JPH05178775A - 新規の１，５−ジイン−３−シクロアルケン、その製造方法および薬剤組成物 - Google Patents
新規の１，５−ジイン−３−シクロアルケン、その製造方法および薬剤組成物Info
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- JPH05178775A JPH05178775A JP4151889A JP15188992A JPH05178775A JP H05178775 A JPH05178775 A JP H05178775A JP 4151889 A JP4151889 A JP 4151889A JP 15188992 A JP15188992 A JP 15188992A JP H05178775 A JPH05178775 A JP H05178775A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた抗腫瘍作用をもつ新規の化合物、およ
びそれを用いた薬剤の提供。 【構成】(1) 式（Ｉ）の化合物。 【化１】 式中Ｒは直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アシルラジ
カルまたはグリコシドラジカルを表し、ｎは１または２
であり、そしてＲ1 およびＲ2 は同時に二つの水素原子
を表し、あるいはそれらが結合する二重結合と共にフェ
ニル環を形成する。 (2) 式（Ｉ）の化合物を有効成分としてもつ薬剤。
びそれを用いた薬剤の提供。 【構成】(1) 式（Ｉ）の化合物。 【化１】 式中Ｒは直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）アシルラジ
カルまたはグリコシドラジカルを表し、ｎは１または２
であり、そしてＲ1 およびＲ2 は同時に二つの水素原子
を表し、あるいはそれらが結合する二重結合と共にフェ
ニル環を形成する。 (2) 式（Ｉ）の化合物を有効成分としてもつ薬剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は新規の１，５−ジイン
−３−シクロアルケン誘導体、それらの製造方法および
それらを含む薬剤組成物に関する。
−３−シクロアルケン誘導体、それらの製造方法および
それらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】エスペラミシンとカルチアミシンとは、
Ｂ，ＬＯＮＧらにより記載された既知の抗癌剤（Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８６，２−６，１
９８９）より明らかにより強い抗腫瘍性をもつ天然抗生
物質の二つの族に属する。二系統の化合物の抗腫瘍性は
これら二つの族に共通する１，５−ジイン−３−シクロ
アルケン環の存在による（Ｎａｔｕｒｅ，３８９，５６
６−５６７，１９９１）。この発明は１，５−ジイン−
３−シクロアルケン誘導体に関し、それらは新規である
ことに加えとりわけ強い抗腫瘍性をもつ。
Ｂ，ＬＯＮＧらにより記載された既知の抗癌剤（Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８６，２−６，１
９８９）より明らかにより強い抗腫瘍性をもつ天然抗生
物質の二つの族に属する。二系統の化合物の抗腫瘍性は
これら二つの族に共通する１，５−ジイン−３−シクロ
アルケン環の存在による（Ｎａｔｕｒｅ，３８９，５６
６−５６７，１９９１）。この発明は１，５−ジイン−
３−シクロアルケン誘導体に関し、それらは新規である
ことに加えとりわけ強い抗腫瘍性をもつ。
【０００３】
【発明の開示】この発明はより詳しくは一般式（Ｉ）に
相当する新規の１，５−ジイン−３−シクロアルケン誘
導体
相当する新規の１，５−ジイン−３−シクロアルケン誘
導体
【化１２】 （式中Ｒは、水素原子、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アシルラジカルまたはグリコシドラジカルを表し、
ｎは１または２であり、そしてＲ1 とＲ2 は、同時に二
つの水素原子を表すか、またはそれらが結合する二重結
合と共にフェニル環を形成する）およびそれらの異性体
ならびに鏡像異性体に関する。
6 ）アシルラジカルまたはグリコシドラジカルを表し、
ｎは１または２であり、そしてＲ1 とＲ2 は、同時に二
つの水素原子を表すか、またはそれらが結合する二重結
合と共にフェニル環を形成する）およびそれらの異性体
ならびに鏡像異性体に関する。
【０００４】この発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関し、それは、（Ｚ）−１，２−ジクロロエチレ
ンまたは１，２−ジブロモベンゼンと式（II）のアルコ
ール
方法に関し、それは、（Ｚ）−１，２−ジクロロエチレ
ンまたは１，２−ジブロモベンゼンと式（II）のアルコ
ール
【化１３】 （式中ｎは式（Ｉ）におけるのと同様の意味をもつ）と
を、無水の媒体中で、不活性の雰囲気下で、Ｋ．ＳＯＮ
ＯＧＡＳＨＩＲＡら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔ
ｔ．４４６７−４４７０，１９７５）およびＤ．ＧＵＩ
ＬＬＥＲＭ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２
６，３８１１−３８１２，１９８５）により記載の技術
に従ってテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、ｎ−プロピルアミンおよびヨウ化銅から調製され
たパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（III)の化
合物
を、無水の媒体中で、不活性の雰囲気下で、Ｋ．ＳＯＮ
ＯＧＡＳＨＩＲＡら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔ
ｔ．４４６７−４４７０，１９７５）およびＤ．ＧＵＩ
ＬＬＥＲＭ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔ．，２
６，３８１１−３８１２，１９８５）により記載の技術
に従ってテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、ｎ−プロピルアミンおよびヨウ化銅から調製され
たパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（III)の化
合物
【化１４】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもち、Ｘは使用される出発材料により塩素または
臭素原子を表す）に導き、
意味をもち、Ｘは使用される出発材料により塩素または
臭素原子を表す）に導き、
【０００５】この化合物を、上記のように、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ｎ−プロピル
アミンおよびヨウ化銅の存在下で、無水媒体中不活性の
雰囲気でトリメチルシリルアセチレンと結合して式（I
V）の化合物に導き、
（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ｎ−プロピル
アミンおよびヨウ化銅の存在下で、無水媒体中不活性の
雰囲気でトリメチルシリルアセチレンと結合して式（I
V）の化合物に導き、
【化１５】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）
意味をもつ）
【０００６】この化合物を無水の塩基性媒体中で不活性
の雰囲気化で脱シリル化されて式（Ｖ）の化合物に導
き、
の雰囲気化で脱シリル化されて式（Ｖ）の化合物に導
き、
【化１６】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）
意味をもつ）
【０００７】この化合物をヨウ素と、無水有機媒体中モ
ルホリンの存在下、無活性の雰囲気下で反応させて式
（VI）の化合物に導き、
ルホリンの存在下、無活性の雰囲気下で反応させて式
（VI）の化合物に導き、
【化１７】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ。）
意味をもつ。）
【０００８】この化合物を、不活性の雰囲気下、無水有
機媒体中のピリジニウム塩化クロメートの存在下で酸化
することにより式（VII)の化合物に導き、
機媒体中のピリジニウム塩化クロメートの存在下で酸化
することにより式（VII)の化合物に導き、
【化１８】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）
意味をもつ）
【０００９】この化合物を、塩化クロムと、無水テトラ
ヒドロフラン中の１．３％の塩化ニッケルの懸濁物とを
含む混合物の助けにより、周囲温度で、不活性の雰囲気
において、Ｋ．ＴＡＫＡＩら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
ｌｅｔｔ．，２６，５５８５−５５８８，１９８５）
およびＴ．Ｄ．ＡＩＣＨＥＲ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
ｌｅｔｔ．，２８，３４６３−３４６６，１９８７）
により記載の技術により環化し、式（Ｉ）の化合物の特
殊なケースである式（Ｉａ）の化合物に導き、
ヒドロフラン中の１．３％の塩化ニッケルの懸濁物とを
含む混合物の助けにより、周囲温度で、不活性の雰囲気
において、Ｋ．ＴＡＫＡＩら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
ｌｅｔｔ．，２６，５５８５−５５８８，１９８５）
およびＴ．Ｄ．ＡＩＣＨＥＲ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
ｌｅｔｔ．，２８，３４６３−３４６６，１９８７）
により記載の技術により環化し、式（Ｉ）の化合物の特
殊なケースである式（Ｉａ）の化合物に導き、
【化１９】 （式中ｎは式（Ｉ）におけるのと同じ意味をもつ）
【００１０】この化合物を不活性雰囲気下で式（Ｉ）の
特殊なケースである式（Ｉｂ）の化合物
特殊なケースである式（Ｉｂ）の化合物
【化２０】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもち、ａｃは直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アシル基を表す）に転化するか、またはピリジニウムク
ロロクロメートの存在下で式（Ｉ）の特殊ケースである
式（Ｉ／ｃ）の化合物
意味をもち、ａｃは直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アシル基を表す）に転化するか、またはピリジニウムク
ロロクロメートの存在下で式（Ｉ）の特殊ケースである
式（Ｉ／ｃ）の化合物
【化２１】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）に導くか、あるいはアセチルグリコシドト
リクロロアセトアミデートの存在下でグリコシル化し、
ついでもし適当であれば異性体を分離後脱アセチル化し
て、式（Ｉ）の特殊なケースである式（Ｉ／ｄ）の化合
物に導き、
意味をもつ）に導くか、あるいはアセチルグリコシドト
リクロロアセトアミデートの存在下でグリコシル化し、
ついでもし適当であれば異性体を分離後脱アセチル化し
て、式（Ｉ）の特殊なケースである式（Ｉ／ｄ）の化合
物に導き、
【化２２】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもち、ｇｌｙｃはグリコシド基を表す）
意味をもち、ｇｌｙｃはグリコシド基を表す）
【００１１】式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）お
よび（Ｉ／ｄ）の化合物を必要に応じて通常の調製技術
により精製し、そしてこの化合物の異性体が要望に応じ
通常の分離技術により分離することを特徴とする。
よび（Ｉ／ｄ）の化合物を必要に応じて通常の調製技術
により精製し、そしてこの化合物の異性体が要望に応じ
通常の分離技術により分離することを特徴とする。
【００１２】この発明の化合物は極めて貴重な薬理学的
性質をもつ。それらは培養中のＬ１２１０（ハツカネズ
ミの白血病）細胞の増殖を抑制し、これは動物およびヒ
トにおける良好な抗腫瘍作用を意味する。この発明はま
た、有効成分として一般式（Ｉ）の少くともひとつの化
合物または薬剤として許容し得る酸とのその付加塩のひ
とつを、それ自体単味でもしくは一種またはそれより多
い無毒の、不活性の賦形薬または賦形剤と組み合わせた
形で含む薬剤組成物に関する。
性質をもつ。それらは培養中のＬ１２１０（ハツカネズ
ミの白血病）細胞の増殖を抑制し、これは動物およびヒ
トにおける良好な抗腫瘍作用を意味する。この発明はま
た、有効成分として一般式（Ｉ）の少くともひとつの化
合物または薬剤として許容し得る酸とのその付加塩のひ
とつを、それ自体単味でもしくは一種またはそれより多
い無毒の、不活性の賦形薬または賦形剤と組み合わせた
形で含む薬剤組成物に関する。
【００１３】この発明による薬剤組成物の中で、より具
体的に記載し得るものは、経口、非経口または鼻腔投与
に適したもの、裸または被覆錠、舌下錠、カプセル、坐
薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲルおよびエアロゾルであ
る。
体的に記載し得るものは、経口、非経口または鼻腔投与
に適したもの、裸または被覆錠、舌下錠、カプセル、坐
薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲルおよびエアロゾルであ
る。
【００１４】投与量は患者の年令および体重、疾病の性
質および重大さならびに投与の形態により異る。後者は
経口、鼻腔もしくは非経口かもしれない。一般的に投与
量の範囲はひとつの治療に対し０．２〜２００mgを２４
時間当り１回またはそれより多く与える。
質および重大さならびに投与の形態により異る。後者は
経口、鼻腔もしくは非経口かもしれない。一般的に投与
量の範囲はひとつの治療に対し０．２〜２００mgを２４
時間当り１回またはそれより多く与える。
【００１５】
【実施例】以下の実施例はこの発明を説明するが、いず
れもこの発明を制限するものではない。例１ ：１，５−ジイン−（３Ｚ）−シクロデセン−７−
オール段階Ａ ： ８−クロロ−５−イン−７−オクテン−１−
オール ６５０μｌ（７．０１mmol）のｎ−プロピルアミン、４
８０μｌ（４．２６mmol）の５−ヘキシン−１−オー
ル、４２０μｌ（５．４０mmol）のシス−ジクロロエチ
レンおよび３５mg（０．１８４mmol）のヨウ化銅が、８
mlの無水ベンゼン中の８５mg（０．０７４mmol）のテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの溶液に
つぎつぎに加えられる。反応混合物は不活性雰囲気下４
０℃で１００分間加熱され、ついで濃縮されジエチルエ
ーテル中にとりあげられる。有機相は塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄され、乾燥されついで蒸発される。所
望の生成物が、シリカのクロマトグラフィーにより溶媒
として（40／1 ）のジクロロメタン／アセトン混合物を
用いて精製後、無色の液体の形態で得られる。収率 ： ７８％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝７６
れもこの発明を制限するものではない。例１ ：１，５−ジイン−（３Ｚ）−シクロデセン−７−
オール段階Ａ ： ８−クロロ−５−イン−７−オクテン−１−
オール ６５０μｌ（７．０１mmol）のｎ−プロピルアミン、４
８０μｌ（４．２６mmol）の５−ヘキシン−１−オー
ル、４２０μｌ（５．４０mmol）のシス−ジクロロエチ
レンおよび３５mg（０．１８４mmol）のヨウ化銅が、８
mlの無水ベンゼン中の８５mg（０．０７４mmol）のテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの溶液に
つぎつぎに加えられる。反応混合物は不活性雰囲気下４
０℃で１００分間加熱され、ついで濃縮されジエチルエ
ーテル中にとりあげられる。有機相は塩化ナトリウムの
飽和水溶液で洗浄され、乾燥されついで蒸発される。所
望の生成物が、シリカのクロマトグラフィーにより溶媒
として（40／1 ）のジクロロメタン／アセトン混合物を
用いて精製後、無色の液体の形態で得られる。収率 ： ７８％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝７６
【００１６】段階Ｂ： １０−トリメチルシリル−５，
９−ジイン−７−デセン−１−オール 段階Ａで得られた７mlの無水ベンゼン中の５１６mg
（３．２５mmol）の化合物が、５００μｌ（６．０８mm
ol）のｎ−プロピルアミン、７０mg（０．０６１mmol）
のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
３２mg（０．１６８mmol）のヨウ化銅および６５０μｌ
（４．５１mmol）のトリメチルシリルアセチレンで処理
される。反応混合物は不活性雰囲気下、周囲温度で１０
０分間攪拌され、ついで濃縮されてジエチルエーテル中
にとりあげられる。有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶
液、ついで水で洗浄され、乾燥されて蒸発される。所望
の生成物がシリカの液体クロマトグラフィーにより、溶
剤として（４０／１／０．０４）ジクロロメタン／アセ
トン／トリエチルアミン混合物を用いて精製後、油状で
得られる。収率 ： ８２％
９−ジイン−７−デセン−１−オール 段階Ａで得られた７mlの無水ベンゼン中の５１６mg
（３．２５mmol）の化合物が、５００μｌ（６．０８mm
ol）のｎ−プロピルアミン、７０mg（０．０６１mmol）
のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
３２mg（０．１６８mmol）のヨウ化銅および６５０μｌ
（４．５１mmol）のトリメチルシリルアセチレンで処理
される。反応混合物は不活性雰囲気下、周囲温度で１０
０分間攪拌され、ついで濃縮されてジエチルエーテル中
にとりあげられる。有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶
液、ついで水で洗浄され、乾燥されて蒸発される。所望
の生成物がシリカの液体クロマトグラフィーにより、溶
剤として（４０／１／０．０４）ジクロロメタン／アセ
トン／トリエチルアミン混合物を用いて精製後、油状で
得られる。収率 ： ８２％
【００１７】段階Ｃ： ５，９−ジイン−７−デセン−
１−オール １０mlの無水メタノール中の、段階Ｂで得られた１．１
２ｇ（５．０８mmol）の化合物が、７７０mg（５．５７
mmol）の炭酸カリウムで、不活性雰囲気下周囲温度で１
５分間で処理される。反応混合物はついで濃縮され、ジ
クロロメタン中にとりあげられそして水で洗浄される。
有機相がついで乾燥され蒸発される。所望の生成物がシ
リカゲル液体クロマトグラフィーにより、溶媒として
（２０／１）ジクロロメタン／アセトン混合物を用いて
精製後、無色の油状で得られる。収率 ： ９０％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝１６６
１−オール １０mlの無水メタノール中の、段階Ｂで得られた１．１
２ｇ（５．０８mmol）の化合物が、７７０mg（５．５７
mmol）の炭酸カリウムで、不活性雰囲気下周囲温度で１
５分間で処理される。反応混合物はついで濃縮され、ジ
クロロメタン中にとりあげられそして水で洗浄される。
有機相がついで乾燥され蒸発される。所望の生成物がシ
リカゲル液体クロマトグラフィーにより、溶媒として
（２０／１）ジクロロメタン／アセトン混合物を用いて
精製後、無色の油状で得られる。収率 ： ９０％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝１６６
【００１８】段階Ｄ： １０−ヨード−５，９−ジイン
−７−デセン−１−オール ２．４９ml（２８．５５mmol）のモルホリンが、４５℃
に加熱された２０mlの無水ベンゼン中に２．４２ｇ
（９．５３mmol）のヨウ素を含む溶液に加えられる。不
活性雰囲気下４５℃において２０分間攪拌後、段階Ｃで
得られた６７５mg（４．５５mmol）の化合物が５mlの無
水ベンゼン中の溶液の形で加えられる。反応混合物は４
５℃で更に３時間攪拌され、濃縮され、ジエチルエーテ
ル中にとりあげられ、そしてつぎつぎに塩化ナトリウム
の飽和水溶液、リン酸二水素ナトリウムの２０％水溶
液、チオ硫酸ナトリウムの２０％水溶液、炭酸水素ナト
リウムの１０％水溶液で、ついで水で洗浄される。有機
相はついで洗浄されそして蒸発される。ついで所望の生
成物が、シリカのクロマトグラフィーにより溶媒として
（1／1 ）ヘキサン／ジエチルエーテル混合物を用いて
得られる。収率 ： ８０％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝２９２
−７−デセン−１−オール ２．４９ml（２８．５５mmol）のモルホリンが、４５℃
に加熱された２０mlの無水ベンゼン中に２．４２ｇ
（９．５３mmol）のヨウ素を含む溶液に加えられる。不
活性雰囲気下４５℃において２０分間攪拌後、段階Ｃで
得られた６７５mg（４．５５mmol）の化合物が５mlの無
水ベンゼン中の溶液の形で加えられる。反応混合物は４
５℃で更に３時間攪拌され、濃縮され、ジエチルエーテ
ル中にとりあげられ、そしてつぎつぎに塩化ナトリウム
の飽和水溶液、リン酸二水素ナトリウムの２０％水溶
液、チオ硫酸ナトリウムの２０％水溶液、炭酸水素ナト
リウムの１０％水溶液で、ついで水で洗浄される。有機
相はついで洗浄されそして蒸発される。ついで所望の生
成物が、シリカのクロマトグラフィーにより溶媒として
（1／1 ）ヘキサン／ジエチルエーテル混合物を用いて
得られる。収率 ： ８０％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝２９２
【００１９】段階Ｅ： １０−ヨード−５，９−ジイン
−７−デセン−１−アール ２５０mg（１．１６mmol）のピリジニウム塩化クロメー
トと２mlのジクロロメタンとが粉末状の活性モレキュラ
シーブ（４Å）中で、不活性雰囲気下周囲温度において
２０分間攪拌される。段階Ｄで得られた化合物９４mg
（０．３４３mmol）が３mlの無水ジクロロメタン中の溶
液で上記混合物に加えられる。その混合物が更に３０分
間周囲温度で攪拌され２０mlのジエチルエーテルがつい
で加えられる。反応混合物がついでろ過されついで濃縮
される。所望の生成物がシリカのクロマトグラフィーに
より、溶媒として（ 1／1 ）ヘキサン／ジエチルエーテ
ル混合物を用いて精製後得られる。収率 ： ８３％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝２９０
−７−デセン−１−アール ２５０mg（１．１６mmol）のピリジニウム塩化クロメー
トと２mlのジクロロメタンとが粉末状の活性モレキュラ
シーブ（４Å）中で、不活性雰囲気下周囲温度において
２０分間攪拌される。段階Ｄで得られた化合物９４mg
（０．３４３mmol）が３mlの無水ジクロロメタン中の溶
液で上記混合物に加えられる。その混合物が更に３０分
間周囲温度で攪拌され２０mlのジエチルエーテルがつい
で加えられる。反応混合物がついでろ過されついで濃縮
される。所望の生成物がシリカのクロマトグラフィーに
より、溶媒として（ 1／1 ）ヘキサン／ジエチルエーテ
ル混合物を用いて精製後得られる。収率 ： ８３％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝２９０
【００２０】段階Ｆ： １，５−ジイン−３−シクロデ
セン−７−オール １．３％の塩化ニッケルの２０mlのテトラヒドロフラン
中の懸濁物を含む１８１mg（１．４７mmol）の塩化クロ
ムが、不活性雰囲気下周囲温度で２０分間攪拌される。
段階Ｅで得られた７８mg（０．２９mmol）の化合物が９
mlのテトラヒドロフラン中の溶液で極めて徐々に上記混
合物に加えられる。転化後約２時間４０分経過後、反応
混合物は濃縮され酢酸エチル中にとりあげられる。有機
相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄され、乾燥され
ついで蒸発される。所望の生成物が、シリカのクロマト
グラフィーにより、溶剤として（75／25／0.1 ）ヘキサ
ン／酢酸エチル／トリエチルアミン混合物を用いて精製
後、油状で得られる。収率 ： ３４％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝１６４
セン−７−オール １．３％の塩化ニッケルの２０mlのテトラヒドロフラン
中の懸濁物を含む１８１mg（１．４７mmol）の塩化クロ
ムが、不活性雰囲気下周囲温度で２０分間攪拌される。
段階Ｅで得られた７８mg（０．２９mmol）の化合物が９
mlのテトラヒドロフラン中の溶液で極めて徐々に上記混
合物に加えられる。転化後約２時間４０分経過後、反応
混合物は濃縮され酢酸エチル中にとりあげられる。有機
相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄され、乾燥され
ついで蒸発される。所望の生成物が、シリカのクロマト
グラフィーにより、溶剤として（75／25／0.1 ）ヘキサ
ン／酢酸エチル／トリエチルアミン混合物を用いて精製
後、油状で得られる。収率 ： ３４％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝１６４
【００２１】例２： ７−アセトキシ−１，５−ジイン
−３−シクロデセン 例１で得られた化合物１４．６mg（０．１mmol）が１ml
のピリジンと０．５mlの無水酢酸とで４５分間、不活性
雰囲気下周囲温度で処理される。その反応混合物はジエ
チルエーテルで希釈されそしてつぎつぎに水、硫酸水素
カリウムの５０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの５０％
水溶液で、ついで水で洗浄される。有機相は乾燥されつ
いで蒸発される。所望の生成物が、シリカの液体クロマ
トグラフィーにより、溶剤として（83／17／0.1 ）ヘキ
サン／酢酸エチル／トリエチルアミン混合物を用いて精
製後、油状で得られる。収率 ： ５９％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝１８８
−３−シクロデセン 例１で得られた化合物１４．６mg（０．１mmol）が１ml
のピリジンと０．５mlの無水酢酸とで４５分間、不活性
雰囲気下周囲温度で処理される。その反応混合物はジエ
チルエーテルで希釈されそしてつぎつぎに水、硫酸水素
カリウムの５０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの５０％
水溶液で、ついで水で洗浄される。有機相は乾燥されつ
いで蒸発される。所望の生成物が、シリカの液体クロマ
トグラフィーにより、溶剤として（83／17／0.1 ）ヘキ
サン／酢酸エチル／トリエチルアミン混合物を用いて精
製後、油状で得られる。収率 ： ５９％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝１８８
【００２２】例３： １，５−ジイン−３−シクロウン
デセン−７−オール 所望の生成物が、例１の手順に従い、但し段階Ａにおけ
る５−ヘキシン−１−オールのところに６−ヘプチン−
１−オールを用いることにより得られる。収率（段階Ｆ ）： ７６％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝１７８
デセン−７−オール 所望の生成物が、例１の手順に従い、但し段階Ａにおけ
る５−ヘキシン−１−オールのところに６−ヘプチン−
１−オールを用いることにより得られる。収率（段階Ｆ ）： ７６％質量スペクトル ： 化学イオン化（ＮＨ3 ） Ｍ＋ＮＨ4 + ：ｍ／ｚ＝１７８
【００２３】例４： ７−アセトキシ−１，５−ジイン
−３−シクロウンデセン 所望の生成物が、例２の手順に従い、但し例１の化合物
を例３の化合物で置き換えることにより得られる。収率 ： ９０％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝２０２
−３−シクロウンデセン 所望の生成物が、例２の手順に従い、但し例１の化合物
を例３の化合物で置き換えることにより得られる。収率 ： ９０％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝２０２
【００２４】例５： ７−ヒドロキシ−ベンゼン〔Ｃ〕
シクロデカ−１，５−ジイン 所望の生成物が、例１の手順に従い、但しシス−ジクロ
ロエチレンを段階Ａにおける１，２−ジブロモベンゼン
で置き換えることにより得られる。質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝１９６
シクロデカ−１，５−ジイン 所望の生成物が、例１の手順に従い、但しシス−ジクロ
ロエチレンを段階Ａにおける１，２−ジブロモベンゼン
で置き換えることにより得られる。質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝１９６
【００２５】例６： ７−アセトキシ−ベンゾ〔Ｃ〕シ
クロデカ−１，５−ジイン 所望の生成物が、例２の手順に従い、但し例１の化合物
を例５の化合物で置き換えることにより得られる。収率 ： ７０％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝２３８
クロデカ−１，５−ジイン 所望の生成物が、例２の手順に従い、但し例１の化合物
を例５の化合物で置き換えることにより得られる。収率 ： ７０％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝２３８
【００２６】例７： ７−オキソ−ベンゾ〔Ｃ〕シクロ
デカ−１，５−ジイン 所望の生成物が、例５の化合物をピリジウム 塩化クロ
メートの存在下で酸化することにより得られる。収率 ： ７０％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝１９４
デカ−１，５−ジイン 所望の生成物が、例５の化合物をピリジウム 塩化クロ
メートの存在下で酸化することにより得られる。収率 ： ７０％質量スペクトル ： 電子衝突 Ｍ：ｍ／ｚ＝１９４
【００２７】例８： ７−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体
１および例９ ： ７−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンゾ
〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体２
ル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体
１および例９ ： ７−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンゾ
〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体２
【００２８】例８： ７−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体
１段階Ａ ： ７−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−ｏ
−アセチルグルコピラノシル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ
−１，５−ジイン，異性体１ 例５で得られた化合物４１３mmolと、Ｓｃｈｍｉｄｔお
よびＭｉｃｈｅｌにより記載の方法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９，１９８０，
７３１−７３２）に従い調製された２，３，４，６−テ
トラ−ｏ−アセチル−ａ−Ｄ−グルコピラノシルトリク
ロロアセトアミデート４１３mmolとが、２mlの無水トル
エン中で不活性の雰囲気下モレキュラシーブ（４Å）の
存在の下で３時間攪拌される。その混合物は−７８℃ま
で冷却されついでトルエン中の９２μｌの三フッ化ホウ
素エーテラートが加えられる。温度が０℃に戻った後、
その混合物はエチル−ジイソプロピルアミンで中和され
ついでろ過され、ろ液が蒸発される。所望の生成物、異
性体１はシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶媒
として（ 3／1 ）ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて
精製されそして異性体２から分離される。旋光 ： 〔α〕D 20＝−５０°（Ｃ＝１mg／ml／ＣＨＣ
ｌ3 ）
ル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体
１段階Ａ ： ７−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−ｏ
−アセチルグルコピラノシル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ
−１，５−ジイン，異性体１ 例５で得られた化合物４１３mmolと、Ｓｃｈｍｉｄｔお
よびＭｉｃｈｅｌにより記載の方法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈ
ｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９，１９８０，
７３１−７３２）に従い調製された２，３，４，６−テ
トラ−ｏ−アセチル−ａ−Ｄ−グルコピラノシルトリク
ロロアセトアミデート４１３mmolとが、２mlの無水トル
エン中で不活性の雰囲気下モレキュラシーブ（４Å）の
存在の下で３時間攪拌される。その混合物は−７８℃ま
で冷却されついでトルエン中の９２μｌの三フッ化ホウ
素エーテラートが加えられる。温度が０℃に戻った後、
その混合物はエチル−ジイソプロピルアミンで中和され
ついでろ過され、ろ液が蒸発される。所望の生成物、異
性体１はシリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶媒
として（ 3／1 ）ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて
精製されそして異性体２から分離される。旋光 ： 〔α〕D 20＝−５０°（Ｃ＝１mg／ml／ＣＨＣ
ｌ3 ）
【００２９】段階Ｂ ： ７−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンゾ
〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体１ （ 1／1 ）ジクロロメタン／メタノール混合物中の溶液
の形の、前の段階で得られた生成物が、触媒量のナトリ
ウムメタノラートで不活性雰囲気下周囲温度で処理され
る。その反応混合物はついでアンバーライト樹脂（ＩＲ
Ｃ５０−Ｈ+ 型）（商標）で中和されついで濾過され
る。ついで所望の生成物が、ろ過、溶媒の蒸発、および
シリカゲルのクロマトグラフィーにより溶媒として（ 6
／1 ）ジクロロメタン／メタノール混合物を用いて精製
後、得られる。収率 ： ８０％融点 ： １２３℃（ＭｅＯＨ）旋光 ： 〔α〕D 20＝−１８℃（Ｃ＝０．８５mg／ml−
アセトン）
〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体１ （ 1／1 ）ジクロロメタン／メタノール混合物中の溶液
の形の、前の段階で得られた生成物が、触媒量のナトリ
ウムメタノラートで不活性雰囲気下周囲温度で処理され
る。その反応混合物はついでアンバーライト樹脂（ＩＲ
Ｃ５０−Ｈ+ 型）（商標）で中和されついで濾過され
る。ついで所望の生成物が、ろ過、溶媒の蒸発、および
シリカゲルのクロマトグラフィーにより溶媒として（ 6
／1 ）ジクロロメタン／メタノール混合物を用いて精製
後、得られる。収率 ： ８０％融点 ： １２３℃（ＭｅＯＨ）旋光 ： 〔α〕D 20＝−１８℃（Ｃ＝０．８５mg／ml−
アセトン）
【００３０】例９： ７−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体
２ 所望の生成物が例８の段階Ｂの手順に従い、出発材料と
して例８の段階Ａからの異性体２を用いて得られる。収率 ： ８０％融点 ： １２６℃旋光 ： 〔α〕D 20＝＋７７°（Ｃ＝１．２mg／ml−Ｃ
ＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（ 1／1 ））
ル）ベンゾ〔Ｃ〕シクロデカ−１，５−ジイン，異性体
２ 所望の生成物が例８の段階Ｂの手順に従い、出発材料と
して例８の段階Ａからの異性体２を用いて得られる。収率 ： ８０％融点 ： １２６℃旋光 ： 〔α〕D 20＝＋７７°（Ｃ＝１．２mg／ml−Ｃ
ＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ（ 1／1 ））
【００３１】この発明の誘導体の薬理学的研究 例１０ ： インビトロ細胞毒性 Ｌ１２１０（白血病のハツカネズミ）の細胞を１０％胎
児子牛血清、２mMのＬ−グルタミン、１００単位／mlの
ペニシリン、１００μｇ／mlのストレプトマイシンおよ
び１０mMのヘペス（Ｈｅｐｅｓ）を加えたＲＰＭＩ１６
４０中で培養する。細胞成長の抑制がＭ．ＡＬＬＥＹら
により記載の“ミクロ培養テトラゾリウム分析（Ｍｉｃ
ｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ Ａｓｓ
ａｙ）”，（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８，５８９−
６０１，１９８８），を用いて測定される。この試験の
結果は細胞成長を５０％抑制する濃度、ＩＣ50として示
される。用いられた対照生成物は、医薬品に用いられる
高活性アルカリ化剤ＢＣＮＵ（カルムスチン）である。
この試験を通して、例２の化合物のＩＣ50は５．６μ
Ｍ、例７のそれは０．５μＭ、それに対しＢＣＮＵのそ
れは６．４μＭである。
児子牛血清、２mMのＬ−グルタミン、１００単位／mlの
ペニシリン、１００μｇ／mlのストレプトマイシンおよ
び１０mMのヘペス（Ｈｅｐｅｓ）を加えたＲＰＭＩ１６
４０中で培養する。細胞成長の抑制がＭ．ＡＬＬＥＹら
により記載の“ミクロ培養テトラゾリウム分析（Ｍｉｃ
ｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ Ａｓｓ
ａｙ）”，（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８，５８９−
６０１，１９８８），を用いて測定される。この試験の
結果は細胞成長を５０％抑制する濃度、ＩＣ50として示
される。用いられた対照生成物は、医薬品に用いられる
高活性アルカリ化剤ＢＣＮＵ（カルムスチン）である。
この試験を通して、例２の化合物のＩＣ50は５．６μ
Ｍ、例７のそれは０．５μＭ、それに対しＢＣＮＵのそ
れは６．４μＭである。
【００３２】 薬剤組成 例１１： １錠当り２mgを含む１０００錠当りの錠剤調製処方 例２の化合物──────────────────── ２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース──────────── ２ｇ 小麦でん粉───────────────────── １０ｇ 乳糖────────────────────────１００ｇ ステアリン酸マグネシウム────────────── ３ｇ タルク─────────────────────── ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/683 6917−4Ｈ 69/145 8018−4Ｈ Ｃ０７Ｈ 15/203 (72)発明者 ジャネム アタシィ フランス国サン − クロウ，リュ ジョ セフィーヌ ４ (72)発明者 アラン ピエール フランス国マルリィ ル ロイ，リュ デ モンバル 52
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、 【化１】 （式中Ｒは水素原子、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アシルラジカルまたはグリコシドラジカルを表
し、 ｎは１または２であり、そしてＲ1 とＲ2 は同時に二つ
の水素原子を表すか、またはそれらが結合する二重結合
と共にフェニル環を形成する）およびそれらの異性体な
らびに鏡像異性体。 - 【請求項２】 ｎが１である請求項１に記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項３】 ７−アセトキシ−１，５−ジイン−３−
シクロデセン、ならびにその鏡像異性体である請求項１
に記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 （Ｚ）−１，２−ジクロロエチレンまた
は１，２−ジブロモベンゼンと式（II) のアルコール 【化２】 （式中ｎは式（Ｉ）におけるのと同じ意味をもつ）と
を、不活性の雰囲気下無水の媒体中で、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、ｎ−プロピルアミ
ルおよびヨウ化銅から調製したパラジウム触媒の存在下
で反応させて式（III)の化合物 【化３】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもちそしてＸは用いられる出発材料により塩素ま
たは臭素原子を表す）に導き、この化合物が上記のよう
に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム、ｎ−プロピルアミンおよびヨウ化銅の存在下で、不
活性雰囲気下無水媒体中でトリメチルシリルアセチレン
と結合して式（IV）の化合物 【化４】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）に導かれ、この化合物が不活性雰囲気下無
水塩基性媒体中で脱シリル化されて式（Ｖ）の化合物 【化５】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）に導かれ、この化合物をヨウ素と、無水有
機媒体中で不活性雰囲気下モルホリンの存在下で反応し
て式（VI）の化合物 【化６】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）に導かれ、この化合物がピリジニウムクロ
ロクロメートの存在下で、不活性雰囲気下無水有機媒体
中で酸化されて式（VII)の化合物 【化７】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）に導かれ、この化合物が、塩化クロムと、
無水テトラヒドロフラン中の１．３％の塩化ニッケルの
懸濁物とを含む混合物の助けで、不活性の雰囲気下周囲
温度で環化されて、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースで
ある式（Ｉ／ａ）の化合物 【化８】 （式中ｎは式（Ｉ）におけるのと同じ意味をもつ）に導
かれ、この化合物が、不活性の雰囲気化で相当するエス
テルに転化されて式（Ｉ）の化合物の特殊なケースであ
る式（Ｉ／ｂ）の化合物 【化９】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもち、そしてａｃは直鎖または分枝鎖の（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アシル基を表す）に導かれるか、もしくはピリジ
ニウムクロロクロメートの存在下で酸化されて式（Ｉ）
の化合物の特殊なケースである式（Ｉ／ｃ）の化合物 【化１０】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもつ）に導かれるか、あるいはアセチルグリコシ
ドトリクロロアセトアミデートの存在下でグリコシル化
され、ついでもし適当であれば異性体を分離後脱アセチ
ル化されて、式（Ｉ）の化合物の特殊なケースである式
（Ｉ／ｄ）の化合物 【化１１】 （式中ｎ，Ｒ1 およびＲ2 は式（Ｉ）におけるのと同じ
意味をもちそしてｇｌｙｃはグリコシド基を表す）に導
かれ、これら式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｃ）、
（Ｉ／ｄ）の化合物が必要に応じて通常の調製技術を用
いて精製されそしてその化合物の異性体が要望により通
常の分離技術を用いて分離される、ことを特徴とする請
求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 有効成分として、請求項１〜３のいずれ
かひとつに記載の化合物の少くともひとつを、それ自体
を単味で、あるいは一種またはそれより多い薬学的に許
容される毒性のない不活性の賦形薬または賦形剤と組み
合わせて含む、癌の治療に有用な薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107045A FR2677646B1 (fr) | 1991-06-11 | 1991-06-11 | Nouveaux derives de 1,5-diyne-3-cycloalcene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR9107045 | 1991-06-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178775A true JPH05178775A (ja) | 1993-07-20 |
| JPH0735347B2 JPH0735347B2 (ja) | 1995-04-19 |
Family
ID=9413660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4151889A Expired - Fee Related JPH0735347B2 (ja) | 1991-06-11 | 1992-06-11 | 新規の１，５−ジイン−３−シクロアルケン、その製造方法および薬剤組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0735347B2 (ja) |
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- 1991-06-11 FR FR9107045A patent/FR2677646B1/fr not_active Expired - Fee Related
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1992
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- 1995-02-28 GR GR950400418T patent/GR3015214T3/el unknown
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