PL167042B1 - Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167042B1 PL167042B1 PL91292767A PL29276791A PL167042B1 PL 167042 B1 PL167042 B1 PL 167042B1 PL 91292767 A PL91292767 A PL 91292767A PL 29276791 A PL29276791 A PL 29276791A PL 167042 B1 PL167042 B1 PL 167042B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hours
- chloroform
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 3
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 3
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N Mycarose Natural products CC1OC(O)CC(C)(O)C1O YQLFLCVNXSPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N mycarose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@](C)(O)CC=O JYAQWANEOPJVEY-LYFYHCNISA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
10,11,12,13-tetrahydro- dezmykozyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza =0, a R 1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a takze jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znam ienny tym , ze 10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyne o wzorze 2 poddaje sie acetalowaniu z uzyciem etanolu w równomolowej ilosci kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze pokojowej, korzystnie w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie trójetyloaminy, etanol odparowuje sie do jednej czwartej objetosci, dodaje sie nasycony roztwór wodoroweglanu sodowego i po ekstrakcji chloroformem wyodrebnia sie acetal dwuetylowy 10, 11, 12, 13-tetrahydrodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC 2H5 ) 2, R 1 oznacza H, a R2 oznacza OH, po czym ten zwiazek poddaje sie selektywnemu sililowaniu w pozycjach C-3,2’ i 4" za pomoca 6-8 równowazników trójmetylochlorosilanu w obecno- sci III-rz. aminy organicznej, korzystnie pirydyny, trójetyloaminy lub dwume- tyloaniliny w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak np. dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chloroform, w temperaturze 0 - 5°C, korzystnie w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie mieszanine wody z lodem i po ekstrakcji chloro- formem przy pH 8 - 9 wyodrebnia sie acetal dwuetylowy 3,2’, 4"-trój-O- trójmetylosililo-10, 11, 12, 13-tetrahydrodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5)2, R 1 oznacza Si(CH 3) 3, a R2 oznacza OH, po czym ten zwiazek rozpuszcza sie w pirydynie i poddaje sulfonowaniu za pomoca 5 - 7 równowazników chlorku metylosulfonylu w temperaturze od -5°C do 15°C, korzystnie w ciagu 4 godzin, roztwór reakcyjny wlewa sie do mieszaniny wody z lodem, wartosc pH doprowadza sie do pH 9 - 9,5 za pomoca alkaliów, wytracony osad odsacza sie i rozpuszcza w chloroformie, poddaje dzialaniu nasyconego roztwoni chlorku sodowego i po wysuszeniu i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie acetal dwuetylowy 4 ’-metylosulfo- nylo-3,2’, 4"-trój-O-trójmetylosililo -10, 11, 12, 13-tetrahydro dezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5)2, R 1 oznacza Si(CH 3) 3 , a R2 oznacza OSO 2CH3, po czym powstaly zwiazek rozpuszcza sie w bezwodnym obojet- nym rozpuszczalniku, takim jak dwumetoksyetan lub keton metylowoetylo- wy, dodaje sie 4 - 6 równowazników jodku metalu alkalicznego,................... Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 4’-dez.oksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza =O a R1 i r2 oznaczają atomy wodoru, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są antybiotykami o działaniu przeciwbakteryjnym.
Dezmykozyna jest szesnastoczłonowym antybiotykiem makrolidowym wytwarzanym drogą hydrolizy mykarozy w pozycji C-4’ w wyjściowym antybiotyku tylozynie (R.L. Hamill, Antibiotics and Chematherapy, 11 328 (1961).
10,11,12,13-Tetrahydro-dezmykozynę wytwarzano metodą katalitycznego uwodornienia dezmykozyny (Narandja i in. DD 272 304 Aó (1989).
Znane jest wytwarzanie 4’-dezoksydezmykozyny drogą sekwencji reakcji. Reaktywne grupy nie biorące udziału w reakcji zabezpiecza się uprzednio selektywnie, a usuwa się z nich grupy zabezpieczające po przeprowadzeniu reakcji końcowej. A. Tanaka i inni wytworzyli 4-dezoksydezmykozynę w następującej sekwencji reakcji: zacetylowali dezmykozynę w pozycjach C-2’ i 4’ i przeprowadzili tetrahydrofuranowanie w pozycjach C-3 i 4 a następnie metanolizę acetylu w pozycjach C-2’ i 4’, selektywne sulfonowanie w pozycji C-4’, podstawienie jodem, odszczepienie jodu działaniem wodorku trójbutylocyny i hydrolizę zabezpieczających grup tetrahydrofuranylowych i acetylowych (J. Antibiot., 34, 1381 (1981).
Fujivara i inni wytworzyli 4’-dezoksydezmykozynę drogą selektywnego zacetylowania tylozyny w pozycji C-2’, hydrolizy mykarozy, zacetylowania otrzymanej dezmykozyny w pozycji C-4, sulfonowania w pozycji C-4’, podstawienia sulfonylu jodem, dezacetylowania w pozycji C-4, usunięcia jodu działaniem wodorku trójbutylocyny i hydrolizy acetylu w pozycji C-2’ (opis patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 421 911).
A. Imai i inni wytworzyli 19-dezformylo-4’ -dezmykozynę drogą dezformylowania tylozyny z użyciem katalizatora Wilkinsona, zsililowania hydroksylu w pozycji C-3,2’ i 4-zsułfonowania pozycji C-4’, podstawienia sulfonylu jodem, redukcji jodu działaniem wodorku trójbutylocyny i hydrolizy sililu (J. Antibiot., 42, 903 (1989).
Cechą zgodnego z wynalazkiem sposobu wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny i jej addycyjnych soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi jest to, że 10,11,12,13-tetrahydrodezmykozynę o wzorze 2 poddaje się acetalowaniu z użyciem etanolu w równomolowej ilości kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze pokojowej, korzystnie w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się trójetyloaminę, etanol odparowuje się do jednej czwartej objętości, dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i po ekstrakcji chloroformem wyodrębnia się acetal dwuetylowy 10,11,12,13-tetrahydrodez.mykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5)2, R oznacza El , a r2 oznacza OH, po czym ten związek poddaje się selektywnemu sililowaniu w pozycjach C-3,2’ i 4 za pomocą 6-8 równoważników tri^ó^iet^lochlorosilanu w obecności ΙΙΙ-rz. aminy organicznej, korzystnie pirydyny, trójetyloaminy lub dwumetyloaniliny, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chloroform, w temperaturze 0 - 5°C, korzystnie w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się mieszaninę wody z lodem i po ekstrakcji chloroformem przy pH 8-9 wyodrębnia się acetal dwuetylowy 3,2’,4-trój-O-trójmetylosiilio-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H52,R* oznacza Si(CH3)3, a r2 oznacza OH, po czym ten związek rozpuszcza się w pirydynie i poddaje sulfonowaniu za pomocą 5-7 równoważników chlorku metylosulfonylu w temperaturze od -5°C do 15°C, korzystnie w ciągu 4 godzin, roztwór, reakcyjny wlewa się do mieszaniny wody z lodem, wartość pH doprowadza się do pH 9 - 9,5 za pomocą alkalidów, wytrącony osad odsącza się i rozpuszcza w chloroformie, poddaje działaniu
167 042 nasyconego roztworu chlorku sodowego i po wysuszeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się acetal dwuetylowy 4’-metylosulfonylo-3,2’,4-trój-O-trójmetylosililo-10,11,12,13-tetrOiy drodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OGHsh» R1 oznacza Si(CH3)3, a R^ oznacza OSO2CH3, po czym powstały związek rozpuszcza się w bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetoksyetan lub keton metylowoetylowy, dodaje się
4-6 równoważników jodku metalu alkalicznego, korzystnie KI, NaI lub LiI, i całość miesza się w temperaturze łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/10 objętości i po dodaniu wody z lodem wartość pH doprowadza się do 9 - 9,5, prowadzi się ekstrakcję chloroformem, ekstrakty poddaje się działaniu 10% roztworu tiosiarczanu sodowego i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się acetal dwuetylowy 4’-dezoksy-4’-jodo-3,2’,4-trój-O-trójmetylosililo-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OCjH5)2, R1 oznacza Si(CH3)3, a R2 oznacza atom jodu, po czym ten związek poddaje się hydrolizie grup zabezpieczających w 50% roztworze acetonitrylu i 0,2n HCl, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 godzin, a następnie dodaje się wodorowęglan sodowy do uzyskania wartości pH 9, surowy produkt wyodrębnia się drogą ekstrakcji chloroformem i po oczyszczeniu drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym otrzymuje się 4’-dezoksy-4’ -jodo-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozynę o wzorze 1, w którym R oznacza =O, R1 oznacza H, a r2 oznacza atom jodu, po czym ten związek poddaje się reakcji odszczepienia jodu w bezwodnym etanolu w obecności katalitycznej ilości 5 - 10% palladu na węglu, pod ciśnieniem wodoru 0,1 - 0,2 MPa w temperaturze pokojowej, w ciągu 2-8 godzin, katalizator odsącza się, dodaje się podwójną objętość wody, prowadzi się ekstrakcję przy pH 8 - 9 ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się w postaci białej krystalicznej substancji stałej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozynę o wzorze 1, w którym R oznacza =O a Rli r2 oznaczają atomy wodoru, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w far^^l^ollogicznie dopuszczalną sól drogą reakcji z co najmniej 1 równoważnikiem odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Pochodne 10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny, stanowiące związki pośrednie, to jest związek o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5h, R1 oznacza H, a r2 oznacza OH (związek 1 a), związek o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5)2, R1 oznacza Si(CH3)3, a r2 oznacza OH (związek 1b), związek o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5)2, R * oznacza Si(CH3)3, a r2 oznacza OSO2CH3 (związek 1 c), związek o wzorze 1. w którym R oznacza (OC2H5)2, R1 oznacza Si(CH3)3, a R2 oznacza I (związek 1d) i związek o wzorze 1, w którym R oznacza =O, R1 oznacza H, a R2 oznacza I (związek 1e),są związkami nowymi. Jako kwas nieorganiczny lub organiczny w etapie wytwarzania soli stosuje się np. chlorowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy lub kwas winowy. Sole wyodrębnia się przez wytrącenie nierozpuszczalnikiem lub, najczęściej, drogą liofilizacji.
W opisanych powyżej reakcjach syntezy nowych związków 1a - 1f postęp reakcji śledzi się metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na żelu krzemionkowym, z użyciem układów rozpuszczalnikowych o następującym składzie:
Układ A: chlorek metylenu: metanol: stężony NH4OH (90 : 9 : 1,5)
Układ B: octan etylu: metanol: stężony NH4OH (85 : 10 : 5)
Układ C: benzen: aceton (4 : 1).
Te same układy powołano w przedstawionych dalej przykładach (symbole układów przy wartościach Rf).
4’-Dezoksy-10,11,12,13-tetrahydro-dezmykozyna i jej addycyjne sole wykazują silne działanie antybiotyczne i można je stosować w leczeniu różnych chorób infekcyjnych, podając je w postaci znanych preparatów farmaceutycznych.
Działanie 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny in vitro w porównaniu z macierzystym antybiotykiem tylozyną i jej 10,11,12,13-tetrapochodnymi zbadano w standardowych testach, których wyniki przedstawiono w tabelach 1 i 2.
167 042
Tabela 1
| Związek | Działanie przeciwbakteryjne in vitro wobec Sarcina lutea ATCC9341 (jednostki/mg) |
| Tylozyna | 983 |
| 10,11,12,13-Tetrahydrotylozyna | 1138 |
| 10,11,12,13-Tetrahydrodezmykozyna | 1118 |
| 4’-Dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmy- | |
| kozyna | 1358 |
Tabela 2
| Drobnoustrój | Minimalne stężenie inhibitujące MIC (wg/ml) | |
| I | II | |
| Sarcina lutea ATCC9341 | 0,39 | 0,39 |
| Mycroc. pyog. var. St. aureus ATCC6538 | 0,78 | 0,09 |
| Strep.,b.hem.A | 0,05 | 0,05 |
| Strep.b.hem.B | 3,12 | 3,12 |
| Strep.pyog.animalis | 0,19 | 0,05 |
| Pasteurella hem.L-314 | 12,50 | 6,25 |
| Pasteurella multocida L-315 | 12,50 | 3,12 |
| Microc. flavus ATCC 110240 | 0,78 | 0,05 |
I= 10,11,12,13-tetrahydrodezmy kozyna
II = 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyna
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie acetalu dwuetylowego 10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny (związek 1a)
W 500 ml bezwodnego etanolu rozpuszczono 50g (64,4 mmola) 10,11,12,13-tetrahydrofezmykozyny i dodano 12,5g (65 mmoli) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano 6 ml trójetyloaminy, etanol odparowano do 1/4 objętości, dodano 700 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i przeprowadzono ekstrakcję chloroformem (2 x 100 ml). Ekstrakty wysuszono nad węglanem potasowym i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 50,9g (93%) suchego produktu o Rf 0,30 (A) i 0,50 (B).
IR(KBr) cm'‘ 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1170, 1085, 1060, 1010, 960.
‘H-NMR (CDCla) ppm 3,61 (3H,3 ”OCHa), 3,56 (2H, 20-OCH2-), 3,50 (3H, 2”OCH3), 3,45 (2H, 2O-OCH2-), 2,49 (6H, N(CHa)29.
i3C-NMR (CDCl3) ppm 215,07 (C-9), 172,52 (C-1), 105,31 (C-1’), 102,31 (C-20), 100,62 (C-1”), 61,80 (2O-OCH2-), 61,63 (C”-CH3), 60,62 (20-OCH2-), 59,31 (2”OCH3)
Przykład II. Wytwarzanie acetalu dwuetylowego 3,2’,4”-trój-O-trójmetylosililo10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny (związek 1b).
W 200 ml bezwodnego chlorku metylenu i 7,8 ml (96,6 mmola) bezwodnej pirydyny rozpuszczono 10g (11,7 mmola) związku 1a. Roztwór ochłodzono do OoC i wkroplono doń 11 ml (87%) trójmetylochlorosilanu. Po mieszaniu przez 2 godziny w 5°C całość wlano do 400 ml wody z lodem, wartości pH doprowadzono do 9 za pomocą stężonego NH4OH i przeprowadzono ekstrakcję chloroformem (2x 100 ml). Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad węglanem potasowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 12,0g (96%) związku 1b o Rf 0,75 (A).
IR (KBr) cm'1 2970, 1730, 1460, 1380, 1265, 1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 1010, 970, 885, 842, 755 *H-NMR (CDCl3) ppm 3,59 (5H,3”OCH3, 2O-OCH2-), 3,51 (5H, 2”OCH3, 2O-OCH2-), 2,52 (6H, N(CH3)2), 0,17 (27H, 3 x Si(CH3)3)
167 042
Przykład III. Wytwarzanie acetalu dwuetylowego 4’-metylosulfonylo-3,2’,4” -trój-O-trójmetylosililo-10,1!, 12,13-tetrahydrodezmykozyny (związek 1c).
W 100 ml pirydyny rozpuszczono 12g (11,25 mmola) produktu 1b. Do roztworu ochłodzonego do 10°C dodano 5,2 ml (67 mmola) chlorku metylosulfonylu i przez 4 godziny całość mieszano w obniżonej temperaturze. Roztwór reakcyjny wlano do 1500 ml wody z lodem i wartość pH doprowadzono do 9 dodatkiem stężonego NH4OH. Po 30 minutach odsączono wytrącony osad i natychmiast rozpuszczono go w 100 ml chloroformu. Roztwór dokładnie przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do sucha. Otrzymano 12,1g (94%) związku 1c o Rf 0,90 (A).
IR (KBr) cm'1 2970, 1730, 1460, 1380, 1360, 1265, 1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885,842, 755.
'H-NMR (CDCI3) ppm 3,59 (5H,3”OCH3, 20-OCH2-), 3,51 (5H,2”OCHa, 20-OCH2-), 3,15 (3H, SO2-CH3), 2,54 i 2,49 (6H, · N(CH3)2, 0,16 (27 H, 3 x Si(CH3)3).
Przykład IV. Wytwarzanie acetalu dwuetylowego4’-dezoksy-4’-jodo-3,2’,4”-trójO-t.rójmetylosililo-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny (związek 1d)
W 120 ml ketonu metylowoetylowego rozpuszczono 12g (10,5 mmola) związku 1c), dodano 7,8g (52 mmole) jodku sodowego i całość ogrzewano łagodnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/10 objętości, dodano 100 ml chloroformu i 200 ml wody, wartość pH doprowadzono do 9 dodatkiem alkaliów i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto 10% tiosiarczanem sodowym (2 x 100 ml) i od odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 11,22g (90,9%) żółtego związku 1d o Rf 0,95 (A) i 0,85 (C).
IR (KBr) cm1 2970, 1725, 1460, 1380, 1265 1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885, 842, 755.
‘H-NMR (CDCh) ppm 3,59 (5H, 3”OCH3 20-OCH2-), 3,50 (5H, 2”OCH3, 20-OCH2-), 2,54 i 2,49 (6H, N(CH3)2), 0,16 (27H, 3 x Si(CH3)3).
Przykład V. Wytwarzanie 4’-dezoksy-4’-jodo-10,11,12,13-tetrahydrodezmyk.ozyny (1e).
W 110 ml acetonitrylu i 110 ml 0,2n HCl rozpuszczono 11g (9,3 mmola) związku 1d i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po dodaniu stałego NaHCO3 do uzyskania pH 9 przeprowadzono ekstrakcję chloroformem (2 x 60 ml). Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,3g (88,6%) surowego produktu, który rozpuszczono w niewielkiej ilości chlorku metylenu i oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelazem krzemionkowym (Silica gel 60, Merck Co., 70 - 230 mesh) w układzie rozpuszczalnikowym A. Po odparowaniu frakcji p pH 0,85 (A) otrzymano 3,44g (55%) chromatograficznie czystego związku 1e o Rf 0,30 (C).
IR (KBr) cm4 3480,2970, 1720, 1460,1380,1260,1170, 1085,1060, 960.
‘H-NMR (CDCh) ppm 9,67 (1H, 20-CHO), 3,61 (3H, 3”OCH3), 2,49 (3H, 2”OCH3), 2,58 i 2,56 (6H, N(CH3)2).
bC-NMR (CDCh) ppm 214,68 (C-9), 202,60 (C-20), 172,35 (C-1), 61,63 (3”OCH3), 59,43 (2”OCH3), 30,70 (C-4’).
Przykład VI. Wytwarzanie 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmyk.ozyny (związek 1f)
Metoda A.
W 50 ml bezwodnego etanolu rozpuszczono 1g (1,1 mmola) związku o wzorze 1e. Po dodaniu 0,2g 10% Pd/C przeprowadzono uwodornienie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 0,2 MPa w ciągu 2 godzin. Katalizator odsączono, etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do oleistej pozostałości dodano 100 ml wody. Po ekstrakcji chloroformem przy pH 8,5 ekstrakty wysuszono nad K2CO3 i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,73g (85,9%) białego krystalicznego związku 1f o Rf 0,33 (A) i M+ = 759.
IR (KBr) cm’1 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170, 1085, 1060, 960.
‘H-NMR (CDCh) ppm 9,67 (1H, 20-CHO), 3,62 (3H, 3”OCH3), 3,50 (3H, 2”OCH3),
2,26 (6H, N(CH3)2), 1,25 (1H,4’), 1,18 (1H,4’).
167 042 13C-NMR (CDCla) ppm 214,79 (C-9), 202,99 (C-20), 172,47 (C-1), 61,74 (3”OCH3), 59,43 (2”OCH3), 28,27 (C-4’).
Metoda B.
W 50 ml bezwodnego etanolu rozpuszczono 1g (1,1 mmola) związku o wzorze 1e. Po dodaniu 0,1g 5% Pd/C przeprowadzono zwodornienie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 0,1 MPa w ciągu 8 godzin. Katalizator odsączono i po obróbce jak w metodzie A otrzymano związek 1f o powyższej charakterystyce.
167 042
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza =0, a R*i R2 oznaczają atomy wodoru, a także jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny tym, że 10,11,12,13-tetrOiydrodezmykozynę o wzorze
- 2 poddaje się acetalowaniu z użyciem etanolu w równomolowej ilości kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze pokojowej, korzystnie w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się trójetyloaminę, etanol odparowuje się do jednej czwartej objętości, dodaje się nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i po ekstrakcji chloroformem wyodrębnia się acetal dwuetylowy 10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5)2, R1 oznacza H, a r2 oznacza OH, po czym ten związek poddaje się selektywnemu sililowaniu w pozycjach C-
- 3,2’ i 4 za pomocą 6-8 równoważników trójmetylochlorosilanu w obecności III-rz. aminy organicznej, korzystnie pirydyny, trójetyloaminy lub dwumetyloaniliny w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. dwuchlorometan, dwuchloroetan lub chloroform, w temperaturze 0 - 5°C, korzystnie w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się mieszaninę wody z lodem i po ekstrakcji chloroformem przy pH 8 - 9 wyodrębnia się acetal dwuetylowy 3,2’, 4-trój-O-trójmetylosililo-10,11,12,13-tetrahydrodezmykoz.yny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2%)2, R1 oznacza Si(CH3)3, a R2 oznacza OH, po czym ten związek rozpuszcza się w pirydynie i poddaje sulfonowaniu za pomocą 5-7 równoważników chlorku metylosulfonylu w temperaturze od -5°C do 15°C, korzystnie w ciągu 4 godzin, roztwór reakcyjny wlewa się do mieszaniny wody z lodem, wartość pH doprowadza się do pH 9 - 9,5 za pomocą alkaliów, wytrącony osad odsącza się i rozpuszcza w chloroformie, poddaje działaniu nasyconego roztworu chlorku sodowego i po wysuszeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się acetal dwuetylowy 4’-metylosulfonylo-3,2’, 4-trój-O-trójmetylosililo-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2Hs)2, R1 oznacza Si(CH3)3, a R2 oznacza OSO2CH3, po czym powstały związek rozpuszcza się w bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetoksyetan lub keton metylowoetylowy, dodaje się
- 4-6 równoważników jodku metalu alkalicznego, korzystnie KI, Nal lub Lii, i całość miesza się w temperaturze łagodnego wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/10 objętości i po dodaniu wody z lodem wartość pH doprowadza się do 9 - 9,5, prowadzi się ekstrakcję chloroformem, ekstrakty poddaje się działaniu 10% roztworu tiosiarczanu sodowego i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się acetal dwuetylowy 4’-dezoksy-4’-jodo-3,2’,4trój-O-trójmetylosililo10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny o wzorze 1, w którym R oznacza (OC2H5)2, R1 oznacza Si(CH3)3, a R2 oznacza atom jodu, po czym ten związek poddaje się hydrolizie grup zabezpieczających w 50% roztworze acetonitrylu i 0,2n HCl, w temperaturze pokojowej, w ciągu 2 godzin, a następnie dodaje się wodorowęglan sodowy do uztskania wartości pH9, surowy produkt wyodrębnia się drogą ekstrakcji chloroformem i po oczyszczeniu drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym otrzymuje się 4’-dezoksy-4’-jodo-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozynę o wzorze 1, w którym R oznacza =0, R1 oznacza H, a R2 oznacza atom jodu, po czym ten związek poddaje się reakcji odszczepienia jodu w bezwodnym etanolu w obecności katalitycznej ilości 5 - 10% palladu na węglu, pod ciśnieniem wodoru 0,1 - 0,2 MPa w temperaturze pokojowej, w ciągu 2-8 godzin, katalizator odsącza się, dodaje się podwójną objętość wody, prowadzi się ekstrakcję przy pH 8 - 9, ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się w postaci białej krystalicznej substancji stałej 4’-dezoksy-10,11, 12,13-tetrahydrodezmykozynę o167 042 wzorze 1, w którym R oznacza =O, a R1 R2 oznaczają atomy wodoru, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól drogą reakcji z co najmniej 1 równoważnikiem odpowiedniego kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU236390A YU236390A (sh) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina i postupak za njihovo dobijanje |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL292767A1 PL292767A1 (en) | 1992-11-16 |
| PL167042B1 true PL167042B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=25557732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91292767A PL167042B1 (pl) | 1990-12-14 | 1991-12-13 | Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0490311B1 (pl) |
| JP (1) | JP2843695B2 (pl) |
| CN (1) | CN1030659C (pl) |
| AT (1) | ATE135708T1 (pl) |
| BG (1) | BG60571B1 (pl) |
| CA (1) | CA2056823C (pl) |
| CZ (1) | CZ280809B6 (pl) |
| DE (1) | DE69118126T2 (pl) |
| DK (1) | DK0490311T3 (pl) |
| ES (1) | ES2089100T3 (pl) |
| GR (1) | GR3019942T3 (pl) |
| HU (2) | HU215156B (pl) |
| PL (1) | PL167042B1 (pl) |
| RO (1) | RO111684B1 (pl) |
| RU (1) | RU2053238C1 (pl) |
| SI (1) | SI9012363A (pl) |
| SK (1) | SK278717B6 (pl) |
| UA (1) | UA34418C2 (pl) |
| YU (1) | YU236390A (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993014101A1 (fr) * | 1992-01-14 | 1993-07-22 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Derive de 3,4'-didesoxymycaminosyltylonolide et production de ce compose |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
| US5026832A (en) * | 1988-12-26 | 1991-06-25 | Toyo Jozo Co., Ltd. | 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
-
1990
- 1990-12-14 YU YU236390A patent/YU236390A/sh unknown
- 1990-12-14 SI SI9012363A patent/SI9012363A/sl unknown
-
1991
- 1991-12-05 CA CA002056823A patent/CA2056823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 EP EP91121070A patent/EP0490311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 DK DK91121070.6T patent/DK0490311T3/da active
- 1991-12-09 ES ES91121070T patent/ES2089100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 AT AT91121070T patent/ATE135708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 DE DE69118126T patent/DE69118126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 RO RO148931A patent/RO111684B1/ro unknown
- 1991-12-11 JP JP3327491A patent/JP2843695B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 RU SU915010467A patent/RU2053238C1/ru active
- 1991-12-13 UA UA5010467A patent/UA34418C2/uk unknown
- 1991-12-13 CZ CS913791A patent/CZ280809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 PL PL91292767A patent/PL167042B1/pl unknown
- 1991-12-13 SK SK3791-91A patent/SK278717B6/sk unknown
- 1991-12-13 BG BG95629A patent/BG60571B1/bg unknown
- 1991-12-13 HU HU913937A patent/HU215156B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-14 CN CN91107980A patent/CN1030659C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00743P patent/HU211493A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-16 GR GR960401308T patent/GR3019942T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU913937D0 (en) | 1992-02-28 |
| RO111684B1 (ro) | 1996-12-30 |
| CZ280809B6 (cs) | 1996-04-17 |
| JP2843695B2 (ja) | 1999-01-06 |
| DE69118126D1 (de) | 1996-04-25 |
| HU215156B (hu) | 1998-12-28 |
| SI9012363A (sl) | 1998-04-30 |
| PL292767A1 (en) | 1992-11-16 |
| RU2053238C1 (ru) | 1996-01-27 |
| HUT59936A (en) | 1992-07-28 |
| SK278717B6 (sk) | 1998-01-14 |
| YU236390A (sh) | 1993-05-28 |
| UA34418C2 (uk) | 2001-03-15 |
| CN1030659C (zh) | 1996-01-10 |
| CS379191A3 (en) | 1992-06-17 |
| CA2056823A1 (en) | 1992-06-15 |
| BG60571B1 (bg) | 1995-09-29 |
| BG95629A (en) | 1994-03-31 |
| JPH05194577A (ja) | 1993-08-03 |
| EP0490311A1 (en) | 1992-06-17 |
| CA2056823C (en) | 1999-04-27 |
| HU211493A9 (en) | 1995-11-28 |
| ES2089100T3 (es) | 1996-10-01 |
| GR3019942T3 (en) | 1996-08-31 |
| ATE135708T1 (de) | 1996-04-15 |
| DK0490311T3 (da) | 1996-07-22 |
| DE69118126T2 (de) | 1996-10-31 |
| EP0490311B1 (en) | 1996-03-20 |
| CN1062535A (zh) | 1992-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| KR850000968B1 (ko) | 에피머성 아자호모 에리트로마이신a 유도체의 제조방법 | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| JP3983803B2 (ja) | アンスラサイクリン系抗生物質の製造法 | |
| KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| PL167042B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0081305A1 (en) | Erythromycin A derivatives | |
| JPWO1993014101A1 (ja) | ３，４′−ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体及びその製造方法 | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CN114369127B (zh) | 一种叠氮化单糖化合物的制备方法 | |
| KR920000620B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| HU219347B (en) | 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin | |
| AU599181B2 (en) | Fluorine-containing macrolide compounds and their use | |
| CN1197075A (zh) | 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| IL101188A (en) | Preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates and certain novel phosphate-protected 4'-demethylepipodophyllotoxin intermediates | |
| AU2004255352A1 (en) | Steroid modified solatrioses | |
| MXPA97007126A (en) | A process for the preparation of deantracicl antibiotics |