KR0142670B1 - 벤조피라논-베타-d-티옥실로사이드와 그의 제조방법 - Google Patents

벤조피라논-베타-d-티옥실로사이드와 그의 제조방법

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KR0142670B1 KR1019900014981A KR900014981A KR0142670B1 KR 0142670 B1 KR0142670 B1 KR 0142670B1 KR 1019900014981 A KR1019900014981 A KR 1019900014981A KR 900014981 A KR900014981 A KR 900014981A KR 0142670 B1 KR0142670 B1 KR 0142670B1
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바르브루쓰 베로니끄
르노 빠뜨리쓰
벨라이 프랑스와
밀레 쟝
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프랑스와 피까르
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Abstract

본 발명은 신규한 공업제품인 다음구조식(1)로 나타내는 베조피라논-β-D-티옥실로사이드에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗 식에서, 치환체 R또는 R'중 하나는 상응하는 고리 탄소원자와 이중결합을 이루는 산소원자이고, 다른 하나는 R1기이여,
Figure kpo00002
로 타타내는 표시는 R또는 R'중하나에 의해 제공되는 CO기와 컨쥬게이트를 이루는 이중결합이고, X는 황원자 또는 산소원자이며, R1과 R2는 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 결합된 벤조피라논기를 갖는 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온을 형성 할 수 있고, 5,6,7,8위치는 X가 벤조피라논 고리에 결합할 수 있는 위치이며, Y는 수소원자 또는 지방족 아실기이다. 또한, 이들 화합물은 치료시, 특히 정맥 항혈전증의 치료에 유용하다.

Description

밴조피라논-β-D-티옥실로사이드와 그의 제조방법
본 발명은 다음의 구조실(I)로 나타내는 벤조피라논-β-D-티옥실로사이드 화합물과 그의 제조방법에 관한 것이다.
EP-B-O제051,023 호에서는 이미 궤양억제인자, 혈소판응집 억제인자, 항-혈전증 및 뇌 산소공급체로써의 베조일 페닐로사이드와 α-히드록시벤질 페닐로이드 유도체에 관해 기술하고 있다.
또한, EP-A-O 제133,103호에 서는 저콜레스테린혈증제와 저지혈증제로 유용한 벤질페닐로사이드에 대해 기술하고 있는 바, 이들 화합물중 일부는, 특히 실시예1의 생성물은 항-혈전 효과도 갖는다.
마지막으로, EP-A-O 제290,321호에서는 항혈전제로써 벤조일페닐티옥실로사이드, α-히드록시벤질테닐티옥실로사이드 및 벤질테닐티옥실로사이드 유도체에 관해 기술하고 있다.
공지된 종래기술의 생성물과 구조적으로 다른 보 발명의 벤조피라논-β-D-티옥실로사이드화합물은 순환 장애와 관련된 질병, 특히 정맥 항-혈전증의 치료와 예방에 유용하다.
이하 본 발며을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 다음 구조식(I)로 나타내는 벤조피라논-β-D-티옥실로사이드이다.
Figure kpo00003
윗식에서, 치환체 R또는 R'중 하나는 상응하는 고리 탄소원자와 이중결합을 이루는 산소원자이고, 다른하나는 R1기이며,
Figure kpo00004
로 나타내는 표시기는 R 또는 R'중 하나에 제공되는 CO기와 컨쥬게이트를 이루는 이중결합이고, X는 황원자 또는 산소원자이며, R1과 R2는 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1내지4인 알칼기:할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 결합을 이루어 벤조피라노기를 갖는 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온을 형성 할 수 있고, 5,6,7,8위치는 X가 벤조피라논 고리에 결합할 수 있는 위치이며, Y는 수소원자 또는 지방족 아실기이다. 즉, 본 발명은 다음 구조식(Ia)와 (Ib)로 나타내는 화합물인 것이다.
Figure kpo00005
윗식에서, X, R, R2와 Y는 상기와 동일하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 X가 벤조피라논 고리의 7번 위치에 결합되어 있고, 동일하거나 다른 R1R2는 각각 수소원자, 탄소원자가 1내지 4인 알킬기, 할로겐지 또는 페닐기인 구조식(I)의 화합물이다.
본 발명에 따른 적당한 지방족 아실기로써는 전체 탄소수가 2내지 5인 것이 적당하며 특히, CH3CO인 지방족 아실기가 바람직하다.
여기서, 탄소원자수가 1내지4인 알칼기는 탄소원자수가 1내지4인 직쇄 또는 촉쇄의 탄화수소라디칼을 의미하며, 특히 메틸기가 바람직하다.
할로겐원자는 염소, 불소 또는 브롬원자를 의미하여, 특히 염소원자가 바람직하다.
구조식(I)의 화합물과 상응하는 아실화된 화합물은 다음에서 나타내는 글리코실화 반응에 의해 제조할 수 있는 바, 즉, I)다음의 구조식(II)로 나타내는 화합물을 다음 구조식(III)으로 나타내는 아실티옥실로실 할라이드와 다음 구조식 (IV)로 나타내는 과아실화된 티옥실로즈와 다음 구조식(V)로 타나내는 아실티옥실로실 트클크로로아세트 이미테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 티옥실로즈 유도체와 불활성 용매하에서 화합물(III), (IV) 또는 (V)약 0.6내지1.2몰에 대해 화합물(II)1몰의 비율로 특히, 산 수용체 및/또는 루이스산이 존재하는 상태에서 반응시키는 것으로 이루어진다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
윗 식에서, X, R, R'와 R2는 상기와 동일하며, Ha1은 C1또는 Br과 같은 할로겐 원자이나, 본 발명에서는 브롬원자가 더욱 바람직하며, Y는 전체 탄소원자수가 2내지5인 지방족 아실기이며, 바람직하기로는 아세틸기이다.
ii)또한, 필요에 따라서는, Y가 탄소원자수 2내지5의 아실기인 구조식(I)의 화합물을 반응매체의 환류 온도와 0℃사이의 온도에서 금속 알코올레이트(바람직하기로는 마그네슘 메틸레이트 또는 소듐 메틸레이트) 및 탄소원자수 1내지4인 저급알코올의 존재하에서 탈아실화반응을 시켜 Y가 H인 구조식(I)의 화합물을 얻는다.
화합물(III),(IV) 및 (V)는 α또는 β배열이거나 양 배열물질의 아노머 혼합물 형대일 수 있다. 구조식 (II)의 화합물의 글리코실화 반응은 염 또는 은, 수은, 아연의 산화물과 같은 촉매의 존재하에서 화합물(III)를 출발 물질로 하거나, 루이스산 특히, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화아연의 존재하에서 화합물(V)를 출발물질로 하거나 또는 루이스산의 존재하에서 화합물(IV)를출발물질로 하여 실행한다.
본 발명의 구현예에서는 구조식(II)의 화합물 1몰을 극성 또는 무극성용 (예를 들면, 디메틸로름아미드, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 니토로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 이들의 혼합물)로부터 선택된 불활성 용매에서 머큐릭 시아나이드의 존재하에서 약 1.1내지 1.2몰의 아실티옥실로실 힐라이드(II)와 함께 응축시킨다.
0℃와 반응매체의 환류사이의 온도에서, 바람직하기로는 40내지50℃의 온도에서 1시간 내지 4일동안 1.1내지 1.3몰의 머큐릭 시아나이드의 존재하에서, 벤젠/니트로 메탄 혼합물(1/1 V/V)또는 디클로로에탄에서 2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-D-크리실로필노실 브로마이드를 사용하는 것이 이로울 것이다.
본 발명의 두번째 구현예에서는 실버 이미다졸레이트롸 염화아연의 존재하에서, 불활성 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴)에서 구조식(II)의 화합물 1몰을 약 1.1내지 1.2몰의 구조식(III)의 아실티옥실로실 힐라이드와 응축시킨다.
0℃와 반응매체의 환류돈도사이의 온도 바람직하게는 약 40 내지 60℃에서 24내지 48시간동안 1.5내지 1.7몰의 실버 이미다졸레이트와 2내지 2.2몰의 염화아연존재하에서 메틸렌 클로라이드 또는 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴 혼합물에서 2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-D-크실로피라노실 브로마이드를 사용하는 것이 이롭다.
본 발명의 세번째 구현예에서는 산화아연의 존재하에서, 불활성 용(예를 들면, 톨루엔 및/또는 아세토니트닐)에서 구조식(II)의 화합물 1몰을 약0.6내지 1몰의 아실티옥실로실 할라이드(III)와 응축시킨다.
실온과 반응매체의 환류온동 사이의 온도, 바람직하게는 40내지 60℃의 온도에서 18내지 48시간동안 0.5내지 1.2몰의 산화아연의 존재하에서 톨루엔/아세토니트릴 혼합물에서 2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-D-크실로피라노실 브로마이드를 사용하는 것이 이롭다.
본 발명의 네번째 구현예에서는 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 염화아연의 존재하에서 불활성 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴)에서 구조식(II)의 혼합물을 1몰을 약 1.1내지 1.3몰의 이세틸티옥실로실 트리크롤로아세트이미데이트와 응축시킨다.
-40℃와 실온(15~25℃)사이의 온도, 바람직하게는 -20내지 0℃의 온도에서 1내지 5시간동안 염화메틸렌 또는 아세토니트릴에 용해된 0.1내지 0.4몰의 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에 또는 염화아연의 존재하에서 염화 메틸렌에서의 2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-a-D-크실로피라노실 트리클로로아세트이미테이트를 상용하는 것이 이롭다.
상기의 모든 구현예에서 글리코실화 반응은 다양한 비율로 α와 β배열의 이성질체의 혼합물을 생성해낸다.
β배열의 이성질체는 이들의 기술분야에서 공지된 방법, 예를 들면 분별 결정화 또는 크로마토그레피, 특히 플레쉬 크로마토그래피 [압력하에서 실리카관에서의 크로마토그래피, W.C.STILL et al. in j.Org.Chem.(1978), 42(n℃14)2923에 의해 분리해 낸다.
적당한 시기에 얻어진 유도체를 탈아실화, 특히 탈아세틸화반응을 시키는 바, 이는 0℃와 반응매체의 환류온도사이의 온도에서, 상응하는 금속알코올레이트의 존재하에서, 탄소원자수 1내지4인 저급알코올에서 실행한다. 바람직하기로, 저급 알코올로는 메탄올이, 급속알코올레이트로는 나트륨 또는 마그네슘이 선택될 것이다.
필요에 따라서는, 탈아실화 반응은 형성된 중간체 물질인 아실화된 화합물을 분리하지 않고 글리코실화반응 후에 실행할 수도 있다.
또한, 효소학적 반응, 예를 들면 돼지의 간 에스테르가수분해 효소에 의해 탈아실화반응을 샐행할 수도 있다.
X가 S인 구조식(II)의 중간체를 얻기 위해서는 ,
I) 다음 구조식(VI)로 나타내는 디메틸아미노티오카르바모일 클로라이드를 강염지매체에서 다음 구조식(IIa)로 나타내는 화합물과 응축시켜, 다음 구조식(VII)로 나타내는 화합물을 얻은 다음, ii)얻어진 구조식(VII)의 화합물을 가열에 의해 뉴우만 재배열(Newmanng.Chem.(1966) 31,p.3980)시켜 다음 구조식(VIII)로니티내는 화합물을 얻은후, iii)얻어진 구조식(VIII)의 화합물을 탄소원자수 1내지 4인 저급 알코올, 바람직하게는 메탄올, 디메틸포름아미드 또는 디옥산에서 금속 알코올레이트, 바람직하게는 나트륨 또는 마그네슘 메틸레이트와 반응시켜 상기 구조시(II)로 표시되는 X가 S인 화합물을 얻는다.
Figure kpo00008
윗 식에서, R, R, R2는 상기에서 언급한 바와 동일하다.
구조식(II)의 중간체, 즉 X는 S이고 R은 상응하는 고리 탄소 원자에 이중결합된 산소원자이며, R'는 R1기이고, 표시
Figure kpo00009
는 치환제 R에 의해 제공된 CO기에 컨쥬게이트된 이중결합을 나타내는 중간체는 J.TESTAFERR in Tetrahedron Letters, Vol. 21, p. 3099-3100(1980)에 기술된 방법에 따라 적당한 할로게노-벤조피란-2온 화합물의 친핵체치환에 의해서도 얻을 수 있다.
중간체 2-에틸-7-히드록시-4H-1-베조피란-3-온은 신규한 화합물이며, 본 발명의 화합물 중 하나를 형성한다.
X가 S 인 구조식(II)의 중간체는 GB-A-1154272에 기술되어 있는 7-머캅토-3-페닐-2H-1-벤조피란-2-온을 제외하고는 신규한 화합물이다.
따라서, 다음 구조식(IIb)로 표시되는 화합물도 본 발명의 또다른 화합물을 형성한다.
Figure kpo00010
윗식에서, 치환체 R또는 R'중 하나는 상응하는 고리 탄소원자와 이중결합을 이루는 산소원자이고, 다른하나는 R1기이며, 표시
Figure kpo00011
는 치환제 R 또는 R'에 의해 제공되는 CO기와 컨쥬게이트된 이중결합을 나타내며, R'과 R2는 서로 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1내지4인 알칼기;할로겐 원자, 트리플루오르 메티기 또는 R이 상응하는 고리탄소원자에 이중결합된 산소원자이고, R'가 수소원자이며, SH가 7번 위치에 결합되어 있고 표시
Figure kpo00012
이 치환체 R에 의해 제공된 CO기에 컨쥬게이트된 이중결합을 나타낼 경우 3-페닐기인 것을 제외하고는 페닐기도 될 수 있으며, 또한 R1과 R2가 벤조피라노기에 서로 결합되어 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온기를 형성 할 수 있도 있고, 5,6,7,8위치는 황원자 벤조피라논 고리에 결합될 수 있는 위치이다.
다음 구조식(VIII)로 나타내는 중간체는 신규한 화합물이다.
따라서, 다음 구조식(VIII)의 화합물은 본 발명의 또 다른 화합물을 형성한다.
Figure kpo00013
윗식에서, R1과 R2는 서로 동일하거나 다를수 있으며, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1내지4인 알칼기;할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 서로 벤젠피라논기에 결합하여, 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온기를 형성할 수도 있으며, 5,6,7,8위치는 황원자가 벤조피라논 고리에 결합할 수 있는 위치이다.
본 발명은 생리학적으로 허용가능한 부형제와 연합하여, 구조식(I)의 생성물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 저어도 하나의 함유하는 치료학적 조성물을 제공한다. 물론, 이러한 조성물에서 활성성분은 치료학적으로 유효량으로 존재한다.
구조식(I)의 화합물은 항혈전증제로써 치료시에 유용하며, 특히 정맥 순환 관련 질병의 방지와 치료에 특히 유용하다.
본 발명에서는 정맥 순환의 질병을 치료하기 위해 사용되는 항혈전증제를 얻기 위하여 구조식(I)의 화합물로 이루어진 그룹에 속하는 물질을 사용한다.
본 발명의 특성과 장점들은 다음에서 나타내는 제조예와 약제학적 시험에 의해 더욱 명확히 이해될 것이지만, 그것에 한정되는 것이 아니다.
다음에서 나타내는 제조예에서, α 또는 β배열은 상기 배열이 결정되어 있는 경우에 화합물 명칭에 표시하였으며, 배열이 표시되어 있지 않은 경우는 해당하는 생성물이 결정되지 않은 비율로 α와 β배열의 아노믹 혼합물임을 의미한다.
'[제조예]'
4-에틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예1a)
4-에틸-7-히드록시-2H-1-벤조피란-2-온 2.28g(12.10-3몰)과 2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-D-크실로피라노실 브로마이드 4.7g(13.2.10-3몰) 및 0.4nm 분사체를 톨루엔 120㎖에 현탁시킨 용액을 염화아연 3.2g(24.10-3몰)과 실버 이미다졸레이트 4.2g(14.10-3몰)의 존재하에서 빛이 없고, 불활성 분위기하에서 교반시켰다. 24시간동안 55℃에서 가열시킨후에, 반응혼합물을 에틸아세테이트에서 CeliteR(여과를 위한 규조실리카)상에서 여과시켰다.
여과물을 1N 염산용액과 1N수산화나트륨, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척한후, 황산 마그네슘으로 건조시킨후 용매를 감압하에서 증발시켰다.
용출액으로써 에틸아세데이트/톨루엔 혼합물(1/6 V/V)을사용하여 실리카겔에서의 크로마토그래피에 의해 정제시키고 에테르에서 침전시켜 0.93g(수율17%)의 목적화합물을 얻었다.
융점=189℃
[α]D20=-73.8℃(C=0.25;CHC13)
다음의 생성물은 유사한 과정을 통해 제조하였다.
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 2a)
융점=179~184℃
[α]D20=-47.9° (C=0.33;CHC13)
4-트리플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 3a)
융점=184℃
[α]D20=+29.2°(C=0.55;CHC13)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-8-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 4a)
융점=220-223℃
[α]D23=-121.9°(C=0.21;CHC13)
2-옥소-4-프로필-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 5a)
융점=165-167℃
[α]D20=-71.2°(C=0.11;CHC13)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 6a)
융점=167℃
[α]D22=-81°(C=0.15;CHC13)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 16a)
융점=193℃
[α]D20=-72°(C=0.5;CHC13)
3-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 17a)
융점=227℃
[α]D20=-50.7°(C=0.27;CHC13)
4-메틸-2-옥소-3-페닐-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 18a)
융점=210℃
[α]D27.5=-56.5°(C=0.1;CHC13)
4-(1-메틸에틸)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 19a)
융점=144-145℃
[α]D30=-2634°(C=0.1;CH3Oh)
2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 20a)
융점=188℃
[α]D23=-77.4°(C=0.47;CHC13)
2-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 21a)
융점=150-151℃
[α]D21=-64°(C=0.54;CHC13)
2,3-디메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 22a)
융점=203-205℃
[α]D21=-65°(C=0.6;CHC13)
2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-6-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 24a)
융점=168-180℃
[α]D25=-81.9°(C=0.3;CHC13)
4-메틸-2-페닐-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 25a)
융점=215℃
[α]D24=-62°(C=0.51;CHC13)
3-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 28a)
융점=192-194℃
[α]D21=-54°(C=0.54;CHC13)
'[제조예2]'
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 7a)
5-메캅토-4-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 420㎎(2.2.10-3)과 2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-D-크로피라노실 브로마이드 970㎎(2.7.10-3) 및 시안화수은 550㎖(2.2.10-3몰)과 0.4nm분자체를 니트로메탄 50㎖와 벤젠 50㎖에서 현탁시킨 용액을 24시간동안 불활성 분위기에서 45℃에서 교반시켰다.
이어서, 반응혼합물을 에틸 아세테이트에서 CeliteR상에서 여과시켰다. 여과물을 염산 1N용액과 수산화나트륨 1N 용액, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켰다.
용출액으로서 에틸 아세테이트/톨루엔 혼합물(1/5 V/V)을 상용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제한 후 에테르에서 침전시켜 250㎎(수율:25%)의 목적화합물을 얻었다.
융점=187℃
[α]D22=+34.5°(C=0.11;CHC13)
다음의 생성물은 유사한 과정으로 제조하였다.
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-8-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 9a)
융점=205℃
[α]D23=+86.25°(C=0.3;CHC13)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 10a)
융점=139-140℃
[α]D23=-66.13°(C=0.3;CHC13)
7,8,9,10-테트라히드로-6-옥소-6H-디벤조[b,d]피란-3-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 15a)
융점=191℃
[α]D23=+14.5°(C=0.3;CHC13)
2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 23a)
융점=171℃
[α]D21=+54.3°(C=0.14;CHC13)
2,3-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 26a)
융점=169-173℃
[α]D30=+55.5°(C=0.38;CHC13)
2-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 27a)
융점=85-90℃
[α]D20=+58°(C=0.5;CHC13)
'[제조예3]'
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 8a)
톨루엔180㎖와 사세토니트릴 180㎖에서 7-머캅토-4-메틸-2H-벤조피란-2-온 8g(41.6.10-3몰)과 2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-α-D-크로피라노실브로마이드 17.7g(50.10-3몰)과 산화아연 3.4g(42.10-3몰)을 혼합시킨 용액을 45℃에서 12시간동안 가열하였다. CellitR상에서 여과시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 유기층을 염산 1N용액에 이어서 수산화나트륨 1N 용액으로 세척한 다음 최종적으로 포화 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨후에 감압하에서 증발시켰다. 에틸에테르의 첨가로 침전시킨후, 노란색 분말 14.2g(수율:73%)을 얻었다.
융점=168℃
[α]D22=46.4°(C=0.7;CHC13)
다음의 생성물은 유사한 방법으로 제조하였다.
4-트리플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 11a)
융점=184℃
[α]D23=+80.25°(C=0.5;CHC13)
3-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 12a)
융점=160-162℃
[α]D23=+70.2°(C=0.5;CHC13)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 13a)
융점=153℃
[α]D23=+28.11°(C=0.5;CHC13)
2-옥소-4-프로필-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 14a)
융점=137℃
[α]D23=+31.17°(C=0.5;CHC13)
'[제조예4]'
4-에틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 1)
소듐 메틸레이트(메탄올에서의나트륨(W/V)(8%) 60㎕를 메탄올 5㎖에 4-에틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-2,3,4-트리-0-아세틸-5-티오-β-D-크실로 피라노사이드 0.45g(0.97.10-3몰)을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 실온에서 24시간동안 교반시킨 후에 반응매체를 AmberliteRIR 120H+수지를 첨가하여 중화시킨 다음, 테트라히드로퓨란으로 용해시키고 동물성탄소원으로 여과시키고 처리하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 동결건조시켜 목적화합물 0.285(수율:87%)을 얻었다.
융점=192℃
[α]D20=-69°(C=0.21;디메틸설폭사이드)
다음 생성물은 유사한 과정으로 제조하였다.
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 2)
융점=109-113℃
[α]D20=-63.3°(C=0.24;디메틸설폭사이드)
4-트리플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 3)
융점=210-213℃
[α]D20=+34.1°(C=0.5;CH3OH)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-8-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 4)
융점=120-125℃
[α]D20=-16°(C=0.12;디메틸설폭사이드)
4-옥소-프로필-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 5)
융점=192℃
[α]D24=-61.3°(C=0.15;디메틸설폭사이드)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 6)
융점=84-188℃
[α]D23=-85.2°(C=0.11;디메틸설폭사이드)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 7)
융점=203℃
[α]D22=+28.3°(C=0.12CH3OH)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 8)
융점=216℃
[α]D23=-19.4°(C=0.3;디메틸설폭사이드)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-8-일-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 9)
융점=178℃
[α]D23=-61.5°(C=0.2;디메틸설폭사이드)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 10)
융점=182℃
[α]D20=±6.9°(C=0.6;테트라히드로류란)
4-트리플루오로메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-1.5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 11)
융점=178-180℃
[α]D25=+40.8°(C=0.26;CH3OH)
4-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 12)
융점=230℃
[α]D22=+32.7°(C=0.3;디메틸설폭사이드)
4-에틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-1.5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예13)
융점=184℃
[α]D25=+0.6°(C=0.3;테트라히드로퓨란)
2-옥소-4-프로필-2H-1-벤조피란-7-일-1.5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 14)
융점=176-178℃
[α]D25=+3.0°(C=0.3;테트라히드로퓨란)
7,8,9,10-테트라히드로-6-옥소-6H-디벤조[b,d]피란-3-일-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 15)
융점=182-183℃
[α]D22=+20.6°(C=0.3;디메틸설폭사이드)
4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 16)
융점=190-206℃
[α]D20=-72°(C=0.5;디메틸설폭사이드)
3-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 17)
융점=208-210℃
[α]D20=-22.9°(C=0.24;디메틸설폭사이드)
4-메틸-2-옥소-3-페닐-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 18)
융점=188-200℃
[α]D22=-59.2°(C=0.12;CH3OH)
4-(1-메틸에틸)-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 19)
융점=186-190℃
[α]D22=-74.3°(C=0.14;CH3OH)
2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 20)
융점=193-195℃
[α]D22=-92°(C=0.5;메탄올)
2-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 21)
융점=130-137℃
[α]D22=-84°(C=0.54;메탄올)
2,3-디메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 22)
융점=177-194℃
[α]D21=-88.6°(C=0.45;테트라히드로퓨란)
2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-1,5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 23)
융점=194-196℃
[α]D22=+19.1°(C=0.2;디메틸설폭사이드)
2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-6-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 24)
융점=108℃(분해:200-240℃)
[α]D25=-107.7°(C=0.3;메탄올)
4-옥소-2-페닐-4H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 25)
융점=222℃
[α]D20=-90°(C=0.5;테트라히드로퓨란)
2,3-디메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 26)
융점=204-208℃
[α]D30=+28.3°(C=0.35;메탄올)
2-에틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-1.5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 27)
융점=155℃
[α]D20=+26.2°(C=0.53;메탄올)
3-브로모-2-메틸-4-옥소-4H-1-벤조피란-7-일-5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 28)
융점=135-138℃
[α]D21=-43°(C=0.5;디메틸설폭사이드)
'[제조예5]'
0-(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일)디메틸티오카르바메이트의 제조물
10㎖와 아세톤 10㎖에서 5-히드록시-4-메틸-2H-1-벤조피란-2-온1g(5.7.10-3몰)을 현탁시킨 용액이 불활성 분위기에서 수산화칼륨 410㎎(7.3.10-3)을 첨가시켰다. 실온에서 10분후 이세톤 10㎖에 디메틸티오카르바모일클로라이드 770㎎(6.2.10-3몰)을 용해시킨 용액을 0℃에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨후 아세톤을 증발시킨 다음, 목적유도체를 물에 침전시켜 1.35g(수율 90%)의 목적 생성물을 얻었다.
융점:166-168℃
표 3과 표4에서 대조시킨 생성물은 유사한 과정에 의해 제조하였다.
'[제조예6]'
S-(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일)디메틸티오카르바이트의제조1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 50㎖에 0-(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일 디메틸티오카르바메이트 3.7g(14.10-3몰)을 용해시킨 용액을 14시간동안 220℃에서 방치하였다. 냉각 후, 목적 화합물을 에테르에서 침전시켰다. 얻어진 결정을 시클로헥산으로 닦아 2.95g(수율:80%)의 목적화합물을 얻었다.
융점=129℃
표 6과 표7에서 비교한 생성물들은 유사한 과정으로 제조하였다.
'[제조예7]'
메틸 3-(2-히드록시-6-(디메틸아미노-카르보닐티오)페닐)부트-2-에노에이트
소듐 메틸레이트(메탄올에 나트륨(W/V8%) 4.4㎖를 메탄올 20㎖에 S-(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-5-일)디메틸티오카르바메이트 2g(7.6.10-3몰)을 용해시킨 용액에 불활성 분위기하에서 첨가하였다. 실온에서 4시간이 경과한 후, 반응 매체를 얼음/염산 혼합물에서 수화시킨 다음 형성된 침전물을 여과시켜 1.7g(수율:76%)의 목적화합물을 얻었다.
융점:152℃
'[제조예8]'
7-머캅토-4-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 제조
소듐 메틸레이트(메탄올에 나트륨(W/V8%) 4㎖를 무수 디메틸포름아미드 10㎖에 메틸3-(2-히드록시-6-(디메틸아미노카르보닐티오)페닐)부트-2-에노에이트 1g(3.1.10-3몰)을 용해시킨 용액에 60℃에서 첨가시켰다.
60℃에서 6시간동안 방치한 후 반응매체를 염산/얼음 혼합물에서 수화시켜 0.55g(수율:85%)의 목적화합물을 얻었다.
융점:136℃
'[제조예9]'
:7-머캅토-4-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 제조
S-(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)디메틸티오카르바메이트26.3g(0.1몰)을 질소분위기하에서 메탄올 300㎖에 현탁시켰다. 소듐 메틸 레이트(메탄올에 나트륨(W/V)을 넣은 8%용액) 0.2몰을 실온에서 첨가한 후 45℃에서 4시간동안 가열하였다. 출발물질이 사라지는 것은 용출액으로서 에틸 아세테이트/톨루엔 혼합물(1/4 V/V)을 사용하는 얇은막 크로마토그래피로 관찰하였다. 냉각후, 반응매체를 얼음/농축된 염산혼합물에서 수와시키고, 30분간 교반시킨다음, 얻어진 침전물을 여과시킨후 물로 세척하였다.
P2O5로 건조시킨후, 19.2g(수율약100%)의 목적화합물을 얻었다.
융점:132℃
표7과의 표8에서 비교된 생성물들은 유사한 과정으로 제조하였다.
'[제조예10]'
;2-에틸-7-(10옥소프로폭시)-3-(1-옥소프로필)-4H-1-벤조피란-4-온의 제조
프로피의 무수물 40㎖에 소듐 아세테이트 4g(48.810-3몰)과 1-(2,4-디히드록시페닐)에탄온 5g(32.2.10-3몰)을 용해시킨 용액을 170℃의 온도에 20시간동안 불활성 분위기하에 방치시켰다. 반응혼합물을 쇼듐 비카르보네이트의 존재하에서 수화 시킨다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시킨 후 물로 세척하였다. 얻어진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 톨루엔을 첨가시키고 남아있는 용매를 다시 감압하에서 증발시켰다. 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(6/1 V/V)을 사용하는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여, 2g(수율:20%)의 목적 화합물을 얻었다.
융점:84℃
'[제조예11]'
;2-에틸-7-히드록시-4H-1-벤진피란-4-온의 제조
물 65㎖에 2-에틸-7-(1-옥소프로폭시)-3-(1-옥소프로필)-4H-1-벤조피란-4은 6.5g(21.5.10-3몰)과 쇼듐 카보네이트5g(47.10-3몰)을 현탁시킨 용액을 150℃에서 9시간 동안 바치시켰다. 반응혼합물 1N 염산용액으로 수화시킨후, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 용출액으로서 에테르/메틸렌 크로라이드 혼합물(1/2 V/V)을 사용하는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여 2.45g(수율61%)의 목적화합물을 얻었다.
융점:189℃
'[제조예12]'
; 7-아세틸-3-브로모-2-메틸-4H-1-벤조피란-4-온의 제조
아세트산에서 브롬 10%용액 77.5㎖를 아세트산 80㎖에 7-아세틸-2-메틸-4H-1-벤조피란-4-온 8.8g(40.10-3몰)을 용해시킨 용액에 불활성분위기 하에서 60℃에서 첨가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 2시간동안 방치시킨다음, 12시간동안 방치시켰다. 감압하에서 농축시킨 다음 잔여물을 포화쇼듐 비카보네이트용액으로 중화시켰다. 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 PH가 중상이 될때까지 물로 세척한 다음 황산 마그테슘으로 건조시키고 농축시켰다. 용출액으로 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물(12/1 V/V)을 사용하는 실리카겔의 크로마토그래피로 정제하여, 2.3g(수율:19%)의 목적 화합물을 얻었다.
융점:124℃
'[제조예 13]'
; 3-브로모-7-히드록시-메틸-4H-1-벤조피란-4-온의 제조
소듐 메틸레이트(메탄올에서의 나트륨(W/V)8%)2.2㎖를 메탄올 40㎖에 7-에세틸-3-브로모-2-메틸-4H-1-벤조피란-4-온 2.3g(7.7.10-3몰)을 현탁시킨 용액을 불활성 분위기하에서 첨가하였다. 30분후, 반응혼합물을 염산의 냉각된 용액으로 수화시킨 다음, 형성된 침전물을 여과시키고 세척 PH가 중성이 될때까지 세척하였다. 목적화합물 1.9g(수율:96%)을 얻었다.
융점:305-310℃(분해)
본 발명에 따른 화합물들을 표1과 표2에서 비교하되 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 생성물의 항혈전증 활성은 다음과 같은 정맥혈전증에 대한 치료병력에 의해 설명하였다.
과응혈하에서듸 정맥정지는 WESSLER et al(J. Applied Physiol. 1959,p.943-946)에 기술되어 있는 기술에 따라 실행된다. J.HAUPMAN et al(Thrombosis and haemostasis 42(2), 1980, p. 118)에 따르면, 사용된 과응혈제는 플로우(Flow)실험소(이소톤 용액 12.5㎖당 71내트(knat)에 의해 공급된 활성효소 X(Xa) 용액이다.
연구는 감염되어 있지 않은 250내지 280g 질량의 수컷 위스터(Wister)쥐를 10마리씩의 그룹으로 나누어 실행하였다. 시험물질을 PEG 400 에서의 현탁액으로 구강 투여하였다. 현전증은 이러한 처리후 4시간후에 유발되었으며, 형성된 혈전을 제거하여 질량측정하였다.
3mg/kg씩 구강투여하여 얻어진 결과를 표1과 표2에서 비교하였다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022

Claims (13)

  1. 다음 구조식(I)로 나타내는 벤조피라논 -β-D-티옥실로사이드 화합물.
    Figure kpo00023
    윗 식에서, 치환체 R또는 R'중 하나는 상응하는 고리 탄소원자와 이중결합을 이루는 산소원자이고, 다른 하나는 R1기이여,
    Figure kpo00024
    로 타타내는 표시는 R또는 R'중하나에 의해 제공되는 CO기와 컨쥬게이트를 이루는 이중결합이고, X는 황원자 또는 산소원자이며, R1과 R2는 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 결합된 벤조피라논기를 갖는 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-6-온을 형성할 수 있고, Y는 수소원자 똔느 탄소 원자수가 2내지 5인 지방족 아실기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기의 화합물은 다음 구조식(Ia)로 나타내는 벤조피란-2-온-β-D-티오-크실로사이드 화합물.
    Figure kpo00025
    윗 식에서, X는 황원자 또는 산소원자이며,
    R1과 R2는 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 결합된 벤조피란2-온기를 갖는 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기를 형성할 수 있고, Y는 수소원자 또는 지방족 아실기이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기의 화합물은 다음 구조식(Ib)로 나타내는 벤조피란-4-온-β-D-티오-크실로사이드화합물.
    Figure kpo00026
    윗 식에서, X는 황원자 또는 산소원자이며,
    R1과 R2는 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 결합된 벤조피란-4-온기를 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크탄센9-온을 형성 할 수 있고, Y는 수소원자 또는 탄소 원자수가 2내지 5인 지방족 아실기이다.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느하나의 항에 있어서, 상기의 화합물은 X는 벤조피라논고리의 7번위치에 결합되어 있고, 서로 동일하거나 다를수 있는 R1과 R2는 각각 수소원자, 탄소원자수 1내지 4인 알킬기, 할로겐원자 또는 페닐기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항중 어느하나늬 항에 있어서, 상기의 화합물은 Y가 CH3O기인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항중 어느하나의 항에 있어서, 상기의 화합물은 4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항중 어느하나의 항에 있어서, 상기의 화합물은3-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항중 어느하나의 항에 있어서, 상기의 화합물은 4-에틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일-5-티오-β-D-크실로피라노사이드인 화합물.
  9. I) 다음 구조식(II)로 나타내는 화합물을 다음 구조식(III)으로 나타내는 아실티옥실로실 할라이드와 다음 구조식 (IV)로 나타내는 과아실화된 티옥실로즈 및 다음 구조식(V)로 나타내는 아실티옥실로실 트리클로로아세트이미테니트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 티옥실로즈 유도체와 불활성 용매하에서 화합물 (III), (IV)또는 (V) 약 0.6내지 1.2몰에 대해 화합물(II)1몰의 비율로 산 수용체 및/또는 루이스산이 존재하는 상태에서 반응시키는 것으로 이루어지며, ii)필요에 따라서는 Y가 탄소원자수 2내지 5의 지방족 아실기인 구조식 (I)의 화합물을 반응매체의 환류온도와 0℃사이의 온도와 금속 알코올레이트, 바람직하기로는 마그네슘 메틸레이트 또는 쇼듐 메틸레이트 및 탄소원자수 1내지 4인 저급 알코올, 바람직하기로는 메탄올의 존재하에서 탈아실화 반응을 시켜 Y가 H인 구조식 (I)의 화합물을 얻는 것으로 이루어진 다음 구조식(I)로 나타내는 벤조피라논-β-D-티옥실로사이드의 제조방법.
    Figure kpo00027
    윗 식에서, 치환체 R또는 R'중 하나는 상응하는 고리 탄소원자와 이중결합을 이루는 산소원자이고, 다른 하나는 R1기이여, ____로 타타내는 표시는 R또는 R'중하나에 의해 제공되는 CO기와 컨쥬게이트를 이루는 이중결합이고, X는 황원자 또는 산소원자이며, R1과 R2는 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 결합된 벤조피라논기를 갖는 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온을 형성 할 수 있고, Ha1은 C1 또는 Br과 같은 할로겐원자이며, Y는 전체 탄소원자수가 2 내지 5인 지방족 아실기이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 (i)단계에서 구조식 (II)의 화합물은
    a)다음 구조식(VI)로 나타내는 디메틸아미노티오카르바모일 클로라이드를 강염기 매체에서 다음 구조식 (IIa)로 타나내는 화합물과 응축시켜, 다음구조식 (VII)로 나타내는 화합물을 얻은 다음, b) 얻어진 구조식(VII)의 화합물을 가열에 의해 재배열시켜 다음 구조식(VII)로 나타내는 화합물을 얻은후 c) 얻어진 구조식 (VII)의 화합물을 탄소원자수 1내지 4인 저급알코올, 디메틸포름아미드 또는 디옥산에서 금속 알코올레이트 바람직하게는 소듐 또는 마그네슘 메틸레이드와 반응시켜서 X가 황원자인 구조식 (II)의 화합물을 얻는 것이 벤조피라논-β-D-티옥실로사이드의 제조방법.
    Figure kpo00028
    윗 식에서, 치환체 R또는 R'중 하나는 상응하는 고리 탄소원자와 이중결합을 이루는 산소원자이고, 다른 하나는 R1기이여,
    Figure kpo00029
    로 타타내는 표시는 R또는 R'중하나에 의해 제공되는 CO기와 컨쥬게이트를 이루는 이중결합이고, X는 황원자 또는 산소원자이며, R1과 R2는 동일하거나 다를 수 있는 바 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며, R1과 R2가 결합된 벤조피라논기를 갖는 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온을 형성 할 수 있고, Y는 수소원자 또는 탄호소원자수가 2내지 5인 지방족 아실기이다.
  11. 제1항 내지 제3항에 따른 X가 황원자인 구조식 (I)의 벤조피라논-β-D-티옥실로사이드의 합성시 함유되는 다음 구조식 (IIb)로 나타내는 화합물로 신규한 중간체.
    Figure kpo00030
    윗 식에서, 치환체 R또는 R'중 하나는 상응하는 고리 탄소원자와 이중결합을 이루는 산소원자이고, 다른 하나는 R1기이며, ----로 타타내는 표시는 R또는 R'중하나에 의해 제공되는 CO기에 컨쥬게이트된 이중결합을 나타내며, R과 R'는 서로 동일하거나 다를 수 있는 바, 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 R이 대응하는 고리탄소원자에 이중결합된 산소원자이고, R'가 수소원자이며, SH기가 7번위치에 결합되어 있고 표시---이 치환제 R에 의해 제공된 CO기에 컨쥬레이트된 이중결합을 나타낼 경우 3-페닐기인 것을 제외하고는 페닐기도 될 수 있으며, R1과 R2가 결합된 벤조피라노기에 함께 결합되어 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온을 형성 할 수 있다.
  12. 제1항 내지 제3항에 따른 X가 황원자인 구조식 (I)의 벤조피라논-β-D-티옥실로사이드의 합성시 함유되는 다음 구조식 (Ⅷ)로 나타내는 화합물로 신규한 중간체.
    Figure kpo00031
    윗 식에서, 치환체 R1과 R2는 서로 동일하거나 다를수 있으며 각각 수소원자, 탄소원자수가 1 내지4인 알킬기, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기 또는 페닐기이며 R1과 R2가 함께 벤조피라논기에 결합하여 7,8,9,10-테트라히드로디벤조[b,d]피란-6-온기 또는 1,2,3,4-테트라히드로-9H-크산텐-9-온을 형성 할 수 있다.
  13. 상기 구조식 (Ib)의 화합물의 합성시 포함되는 중간체로써의 2-에틸-7-히드록시-4H-1-벤조피란-4-온.
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