmoszférában 300 ml metanolban szuszpendálunk. Szobahőmérsék6
HU 207 867 Β létén hozzáadunk 0,2 mól nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% nátrium-metanolban), majd az elegyet 4 óra hosszat 45 °C-on hevítjük. A kiindulási anyag eltűnését vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük, eluálószerként etil-acetát és toluol 1 : 4 térfogatarányú elegyét használjuk. Hűtés után a reakcióelegyet jég és koncentrált sósav elegyével hidrolizáljuk, 30 percig végzett keverés után a kapott csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. Foszfor-pentoxidon végzett szárítás után 19,2 g (kb. 100%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 132 ’C.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a VII. és VHI. táblázatban felsorolt vegyületeket.
X. előállítási eljárás
2-Etil-7-(l -oxo-propoxi)-3-( l-oxo-propil)-4H-lbenzopirán-4-on g (32,2 x 10-3 mól) l-(2,4-dihidroxi-fenil)-etanon és 4 g (48,8 x 103 mól) nátrium-acetát 40 ml propionanhidriddel készült oldatát inért atmoszférában 20 óra hosszat 170 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet nátríum-hidrogén-karbonát jelenlétében hidrolizáljuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Toluol hozzáadása után a maradék oldószereket csökkentett nyomáson ismét lepároljuk. Kromatográfiás tisztítással, szilikagélen, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyét használva 2 g (20%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 84 ’C.
XI. előállítási eljárás
-Etil-7-hidroxi-4H-l -benzopirán-4-on
6,5 g (21,5 x 10-3 mól) 2-etil-7 -(l-oxo-propoxi)-3-(loxo-propil)-4H-l-benzopirán-4-on és 5 g (47 x 10“3 mól) nátrium-karbonát 65 ml vízzel készült szuszpenzióját 9 óra hosszat 150 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 n sósavval hidrolizáljuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiával eluálószerként éter és metilén-klorid 1:2 térfogatarányú elegyét használva 2,45 g (61%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 189 ’C.
XII. előállítási eljárás
7-Acetil-3-bróm-2-metil-4H-l-benzopirán-4-on
8,8 g (40 x 10-3 mól) 7-acetil-2-metil-4H-l-benzopirán-4-on 80 ml ecetsavval készült oldatához inért atmoszférában, 60 °C-on hozzáadunk 77,5 ml 10%-os ecetsavas bróm-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 60 ’C-on tartjuk, majd 12 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után a szerves fázist a mosóoldatok semleges pH-jáig vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. Szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószerként metilénklorid és metanol 12 : 1 térfogatarányú elegyét használva, 2,3 g (19%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 124’C.
XIII. előállítási eljárás
3- Bróm-7-hidroxi-2-metil-4H-l-benzopirán-4-on
2,3 g (7,7 x 10~3 mól) 7-acetil-3-bróm-2-metil-4H1- benzopirán-4-on 40 ml metanollal készült szuszpenziójához inért atmoszférában hozzáadunk 2,2 ml nátrium-metilátot (8 tömeg/térf.% metanolban). 30 perc múlva a reakcióelegyet jeges sósav oldattal hidrolizáljuk. A kapott csapadékot leszűrjük, és a mosóoldatok semlegességéig mossuk. így 1,9 g (96%) cím szerinti terméket kapunk.
Op.: 305-310 ’C (bomlik).
Az (I) általános képletű vegyületeket még a következő eljárásokkal is előállíthatjuk.
XIV. előállítási eljárás
4- Etil-2-oxo-2H-]-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-dÍtio-fi-D-xilopiranozid (J 3 a példa)
Keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 4 ml diklóretán és 1 ml acetonitril elegyében, 0,6 g molekulaszűrő jelenlétében feloldunk 150 mg (0,728 mmól) 7-merkapto4-etil-2H-l-benzopirán-2-ont. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 365 mg (1,092 mmól) 1,2,3,4-tetra-Oacetil-5-tio-xilopiranózt, majd cseppenként 132 pl (0,728 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, a keverést ezen a hőmérsékleten 12 óra hosszat, majd 60 °C-on 6 óra hosszat folytatjuk. Diizopropil-etil-aminnal végzett semlegesítés és a reakcióelegy feldolgozása után 0,1 g (28%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 153 ’C.
[<x]g = +28,11° (c = 0,5; CHC13).
2-Metil-4-oxo-4H-I-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (23a példa)
A fenti módon, 150 mg (0,728 mmól) 7-merkapto2- metil-2H-l-benzopirán-4-onból kiindulva 0,055 g (15%) kívánt terméket kapunk.
Op.; 171’C.
[ajo = +54,3° (c = 0,14; CHC13).
XV. előállítási eljárás
2-Metil-4-oxo-4H-] -benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (20a példa)
Keverés közben, nitrogén-atmoszférában, 4 ml diklór-etánban, 320 mg molekulaszűrő jelenlétében szuszpendálunk 80 mg (0,454 mmól) 2-metil-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-ont. Az elegyet -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 238 mg (0,545 mmól) 2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-triklór-acetimidátot és cseppenként 454 jllI 0,1 mól/l-es (0,045 mmól) bór-trifluorid-éterátot. A reakcióelegyet -30 °C-on 6 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, és a reakcióelegy feldolgozása után 80 mg (39%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 188 ’C.
[ctjg = -77,4’ (c = 0,47; CHCI3).
2-Metil-4-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-Oacetil-l,5-ditio-$-D-xllopiranozÍd (23a példa)
A fenti módon 100 mg (0,520 mmól) 7-merkapto2-metil-4H-l-benzopirán-4-onból kiindulva 100 mg (40%) kívánt terméket kapunk.
HU 207 867 Β
Op.: 171 ’C.
[α]^ = +54,3’ (c = 0,14; CHC13).
4-Etil-2-oxo-4H-l-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-$-D-xilopiranozid (la példa)
A fenti módon, 435 mg (2,3 mmól) 4-etil-7-hidr- 5 oxi-2H-l-benzopirán-2-onból kiindulva 475 mg (45%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 189 ’C.
[a]g = -73,8° (c = 0,25; CHC13).
4-Etil-2-oxo-2H-I-benzopirán-7-il-2,3,4-tri-O-ace- 10 til-l,5-ditio-$-D-xilopiranozid (13a példa)
A fenti módon, 100 mg (0,485 mmól) 7-merkapto4-etil-2H-l-benzopirán-2-onból kiindulva 95 mg (41%) kívánt terméket kapunk.
Op.: 153 ’C.
[a]23 =« +28,11’ (c = 0,5; CHC13).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a korlátozás szándéka nélkül összefoglaltuk az I. és
II. táblázatban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 20 antitrombotikus aktivitását a vénás trombózisra a következő módszerrel vizsgáltuk:
Hiperkoagulációs vénás pangást hoztunk létre Wessler és munkatársai által ismertetett módszerrel (J. Applied Physiol. 1959,943-946). Hiperkoagulánsként, ahogyan J. Haupman és munkatársai módszerében ismerteti [Thrombosis and Haemostasis 43(2), 118, (1980)] aktivált X-faktor-oldatot (Xa) használtunk (Flow Laboratories gyártmány) (71 Knat per 12,5 ml izotóniás oldat).
A vizsgálatot 250-280 g testtömegű, nem éheztetett hímnemű Wistar-patkányokon végeztük, amelyeket tízes csoportokba osztottunk. A vizsgált vegyületeket orálisan, PEG 400-ban szuszpendálva adagoltuk. A 15 trombózist 4 órával a kezelés után indikáltuk, majd a képződött trombust eltávolítottuk és mértük.
A 3 mg/kg orális dózisnál kapott eredményeket az I. és II. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat (la) képletű vegyületek
Példaszám | X | Helyzet | Rí | Rz | Y | %-os gátlás 3 mg/kg dózisnál |
la | 0 | 7 | -CH2-CH3 | -H | -coch3 | 65 |
1. | 0 | 7 | -ch2-ch3 | -H | -H | 87 |
2a | 0 | 6 | -ch3 | -H | -coch3 | 53 |
2. | 0 | 6 | -ch3 | -H | -H | 81 |
3a | 0 | 7 | -cf3 | -H | -coch3 | 47 |
3. | 0 | 7 | -cf3 | -H | -H | 80 |
4a | 0 | 8 | -ch3 | -H | -COCH3 | 51 |
4. | 0 | 8 | -ch3 | -H | -H | 52 |
5a | 0 | 7 | -(CH2)2-CH3 | -H | -COCH3 | 46 |
5. | 0 | 7 | -(ch2)2-ch3 | -H | -H | 26 |
6a | 0 | 5 | -ch3 | -H | -coch3 | - |
6. | 0 | 5 | -ch3 | -H | -H | 42 |
7a | s | 5 | -ch3 | -H | -COCH3 | - |
7. | s | 5 | -CH, | -H | -H | 38 |
8a | s | 7 | -ch3 | -H | -coch3 | 65 |
8. | s | 7 | -ch3 | -H | -H | 46 |
9a | s | 8 | -ch3 - | -H | -coch3 | - |
9. | s | 8 | -ch3 | -H | -H | 31 |
10a | s | 6 | 1 n | -H | -coch3 | 32 |
10. | s | 6 | -ch3 | -H | -H | 37 |
1 la | s | 7 | -cf3 | -H | -COCH3 | - |
11. | s | 7 | -cf3 | -H | -H | 36 |
12a | s | 7 | -ch3 | -Cl | -coch3 | 32 |
12. | s | 7 | -ch3 | -Cl | -H | 65 |
13a | s | 7 | -ch2ch3 | -H | -coch3 | 58 . |
HU 207 867 Β
Példaszám | X | Helyzet | Rí | r2 | Y | %-os gátlás 3 mg/kg dózisnál |
13. | s | 7 | -ch2ch3 | -H | -H | 54 |
14a | s | 7 | -(CH2)2-CH3 | -H | -COCH3 | 25 |
14. | s | 7 | -(CH2)2-CH3 | -H | -H | 43 |
15a | s | 7 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | -COCH3 | 23 | |
15. | S | 7 | -ch2-ch2-ch2-ch2- | -H | 31 | |
16a | 0 | 7 | -ch3 | -H | -COCH3 | 63 |
16. | 0 | 7 | -ch3 | -H | -H | 63 |
17a | 0 | 7 | -ch3 | -Cl | -COCH3 | 67 |
17. | 0 | 7 | -ch3 | -Cl | -H | 64 |
18a | 0 | 7 | -ch3 | -ö | -COCH3 | 20, |
18. | 0 | 7 | -ch3 | -H | 43 | |
19a | 0 | 7 | -CH(CH3)2 | -H | -C0CH3 | - |
19. | 0 | 7 | -CH(CH3)2 | -H | -H | 36 |
A | EP-A-0133103 1. példájának terméke | 14(1) | ||||
B | EP-B-0051023 97. példájának terméke | 5,5 (1) | ||||
C | EP-A-0 290 321 3. példájának terméke | 20(2) |
Megjegyzés:
(1) orálisan 12,5 mg/kg dózisban adagolva (2) orálisan 3 mg/kg dózisban adagolva
11. táblázat (Ib) képletű vegyületek
Példaszám | X | Helyzet | Y | Rí | r2 | %-os gátlás 3 mg/kg dózisban |
20a | O | 7 | -COCH3 | -ch3 | -H | 20 |
20. | 0 | 7 | -H | -ch3 | -H | 53 |
21a | 0 | 7 | -COCH3 | -c2h5 | -H | 42 |
21. | 0 | 7 | -H | -c2h5 | -H | 70 |
22a | 0 | 7 | -coch3 | -ch3 | -ch3 | 66 |
22. | 0 | 7 | -H | -ch3 | -ch3 | 36 |
23a | s | 7 | -C0CH3 | -ch3 | -H | - |
23. | s | 7 | -H | -ch3 | -H | 26 |
24a | 0 | 6 | -coch3 | -ch3 | -H | - |
24. | 0 | 6 | -H | -ch3 | -H | 36 |
25a | 0 | 7 | -coch3 | -C6H5 | -H | - |
25. | 0 | 7 | -H | -CA | -H | 28 |
26a | s | 7 | -coch3 | -ch3 | -ch3 | - |
26. | s | 7 | -H | -ch3 | -ch3 | 27 |
27a | s | 7 | -coch3 | -c2h5 | -H | 23 |
27. | s | 7 | -H | -c2h5 | -H | 26 |
HU 207 867 Β
Példaszám | X | Helyzet | Y | Rí | r2 | %-os gátlás 3 mg/kg dózisban |
28a | 0 | 7 | -COCH-, | -ch3 | -Br | 25 |
28. | 0 | 7 | -H | -ch3 | -Br | 49 |
A | EP-A-0 133 103 1. példájának terméke | 14(1) | ||||
B | EP-B-0051023 97. példájának terméke | 5,5(1) | ||||
C | EP-A-0290 321 3. példájának terméke | 20 (2) |
Megjegyzés:
(1) orálisan 12,5 mg/kg dózisban adagolva (2) orálisan 3 mg/kg dózisban adagolva.
Hí. táblázat (Iaa) képletű vegyületek
Helyzet | Rí | r2 | Op. (’C) |
5 | -ch3 | -H | 166-168 |
7 | -ch3 | -H | 216 |
8 | -ch3 | -H | 194 |
6 | -ch3 | -H | 164 |
7 | -cf3 | -H | 160 |
7 | -ch3 | -Cl | 184,5 |
7 | -ch2-ch3 | -H | 158-160 |
7 | -ch2-ch2- CH3 | -H | 118-120 |
7(1) | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 159-160 |
Megjegyzés:
(1) 0-(7,8,9,10-teírahidro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]-pirán-3-il)-dimetil-tiokarbamát
IV. táblázat (Iba) képletű vegyületek
Helyzet | Rí | r2 | Op. (’C) |
7 | -ch3 | -H | 137 |
7 | -ch3 | -ch3 | 160 |
7 | -ch2-ch3 | -H | 140 |
V. táblázat (láb) képletű vegyületek
Helyzet | R, | r2 | Op. (’C) |
5 | -ch3 | -H | 129 |
7 | -ch3 | -H | 154 |
8 | -ch3 | -H | 154 |
6 | -ch3 | -H | 137 |
7 | -cf3 | -H | 138 |
7 | -ch3 | -Cl | 229 |
7 | -ch2-ch3 | -H | 124 |
7 | -ch2~ch2- ch3 | -H | 99-100 |
7(1) | -ch2-ch2-ch2-ch2~ | 132 |
Megjegyzés:
(1) S-(7,8,9,10-tetrahidro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]-pirán-3-il)-dimetil-tiokarbamát
VI. táblázat (Ibb) képletű vegyületek
Helyzet | Rí | r2 | Op. (’C) |
7 | -ch3 | -H | 164 |
7 | -ch3 | -ch3 | 138 |
7 | -ch2-ch3 | -H | 116 |
VII. táblázat (liba) képletű vegyületek
Helyzet | Rí | r2 | Op. (’C) |
7 | -ch3 | -H | 136 |
7 | -ch3 | -H | 132 |
8 | -ch3 | -H | 114-115 |
6 | -ch3 | -H | 138-140 |
7 | -cf3 | -H | 115 |
7 | -ch3 | -Cl | 153 |
7 | -ch3-ch3 | -H | 152 |
7 | -ch2-ch2-ch3 | -H | 88-89 |
7(1) | -ch2-ch2-ch2-ch2- | 139 |
Megjegyzés:
(1) 7,8,9,10-tetrahidro-3-merkapto-6H-dibenzo[b,d]-pirán-6-on
Vili. táblázat (Ilbb) képletű vegyületek
Helyzet | Rí | r2 | Op. (’C) |
7 | -ch3 | -H | 120 |
7 | -ch3 | -ch3 | 122 |
7 | -ch2ch3 | -H | 74 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (13)
- 55 1. Eljárás (I) általános képletű benzopiranon-p-Dtioxilozid előállítására, aholR és R’ közül az egyik oxocsoport, a másik R( csoport, aholRj jelentése trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil60 vagy fenilcsoport vagy halogénatom,HU 207 867 Β — olyan kettős kötést jelent, amely az R, illetve R’ által képzett CO-csoporthoz képest konjugált helyzetben van,X jelentése kénatom vagy oxigénatom,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport,R, és R2 együttesen egy 7,8,9,10-tetrahidro-dibenzo[b,d]-pirán-6-on csoportot képeznek a benzopiranoncsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak,Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy (i) egy (Π) általános képletű vegyületet, ahol X, R,R’ és R2 jelentése a fenti, egy (ül) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel, egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal vagy egy (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklór-acetamidáttal reagáltatunk, a képletekben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, inért oldószerben, amelynek során 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 0,6-1,2 mól (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, egy savmegkötőszer és/vagy egy Lewis-sav jelenlétében, és (ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 0 °C és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, egy fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében dezacilezzük. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X jelentése kénatom, és amelyet úgy állítunk elő, hogyi) egy (VI) képletű dimetil-amino-tiokarbamoilkloridot erősen bázikus közegben egy (Ha) általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, ii) a kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, hevítéssel átrendeződésnek vetünk alá, iii) az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R, R’ és R2 jelentése a fenti, egy fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnézium-metiláttal, 1-4 szénatomos alkoholban, dimetil-formamidban vagy dioxánban kezelünk, így olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X jelentése kénatom. (Elsőbbsége: 1990.03. 16.)
- 3. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rb R2, X, Y és — jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy (i) egy (H) általános képletű vegyületet, ahol X, R, R’ és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel, egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal vagy egy (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklór-acetamidáttal reagáltatunk, a képletekben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, inért oldószerben, amelynek során 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 0,6-1,2 mól (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, egy savmegkötőszer és/vagy egy Lewis-sav jelenlétében, és (ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, egy fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében dezacilezzük. (Elsőbbsége: 1989.09.22.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RI( R2, X, Y és — jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.03. 16.)
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X a benzopiranoncsoport 7-helyzetéhez kapcsolódik, R| jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.03.16.)
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
- 7. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-metil-2-oxo-2H1- benzopirán-7-il-l,5-ditio-P-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.09.22.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-klór-4-metil2- oxo-2H- l-benzopirán-7 -il-1,5-ditio-P-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 09. 22.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-2-oxo-2H1 -benzopirán-7-il-5-tio-P-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 09.22.)
- 10. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzopiranon-P-D-tioxilozidok előállítására, ahol X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (Ilb) általános képletű vegyületet alkalmazunk, aholR, R’, R2 és — jelentése az 1. igénypont szerinti, kivéve a 3-fenil-csoportot, ha R jelentése oxocsoportés az SH-csoport 7-helyzetben kapcsolódik. (Elsőbbsége: 1990.03.16.)
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű benzopiranon-P-D-tioxilozidok előállítására, ahol X jelentése kénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R, R’, R2 és — jelentése az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1990.03. 16.)
- 12. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,HU 207 867 Β hogy kiindulási anyagként 2-etil-7-hidroxi-4H-l-benzopirán-4-ont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
- 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezye, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület, 5 ahol R, R’, R2, Y és — jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1990. 03. 16.)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8912452A FR2652353B1 (fr) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
FR9003401A FR2659659B1 (fr) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU906005D0 HU906005D0 (en) | 1991-03-28 |
HUT55794A HUT55794A (en) | 1991-06-28 |
HU207867B true HU207867B (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=26227568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU906005A HU207867B (en) | 1989-09-22 | 1990-09-21 | Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5169838A (hu) |
EP (1) | EP0421829B1 (hu) |
JP (1) | JPH07103147B2 (hu) |
KR (1) | KR0142670B1 (hu) |
CN (1) | CN1027268C (hu) |
AT (1) | ATE113956T1 (hu) |
AU (2) | AU631456B2 (hu) |
CA (1) | CA2024476C (hu) |
DE (1) | DE69014064T2 (hu) |
DK (1) | DK0421829T3 (hu) |
ES (1) | ES2066165T3 (hu) |
FI (1) | FI100183B (hu) |
GR (1) | GR3014966T3 (hu) |
HR (1) | HRP920811B1 (hu) |
HU (1) | HU207867B (hu) |
IE (1) | IE65092B1 (hu) |
IL (1) | IL95582A (hu) |
NO (1) | NO172987C (hu) |
NZ (1) | NZ245783A (hu) |
PT (1) | PT95369B (hu) |
RU (1) | RU1838323C (hu) |
SK (1) | SK463890A3 (hu) |
UA (1) | UA13476A (hu) |
YU (1) | YU47867B (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2801055B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2002-02-08 | Fournier Ind & Sante | Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
FR2824559B1 (fr) * | 2001-05-11 | 2004-02-13 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique |
FR2846966A1 (fr) * | 2002-11-07 | 2004-05-14 | Fournier Lab Sa | Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl 5-thio-beta-d- xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
US7439260B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-10-21 | Merck Forsst Canada & Co. | 7-(1,3-thiazol-2-YL)thio-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors |
FR2860234B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-12-23 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives 666 du thioxylose |
PE20061010A1 (es) * | 2005-02-18 | 2006-11-11 | Glaxo Group Ltd | Composiciones farmaceuticas que contienen 4-metil-2-oxo-2h-1-benzopiran-7-il-5-tio-beta-d-xilopiranosido |
FR2903698B1 (fr) * | 2006-07-13 | 2009-01-30 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. |
FR2906248B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
FR2906247B1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-12-26 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose |
US20090075914A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched odiparcil |
CN101397315B (zh) * | 2007-09-24 | 2013-08-07 | 中国医学科学院药物研究所 | 香豆素苷类化合物、其制法和其药物组合物与用途 |
US10092540B2 (en) | 2013-10-04 | 2018-10-09 | Inventiva | Method of treatment of a mucopolysaccharidosis |
FR3011468B1 (fr) * | 2013-10-04 | 2015-12-04 | Inventiva | Utilisation de l'odiparcil dans le traitement d'une mucopolysaccharidose |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2034306A1 (de) * | 1970-07-10 | 1972-01-20 | Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof | 2 (3,4 Dimethyl-cumarin 7 yl) oxy alkylcarbonsaure Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FR2492830A1 (fr) * | 1980-10-29 | 1982-04-30 | Sori Soc Rech Ind | Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
JPS6013788A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なクマリン誘導体 |
FR2549476B1 (fr) * | 1983-07-20 | 1986-04-25 | Rech Ind | Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
US4681954A (en) * | 1985-10-07 | 1987-07-21 | Pennwalt Corporation | 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo(b,d)pyranyloxy-propanes |
FR2614893B1 (fr) * | 1987-05-04 | 1989-12-22 | Fournier Innovation Synergie | Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1990
- 1990-08-31 ES ES90402403T patent/ES2066165T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 CA CA002024476A patent/CA2024476C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-31 AT AT90402403T patent/ATE113956T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 EP EP90402403A patent/EP0421829B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 DE DE69014064T patent/DE69014064T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-31 DK DK90402403.1T patent/DK0421829T3/da active
- 1990-09-04 IL IL9558290A patent/IL95582A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 US US07/579,702 patent/US5169838A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-17 AU AU62531/90A patent/AU631456B2/en not_active Ceased
- 1990-09-19 NO NO904088A patent/NO172987C/no unknown
- 1990-09-19 FI FI904614A patent/FI100183B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 PT PT95369A patent/PT95369B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-20 YU YU178790A patent/YU47867B/sh unknown
- 1990-09-21 CN CN90107856A patent/CN1027268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 HU HU906005A patent/HU207867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 NZ NZ245783A patent/NZ245783A/xx unknown
- 1990-09-21 KR KR1019900014981A patent/KR0142670B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 JP JP2253983A patent/JPH07103147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 RU SU904831306A patent/RU1838323C/ru active
- 1990-09-21 IE IE341490A patent/IE65092B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-21 UA UA4831306A patent/UA13476A/uk unknown
- 1990-09-24 SK SK4638-90A patent/SK463890A3/sk unknown
-
1992
- 1992-09-28 AU AU25397/92A patent/AU642829B2/en not_active Ceased
- 1992-10-02 HR HRP-1787/90A patent/HRP920811B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-07 GR GR950400222T patent/GR3014966T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU207867B (en) | Process for producing benzopiranon-beta-d-thioxylozide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4107423A (en) | Process for preparing daunomycin and analogues thereof | |
EP0628037B1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIBENZO b,d]PYRANS | |
JPS63313796A (ja) | 4−デメントキシ−4−アミノ−アントラサイクリン類 | |
JPS63280092A (ja) | β―D―フェニルチオキシロシドを含むオシド誘導体 | |
Rutschow et al. | Membrane-permeant derivatives of mannose-1-phosphate | |
US4360664A (en) | Anthracycline glycoside 14-halo,4'-ether | |
EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
EP0086430B1 (en) | Anthracyclinone derivatives and process for their production | |
US4216157A (en) | Substituted antitumor anthracyclines | |
HU210689B (en) | Process for producing tigogenin-beta-cellobioside | |
US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
US4921948A (en) | Sialosyl glyceride and process for producing the same | |
CS200538B2 (en) | Method of producing derivatives of oleandomycin | |
US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
HU215596B (hu) | Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
Srivastava et al. | Synthesis of seven-and eight-carbon sugar derivatives from 2, 3: 5, 6-di-O-isopropylidene-D-gulono-1, 4-lactone and preparation of a new anhydro sugar | |
KR920000620B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
CZ286343B6 (cs) | Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
EP0535083A1 (en) | Process for 2-deoxyglucosides | |
JPH06797B2 (ja) | 14−フルオロダウノルビシン誘導体 | |
FR2652353A1 (fr) | Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique. | |
Shah et al. | Syntheses of p-aminophenyl 1-thio-α-and-β-d-idopyranosides as analogs of glycosidase substrates | |
JPH05178775A (ja) | 新規の1,5−ジイン−3−シクロアルケン、その製造方法および薬剤組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |