JPH07103147B2

JPH07103147B2 - ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物

Info

Publication number: JPH07103147B2
Application number: JP2253983A
Authority: JP
Inventors: ルノーパトリス; サムレスソス; ミエジャン; ベラミーフランソワ; バジグロヴィッツジェルジー
Original assignee: フルニエアンデュストリエサンテ
Priority date: 1989-09-22
Filing date: 1990-09-21
Publication date: 1995-11-08
Anticipated expiration: 2010-11-08
Also published as: CN1050544A; AU631456B2; KR910006283A; YU178790A; AU642829B2; NZ245783A; EP0421829A1; ATE113956T1; SK280827B6; DE69014064D1; UA13476A; DE69014064T2; AU6253190A; PT95369A; JPH03120292A; DK0421829T3; HU207867B; CA2024476A1; NO904088L; IL95582A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規な工業製品としての、下記構造式Ｉのベ
ンゾピラノン−β−Ｄ−チオキシロシド化合物に関する
ものである。さらに、またこの発明はそれらの調製方法
及び静脈性抗血栓剤としての治療への利用に関するもの
である。

ヨーロッパ特許公報第0 051 023号（EP-B-0051023）で
は、既にベンゾイルフェニルオシドとα−ヒドロキシベ
ンジルフェニルオシド誘導体を潰瘍阻止剤、血小板凝集
抑制剤、抗血栓剤、及び大脳酸素供給剤として開示して
いる。

さらに、ヨーロッパ特許公開公報第0 133 103号（EP-A-
0133103）ではベンジルフェニルオシド類を開示してい
る。これは低コレステロール血薬剤及び低脂肪血薬剤と
して有用であり、なかんずくその実施例１の製品は抗血
栓作用をも有している。

最後に、ヨーロッパ特許公開公報第0 290 321号（EP-A-
0290321）ではベンゾイルフェニルチオキシロシド、α
−ヒドロキシベンジルフェニルチオキシロシド、及びベ
ンジルフェニルチオキシロシド誘導体を抗血栓薬剤とし
て開示している。

従来技術の公知化合物と構造的に異なるこの発明のベン
ゾピラノン−β−Ｄ−チオキシロシド化合物は、循環障
害に関連する疾患の予防と治療に有用であり、特に静脈
性抗血栓薬剤として有用であることが判明した。

この発明による新規製品は次の構造式を有するベンゾピ
ラノン−β−Ｄ−チオキシロシド類からなる群より選ば
れる。

（ただし、この式中、・置換基ＲまたはＲ′の一方は酸素原子で、環状炭素原
子と二重結合を成しており、そして他方はR₁基であり、・記号は置換基ＲまたはＲ′によって作られたCO基と共役した
二重結合を表わし、・Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、・R₁及びR₂は同じであっても異なっていてもよいが、そ
れぞれ水素原子、C₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、またはフェニル基であり、R₁とR₂
は一緒になって、ベンゾピラノン基を有する7,8,9,10−
テトラヒドロジベンゾ〔b,d〕ピラン−６−オン基また
は1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−キサンテン−９−オン
基を形成することができ、・5,6,7及び８位はベンゾピラノン環にＸ原子が結合で
きる位置であり、・Ｙは水素原子または脂肪族アシル基である）換言すると、この発明による新規物質は次の構造式の化
合物から成る群より選ばれる。

（ただし、ここで、Ｘ、R₁、R₂及びＹは上記に定義した
通りである）この発明による好ましい化合物は、Ｘがベンゾピラノン
環の７位につき、R₁とR₂は同じかもしくは異なっている
が、それぞれ水素原子、C₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原
子またはフェニル基であるような構造式Ｉの化合物であ
る。

この発明による適切な脂肪族アシル基としては、合計で
２〜５個の炭素原子を有するものであり、好ましい脂肪
族アシル基はCH₃COである。

C₁〜C₄アルキル基とはここでは１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分岐した炭化水素基を意味し、好ましい
アルキル基はメチル基である。

ハロゲン原子とはここでは塩素、フッ素、または臭素原
子を意味し、好ましいハロゲン原子は塩素原子である。

構造式Ｉの化合物及びそれらのアシル化された化合物
は、次の工程（ｉ）、（ii）から成るグリコシル化反応
によって調製することができる。すなわち、（ｉ）次の構造式IIの化合物（Ｘ、Ｒ、Ｒ′及びR₂は上
で定義した通り）を次の（イ）、（ロ）、（ハ）から成る群より選択したチ
オキシローズ誘導体と、（イ）次の構造式のアシルチオキシロシルハロゲン化
物、（ロ）次の構造式を有する過アシル化チオキシローズ、（ハ）次の構造式を有するアシルチオキシロシルトリク
ロロアセチミデート、〔ただし、ここで、HalはClまたはBrのようなハロゲン
原子（ここでは臭素原子が好ましい）で、Ｙはアシル
基、特に合計２〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アシ
ル基で、アセチル基が好ましい〕不活性溶媒中で、特に酸アクセプター及び／またはリュ
ーイス酸の存在下、構造式III、IVまたはＶの化合物約
0.6〜1.2モルに対し構造式Ｉの化合物１モルのＩの割合
で反応させ、（ii）もし必要ならば、生成した構造式Ｉの化合物（Ｙ
がC₂〜C₅アシル基）を０℃と反応媒質の還流温度の間の
温度で、C₁〜C₄低級アルコール（メタノールが好まし
い）中で、金属アルコラート（マグネシウムメチラート
またはナトリウムメチラートが望ましい）の存在下、脱
アシル化して、ＹがＨである構造式Ｉの化合物を得る。

構造式III、IV及びＶの化合物はαまたはβ立体配置
で、または両立体配置のアノマー混合物の形で存在す
る。

構造式IIの化合物のグリコシル化反応は、銀、水銀また
は亜鉛の、塩もしくはそれらの酸化物のような触媒の存
在下で構造式IIIの化合物から出発するか、またはリュ
ーイス酸、特に三フッ化ホウ素エテラートまたは塩化亜
鉛の存在下で、構造式Ｖの化合物から出発するか、また
はリューイス酸の存在下で、構造式IVの化合物から出発
して行なった。

この発明を実施する望ましい方法として、構造式IIの化
合物１モルを構造式IIIのハロゲン化アシルチオキシロ
シル約1.1〜1.2モルと、極性または非極性溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル、ニトロメタン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、及びそれらの混合物）から選ばれた
不活性溶媒中で、シアン化水銀の存在下で、縮合させる
ことを推奨する。

臭化2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシ
ロピラノシルを使用して、ベンゼン／ニトロメタン混合
物（1/1 V/V）またはジクロロエタン中で、シアン化水
銀1.1〜1.3モルの存在下、０℃と反応媒質の還流温度の
間の温度で、望ましくは約40〜50℃で１時間〜４日間反
応させるのが効果的であろう。

この発明を実施する望ましい第２の方法として、構造式
IIの化合物１モルを構造式IIIのハロゲン化アシルチオ
キシロシルと、不活性溶媒（例えば塩化メチレンまたは
アセトニトリル）中で、銀イミダゾラートと塩化亜鉛の
存在下で、縮合させることを推奨する。

臭化2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシ
ロピラノシルを使用して、塩化メチレンまたは塩化メチ
レン／アセトニトリル混合物中で、銀イミダゾラート1.
5〜1.7モル及び塩化亜鉛２〜2.2モルの存在下で、０℃
と反応溶媒の還流温度の間の温度で、望ましくは40〜60
℃で、24〜48時間反応させることが効果的であろう。

この発明を実施する第３の望ましい方法として、構造式
IIの化合物１モルを構造式IIIのハロゲン化アシルチオ
キシロシル約0.6〜１モルと、不活性溶媒（例えばトル
エン及び／またはアセトニトリル）中で、酸化亜鉛の存
在下で縮合させることを推奨する。

臭化2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシ
ロピラノシルを使用して、トルエン／アセトニトリル混
合物中で酸化亜鉛0.5〜1.2モルの存在下、室温と反応媒
質の還流温度の間の温度で、出来れば約40〜60℃で18〜
48時間反応させると効果的であろう。

この発明を実施する第４の望ましい方法として、構造式
IIの化合物１モルをアシルチオキシロシルトリクロロア
セチミデート約1.1〜1.3モルと、不活性溶媒（例えば塩
化メチレンまたはアセトニトリル）中で、三フッ化ホウ
素エテラートまたは塩化亜鉛の存在下において、縮合さ
せることを推奨する。

2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシ
ロピラノシルトリクロロアセチミデートを、塩化メチレ
ン中で、塩化メチレンまたはアセトニトリルに溶解した
三フッ化ホウ素エテラート0.1〜0.4モルの存在下におい
て、または塩化亜鉛の存在下において、−40℃と室温
（15〜25℃）の間の温度、できれば約−20℃〜０℃で、
１〜５時間使用するのが効果的であろう。

このグリコシル反応は、いずれの場合も、αとβ立体配
置の異性体の、様々な割合の混合物を生じる。

β立体配置の異性体は、この分野で周知の方法、例えば
分別結晶、あるいはクロマトグラフィー、特にフラッシ
ュクロマトグラフィー〔即ち、W.C.STILLら（J.Org.Che
m.（1978）42（ｎ°14）2923）著述の方法に従い、加圧
下シリカカラムを使用するクロマトグラフィー〕によっ
て単離される。

場合によっては、得られた誘導体を脱アシル化、また特
に脱アセチル化に付す。これは０℃と反応媒質の還流温
度の間の温度で、C₁〜C₄の低級アルコール中で、対応す
る金属アルコラートの存在下で行なう。低級アルコール
としてはメタノールを、金属アルコラートとしてはナト
リウムまたはマグネシウムメチラートを選ぶのが好まし
い。

必要であれば、グリコシル化の後、生成した中間のアシ
ル化化合物を単離をせずに、脱アシル化反応を行うこと
もできる。

脱アシル化反応を酵素法（例えばブタ肝臓エステラーゼ
を用いる）で行うこともできる。

Ｘ＝Ｓである構造式IIの中間体を得るには、次の工程
（ｉ）、（ii）、（iii）を実行することを推奨する。

（ｉ）次の構造式の塩化ジメチルアミノチオカルバモイ
ルを次式の化合物（Ｒ、Ｒ′及びR₂は上記で定義した通りで
ある）と、強塩基性媒質中で縮合させて、次式の化合物を生成させ、（ただし、ここで、Ｒ、Ｒ′及びR₂は上記で定義した通
りである）（ii）生成した構造式VIIの化合物を加熱してニューマ
ン転位（J.Org.Chem.（1966）31、p.3980）に付し、次
の構造式VIIIの化合物を生成させ、（ただし、ここでＲ、Ｒ′およびR₂は上記で定義した通
りである。）（iii）生成した構造式VIIIの化合物を金属アルコラー
ト、好ましくはナトリウムまたはマグネシウムメチラー
トと、C₁〜C₄低級アルコール、好ましくはメタノール、
ジメチルホルムドアミドまたはジオキサン中で処理し
て、構造式IIの化合物（Ｘ＝Ｓ）を得る。

構造式IIの中間体（Ｘ＝Ｓ、Ｒは酸素原子で、対応する
環状炭素原子に二重結合で結合しており、Ｒ′はR₁基で
あり、記号は置換基ＲによってできたCO基と共役した二重結合を表
わしている）は、また、L.TESTAFERRI（Tetrahedron Le
tters,vol.21,p.3099-3100（1980））の方法により適当
なハロゲンベンゾピラン−２−オン化合物の求核置換に
よって得ることもできる。

中間体２−エチル−７−ヒドロキシ−4H−１−ベンゾピ
ラン−４−オンは新規な化合物で、この発明の主題の１
つを形成している。

構造式IIの中間体（Ｘ＝Ｓ）は、７−メルカプト−３−
フェニル−2H−１−ベンゾピラン−２−オン（英国特許
公開公報第1154272号（GB-A-1154272）に記載）を除い
ては新規化合物である。

次式の化合物（ただし、この式中、・置換基ＲもしくはＲ′の一方は酸素原子で環状炭素原
子に二重結合で結合し、他方はR₁基であり、・記号は置換基ＲもしくはＲ′の一方によって作られたCO基と
共役した二重結合を表わし、・R₁とR₂は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素
原子、C₁〜C₄のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基またはフェニル基であるが、ただしＲが環状
端子原子に二重結合で結合している酸素原子であり、
Ｒ′が水素原子であり、SH基が７位に結合し、記号が置換基Ｒによって作られたCO基と共役した二重結合を
表わしている場合には３−フェニル基であることはな
く、R₁とR₂は一緒になって、ベンゾピラン基を有する7,
8,9,10−テトラヒドロジベンゾ〔b,d〕ピラン−６−オ
ン基または1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−キサンテン−
９−オン基を形成することができ、・硫黄原子はベンゾピラノン環の5,6,7及び８位に結合
することができる）は、それ故、この発明のもう一つの主題を形成するもの
である。

構造式VIIIの中間体は新規な化合物である。

次の構造式VIIIの化合物（ただし、この式中、・R₁とR₂は同じであっても異なっていてもよいが、それ
ぞれ水素原子、C₁〜C₄のアルキル基、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基またはフェニル基で、R₁とR₂は一緒
になってベンゾピラノン基を有する7,8,9,10−テトラヒ
ドロジベンゾ〔b,d〕ピラン−６−オン基または1,2,3,4
−テトラヒドロ−9H−キサンテン−９−オン基を形成す
ることができ、・硫黄原子はベンゾピラノン環の5,6,7及び８位に結合
することができる）は、それ故、この発明のもう一つの主題を形成するもの
である。

この発明では、構造式Ｉの物質から成る群より選ばれた
少くとも１つの化合物を、生理学的に容認できる賦形剤
と共に含有する治療用組成物を提案する。勿論このよう
な組成物中には有効成分が治療上有効な量だけ存在して
いる。

構造式Ｉの化合物は抗血栓剤として治療上有用である。
これらは特に静脈血液循環障害の予防と治療に有効であ
る。

この発明は、静脈血液循環障害の治療に使用する抗血栓
薬を得る目的で構造式Ｉの化合物から成る群に属する物
質を使用することを推奨する。

この発明の詳細な特徴と有利な点は、次に述べる実施例
と薬理学的テストの結果から、より明瞭に理解されるだ
ろう。ここに述べる実施例は何ら限定的なものではな
く、説明のため掲げられたものである。

下記の実施例中、αまたはβ立体配置は、該立体配置が
わかった場合には、化合物名の中に記入されている。立
体配置が示されていない場合は、その物質は、混合割合
不明のα、β立体配置のアノマー混合物である。

実施例１４−エチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシドの調製（例1a）４−エテル−７−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−
２−オン2.28g（12×10^-3モル）と、臭化2,3,4−トリ−
Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシル4.7g
（13.2×10^-3モル）と0.4nmのモレキュラシーブを、ト
ルエン125mlをアセトニトリル120ml中に懸濁した懸濁液
を、塩化亜鉛3.28g（24×10^-3モル）と銀イミダゾラー
ト4.2g（14×10^-3モル）の存在下で、遮光して、不活性
雰囲気中で撹拌する。55℃で24時間加熱後、反応混合液
を酢酸エチル中Celite^R（即ち、過用珪藻シリカ）で
過する。液を1N塩酸、1N水酸化ナトリウム溶液、さ
らに飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。溶離液として酢
酸エチル／トルエン混合液（1/6 V/V）を用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、エーテル中に沈
澱させて、目的の生成物0.93g（収率:17％）を得た。

融点（M.p.）＝189℃ 〔α〕_D ²⁰＝−73.8°（Ｃ＝0.25;CHCl₃）同様の手順により下記の化合物を調製した。

４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−６−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例2a）融点＝179〜184℃ 〔α〕_D ²⁰＝−47.9°（Ｃ＝0.33;CHCl₃）４−トリフルオロメチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例3a）融点＝184℃ 〔α〕_D ²⁰＝＋29.2°（Ｃ＝0.55;CHCl₃）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−８−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例4a）融点＝220〜223℃ 〔α〕_D ²³＝−121.9°（Ｃ＝0.21;CHCl₃）２−オキソ−４−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−７
−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例5a）融点＝165〜167℃ 〔α〕_D ²⁰＝−71.2°（Ｃ＝0.11;CHCl₃）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−５−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例6a）融点＝167℃ 〔α〕_D ²²＝−81°（Ｃ＝0.15;CHCl₃）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例16a）融点＝193℃ 〔α〕_D ²⁰＝−72°（Ｃ＝0.5;CHCl₃）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例17a）融点＝227℃ 〔α〕_D ²⁰＝−50.7°（Ｃ＝0.27;CHCl₃）４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−2H−１−ベン
ゾピラン−７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５
−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例18a）融点＝210℃ 〔α〕_D ^27.5＝−56.5°（Ｃ＝0.1;CHCl₃）４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−2H−１−ベン
ゾピラン−７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５
−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例19a）融点＝144〜145℃ 〔α〕_D ³⁰＝−26.4°（Ｃ＝0.1;CH₃OH）２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例20a）融点＝188℃ 〔α〕_D ²³＝−77.4°（Ｃ＝0.47;CHCl₃）２−エチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例21a）融点＝150〜151℃ 〔α〕_D ²¹＝−64°（Ｃ＝0.54;CHCl₃） 2,3−ジメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β
−Ｄ−キシロピラノシド（例22a）融点＝203〜205℃ 〔α〕_D ²¹＝−65°（Ｃ＝0.6;CHCl₃）２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−６−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例24a）融点＝168〜180℃ 〔α〕_D ²⁵＝−81.9°（Ｃ＝0.3;CHCl₃）４−オキソ−２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−７
−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例25a）融点＝215℃ 〔α〕_D ²⁴＝−62°（Ｃ＝0.51;CHCl₃）３−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−
チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例28a）融点＝192〜194℃ 〔α〕_D ²¹＝−54°（Ｃ＝0.54;CHCl₃）実施例II ４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−５−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例7a）の調製５−メルカプト−４−メチル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オン420mg（2.2×10^-3モル）と、臭化2,3,4−トリ
−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−キシロピラノシル970m
g（2.7×10^-3モル）と、シアン化水銀550mg（2.2×10^-3
モル）と0.4nmのモレキュラシーブとをニトロメタン50m
lとベンゼン50ml中に懸濁した液を、45°、不活性雰囲
気中で24時間撹拌する。次いで反応混合液を酢酸エチル
中のCelite^Rで過する。液を1N塩酸溶液、1N水酸化
ナトリウム溶液、さらに塩化ナトリウム飽和溶液で洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。シ
リカゲル使用のクロマトグラフィーにより酢酸エチル／
トルエン混合液（1/5 V/V）を溶離液として精製を行
い、エーテル中で沈澱させて目的の生成物250mg（収率:
25％）を得る。

融点＝187℃ 〔α〕_D ²²＝＋34.5°（Ｃ＝0.11;CHCl₃）同様の方法を使用して下記の生成物を調製した。

４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−８−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例9a）融点＝205℃ 〔α〕_D ²³＝＋86.25°（Ｃ＝0.3;CHCl₃）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−６−
イル 2,3,4−トリ−アセチル−1,5−ジチオ−β−Ｄ−
キシロピラノシド（例10a）融点＝139〜140℃ 〔α〕_D ²³＝−66.13°（Ｃ＝0.3;CHCl₃） 7,8,9,10−テトラヒドロ−６−オキソ−6H−ジベンゾ
〔b,d〕ピラン−３−イル2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−
1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例15a）融点＝191℃ 〔α〕_D ²³＝＋14.5°（Ｃ＝0.3;CHCl₃）２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例23a）融点＝171℃ 〔α〕_D ²¹＝＋54.3°（Ｃ＝0.14;CHCl₃） 2,3−ジメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−
β−Ｄ−キシロピラノシド（例26a）融点＝169〜173℃ 〔α〕_D ²³＝＋55.5°（Ｃ＝0.38;CHCl₃）２−エチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例27a）融点＝85〜90℃ 〔α〕_D ²⁰＝＋58°（Ｃ＝0.5;CHCl₃）実施例III ４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピラノシドの調製（例8a）７−メルカプト−４−メチル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オン8g（41.6×10^-3モル）と、臭化2,3,4−トリ−
Ｏ−アセチル−５−チオ−α−Ｄ−キシロピラノシル1
7.7g（50×10^-3モル）と酸化亜鉛3.4g（42×10^-3モル）
をトルエン180mlとアセトニトリル180mlに加えた混合物
を、45℃で12時間加熱する。Celite^Rで過し、得られ
た残留物を酢酸エチルで洗滌後、有機層を1N塩酸溶液、
次に1N水酸化ナトリウム溶液、最後に塩化ナトリウム飽
和溶液で洗滌する。得られた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で蒸発する。エチルエーテルの添加に
より沈澱させて、黄色粉末14.2g（収率:73％）を得る。

融点＝168℃ 〔α〕_D ²²＝46.4°（Ｃ＝0.7;CHCl₃）同様の方法により下記の物質を調製した。

４−トリフルオロメチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−
ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例11a）融点＝184℃ 〔α〕_D ²³＝＋80.25°（Ｃ＝0.5;CHCl₃）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−
ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例12a）融点＝160〜162℃ 〔α〕_D ²³＝＋70.2°（Ｃ＝0.5;CHCl₃）４−エチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−1,5−ジチオ−β−
Ｄ−キシロピラノシド（例13a）融点＝153℃ 〔α〕_D ²³＝＋28.11°（Ｃ＝0.5;CHCl₃）２−オキソ−４−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−７
−イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−ジチオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド（例14a）融点＝137℃ 〔α〕_D ²³＝＋31.17°（Ｃ＝0.5;CHCl₃）実施例IV ４−エチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例１）４−エチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ
−キシロピラノシド0.45g（0.97×10^-3モル）をメタノ
ール5mlに加えた溶液に、ナトリウムメチラート60μｌ
（メタノール中Na8％（W/V））を加える。室温で24時間
撹拌後、反応媒質にAmberlite^RIR 120H⁺樹脂を加えて
中和し、テトラヒドロフランで可溶化し、過し、獣炭
処理を行う。溶媒を減圧下で留去し、凍結乾燥後、目的
の化合物0.285g（収率:87％）が得られる。

融点＝192℃ 〔α〕_D ²⁰＝−69°（Ｃ＝0.21;ジメチルスルホキシド）同様の方法により下記の物質が得られた。

４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−６−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例２）融点＝109〜113℃ 〔α〕_D ²⁰＝−63.3°（Ｃ＝0.24;ジメチルスルホキシ
ド）４−トリフルオロメチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド（例３）融点＝210〜213℃ 〔α〕_D ²⁰＝＋34.1°（Ｃ＝0.5;CH₃OH）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−８−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例４）融点＝120〜125℃ 〔α〕_D ²⁰＝−16°（Ｃ＝0.12;ジメチルスルホキシド）２−オキソ−４−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−７
−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例５）融点＝192℃ 〔α〕_D ²⁴＝−61.3°（Ｃ＝0.15;ジメチルスルホキシ
ド）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−５−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例６）融点＝184〜188℃ 〔α〕_D ²³＝−85.2°（Ｃ＝0.11;ジメチルスルホキシ
ド）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−５−
イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
７）融点＝203℃ 〔α〕_D ²²＝＋28.3°（Ｃ＝0.12;CH₃OH）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
８）融点＝216℃ 〔α〕_D ²³＝−19.4°（Ｃ＝0.3;ジメチルスルホキシ
ド）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−８−
イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例
９）融点＝178℃ 〔α〕_D ²³＝−61.5°（Ｃ＝0.2;ジメチルスルホキシ
ド）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−６−
イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例1
0）融点＝182℃ 〔α〕_D ²⁰＝＋6.9°（Ｃ＝0.6;テトラヒドロフラン）４−トリフルオロメチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラ
ノシド（例11）融点＝178〜180℃ 〔α〕_D ²⁵＝＋40.8°（Ｃ＝0.26;CH₃OH）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラ
ノシド（例12）融点＝230℃ 〔α〕_D ²²＝＋32.7°（Ｃ＝0.3;ジメチルスルホキシ
ド）４−エチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例1
3）融点＝184℃ 〔α〕_D ²⁵＝＋0.6°（Ｃ＝0.3;テトラヒドロフラン）２−オキソ−４−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−７
−イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例1
4）融点＝176〜178℃ 〔α〕_D ²⁵＝＋3.0°（Ｃ＝0.3;テトラヒドロフラン） 7,8,9,10−テトラヒドロ−６−オキソ−6H−ジベンゾ
〔b,d〕ピラン−３−イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシ
ロピラノシド（例15）融点＝182〜183℃ 〔α〕_D ²²＝＋20.6°（Ｃ＝0.3;ジメチルスルホキシ
ド）４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例16）融点＝190〜206℃ 〔α〕_D ²⁰＝−72°（Ｃ＝0.5;ジメチルスルホキシド）３−クロロ−４−メチル−２−オキソ−2H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド（例17）融点＝208〜210℃ 〔α〕_D ²⁰＝−22.9°（Ｃ＝0.24;ジメチルスルホキシ
ド）４−メチル−２−オキソ−３−フェニル−2H−１−ベン
ゾピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シド（例18）融点＝188〜200℃ 〔α〕_D ²²＝−59.2°（Ｃ＝0.12;CH₃OH）４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−2H−１−ベン
ゾピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノ
シド（例19）融点＝186〜190℃ 〔α〕_D ²²＝−74.3°（Ｃ＝0.14;CH₃OH）２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例20）融点＝193〜195℃ 〔α〕_D ²²＝−92°（Ｃ＝0.5;メタノール）２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例21）融点＝130〜137℃ 〔α〕_D ²¹＝−84°（Ｃ＝0.54;メタノール） 2,3−ジメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例2
2）融点＝177〜194℃ 〔α〕_D ²¹＝−88.6°（Ｃ＝0.45;テトラヒドロフラン）２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例2
3）融点＝194〜196℃ 〔α〕_D ²²＝＋19.1°（Ｃ＝0.2;ジメチルスルホキシ
ド）２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−６−
イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例24）融点＝108℃（分解;200〜240℃）〔α〕_D ²⁵＝−107.7°（Ｃ＝0.3;メタノール４−オキソ−２−フェニル−4H−１−ベンゾピラン−７
−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例25）融点＝222℃ 〔α〕_D ²⁰＝−90°（Ｃ＝0.5;テトラヒドロフラン） 2,3−ジメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
７−イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド
（例26）融点＝204〜208℃ 〔α〕_D ³⁰＝＋28.3°（Ｃ＝0.35;メタノール）２−エチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イル 1,5−ジチオ−β−Ｄ−キシロピラノシド（例2
7）融点＝155℃ 〔α〕_D ²⁰＝＋26.2°（Ｃ＝0.53;メタノール）３−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−７−イル５−チオ−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド（例28）融点＝135〜138℃ 〔α〕_D ²¹＝−43°（Ｃ＝0.5;ジメチルスルホキシド）実施例Ｖジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（４−メチル−２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−５−イル）の調製５−ヒドロキシ−４−メチル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オン1g（5.7×10^-3モル）を水10mlとアセトン10ml
の混合溶液に加えた懸濁液に、不活性雰囲気中で、水酸
化カリウム410mg（7.3×10^-3モル）を加える。室温で10
分経過後、アセトン10mlに塩化ジメチルチオカルバモイ
ル770mg（6.2・10^-3モル）を溶解した液を、０℃で加え
る。反応混合物を室温で２時間撹拌し、アセトンを蒸発
させたのち、目的の誘導体を水中に沈澱させて目的化合
物１・35g（収率:90％）を得る。

融点＝166〜168℃ 同様の方法によって下記表IIIとIVの化合物を調製し
た。

実施例VI ジメチルカルバミン酸Ｓ−（４−メチル−２−オキソ−
2H−１−ベンゾピラン−５−イル）の調製ジメチルチオカルバミン酸Ｏ−（４−メチル−２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−５−イル）3.7g（14×10^-3
モル）を1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン50mlに加え
た溶液を、220℃に14時間保つ。冷却後、所期化合物を
エーテル中で沈澱させる。得られた結晶をシクロヘキサ
ンで洗い、所期化合物2.95g（収率:80％）を得た。

融点＝129℃ 同様の方法により下記の表ＶとVIの化合物を調製した。

実施例VII メチル−３−（２−ヒドロキシ−６−（ジメチルアミノ
カルボニルチオ）フェニル）ブテ−２−ノエートの調製ナトリウムメチラート（メタノール中Na8％（W/V））4.
4mlを、ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（４−メチル−
２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−５−イル）2g（7.
6×10^-3モル）のメタノール（20ml）溶液中に、不活性
雰囲気中で加える。室温で４時間経過後、反応媒質を氷
／塩酸混合物中で加水分解し、生じた沈澱を取し、目
的化合物1.7g（収率:76％）を得た融点＝152℃ 実施例VIII ７−メルカプト−４−メチル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オンの調製ナトリウムメチラート（メタノール中Na8％（W/V））4m
l）を、メチル３−（２−ヒドロキシ−６−（ジメチ
ルアミノカルボニルチオ）フェニル）ブテ−２−ノエー
ト1g（3,4×10^-3モル）の無水ジメチルホルムアミド（1
0ml）溶液に60℃で加える。60℃で６時間経過後、反応
媒質を塩酸／氷混合物中で加水分解し目的物質0.550g
（収率:85％）を得た。

融点＝136℃ 実施例IX ７−メルカプト−４−メチル−2H−１−ベンゾピラン−
２−オンの調製ジメチルチオカルバミン酸Ｓ−（４−メチル−２−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−７−イル）26.3g（0.1モ
ル）を、窒素雰囲気中メタノール300ml中に懸濁する。
ナトリウムメチラート（メタノール中Na8％（W/V））0.
2モルを、室温で加え、混合物を４時間45℃で加熱す
る。出発物質の消失を溶離液として酢酸エチル／トルエ
ン混合液（1/4 V/V）を使用した薄層クロマトグラフィ
ーでモニターする。冷却後、反応媒質を氷／濃塩酸混合
物で加水分解し、30分間撹拌した後生じた沈澱を取
し、水洗する。P₂O₅により乾燥後、目的の化合物19.2g
（収率＝100％）を得る。

融点＝132℃ 同様の方法により下記表VIIとVIIIに示した化合物を調
製した。

実施例Ｘ２−エチル−７−（１−オキソプロポキシ）−３−（１
−オキソプロピル）−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
の調製１−（2,4−ジヒドロキシフェニル）エタノン5g（32.2
×10^-3モル）と酢酸ナトリウム4g（48.8×10^-3モル）と
のプロピオン酸無水物（40ml）溶液を、不活性雰囲気中
で170℃に20時間保つ。反応混合物を重炭酸ソーダの存
在下で加水分解し、生成物を酢酸エチルで抽出し、つい
で水洗する。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下で留去する。トルエンを添加した
後、残留溶媒を再び減圧下で留去する。シリカゲルを使
用したクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル混合
液（6/1 V/V）により溶離して精製し、目的の生成物2g
（収率:20％）を得る。

融点＝84℃ 実施例XI ２−エチル−７−ヒドロキシ−4H−１−ベンゾピラン−
４−オンの調製２−エチル−７−（１−オキソプロポキシ）−３−（１
−オキソプロピル）−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
6.5g（21.5×10^-3モル）と炭酸ナトリウム5g（47×10^-3
モル）とを水（65ml）に懸濁させた懸濁液を、150℃に
９時間保つ。反応混合物を1N塩酸で加水分解する。生成
物を酢酸エチルで抽出する。エーテル／塩化メチレン混
合液（1/2 V/V）を溶離液として用いたシリカゲルのク
ロマトグラフィーによる精製で、目的生成物2.45g（収
率:61％）を得る。

融点＝189℃ 実施例XII ７−アセチル−３−ブロモ−２−メチル−4H−１−ベン
ゾピラン−４−オンの調製臭素の酢酸溶液（10％）77.5mlを、７−アセチル−２−
メチル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン8.8g（40×10
^-3モル）の酢酸（80ml）溶液に、不活性雰囲気中60℃で
加える。反応混合物を60℃に２時間保ち、その後12時間
放置する。減圧下で濃縮し、次に残留物を重炭酸ソーダ
飽和溶液で中和する。酢酸エチルで抽出後、有機層を洗
滌液のpHが中性になるまで水洗を繰り返し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮する。塩化メチレン
／メタノール混合液（12/1 V/V）を溶離液に使用したシ
リカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成
物2.3g（収率:19％）を得る。

融点＝124℃ 実施例XIII ３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−4H−１−ベ
ンゾピラン−４−オンの調製ナトリウムメチラート（メタノール中Na8％（W/V））2.
2mlを、７−アセチル−３−ブロモ−２−メチル−4H−
１−ベンゾピラン−４−オン2.3g（7.7×10^-3モル）の
メタノール（40ml）懸濁液に不活性雰囲気下で加える。
30分後、反応混合物を氷冷塩酸で加水分解する。生成し
た沈澱を取し、次に洗滌液のpHが中性になるまで洗滌
する。その結果、目的生成物1.9g（収率:96％）を得
る。

融点＝305〜310℃（分解）この発明による化合物を多数下記の表Ｉと表IIに示した
が、これは何ら限定的なものではない。

この発明による物質の抗血栓作用は、静脈血栓症に対す
る以下のプロトコルを実行して実証された。

凝血亢進による静脈うっ血は、WESSLERらによる方法
（J.Applied Physiol.1959,p.943-946）に従って作っ
た。J.HAUPMANらによる方法（Thronbosis and Haemosta
sis 43（２）,1980.p.118）と同様に、使用した凝固亢
進剤はFlow Laboratoriesによって提供された活性因子
Ｘ（Xa）の溶液（等張溶液12.5mlに対し71Knat）であ
る。

実験は体重250〜280gの絶食させていない雄のウィスタ
ーラットを、10匹ずつのグループに分けて行った。テス
ト薬剤をPEG400の懸濁液として経口投与した。血栓症は
この処置の４時間後にひき起され、生じた血栓を取り出
して、計量した。

3mg/kgの薬用量で経口投与した結果を表Ｉと表IIに記載
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジャンミエフランス共和国 21910 ソーロンラリェコルセルレシトーリュデュトランブロワ 15 (72)発明者フランソワベラミーフランス共和国 21910 ソーロンラシャペルソーロンラリェリュバッスセデックス 11 (72)発明者ジェルジーバジグロヴィッツフランス共和国 21000 ディジョンプロムナードデュローヌ２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式のベンゾピラノン−β−Ｄ−チオキシ
ロシド類から成る群より選択されたオシド化合物（ただし、上記式中、・置換基ＲとＲ′のどちらか一方は環状の炭素原子と二
重結合で結合した酸素原子であり、他方はR₁基であり、・記号は置換基ＲとＲ′のどちらか一方により作られるCO基と
共役した二重結合を示し、・Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、・R₁とR₂は同じであっても異っていてもよいが、それぞ
れ水素原子、C₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはフェニル基であり、R₁とR₂は一緒
になって、ベンゾピラノン基を有する7,8,9,10−テトラ
ヒドロジベンゾ〔b,d〕ピラン−６−オン基または1,2,
3,4−テトラヒドロ−9H−キサンテン−９−オン基を形
成することができ、・Ｙは水素原子またはC₂〜C₅の脂肪族アシル基であ
る）。
【請求項２】次式のベンゾピラン−２−オン−β−Ｄ−
チオキシロシド類からなる群より選ばれたことを特徴と
する請求項１記載のオシド化合物（ただし、この式中、・Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、・R₁とR₂は同じであっても異なっていてもよいが、それ
ぞれ水素原子、C₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、またはフェニル基であり、R₁とR₂は
一緒になって、ベンゾピラン−２−オン基を有する7,8,
9,10−テトラヒドロジベンゾ〔b,d〕ピラン−６−オン
基を形成することができ、・Ｙは水素原子または脂肪族アシル基である）。
【請求項３】次式のベンゾピラン−４−オン−β−Ｄ−
チオキシロシド類から成る群より選ばれたことを特徴と
する請求項１記載のオシド化合物（ただし、この式中、・Ｘは硫黄原子または酸素原子であり、・R₁とR₂は同じであっても異なっていてもよいが、それ
ぞれ水素原子、C₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子、トリ
フルオロメチル基、またはフェニル基であり、R₁とR₂は
一緒になって、ベンゾピラン−４−オン基を有する1,2,
3,4−テトラヒドロ−9H−キサンテン−９−オン基をつ
くることができ、・Ｙは水素原子またはC₂〜C₅脂肪族アシル基である）。
【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載のオシド化
合物を少なくとも１つ、生理学的に受容しうる賦形剤と
共に含有する抗血栓剤。