FI100183B - Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten be ntsopyranoni- -D-tioksylosidien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten be ntsopyranoni- -D-tioksylosidien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI100183B
FI100183B FI904614A FI904614A FI100183B FI 100183 B FI100183 B FI 100183B FI 904614 A FI904614 A FI 904614A FI 904614 A FI904614 A FI 904614A FI 100183 B FI100183 B FI 100183B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
atom
benzopyran
compound
Prior art date
Application number
FI904614A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904614A0 (fi
Inventor
Soth Samreth
Patrice Renaut
Jean Millet
Francois Bellamy
Veronique Barberousse
Original Assignee
Fournier Ind & Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8912452A external-priority patent/FR2652353B1/fr
Priority claimed from FR9003401A external-priority patent/FR2659659B1/fr
Application filed by Fournier Ind & Sante filed Critical Fournier Ind & Sante
Publication of FI904614A0 publication Critical patent/FI904614A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI100183B publication Critical patent/FI100183B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

inniR*
i W V I \J
Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsopyranoni-P-D-tioksylosidien valmistamiseksi - Förfarande och mellanprodukter för framställning av nya, terapeutiskt användbara bensopyranon-p-D-tioxylosider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä alla esitetyn kaavan I mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsopyra-ηοηΙ-β-D-tioksy-losidi-yhdisteiden valmistamiseksi, yhdisteet sopivat terapeuttiseen käyttöön venoosisina antitrom-boottisina aineina.
Julkaisussa EP-B-0 051 023 on jo esitetty bentsoyyli-feny-losidi- ja α-hydroksibentsyylifenylosidi-johdannaisia haavaumia ehkäisevinä aineina, verihiutaleaggregaation inhibiittoreina, antitromboottisina aineina ja aivojen hapet-timina.
Samoin julkaisussa EP-A-0 133 103 on esitetty bentsyylife-nylosideja, joita voidaan käyttää hypokolesteroleemisina ja hypolipideemisinä aineina, jolloin joillakin näistä yhdisteistä, etenkin esimerkin 1 tuotteella on samoin anti-. tromboottisia vaikutuksia.
' ’ Lopuksi julkaisussa EP-A-0 290 321 on esitetty bentsoyyli- fenyylitioksylosidi-, a-hydroksibentsyylifenyylitioksylo- sidi- ja bentsyylifenyylitioksylosidi-johdannaisia anti- : tromboottisina aineina.
» · · « · · « · *
Nyt on todettu, että keksinnön mukaisia bentsopyranoni-β- :\ D-tioksylosidi-yhdisteitä, jotka poikkeavat rakenteelli- *·:·. sesti alalla tunnetuista tuotteista, voidaan käyttää sai- • · · rauksien hoitamiseksi ja ehkäisemiseksi, jotka liittyvät * f verenkiertohäiriöihin, etenkin venoosisina antitromboottisina aineina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet tuotteet on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kaavan 2 100183 YO [ R' or mukaiset bentsopyranoni-p-D-tioksylosidit, jossa kaavassa toinen substituenteista R tai R‘ merkitsee happiatomia, joka on sitoutunut kaksoissidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin ja toinen merkitsee ryhmää R^, symboli --- merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka toinen substituenteista R tai R’ muodostaa, X merkitsee rikkiatomia tai happiatomia, Rj^ ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, C1-C4-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluorime-tyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jolloin on mahdollista, että R^ ja r2 muodostavat yhdessä 7,8,9,10-tetrahydrodi-bentso[b,d]pyran-6-oni-ryhmän tai 1,2,3,4-tetrahydro-9H-ksanten-9-oni-ryhmän bentsopyranoni-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 5-, 6-, 7- ja 8-asemat ovat asemia, joissa atomi X voi olla sitoutunut bentsopyranoni-renkaa-.:. seen, ja Y merkitsee vetyatomia tai alifaattista asyyli- ryhmää.
·;’ Toisin sanoen keksinnön mukaisesti valmistetut uudet tuot teet on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kaavojen • » • * _s X— I /—jl (ΟνΛ γο I Rl or oy ,T . (Ib) (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa kaavoissa tähteillä X, Rj, R2 ja Y on yllä määritelty merkitys.
100183 3
Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset tuotteet, joissa X on sitoutunut 7-asemassa bentsopyranoni-renkaaseen ja joissa R^ ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, C^^-^-alkyyliryhmää, halogeeniatomia tai fe-nyyliryhmää.
Keksinnön mukaisesti sopivista alifaattisista asyyliryh-mistä voidaan mainita sellaiset, jotka sisältävät kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, jolloin edullisin alifaattinen asyyliryhmä on CH3CO.
C1-C4-alkyyli-ryhmä tarkoittaa tässä lineaarista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, jolloin edullisin alkyyliryhmä on metyyliryhmä.
Halogeeniatomi tarkoittaa tässä kloori-, fluori- tai bro-miatomia, jolloin sopivin halogeeniatomi on klooriatomi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja vastaavat asyloidut yhdisteet voidaan valmistaa glykosylointireaktion avulla, jossa (i) kaavan HX—J- I j (II)
o T
• · · • * * • · · mukainen yhdiste, jossa tähteillä X, R, R' ja R2 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan tioksyloosi-joh- .*·*· dannaisen kanssa, jona käytetään / (i) kaavan « · ·
• lt • I
! , 4 100183 lö— YO f
OY
mukaisia asyylitioksylosyylihalideja, (ii) kaavan
/oy \v>.OY
Nj / (iv) YO [
OY
mukaisia perasyloituja tioksylooseja, tai (iii) kaavan
y-S KH
\?Y V-O-C-CCl, (V)
OY
mukaisia asyylitioksylosyyli-triklooriasetimidaatteja, joissa kaavoissa Hai on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br (jolloin bromiatomi on tässä edullisin halogeeniatomi) ja Y merkitsee asyyliryhmää, etenkin alifaattista asyyliryh-mää, joka sisältää kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, ja edulli-'Ύ sesti asetyyliryhmää, inertissä liuottimessa käyttämällä 1 mooli yhdistettä II *...· yhdisteen III, IV tai V n. 0,6 - 1,2 moolia kohden etenkin · happoakseptorin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja (ii) tarvittaessa alistetaan saatu kaavan I mukainen yh-diste, jossa Y merkitsee C2-C5-asyyliryhmää, deasylointi-reaktioon 0°C:n - reaktioväliaineen palautusjäähdytysläm-/ t pötilan välisessä lämpötilassa C1-C4-alempialkoholissa '· (etenkin metanolissa) metallialkoholaatin (edullisesti magnesiummetylaatin tai natriummetylaatin) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on H.
100183 5
Yhdisteet III, IV ja V voivat olla a- tai β-konfiguraa-tiossa tai molempien konfiguraatioiden anomeerisen seoksen muodossa.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden glykosylointireaktiot suoritetaan joko lähtemällä yhdisteestä III katalysaattorin, kuten hopean, elohopean tai sinkin suolojen tai oksidien läsnäollessa tai lähtemällä yhdisteestä V Lewis-hapon, etenkin booritrifluoridieteraatin tai sinkkikloridin läsnäollessa tai lähtemällä yhdisteestä IV Lewis-hapon läsnäollessa.
Keksinnön erään edullisen muodon mukaisesti 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä kondensoidaan n. 1,1 - 1,2 moolilla asyylitioksylosyylihalidia III inertissä liuottimessa, jona käytetään polaarisia tai apolaarisia liuottimia (kuten esim. dimetyyliformamidia, tetrahydrofuraania, dioksaania, asetonitriiliä, nitrometaania, bentseeniä, tolueenia, ksy-leenejä tai näiden seoksia) elohopea(II)syanidin läsnäollessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylo-pyranosyylibromidia bentseeni/nitrometaani-seoksessa (1/1 v/v) tai dikloorietaanissa elohopea (II)syanidin 1,1 - 1,3 moolin läsnäollessa 0°C:n ja reaktioväliaineen palautus-jäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, edullisesti n.
« » · l...: 40 - 50°C:ssa, jolloin reaktioaika on 1 tunti - 4 päivää.
• · · • · · « · ·
Keksinnön erään toisen edullisen muodon mukaisesti 1 mooli j\ kaavan II mukaista yhdistettä kondensoidaan n. 1,1 - 1,2 moolilla asyylitioksylosyylihalidia III inertissä liuotti- • # messa (kuten esimerkiksi metyleenikloridissa tai asetonit- * · » *· rillissä) hopeaimidatsolaatin ja sinkkikloridin läsnäol- lessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopy-ranosyylibromidia metyleenikloridissa tai metyleeniklori- 6 100183 di/asetonitriili-seoksessa hopeaimidatsolaatin 1,5 - 1,7 moolin ja sinkkikloridin 2 - 2,2 moolin läsnäollessa 0°C:n ja reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, edullisesti n. 40 - 60°C:ssa, jolloin reaktioaika on 24 - 48 tuntia.
Keksinnön kolmannen suoritusmuodon mukaisesti 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä kondensoidaan n. 0,6 - 1 moolilla asyylitioksylosyylihalidia III inertissä liuottimes-sa (kuten esimerkiksi tolueenissa ja/tai asetonitriilissä) sinkkioksidin läsnäollessa.
On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylo-pyranosyylibromidia tolueeni/asetonitriili-seoksessa sinkkioksidin 0,5 - 1,2 moolin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa, edullisesti n. 40 - 60eC:ssa, jolloin reaktioaika on 18 - 48 tuntia.
Keksinnön neljännen edullisen muodon mukaisesti 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä kondensoidaan n. 1,1 - 1,3 moolilla asyylitioksylosyylitriklooriasetimidaattia inertissä liuottimessa (kuten esimerkiksi metyleenikloridissa tai asetonitriilissä) booritrifluoridieteraatin tai sink-kikloridin läsnäollessa.
• · * l...: On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylo- '·/· · pyranosyylitriklooriasetimidaattia metyleenikloridissa metyleenikloridiin tai asetonitriiliin liuotetun booritri-fluoridieteraatin 0,1 - 0,4 moolin läsnäollessa tai sink-kikloridin läsnäollessa -40°C:n ja huoneen lämpötilan (15 ]· < - 25°C) välisessä lämpötilassa, edullisesti n. -20 - *. '· 0°C:ssa, jolloin reaktioaika on 1 - 5 tuntia.
Kaikissa tapauksissa glykosylointireaktio tuottaa a- ja β-konfiguraation omaavien isomeerien seoksen erilaisissa suhteissa.
100183 7 β-konfiguraation omaava isomeeri eristetään alan ammattihenkilön tuntemilla menetelmillä, kuten esimerkiksi jako-kiteyttämällä tai kromatografoimalla, etenkin pikakromato-grafiällä [s.o. kromatografia piihappogeelipylväällä, paineessa tekniikan mukaisesti, jonka ovat esittäneet W. C. Still et ai. julkaisussa J. Org. Chem. (1978), 42 (n° 14) 2923].
Milloin on sopivaa, saadut johdannaiset alistetaan deasy-lointiin, etenkin deasetylointiin, joka suoritetaan 0°C:n ja reaktioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa C1-C4-alempialkoholissa vastaavan metallial-koholaatin läsnäollessa. Alempialkoholina käytetään edullisesti metanolia ja metallialkoholaattina käytetään edullisesti natrium- tai magnesiummetylaattia.
Haluttaessa deasylointireaktio voidaan suorittaa glykosy-loinnin jälkeen eristämättä muodostunutta asyloitua välituotetta .
Deasylointireaktio on myös mahdollista suorittaa entsy-. maattisella menetelmällä, esimerkiksi sianmaksaesteraasil- la.
Kaavan II mukaisten välituotteiden saamiseksi, joissa X = S, on edullista l...: (i) kondensoida kaavan • *« f3 (VI) C1^Nn 1 Y VCH, v s • · t · · *· ’· mukainen dimetyyliaminotiokarbamoyylikloridi vahvassa emäksisessä väliaineessa kaavan 8 100183 ( IIa) r" mukaisella yhdisteellä, jossa tähteillä R, R' ja R2 on yllä määritelty merkitys, jolloin saadaan kaavan sr—/ n—ch I 2 (VII) / C J Ϊ ch3 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R' ja R2 on yllä määritelty merkitys, (ii) saatu kaavan VII mukainen yhdiste alistetaan Newmann-uudelleenjärjestelyyn (J. Org. Chem. (1966), 21' s· 3980) kuumentamalla, jolloin saadaan kaavan s— j ! (VIII) N-CH, I,
/ R
•,' ,' CHj ·- mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R' ja R2 on yllä mää- *·..* ritelty merkitys, ja » ►· *.· · (iii) saatu kaavan Vili mukainen yhdiste käsitellään me- tallialkoholaatilla, edullisesti natrium- tai magnesiumme-tylaatilla C1-C4-alempialkoholissa, edullisesti metanolis-i‘\': sa, dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa, jolloin saa- ,* . daan kaavan II mukainen yhdiste, jossa X = S.
• < « » ·« • ·
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa X = S, R on happiatomi, joka on sitoutunut kaksoissidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin, R' merkitsee ryhmää R1 ja symboli 100183 9 --- merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka substituentti R antaa käyttöön, voidaan saada myös sopivan halogeeni-bentsopyran-2-oni-yhdisteen nukleo-fiilisen substituution avulla menetelmän mukaisesti, jonka on esittänyt L. Testaferri julkaisussa Tetrahedron Letters, voi. 21, s. 3099 - 3100 (1980).
2-etyyli-7-hydroksi-4H-l-bentsopyran-4-oni-välituotteen käyttö kaavan Ib mukaisten yhdisteiden synteesissä muodostaa tämän keksinnön erään kohteen.
Kaavan II mukaiset välituotteet, joissa X = S, ovat uusia yhdisteitä lukuunottamatta 7-merkapto-3-fenyyli-2H-l-bent-sopyran-2-onia, joka on esitetty julkaisussa GB-A-1154272.
Kaavan HS--| JT (Hb) ί mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa toinen substituenteista , , , R tai R' merkitsee happiatomia, joka on sitoutunut kak- soissidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin ja toinen merkitsee ryhmää R·, , symboli---merkitsee kaksoissidosta, i : joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka toinen substituen- | J » ·' ' teista R tai R' muodostaa, R1 ja R2, jotka ovat samanlai sia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, » · ? C1-C4-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluorimetyyliryh- ,· f V · mää tai fenyyliryhmää, lukuunottamatta 3-fenyyli-ryhmää, ♦ : kun R on happiatomi, joka on sitoutunut kaksoissidoksella # · · *-·’ vastaavaan sykliseen hiiliatomiin, R' on vetyatomi, SH- ryhmä on sitoutunut 7-asemassa ja symboli --- merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka substituentti R muodostaa, jolloin on mahdollista, että Rx ja 10 100183 R2 muodostavat yhdessä 7,8,9,10-tetrahydrodibentso-[b,d]-pyran-6-oni-ryhmän tai 1,2,3,4-tetrahydro-9H-ksanten-9-oni-ryhmän bentsopyranoni-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ja 5-, 6-, 7- ja 8-asemat ovat asemia, joissa rikkiatomi voi olla sitoutunut bentsopyranoni-renkaaseen, muodostavat siten myös tämän keksinnön erään kohteen.
Kaavan VIII mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan s--I ! ^\γΝ, N-CH, 1/ / R CHj mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa toinen substituenteista R tai R' merkitsee happiatomia, joka on sitoutunut kak-soissidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin ja toinen merkitsee ryhmää R·^ symboli---merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka toinen substituen-teista R tai R' muodostaa, Rj^ ja R2, jotka ovat samanlai-'siä tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, 1 ' C1-C4-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluorimetyyliryh- mää tai fenyyliryhmää, jolloin on mahdollista, että R1 ja Ro muodostavat yhdessä 7,8,9,10-tetrahydrodibentso-[b,d]- »i· 4» pyran-6-oni-ryhmän tai 1,2,3,4-tetrahydro-9H-ksanten-9-oni-ryhmän bentsopyranonin kanssa, johon ne ovat sitoutu-;·. neet, ja 5-, 6-, 7- ja 8-asemat ovat asemia, joissa rikki- atomi voi olla sitoutunut bentsopyranoni-renkaaseen, muo- * i · \ dostavat siten myös tämän keksinnön erään kohteen.
* · I « I » ·. · * ·
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa terapeuttinen koostumus, joka sisältää yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä. Tällaisessa koostumuk- 100183 11 sessa aktiivista aineosaa on tietenkin läsnä terapeuttisesti vaikuttavana määränä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa antitromboottisina aineina. Niitä voidaan käyttää etenkin laskimoverenkierron häiriöiden ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi .
On edullista käyttää ainetta, joka kuuluu kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, antitromboottisen lääkeaineen aikaansaamiseksi, jota voidaan käyttää terapiassa laskimoverenkierron häiriöiden hoitamiseksi.
Keksinnön muut ominaisuudet ja edut selviävät paremmin seuraavasta valmistusesimerkkien, jotka eivät ole mitenkään rajoittavia ja jotka on esitetty ainoastaan esimerkkeinä, ja farmakologisten testien tulosten selityksestä.
Seuraavissa valmistusesimerkeissä a- ja β-konfiguraatio on spesifiöity yhdisteiden nimissä silloin, kun konfiguraatio on määritetty. Silloin, kun konfiguraatiota ei ole esitet-ty, tämä merkitsee sitä, että vastaava tuote on a- ja β-; .·. konfiguraatioiden anomeerinen seos suhteissa, joita ei ole määritetty.
Valmistus I
• · · - • · · 4-etyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase- • · " tyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki la) •tl • * ., • · · • 'j Suspensiota, jossa on 2,28 g (12.10-3 moolia) 4-etyyli-7- .···.’ hydroksi-2H-l-bentsopyran-2-onia, 4,7 g (13.2.10-3 moolia) • · . 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromidia ja 0,4 nm molekyyliseulaa 125 ml:ssa tolueenia ja 120 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitetaan sinkkikloridin (3,28 g, 24.10-3 moolia) ja hopeaimidatsolaatin (4,2 g, 14.10-3 12 100183 moolia) läsnäollessa valottomissa olosuhteissa inertissä atmosfäärissä. Kuumennetaan 55°C:ssa 24 tunnin ajan ja sitten reaktioseos suodatetaan C61ite®:llä (s.o. piimää suodatusta varten) etyyliasetaatissa. Suodos pestään kloo-rivetyhapon 1 N liuoksella, natriumhydroksidin 1 N liuoksella ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja sitten liuottimet haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Puhdistetaan kro-matografisesti piihappogeelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja tolueenin seosta (1/6, v/v) ja sitten saostetaan eetteriin, jolloin saadaan 0,93 g (saanto: 17 %) aiottua tuotetta.
Sp.: 189eC, [a]D*0 = -73,8° (c 0,25, CHC13).
Seuraavat tuotteet valmistetaan vastaavalla tavalla: 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-6-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 2a), sp.: 179 -184 °C, [a]D2 0 = -47,9° (C = 0,33, CHCl3), ·:·«; 4-trifluorimetyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4- tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 3a), sp.: 184 °C, [a]D2 0 = +29,2° (c = 0,55, CHCl3), 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-8-yyli-2,3,4-tri-O-ase- • · · *" tyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidi (esimerkki 4a), sp.: 220 - 223eC, [a]D2 3 = -121,9° (C = 0,21, CHCl3), • · • e t * · c · 2-okso-4-propyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase- ; tyyli-5-tio-3-D-ksylopyranosidi (esimerkki 5a), sp.: 165 - • · · ···.* 167 °C, [a]D20 = -71,2° (C = 0,11, CHCl 3) , * · 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-5-yyli-2,3,4-tri-O-ase- tyyli-5-tio~3-D-ksylopyranosidi (esimerkki 6a), sp.: 167 °C, [a]D2 2 = -81° (c = 0,15, CHCl3), 100183 13 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 16a), sp.: 193eC, [a]D*° = -72°C (c = 0,5, CHC13), 3- kloori-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 17a), sp.: 227 °C, [a]D2 0 = -50,7° (c = 0,27, CHCl3), 4- metyyli-2-okso-3-fenyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 18a), sp.: 210°C, [a]D*7'* = -56,5e (c = 0,1, CHCl3), 4-(1-metyylietyyli)-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 19a), sp.: 144 - 145°C, [Ct]DS0 = -26,4' (c = 0,1, CH3OH), 2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 20a), sp.: 188 °C, [a]D2 * = -77,4° (C = 0,47, CHCl3), 2-etyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 21a), sp.: 150 - 151°C, [a]D21 = -64° (c = 0,54, CHCl3), j 2,3-dimetyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O- asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 22a), sp. : 203 - 205eC, [a]D21 = -65° (c = 0,6, CHCl3), • · : " 2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-6-yyli-2,3,4-tri-O-ase- • · « · tyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 24a), sp.: 168 - 180°C, [a]D2 * = -81,9° (C = 0,3, CHC13), • · • ♦ · 4-okso-2-fenyyli-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase- tyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 25a), sp.: 215°C, (a]D*4 = -62° (C = 0,51, CHC13), 14 100183 3- bromi-2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 28a), sp.: 192 - 194°C, [a)Dil = -54° (c = 0,54, CHCl3).
Valmistus II
4- metvvll-2-okso-2H-l-bentsopyraa-5-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyll-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 7a)
Suspensiota, jossa on 420 mg (2.2.10-3 moolia) 5-merkapto-4-metyyli-2H-l-bentsopyran-2-onia, 970 mg (2.7.10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromi-dia, 550 mg (2.2.10-3 moolia) elohopea(II)syanidia ja 0,4 nm molekyyliseulaa 50 ml:ssa nitrometaania ja 50 ml:ssa bentseeniä, sekoitetaan 45°C:ssa inertissä atmosfäärissä 24 tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatetaan C61ite®:llä etyyliasetaatissa. Suodos pestään kloorivetyhapon 1 N liuoksella, natriumhydroksidin 1 N liuoksella ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja tolueenin seosta (1/5, v/v) ja sitten seostetaan eetteriin, jolloin saadaan 250 mg (saanto: 25 %) aiottua tuotetta.
·«· * : :
Sp.: 187 °C, [a]Da 2 = +34,5° (C = 0,11, CHCl3).
4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-6-yyli-2,3,4-tri-O-ase- tyyli-1,5-ditio-8-D-ksylopyranosidi (esimerkki 10a), sp.: 139 - 140°C, [a]D2 3 = -66,13“ (c = 0,3, CHCl3), 100183 15 7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibentso[b,d]pyran-3-yyli- 2,3,4-tri-0-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidi (esimerkki 15a), sp.: 191eC, [a]D23 = +14,5° (C = 0,3, CHCl3), 2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-1,5-ditio-3-D-ksylopyranosidi (esimerkki 23a), sp.: 171°C, [a]D*1 = +54,3° (C = 0,14, CHCl3), 2,3-dimetyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-0-D-ksylopyranosidi (esimerkki 26a), sp. 169 - 173°C [a]D3 0 = +55,5° (c = 0,38, CHCl3), 2-etyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-1,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 27a), sp.: 85 - 90eC, [a]D*° = +58° (c = 0,5, CHCl3).
Valmistus III
4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-1,5-ditio-8-D-ksylopyranosidin valmistus (esimerkki 8a)
Seosta, jossa on 8 g (41.6.10-3 moolia) 7-merkapto-4-me-tyyli-2H-l-bentsopyran-2-onia, 17,7 g (50.10-3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja lii 3,4 g (42.10-3 moolia) sinkkioksidia 180 mlrssa tolueenia * ja 180 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennetaan 12 tunnin ajan 45eC:ssa. Suodatetaan C61ite®:llä ja pestään saatu jäännös • · ’* etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään kloorivetyha- f.; ·’ pon 1 N liuoksella, natriumhydroksidin 1 N liuoksella ja : lopuksi natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella. Saatu • φ .**·. orgaaninen faasi kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja • · haihdutetaan alennetussa paineessa. Seostetaan lisäämällä V etyylieetteriä, jolloin saadaan 14,2 g (saanto: 73 %) kel- "·" täistä jauhetta.
16 100183
Sp.: 168 °C, [a]D*2 = 46,4° (C = 0,7, CHCl3).
Seuraavat tuotteet valmistetaan vastaavalla tavalla: 4-trifluorimetyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-ditio-8-D-ksylopyranosidi (esimerkki lla), sp.: 184°C, [a]D22 = +80,25° (c = 0,5, CHCl3), 3- kloori-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-ditio-8-D-ksylopyranosidi (esimerkki 12a), sp.: 160 - 162°C [a]D22 = +70,2° (C = 0,5, CHCl3), 4- etyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-i,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 13a), sp.: 153°C, [a]D* * = +28,11° (c = 0,5, CHCl3), 2-okso-4-propyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-ase-tyyli-1,5-ditio-3-D-ksylopyranosidi (esimerkki 14a), sp.
137 °C, [a]D2 * = 31,17° (C = 0,5, CHCl3).
Valmistus IV
4-etyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyll-5-tio-p-D-ksylo-pyranosidin valmistus (esimerkki 1) j ’' , • 60 μΐ natriummetylaattia (8 % Na:ta (w/v) metanolissa) li sätään liuokseen, jossa on 0,45 g (0.97.10-3 moolia) 4- .. etyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-2,3,4-tri-O-asetyy- : · li-5-tio-p-D-ksylopyranosidia 5 ml:ssa metanolia. Sekoite- * taan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten reaktio- ;*· .* väliaine neutraloidaan lisäämällä Amberlite® IR 120H+- * ·« • « ,···. hartsia, tehdään liukenevaksi tetrahydrofuraanilla, suoda- tetaan ja käsitellään eläinhiilellä. Liuottimet haihdute-’·' * taan pois alennetussa paineessa ja lyofilisoinnin jälkeen * * saadaan 0,285 g (saanto: 87 %) aiottua tuotetta.
100183 17
Sp.: 192°C, [a]D20 = -69° (c = 0,21, dimetyylisulfoksidi).
Seuraavat tuotteet valmistetaan vastaavalla tavalla: 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-6-yyli-5-tio-0-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 2), sp.: 109 - 113°C, [a]D20 = -63,3° (c = 0,24, dimetyylisulfoksidi), 4-trifluorimetyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-β-D-ksylopyranosidi (esimerkki 3), sp.: 210 - 213°C, [a]D20 = +34,1° (c = 0,5, CH3OH), 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-8-yyli-5-tio-β-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 4), sp.: 120 - 125eC, [a]D20 = -16° (c = 0,12, dimetyylisulfoksidi), 2-okso-4-propyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-8-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 5), sp.: 192°C, [a]D24 = -61,3° (c = 0,15, dimetyylisulfoksidi), 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-5-yyli-5-tio^-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 6), sp.: 184 - 188°C, [a]D2* = -85,2® (c = 0,11, dimetyylisulfoksidi), 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-5-yyli-l,5-ditio-8-D-^ ksylopyranosidi (esimerkki 7), sp.: 203°C, [a]D22 = +28,3 ° (c = 0,12, CH3OH), • * ’ 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-l,5-ditio^-D- ksylopyranosidi (esimerkki 8), sp.: 216°C, [a]D2* = -19,4° (c = 0,3, dimetyylisulfoksidi), • * • * · * : • · · 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-8-yyli-l,5-ditio^-D-ksylopyranosidi (esimerkki 9), sp.: 178*C, [a]D23 = -61,5® (c = 0,2, dimetyylisulfoksidi), 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-6-yyli-l,5-ditio-p-D- ksylopyranosidi (esimerkki 10), sp.: 182®C, [a]Dao = +6,9® (c = 0,6, tetrahydrofuraani), 18 100183 4-trifluorimetyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-l,5-di-tio-8-D-ksylopyranosidi (esimerkki 11), sp.: 178 - 180°C, [a]D*5 = +40,8° (C = 0,26, CH3OH), 3- kloori-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-l,5-di-tio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 12), sp.: 230®C, [a]Daa = +32,7® (c = 0,3, dimetyylisulfoksidi), 4- etyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-l,5-ditio-0-D-ksy-lopyranosidi (esimerkki 13), sp.: 184®C, [a]D26 = +0,6° (c = 0,3, tetrahydrofuraani), 2- okso-4-propyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli-l,5-ditio-3-D-ksylopyranosidi (esimerkki 14), sp.: 176 - 178®C, [a]Dae = +3,0° (c = 0,3, tetrahydrofuraani), 7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibentso[b,d]pyran-3-yyli-1,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 15), sp.: 182 -183®C, [a]Daa = +20,6® (c = 0,3, dimetyylisulfoksidi), 4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-8-D-ksylo- *:·. pyranosidi (esimerkki 16), sp.: 190 - 206®C, [a]Dao = -72° * · · ^ (c = 0,5, dimetyylisulfoksidi), « · : *ti 3- kloori-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio- • < ‘ β-D-ksylopyranosidi (esimerkki 17), sp.: 208 - 210®C, [a]Da0 = -22,9® (c = 0,24, dimetyylisulfoksidi), • · · • : ·· · 4- metyyli-2-okso-3-fenyyli-2H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-β-D-ksylopyranosidi (esimerkki 18), sp.: 188 - 200°C, [a]Da 2 = -59,2® (c = 0,12, CH3OH), 4-(l-metyylietyyli)-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio- β-D-ksylopyranosidi (esimerkki 19), sp.: 186 - 190°C, [a]D2 2 = -74,3e (c = 0,14, CH3OH), 100183 19 2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-8-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 20), sp.: 193 - 195°C, [a]D22 = -92°(c = 0,5, metanoli), 2-etyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-3-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 21), sp.: 130 - 137°C, [ct]D21 = -84° (c = 0,55, metanoli), 2.3- dimetyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidi (esimerkki 22), sp.: 177 - 194°C, [a]D21 = -88,6° (c = 0,45, tetrahydrofuraani), 2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi (esimerkki 23), sp.: 194 - 196°C, [a]D22 = +19,1° (c = 0,2, dimetyylisulfoksidi), 2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-6-yyli-5-tio-p-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 24), sp.: 108°C (haj.: 200 - 240°C), [α Jd * * = ~107'7° (c = 0,3, metanoli), 4-okso-2-fenyyli-4H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-p-D-ksylo-pyranosidi (esimerkki 25), sp.: 222°C, [a]D2 0 = -90° (c = 0,5, tetrahydrofuraani), φ · • · • · 2.3- dimetyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-l, S-ditio-β- ·* D-ksylopyranosidi (esimerkki 26), sp.: 204 - 208°C, [a]Ds0 ·.’*· = +28,3° (c = 0,35, metanoli), • · · » : ♦ ·« 2-etyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-l, 5-ditio^-D-ksy-lopyranosidi (esimerkki 27), sp.: 155eC, [a]D20 = +26,2° (c = 0,53, metanoli), 3-bromi-2-metyyli-4-okso-4H-l-bentsopyran-7-yyli-5-tio-p- D-ksylopyranosidi (esimerkki 28), sp.: 135 - 138°C, [a]D21 = -43° (c = 0,5, dimetyylisulfoksidi).
20 100183
Valmistus V
0-(4-metyyll-2-okso-2H-l-bentsopyran-5-vyll)-dimetyylitio-karbamaatin valmistus 410 mg (7.3.10-3 moolia) kaliumhydroksidia lisätään iner-tissä atmosfäärissä suspensioon, jossa on 1 g (5.7.10-3 moolia) 5-hydroksi-4-metyyli-2H-l-bentsopyran-2-onia 10 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa asetonia. Annetaan olla 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisätään 0°C:ssa 770 mg (6.2.10“3 moolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia 10 ml:ssa asetonia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten asetonin haihduttamisen jälkeen aiottu johdannainen saostetaan veteen, jolloin saadaan 1,35 g (saanto: 90 %) aiottua tuotetta.
Sp.: 166 - 168°C.
Taulukoissa III ja IV esitetyt tuotteet valmistetaan vastaavalla tavalla.
Valmistus VI
• · 9 - " - '» » S-(4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-5-yyll)-dimetyylitio- * ·' karbamaatin valmistus • · • · · « :\: Liuos, jossa on 3,7 g (14.10-3 moolia) 0-(4-metyyli-2-ok- so-2H-l-bentsopyran-5-yyli)-dimetyylitiokarbamaattia 50 ·« · ml:ssa 1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia, pidetään 220°C:ssa 14 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen aiottu tuote saostetaan eetteriin. Saadut kiteet huuhdellaan sykloheksaa-nilla, jolloin saadaan 2,95 g (saanto: 80 %) aiottua tuotetta, sp.: 129eC.
100183 21
Taulukoissa V ja VI esitetyt tuotteet valmistetaan vastaavalla tavalla.
Valmistus VII
Metyyli-3-(2-hydroksi-6-(dimetyyliaminokarbonyylitlo)fe-nyyli)but-2-enoaatin valmistus 4,4 ml natriummetylaattia (8 % Na:ta (w/v) metanolissa) lisätään inertissä atmosfäärissä liuokseen, jossa on 2 g (7.6.10-3 moolia) S-(4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-5-yyli)-dimetyylitiokarbamaattia 20 ml:ssa metanolia. Pidetään 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten reaktio-väliaine hydrolysoidaan jään ja kloorivetyhapon seoksessa, muodostunut sakka suodatetaan pois, jolloin saadaan 1,7 g (saanto: 76 %) aiottua tuotetta, sp. 152°C.
Valmistus VIII
7-merkapto-4-metyyli-2H-l-bentsopyran-2-onin valmistus 4 ml natriummetylaattia (8 % Na:ta (w/v) metanolissa) lisätään 60°C:ssa liuokseen, jossa on 1 g (3.4.10-3 moolia) metyyli-3-(2-hydroksi-6-(dimetyyliaminokarbonyylitio)fe-nyyli)but-2-enoaattia 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliform-amidia. Pidetään 6 tunnin ajan 60°C:ssa, sitten reaktiovä-liaine hydrolysoidaan kloorivetyhapon ja jään seoksessa, .. jolloin saadaan 0,550 g (saanto: 85 %) aiottua tuotetta, sp.: 136°C.
• · « • · #
Valmistus IX • · 1 ~· * · · t ; • · · 7-merkapto-4-metyyli-2H-l-bentsopyran-2-onin valmistus 26,3 g (0,1 moolia) S-(4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli)-dimetyylitiokarbamaattia suspendoidaan 300 ml:aan 22 100183 metanolia typen atmosfäärissä. Lisätään 0,2 moolia nat-riummetylaattia (8%:inen Na:n liuos (w/v) metanolissa) huoneen lämpötilassa ja seosta kuumennetaan 45eC:ssa 4 tunnin ajan. Lähtöaineen häviämistä valvotaan ohutkerros-kromatografiällä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja tolueenin seosta (1/4 v/v). Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioväliaine hydrolysoidaan jään ja väkevän kloorivetyhapon seoksella, sekoitetaan 30 minuutin ajan ja sitten saatu sakka suodatetaan pois ja pestään sitten vedellä. Kuivatetaan P205:n päällä, jolloin saadaan 19,2 g (saanto: « 100 %) aiottua tuotetta, sp.: 132°C.
Taulukoissa VII ja VIII esitetyt tuotteet valmistetaan vastaavalla tavalla.
Valmistus X
2-etyyli-7-(1-oksopropoksl)-3-(I-oksopropyyll)-4H-l-bent-sopyran-4-onin valmistus
Liuos, jossa on 5 g (32.2.10-3 moolia) 1-(2,4-dihydroksi-fenyylijetanonia ja 4 g (48.8.10-3 moolia) natriumasetaat-tia 40 ml:ssa propionihappoanhydridiä, pidetään 170°C:ssa inertissä atmosfäärissä 20 tunnin ajan. Reaktioseos hydrolysoidaan natriumbikarbonaatin läsnäollessa ja tuote uute-**:·. taan etyyliasetaatilla ja pestään sitten vedellä. Saatu orgaaninen faasi kuivatetaan alennetussa paineessa. Liuo-tin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Tolueenin lisäämisen jälkeen jäljellä olevat liuottimet haihdutetaan » <1 \ jälleen pois alennetussa paineessa. Puhdistetaan kromato- :/.j grafiällä piihappogeelillä käyttämällä eluenttina heksaa- »***: nin ja etyyliasetaatin seosta (6/1 v/v). Saadaan 2 g (saanto: 20 %) aiottua tuotetta, sp.: 84°C.
Valmistus XI
100183 23 2-etyvli-7-hydroksl-4H-l-bentsopyran-4-onln valmistus
Suspensio, jossa on 6,5 g (21.5.10-3 moolia) 2-etyyli-7-(1-oksopropoksi)-3-(1-oksopropyyli)-4H-l-bentsopyran-4-onia ja 5 g (47.10-3 moolia) natriumkarbonaattia 65 ml:ssa vettä, pidetään 150°C:ssa 9 tunnin ajan. Reaktioseos hydrolysoidaan kloorivetyhapon 1 N liuoksella. Tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Puhdistetaan kromatografiällä piihappo-geelillä käyttämällä eluenttina eetterin ja metyleeniklo-ridin seosta (1/2 v/v). Saadaan 2,45 g (saanto: 61 %) aiottua tuotetta, sp.: 189°C.
Valmistus XII
7-asetyyli-3-bromi-2-metyyli-4H-l-bentsopyran-4-onin valmistus 77,5 ml bromin 10%:ista liuosta etikkahapossa lisätään 60°C:ssa inertissä atmosfäärissä liuokseen, jossa on 8,8 g (40.10-3 moolia) 7-asetyyli-2-metyyli-4H-l-bentsopyran-4-onia 80 ml:ssa etikkahappoa. Reaktioseos pidetään 60eC:ssa 2 tunnin ajan ja sitten sen annetaan seistä 12 tunnin ajan. Konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös neutraloidaan sitten natriumbikarbonaatin kyllästetyllä • * · liuoksella. Uutetaan etyyliasetaatilla, sitten orgaanista faasia pestään vedellä, kunnes pesuveden pH on neutraali, \ kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan • « ’·' * kuiviin. Kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä :*».· eluenttina metyleenikloridin ja metanolin seosta (12/1 • · v/v). Saadaan 2,3 g (saanto: 19 %) aiottua tuotetta, sp.: 124eC.
Valmistus XIII
24 100183 3-bromi-7-hydroksi-2-metyyli-4H-l-bentsopyran-l-onin valmistus 2,2 ml natriummetylaattia (8 % Na:ta (w/v) metanolissa) lisätään inertissä atmosfäärissä suspensioon, jossa on 2,3 g (7.7.10-3 moolia) 7-asetyyli-3-bromi-2-metyyli-4H-l-bentsopyran-4-onia 40 ml:ssa metanolia. 30 minuutin kuluttua reaktioseos hydrolysoidaan kloorivetyhapon jääkylmällä liuoksella. Muodostunut sakka suodatetaan pois ja sitten pestään, kunnes pesuveden pH on neutraali. Näin saadaan 1,9 g (saanto: 96 %) aiottua tuotetta, sp.: 305 - 310°C (haj . ) .
Alla olevissa taulukoissa I ja II on esitettu useita keksinnön mukaisia yhdisteitä rajoittamatta niitä kuitenkaan näihin.
Keksinnön mukaisten tuotteiden antitromboottinen aktiivi-, suus on osoitettu seuraavan venoosisista tromboosia koske- ·: van ohjelman avulla:
' « I
Venoosinen staasi tuotetaan hyperkoagulaatiossa tekniikan mukaisesti, jonka ovat esittäneet Wessler et ai. (J. App- ·.. lied Physiol. 1959, s. 943 - 946). Kuten J. Haupmanin et f « * ai.:in esittämässä tekniikassa (Thrombosis and Haemostasis 43(2), 1980, s. 118) käytetty hyperkoagulantti on aktivoi- i ♦ • ** dun tekijän X (Xa) liuos, jota toimittaa Flow Laboratories *·’ * (71 Knat per 12,5 ml isotonista liuosta).
·*' * * ·
Tutkimus suoritetaan paastoamattomilla koiraspuolisilla * ·
Wistar-rotilla, jotka painavat 250 - 280 g ja jotka on jaettu 10 eläimen ryhmiin. Testituotteet annetaan oraalisesti suspensiona PEG 400:ssa. Tromboosi saadaan aikaan 4 tunnin kuluttua tämän käsittelyn jälkeen ja muodostunut trombi poistetaan ja punnitaan.
100183 25
Tulokset, jotka saadaan 3 mg/kg:n annoksessa, joka on annettu oraalisesti, on esitetty taulukoissa I ja II.
< I
• · « 9 · · ♦ « » • * i 4 t r ί i , * * « • « # * · · « : ·* t I e I ; U ! ! 26 100183 < ! ! tn i e«i _!J|int-nH>:^cj(fl(o i ! m ^ i rxi oo ld oo v 'Π m in cj i <*° U) i I a; j o o -P c (Λ G W id to (0 to (0 (0 (0 x x x 3: x x o o o o o o >< o o o o o o 0 x u x o x o x o x c-
1 I I I I I I I I I I
- I
K - H- °\ / 04 0) χχχχχχχχχχχ
\_/ PS I I I I I I I I I I I
H «ο / \ o \\ /)" ^- X V I v (0 (0
^ « o n XX
O' XX o o PI ^ ~7x o o ii
3> / >V >« IICOCOCOCOCOCOOIOIW
<C ^ 1-- O 0l0IXXIiiXXX'-''~X
E-· I ηχχοοϋουοοιοΊΟ
-I OS O O I I I I I I X X I
L gj 11 O o 1 1 * :* > V / rd .Ϊ. ^C^F-COCOC^t^COCOt-t-m .... (/) .···. < • * * · * • · · - ----— ---- ______ _ -___ • · * • · «
X OOOOOQOOOOO
• · » « • ♦ 4 */:*·· % ’ m ^ io <o m id id g •H-iCMCJoon-r'tfifiin'ci)
-H
U) w 27 100183 tn j
Ai
\ I
tr> e (u
01 C-J I GO U~J '0 ' r-ι (N O I CO 0J lO 00 T
n tn rj- co co t co co co co oo cd lD m 0)
I <Λο tn ! I I o o ! -D C
i tn g j W id ! I m co d o n n n I a: x re x x tc d: I I o o o o o o o ! >h I o o o o o o o i xoioaroioacopcoacox
: I I I I i I I I I I I I I I I
I j I_______
-- r—( rH
• in xtcxxrrxtcactctcacootca:
Ai ! OS I I i i ! I I I I I I I I I I
-U i
td I
! H i o !
X ; DO
« ; Ή OC
G> 1 (dcdcooconntotocooocooo J i H SCOCOCOCOCiCiCKffitofeiEffil 1
O os OOOOOOOOOOOOONN
< : I I I I I I I.....I SC X
Eh : I O O
! ! ii
1 I
!-j- ; j . ! s .·· i^tOLnuor-t-ooaococot-c-t-c-r-t'- I < l ’· i*1
X OCflCDtncDtOCQCnCflCQCflCDCncDCD
• · ;**;*: * • Ai td id id td ^ id id <d oo-hthcmojcoco 9J CQf-C— 0Ο0Ο0ΠΟ}*ΗΉ*-ΙΉΙτΗτΗτΗγΗ K •H tn w 28 100183 f~ö ! * i * tn B <* tn un co co ή co oo t-'-o* o co en en CO o* co co <0 co co co co Φ <*P 01 i λ: 0 o P e 01 e W (rt o co o σ.> o ^ x x x a: x >< o o o o o 0 o o o o
OXOXUXUX O X
1 I I I I I I I I I
• « XX 0) '0 X X O O [Γ^Ί] Γ^Ί] 3 « i . χ X 1 . , I ky^ ky^ •n n) r\) ----X X - u o
H CO CO I I
_ X X 0) 01
O O O X X
X I I O O CO CO CO <0 (0 CO
« 01 01 I I X X X X χ X
D — — 01 01 Ο Ο ϋ u o o h 0101XXIIII I 1 5 « χ χ o o
< O O I I
ΪΓ* w
. II
CÖ
B
··* Olo-t'-f'-^-O'O'C^^- O' 0~ .··· w • · « · « « « : X LQWCOWOOOO o o • · ——- _ ' “ —I.--- --------,- - — • · • · ·
··# *H
• · · • · * Ti • *J< id ίο ro «J <d ·, M^r'^LnincDCDc^C'- co go
Φ Ή T~{ i T—l T—I tH r-H T—t T—I T-H
s
•H
CA
w 100183 29 ~G " ~ ~
tn ’—' '—* CO
X.
\
tji LH
e m
01 I CO T 1/1 O
n oi co — CM
d> cA° 01 I Λί 0 O P β
01 β W rtJ
--- <0 a: o)
O >i -P
>-< O >i -P >i O
O X -P 4J -P P d)
Il -P O) -P -P -P
d) -P 0) O
P -H -P P P
•P 01 -H -P -P
--01 dl 01 -P
d) dl rt) 3
r- -P -P
*— en n ui -P
p> d) n)
a N X X :n) :rt) :rt) -P -P
a X il oi oi ui ui
o 01 01 01 rt) <D
i—I , -H -H -H '—I -P
— Λί Λί Λί ·Ρ --Μ Ρ Ρ d) rt) H 0) 0) 0) U) Ή
e E 6 Λ! H
O 'M 01 ·Ρ ·Η -P O d) X ^ ui tn ui β ui x o m <d <u o> β Λί
D XX rt) O
Pl O o m rn T- β D P W W O CM (M rt) β rt! XXXt- on rPrt)
EH o O n r- O rP
Il n in σι 0) rt)
, T- o (N 01 tP
‘ O O O -P Ή ,,.: i i i -p d) <C ö «=C rt) ui
I d) I d) I rt) -P
i a -P a -P a m -h ! wowowoon) rt) Ρ Ρ Ρ Π) 6 β.ρβ.ρβ.ρβ>Η d)t>r-· ρββρβρ·· o oi oi >p oi <P οι >ρ tn tll rtJ ‘P *P *P *P *P ·Ρ β i · rt) rt) rt) rt) rt) rt) —·· ...* Λ) -Ρ A) -Ρ Ai -P tn tn «·. ---—- ipp '—I P < I P E Ai { : : p oi p d) p o) ^ • -n > -n > -n > in tr x o c ^ &
<N
__I_ t— ro • ·
”... -P '“CM
: 2 • P rt) d) CD 01 · S »P Tp <£ PQ O 2
Ή O
01 D
w a 30 1 00 1 83
TAULUKKO II
/—\l~\ I I
iQ^nr· or
Esimerkki ^ Asema Y Ri R2 Esto-% 3 mg/kg n° annoksessa 20a 0 7 -COCHs -CH3 -H 20 20 0 7 -H -CHs -H 53 21a 0 " -COCH3 -C2H5 -H 42 21 0 7 -H -C2H5 -H 70 22a 0 7 -COCHs -CHs -CHs 66 22 0 7 -H -CHs -CHs 36
23a S 7 -COCHs -CH3 -H
23 S 7 -H -CHs -H 26
24a 0 6 -COCHs -CH3 -H
24 0 6 -H -CHa -H 36 «
25a 0 7 -COCHs -CeHs -H
• · * 1 : ::: 25 0 7 -H -CaHe -H 28 t : * 26a S 7 -COCHs -CH3 -CHs ·*·.. 26 S 7 -Η -CHs -CHs 27 : 27a S 7 -COCHs -C2Ha -Η 23 27 S 7 -H -C2H5 -H 26 TAULUKKO II (loppu) 100183 31 j-1 - j Esimerkki ^ Asana Y Rl R2 Esto-% j 28a 0 7 -OOCHa -CH3 -Br 25 | 28 O 7 -H -CH3 -Br 49 | ----- i A julkaisun EP-A-0133103 esimerkissä j 1 esitetty vertailutuote 14 (1) i B julkaisun EP-B-0051023 esimerkissä i 97 esitetty vertailutuote 5.5 (1) ί i ί C julkaisun EP-A-0290321 esimerkissä | 3 esitetty vertailutuote 20 (2) HUQM.: (1) 12,5 mg/kg:n oraalisella annoksella testattu tuote (2) 3 mg/kg:n oraalisella annoksella testattu tuote • · · • · # · • · · • · • · • · · « « · ί : : • · • ♦ « # · « « · • · · * · · » 32 100183
TAULUKKO III
7riiiS^0^0
o— I
kV/-, N — CH., 1 / 3 Rx ch3
Asema Ri Rs sul.p. (°C) 5 -CHs -H 166-168 7 -CHs -H 216 8 -CHs -H 194 6 -CHs -H 164 7 -CFs -H 160 7 -CHs -Cl 184.5 7 -CHa-CHs -H 158-160 7 -CHa-CHa-CHs -H 118-120 7 (11 -CHa-CHa-CHa-CHa- 159-160 ·· · HUQM.: (1) 0-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibentso(b,d)- :pyran-3-yyli) -dimetyylitiokarbamaatti • « * t : : • · • · • · · * · * • · · • · · « 100183 33 TAULUKKO IV a
0— I I
k νψ''.
N CH, II
/ 3 0 ch3
Asana Ri R2 sul.p.(°C) 7 -CH3 -H 137 7 -CH3 -CHs 160 7 -CH2-CH3 -H 140 • · · • · · · • · · » ψ ·· t : : • · • · * ♦ I» • * · # · · 4
TAULUKKO V
100183 34 o=/ N 5 7 r2
H — CH, I
' 3 Ri ch3 1
Asema Rx R2 sul.p. (°C) 5 -CH3 -H 129 7 -CH3 -H 154 I 8 -CHs -H 154 i ; 6 -CHs -H 137 ΐ 7 -CF.?’ -H 138 i j 7 -CH3 -Cl 229 7 -Ofe-CHs -H 124 7 -CH2-CH2-CH3 -H 99-100 ··* »··** 7(1) -CH2-CH2-CH2-CH2- 132 » * * : : --- „ 9 * 9 · · V * HUCM.: (1) S-(7,8,9,10-tetrahydro-6-okso-6H-dibentso(b,d)- pyran-3-yyli)-dimetyylitiokarbamaatti I 4 « » • I » t ·· • : : 4 I I *
TAULUKKO VI
35 100183 0=Λ
N—CHj M
/ 0 CHj
Asema sul.p. (°C)
I I
! 7 I -CHs -H 164 7 -CH3 -CH3 138 7 | -CH2-CH3 -H 116 4 * t 1·
«•V
i : . T · 9 · » 4 · 1 • · » I 1 t 1 .
• · 1 · » • > ! ♦ 1 · 100183 36 TAULUKKO VII HS-- R1 i Asana__^__^__sul.p. (°c) 7 -CH3 -H 136 7 -CH3 -H 132 8 -CH3 -H 114-115 ! 6 -CH3 j -H 138-140
I J
7 -CF3 ; -H 115 i 7 -CH3 -Cl 153 j 7 -CH2-CH3 -H 152 7 -CH2-CH2-CH3 -H 88-89 j 7 m -ch2-ch2-ch2-ch2- 139 • · · HLJCM.: (1) 7,8,9,10-tetrahydro- 3-merkapto-6H-dibentsc - ..:' (b,d) pyran-6-oni • · · « · • 1 • · · • · · • ♦ · · • · • ·«
TAULUKKO VIII
37 100183 Μ=τξίΓι o i Aseina Rl sul.p. ( c) j 7 -CHs -H 120 j 7 -CHs -CH3 122 I 7 -CH2-CH3 -H 74 • · · • · · • · • · 1 • · · · «· · · • ·

Claims (12)

100183 38
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, kaavan I mukaisen bentsopyranoni-p-D-tioksylosidin valmistamiseksi, ,-S x-- I ' ro [ r' OY jossa kaavassa toinen substituenteista R tai R' merkitsee happiatomia, joka on sitoutunut kaksoissidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin ja toinen merkitsee ryhmää R·^ symboli --- merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka toinen substituenteista R tai R' muodostaa, X merkitsee rikkiatomia tai happiatomia, R-j^ ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, C^-C^-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluo-rimetyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jolloin on myös mahdollista, että Rj^ ja R2 muodostavat yhdessä 7,8,9,10-tetra-hydrodibentso[b,d]pyran-6-oni-ryhmän tai 1,2,3,4-tetrahyd-ro-9H-ksanten-9-oni-ryhmän bentsopyranoni-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ja Y merkitsee vetyatomia tai alifaattista C2-C5-asyyliryhmää, tunnettu siitä, että . (i) kaavan II * · · • · · '··: HX"t 1 1 r' • * • · * mukainen yhdiste, jossa tähteillä X, R, R' ja R2 on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoimaan tioksyloosi-joh-' dannaisen kanssa, jona käytetään (i) kaavan III 100183 39 |^Ϋ~~ ^A/*tui (III) OY mukaisia asyylitioksylosyylihalideja, (ii) kaavan IV /oy \wOY (IV) YO f OY mukaisia perasyloituja tioksylooseja, tai (iii) kaavan V /' S HH AVvo-c-cci, {V) YO [ OY mukaisia asyylitioksylosyyli-triklooriasetimidaattej a, joissa kaavoissa Hai on halogeeniatomi, kuten Cl tai Br (jolloin bromiatomi on tässä edullisin halogeeniatomi) ja Y merkitsee alifaattista C2-C5-asyyliryhmää, inertissä liuottimessa käyttämällä 1 mooli yhdistettä II . yhdisteen III, IV tai V n. 0,6 - 1,2 moolia kohden happo- • · · akseptorin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa, ja ··» ···· (ii) tarvittaessa alistetaan saatu kaavan I mukainen yh- *..·1 diste, jossa Y merkitsee alifaattista C2-C5-asyyliryhmää, l.: · deasylointireaktioon 0°C:n - reaktioväliaineen palautus- jäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa C1-C4-alempial-koholissa (etenkin metanolissa) metallialkoholaatin (edul- » lisesti magnesiummetylaatin tai natriummetylaatin) läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on H. 100183 40
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä että valmistetaan osidi-yhdiste, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kaavan Ia iCrOpC, Y0 f i OY mukaiset bentsopyran-2-oni-p-D-tioksylosidit, jossa kaavassa X merkitsee rikkiatomia tai happiatomia, Rj ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, Cj^-C^-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluo-rimetyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jolloin on myös mahdollista, että R-l ja R2 muodostavat yhdessä 7,8,9,10-tetra-hydrodibentso[b,d]pyran-6-oni-ryhmän bentsopyran-2-oni-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ja Y merkitsee vetyatomia tai alifaattista asyyliryhmää.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan osidi-yhdiste, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kaavan Ib or • · · ♦ ' **·'/ mukaiset bentsopyran-4-oni^-D-tioksylosidit, jossa kaa- *·* vassa X merkitsee rikkiatomia tai happiatomia, R-j^ ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin • · • ’·· vetyatomia, C1-C4-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluo- rimetyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jolloin on myös mahdollista, että Rj^ ja r2 muodostavat yhdessä 1,2,3,4-tetra-hydro-9H-ksanten-9-oni-ryhmän bentsopyran-4-oni-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, ja Y merkitsee vetyatomia tai alifaattista C2-C5-asyyliryhmää. 100183 41
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan osidi-yhdiste, jossa X on sitoutunut 7-asemassa bentsopyranoni-renkaaseen ja R^ ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, C1-C4-alkyyliryhmää, halogeeni-atomia tai fenyyliryhmää.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan osidi-yhdiste, jossa Y merkitsee ryhmää CH^CO.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-metyyli-2-okso-2H-l-bent-sopyran-7-yyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-kloori-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyran-7-yyli-l,5-ditio-3-D-ksylopyranosidi.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 4-etyyli-2-okso-2H-l-bentso-pyran-7-yyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidi.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lisäksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa X merkitsee rikkiatomia ja jota käytetään vaiheessa (i), • · · * ; valmistetaan seuraavien vaiheiden mukaisesti: »f * l···" a) kondensoidaan kaavan VI • 4 ' ti CH. I 3 ** * Cl IJT \ s mukainen dimetyyliaminotiokarbamoyylikloridi vahvassa emäksisessä väliaineessa kaavan Ha 100183 42 - jjT j dial R/ mukaisella yhdisteellä, jossa tähteillä R, R' ja R2 on yllä määritelty merkitys, jolloin saadaan kaavan VII s===^ (VII) N-CH, I, / 3 R CHj mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R' ja R2 on yllä määritelty merkitys, (b) saatu kaavan VII mukainen yhdiste järjestetään uudelleen kuumentamalla, jolloin saadaan kaavan VIII 0=3( i VIII) /-“> i' CHj mukainen yhdiste, jossa tähteillä R, R’ ja R2 on yllä määritelty merkitys, ja • * · * (c) saatu kaavan Vili mukainen yhdiste käsitellään metal- ·;;* lialkoholaatilla, edullisesti natrium- tai magnesiumme- l··· tylaatilla C^^-^-alempialkoholissa, dimetyyliformamidissa * tai dioksaanissa, jolloin saadaan kaavan II mukainen yh diste, jossa X = S. • « • · * · *
10. Uusi välituote, jota käytetään jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukaisessa menetelmässä kaavan I mukaisten bentsopyranoni-p-D-tioksylosidien syntetisoimiseksi, joissa X merkitsee rikkiatomia, ja joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kaavan Hb 100183 43 r^W HS--I ! (Hb) I' mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa toinen substituenteista R ja R1 merkitsee happiatomia, joka on sitoutunut kaksois-sidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin, ja toinen merkitsee ryhmää R^, symboli --- merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka toinen substituenteista R tai R1 muodostaa, R^ ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, C1-C4-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluorimetyyliryh-mää, tai fenyyliryhmää, lukuunottamatta 3-fenyyli-ryhmää, kun R on happiatomi, joka on sitoutunut kaksoissidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin, Rf on vetyatomi, SH- ryhmä on sitoutunut 7-asemaan ja symboli --- merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka subs-tituentti R muodostaa, jolloin on myös mahdollista, että R^ ja R2 muodostavat yhdessä 7,8,9,10-tetrahydrodibentso-[b,d]pyran-6-oni-ryhmän tai 1,2,3,4-tetrahydro-9H-ksanten- 9-oni-ryhmän bentsopyranoni-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet.
11. Uusi välituote, jota käytetään jonkin patenttivaati- : : : * 1. muksista 1-3 mukaisten kaavan I bentsopyranoni-β-ϋ- ···· tioksylosidien synteesissä, joissa X merkitsee rikkiato- *.· mia, ja joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat kaavan • « < ; VIII i « · • · • ·♦ m 14 100183 s—U | ; 0=^ (VIII) /—ch3 I' CHj mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa toinen substituenteista R ja R1 merkitsee happiatomia, joka on sitoutunut kaksois-sidoksella vastaavaan sykliseen hiiliatomiin, ja toinen merkitsee ryhmää Rj_, symboli---merkitsee kaksoissidosta, joka on konjugoitu CO-ryhmään, jonka toinen substituenteista R tai R’ muodostaa, R^ ja R2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät kumpikin vetyatomia, C1-C4-alkyyliryhmää, halogeeniatomia, trifluorimetyyliryh-mää tai fenyyliryhmää, jolloin on myös mahdollista, että R1 ja R2 muodostavat yhdessä 7,8,9,10-tetrahydrodibentso-[b,d]pyran-6-oni-ryhmän tai l,2,3,4-tetrahydro-9H-ksanten- 9-oni-ryhmän bentsopyranoni-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet.
12. 2-etyyli-7-hydroksi-4H-l-bentsopyran-4-onin käyttö välituotteena kaavan Ib mukaisten yhdisteiden synteesissä. i · » • · · « · • * « • · · * »«I • * ♦ • · · ti : »« • · • · · i : 100183 45
FI904614A 1989-09-22 1990-09-19 Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten be ntsopyranoni- -D-tioksylosidien valmistamiseksi FI100183B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8912452 1989-09-22
FR8912452A FR2652353B1 (fr) 1989-09-22 1989-09-22 Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR9003401A FR2659659B1 (fr) 1990-03-16 1990-03-16 Nouveaux benzopyran-4-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR9003401 1990-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI904614A0 FI904614A0 (fi) 1990-09-19
FI100183B true FI100183B (fi) 1997-10-15

Family

ID=26227568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904614A FI100183B (fi) 1989-09-22 1990-09-19 Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten be ntsopyranoni- -D-tioksylosidien valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5169838A (fi)
EP (1) EP0421829B1 (fi)
JP (1) JPH07103147B2 (fi)
KR (1) KR0142670B1 (fi)
CN (1) CN1027268C (fi)
AT (1) ATE113956T1 (fi)
AU (2) AU631456B2 (fi)
CA (1) CA2024476C (fi)
DE (1) DE69014064T2 (fi)
DK (1) DK0421829T3 (fi)
ES (1) ES2066165T3 (fi)
FI (1) FI100183B (fi)
GR (1) GR3014966T3 (fi)
HR (1) HRP920811B1 (fi)
HU (1) HU207867B (fi)
IE (1) IE65092B1 (fi)
IL (1) IL95582A (fi)
NO (1) NO172987C (fi)
NZ (1) NZ245783A (fi)
PT (1) PT95369B (fi)
RU (1) RU1838323C (fi)
SK (1) SK463890A3 (fi)
UA (1) UA13476A (fi)
YU (1) YU47867B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801055B1 (fr) 1999-11-17 2002-02-08 Fournier Ind & Sante Derives de beta-d-5-thioxylose, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2824559B1 (fr) 2001-05-11 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
FR2846966A1 (fr) * 2002-11-07 2004-05-14 Fournier Lab Sa Derive du 4-methyl-2-oxo-2h-1-benzopyran-7-yl 5-thio-beta-d- xylopyranoside, son procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant
CA2527769A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-16 Merck Frosst Canada Ltd. 7- (1, 3-thiazol-2-yl)thio!-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
FR2860234B1 (fr) * 2003-09-25 2005-12-23 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 666 du thioxylose
AR054226A1 (es) * 2005-02-18 2007-06-13 Smithkline Beecham Corp Composicion farmaceutica en forma de comprimido que comprende el compuesto 4-metil-2oxo-2h-1-benzopiran-7-il-tio-b-d-xilopiranosido, uso de sulfato de dermatan y de dicho compuesto para prepararla y metodo para su preparacion
FR2903698B1 (fr) * 2006-07-13 2009-01-30 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose.
FR2906247B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
FR2906248B1 (fr) 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
US20090075914A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched odiparcil
CN101397315B (zh) * 2007-09-24 2013-08-07 中国医学科学院药物研究所 香豆素苷类化合物、其制法和其药物组合物与用途
FR3011468B1 (fr) 2013-10-04 2015-12-04 Inventiva Utilisation de l'odiparcil dans le traitement d'une mucopolysaccharidose
US10092540B2 (en) 2013-10-04 2018-10-09 Inventiva Method of treatment of a mucopolysaccharidosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2034306A1 (de) * 1970-07-10 1972-01-20 Boehnnger Mannheim GmbH, 6800 Mann heim Waldhof 2 (3,4 Dimethyl-cumarin 7 yl) oxy alkylcarbonsaure Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2492830A1 (fr) * 1980-10-29 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6013788A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なクマリン誘導体
FR2549476B1 (fr) * 1983-07-20 1986-04-25 Rech Ind Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4681954A (en) * 1985-10-07 1987-07-21 Pennwalt Corporation 7,8,9,10-tetrahydro-6-oxo-6H-dibenzo(b,d)pyranyloxy-propanes
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
CN1050544A (zh) 1991-04-10
AU631456B2 (en) 1992-11-26
KR910006283A (ko) 1991-04-29
YU178790A (sh) 1992-12-21
AU642829B2 (en) 1993-10-28
NZ245783A (en) 1993-07-27
EP0421829A1 (fr) 1991-04-10
ATE113956T1 (de) 1994-11-15
SK280827B6 (sk) 2000-08-14
DE69014064D1 (de) 1994-12-15
UA13476A (uk) 1997-04-25
DE69014064T2 (de) 1995-05-18
AU6253190A (en) 1991-03-28
PT95369A (pt) 1991-05-22
JPH03120292A (ja) 1991-05-22
DK0421829T3 (da) 1995-01-16
HU207867B (en) 1993-06-28
CA2024476A1 (en) 1991-03-23
NO904088L (no) 1991-03-25
IL95582A (en) 2001-06-14
IE65092B1 (en) 1995-10-04
CA2024476C (en) 1999-10-12
GR3014966T3 (en) 1995-05-31
NO172987C (no) 1993-10-06
NO172987B (no) 1993-06-28
US5169838A (en) 1992-12-08
ES2066165T3 (es) 1995-03-01
HRP920811B1 (en) 1998-12-31
IL95582A0 (en) 1991-06-30
YU47867B (sh) 1996-02-19
JPH07103147B2 (ja) 1995-11-08
HU906005D0 (en) 1991-03-28
HRP920811A2 (en) 1995-10-31
FI904614A0 (fi) 1990-09-19
HUT55794A (en) 1991-06-28
RU1838323C (ru) 1993-08-30
SK463890A3 (en) 2000-08-14
EP0421829B1 (fr) 1994-11-09
AU2539792A (en) 1992-11-26
KR0142670B1 (ko) 1998-07-01
NO904088D0 (no) 1990-09-19
CN1027268C (zh) 1995-01-04
IE903414A1 (en) 1991-04-10
PT95369B (pt) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI100183B (fi) Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten be ntsopyranoni- -D-tioksylosidien valmistamiseksi
US4818816A (en) Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof
FI89263C (fi) 4-demetoxi-4-aminodaunomycinon och foerfarande foer dess framstaellning
DK146626B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-deoxydaunomycin
FI87655C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -d-fenyltioxylosider
DK171401B1 (da) Beta-D-phenylthioxylosidderivater, terapeutisk middel omfattende disse, anvendelse af derivaterne til fremstilling af antithrombotiske lægemidler, fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne samt acyl-beta-D-thioxylosylhalogenider og acylthioxylosyltrichloracetimidatertil brug ved fremstilling af derivaterne
Tietze et al. Liquid‐crystalline D‐glucose dialkyl acetals and dodecyl D‐glucofuranosides
JPS6360031B2 (fi)
FI102477B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten sulfonyylifenyyli- -D-t ioksylosidien valmistamiseksi
JPS5850240B2 (ja) アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法
AU644696B2 (en) Novel process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolin
HU200344B (en) Process for producing stalosyl glyceride derivatives
SU406347A1 (fi)
SU238445A1 (ru) Спосоп получения производных просциляридина
JPS6137749A (ja) トリテルペン誘導体
CZ286343B6 (cs) Benzopyranon-beta-D-thioxylosidové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití
FEHR et al. 2-EPIMUTALOMYCIN AND 28-EPIMUTALOMYCIN, TWO NEW POLYETHER ANTIBIOTICS FROM STREPTOMYCES MUTABILIS DERIVATIZATION OF MUTALOMYCIN AND THE STRUCTURE ELUCIDATION OF TWO MINOR METABOLITES
JP2753353B2 (ja) シアロシルコレステロールのアナログ体及びその製造方法
DK150606B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3&#39;,4&#39;-diepi-4&#39;-o-methyldaunorubicin eller 3&#39;,4&#39;-diepi-4&#39;-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden
CZ281040B6 (cs) Nový způsob přípravy brassinosteroidů
CS236228B1 (cs) Způsob výroby 3&lt;x-acetoxyderivátů žlučových kyselin
HRP920788A2 (en) New-beta-d-phenyl-thioxilosides, the process for obtaining them and therapeutical use thereof
FR2652353A1 (fr) Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
IE54472B1 (en) Process for the organic synthesis of oligosaccharides corresponding to fragments of natural mucopolysaccharides, oligosaccharides therby obtained and their biological applications
CZ279479B6 (cs) Způsob přípravy 2alfa, 3alfa-dihydroxy-17beta-(2-methyl-butyryloxy)-7-oxa-B-homo-5alfa-androstan-6-onu

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: FOURNIER INDUSTRIE ET SANTE

MA Patent expired