RO111684B1

RO111684B1 - Derivati de 10,11,12,13-tetrahidrodesmicosina si procedeu pentru prepararea acestora

Info

Publication number: RO111684B1
Application number: RO148931A
Authority: RO
Inventors: Narandja Amalija; Djokic Slobodan
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1990-12-14
Filing date: 1991-12-10
Publication date: 1996-12-30
Also published as: BG95629A; YU236390A; CN1062535A; PL292767A1; JP2843695B2; SK278717B6; DE69118126T2; HU913937D0; DE69118126D1; CZ280809B6; HU215156B; UA34418C2; DK0490311T3; ATE135708T1; CA2056823C; RU2053238C1; SI9012363A; JPH05194577A; PL167042B1; HUT59936A

Description

Invenția de față se referă la derivați de 10,11 ,î 2,13-tetrahidrodesmicosină, care sunt produși din seria antibioticelor macrolide, având activitate antibacteriană.

Se cunoaște faptul că desmicosina 5 este un antibiotic macrolid cu 16 atomi, obținut prin hidroliza micarozei în poziția O 4 a antibioticului de placare tilosina (R.L.HamilI, Antibiotics and Chemotherapy 11 328(1361)). 10

De asemenea, se mai știe că

10,11,12,13-tetrahidrodesmicosina s-a preparat prin hidrogenarea catalitică a desmicosinei (Narandja s.a. DD 272 304 45(1989)). 15

Se cunoaște că 4'-deoxi-desmiscosina s-a preparat printr-o succesiune de reacții, în care grupele reactive care nu iau parte la reacție au fost protejate în prealabil, iar după efectuarea reacției 20 dorite, ele au fost deblocate. Astfel, Tanaka ș.a. au preparat 4'deoxi-desmicosina prin următoarea succesiune de reacții: acetilarea desmicosinei în poziția O 2' și 4', tetrahidrofuranizare în pozițiile C-3 25 și 4, metanoliza acetilului din C-2' și 4', sulfonarea selectivă în C-4', sulfonarea selectivă în C-4', substituția cu iod, eliminarea iodului cu ajutorul hidrurii de tributilstaniu și hidroliza grupelor tetra- 30 hidrofuranil și acetil (J.Antibiot. 34 1381 (1981)).

Fujivara ș.a. au preparat 4'-deoxidesmicosina prin următorul șir de reacții: acetilarea selectivă a tilosinei în poziția O 2', hidroliza micarozei, acetilarea desmicosinei obținute în poziția C-4, sulfonarea în poziția 04', substituția sulfonilului cu iod, deacetilarea în poziția 04, eliminarea iodului cu hidrură de tributil staniu și hidroliza acetilului în 02 (US 4.421.911).

Este cunoscută, de asemenea, prepararea 19-deformil-4'-desmicosinei, de către A.lami, prin deformilarea tilosinei cu un catalizator Wilkinson, sililarea grupei hidroxi în 03,2' și 4, sulfonarea în poziția C-4', substituția sulfonilului cu iod, reducerea iodului cu hidrură de tributil staniu și hidroliza grupei silii. [J.Antibiot. 42 903 (1989)).

Conform stadiului tehnicii, 4'-deoxi-

10,11,12,13-tetrahidrodesmicosina (If), cât și sărurile ei de adiție cu acizi anorganici sau organici și intermediarii (laie) din procesul de preparare a acestora, sunt compuși noi care nu au mai fost prezentați în literatură.

Primul obiect al prezentei invenții sunt noii derivați ai 10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei reprezentări prin formula generală structurală I.

o

la Ib Ic Id le If (i)

R=(OC₂H₅)₂	R¹=H	R²=0H
R=(0C₂H₅)₂	R¹=Si(CH₃)₃	R²=0H
R=(0C₂H₅)₂	R¹=Si(CH₃)₃	r²=osd₂ch
R=(OC₂H₅]₂	R¹=Si(CH₃)₃	R²=l
R=0	R¹=H	R²=l
R=0	R¹=H	r²=h

RO 111684 Bl precum și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie procedeul de preparare a derivaților de 10,11,12,13-tetrahidro-des- ₀ micosină prin supunerea 10,11,12,13tetrahidro-desmicosinei cu formula generală structurală II:

acetalizării, în etanol, cu o cantitate 15 echimolară de acid p-toluensulfonic. Sfârșitul reacției se determină cromatografic (sistem B); după o neutralizare parțială cu trietilamină, apoi se evaporă solventul până la un sfert din volumul inițial, 20 se adaugă o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și după extracție cu cloroform se separă dietilacetalul 10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei (la, în care R=[0C₂H₅)₂, R¹=H R²=CH). Compusul la se supune apoi 25 sililării selective în poziția C-3,2' și 4 cu 68 echivalenți de trimetilclorsilan în prezența unei amine organice terțiare ca, piridină, trietilamină sau dimetilanilină, într-un solvent inert ca, diclormetan, dicloretan 30 sau cloroform, la o temperatură de O 5°C._ Sfârșitul reacției se determină cromatografic (sistem A). Se adaugă în amestecul de reacție astfel obținut un amestec de apă și gheață și după extracție 35 cu cloroform la un pH de 8-9 se izolează 3,2',4-tri-o-trimetilsilil-1O,11,12,13tetrahidro-desmicosin dietilacetal (Ib, în care R=(OC2H5)2, R¹=Si(CH3)₃, R²=OH.

Produsul brut Ib se dizolvă în piridină și se 4 o sulfonează în 04' cu 5-7 echivalenți din sulfoclorura corespunzătoare ca, metansulfonilclorură sau benzil-sulfonilclorură la o temperatură de -5°C până la 15°C .

Sfârșitul reacției se determină croma- 45 tografic (sistem A) și după adăugarea unui amestec de apă și gheață și aducerea la pH 9-9,5 , precipită dietilacetalul 4'metansulfonil-3,2',4-tri-o-trimetilsilil-

10,11,12,13-tetrahidrodesmicosinei (Ic, în care R=(0C₂H₅)₂, R¹=Si(CH₃)₃,

R²=0S02CH3). Precipitatul umed se dizolvă în cloroform și se tratează cu o soluție saturată de clorură de sodiu. După uscarea extractului și evaporarea solventului la presiune redusă, produsul obținut Ic este imediat transformat în 4'-iodo derivat, prin dizolvare într-un solvent inert și adăugarea a 4-6 echivalenți iodură de metal alcalin, apoi se agitară la o temperatură crescândă, până la temperatura de reflux, și până la dispariția compusului inițial (sistem C). Ca solvenți inerți se pot folosi dimetoxietan sau metiletilcetonă, iar ca ioduri de metale alcaline se folosesc HI, Nai sau Lil. Amestecul de reacție se concentrează și după adăugare de apă cu gheață se extrage cu cloroform la un pH de 9-9,5. Extractele se prelucrează cu o soluție apoasă de tiosulfat de sodiu (10%) și după evaporare la presiune redusă se izolează dietilacetalul 4'-deoxi-4'-iodo3,2',4-tr/-0-trimetilsilil-10,11,12,13tetrahidro-desmicosinei (ld, în care R=(OC2H5)2, R¹=Si(CH3)₃ R²=l). Hidroliză grupei protectoare în 4'-iododerivatul (ld) se realizează cu o soluție 50% acetonitril și o,2 N HCI. Hidroliză are loc la temperatura camerei și după terminarea acestei operații ( sistem A, sistem B) și ajustarea pHului la 9-9,5 se izolează, prin extracție, 4'deoxi-4'-iodo-10, 11, 12, 13-tetrahidroRO 111684 Bl desmicosina (le, în care R=O, R¹=H, R²=l). Produsul brut se purifică pe silicagel în sistemul A sau C. Fracțiile cu o valoare Rf de 0,85 (sistem A) se evaporă la presiune redusă. Produsul obținut, amorf de culoare 5 galbenă, se dizolvă în etanol uscat și se supune deiodării în prezența cantităților catalitice de 5-10% paladiu pe cărbune (0,1-2,0 % g/g), la o presiune de hidrogen de 0,1-0,2 MPa, la temperatura camerei io timp de 2-8h. Durata reducerii se determină cromatografie (sistem A sau C); după separarea cataslizatorului prin filtrare se adaugă un volum dublu de apă și se extrage la un pH de 8-9. Extractele se 15 spală cu o soluție saturată de clorură de sodiu. După evaporare, la temperatură redusă, se obține un produs alb cristalin care este 4'-deoxi-10,11,12,13-tetrahidrodesmicozină (If, în care R=0, R¹=R²=H). 20

Sărurile de adiție acide ale 4'-deoxi-

10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei se prepară prin reacția 4'-deoxi-10,11,12,13tetrahidro-desmicosinei, într-un solvent inert, cu o cantitate echimolară de acid anorganic sau organic ca de exemplu acid clorhidric, acid sulfuric, acid fosforic, acid acetic, acid propionic, acid citric sau acid tartric. Separarea produsului se face prin precipitare cu un ne-solvent sau mai adesea prin procedeul de liofilizare.

4'-deoxi-10,11,12,13-tetrahidrodesmicosina și sărurile acesteia de adiție prezintă activitate antibacteriană. Rezultatele cercetărilor in vitro sunt reprezentate în tabelele I și II comparativ cu antibioticul de bază tilosina și derivații săi

10,11,12,13-tetrahidro.

Conform rezultatelor obținute, 4'deoxi-10,11,12,13-tetrahidro-desmicosina poate fi folosită ca antibiotic în tratamentul diferitelor infecții prin administrarea receptorilor convenționale.

Tabelul 1 Activitatea antibacteriană in vitro^a)

Compound U/mg tilosină983

10.11.12.13- tetrahidro-tilosină1138

10.11.12.13- tetrahidro-desmicosină1118

4'-deoxi-10,11,12,13-tetrahidro-desmicosină1358 ^a)testată pe sarcină Iuțea ATCC 9341

Sintezele noilor derivați ai subțire) pe silicagel folosind următorul

10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei au sistem de solvenți: fost urmate de TLC(cromatografie în strat sistem A: clorură de metilen:metanol:NH₄0H conc. 90:9:1,5 sistem B: acetat de etil:metanol:NH₄0H conc. 85:10:5 sistem C: benzen:acetonă4:1

Tabelul 2

Concentrații inhibitoare minime MIC (mcg/mL)

Microorganism III

Sarcină Iuțea ATCC 9341 0,390,39

Mycroc.pyog.var.St.aureus ATCC 6538 0,780,09

Strept.b.hem.A 0,050,05

Strept.b.hem.B 3,123,12

Strept.pyog.animalis 0,190,05

Pasteurella hem. L-314 12,506,25

Pasteurella multocida L-315 12,503,12

Microc.flavus ATCC 10240 0,780,05

I =10,11,12,13-tetrahidro-desmicosină ll=4'=deoxi-1O,11,12,13-tetrahidro-desmicosină

Invenția de față prezintă avantajul antibacteriană îmbunătățită, obținerii unor compuși cu activitate Se dau, în continuare, exemple de

RO 111684 Bl presiune redusă la un sfert din volum, după care s-au adăugat 700 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu și s-a extras cu cloroform (2x100 ml).

Extractele s-au uscat pe carbonat de potasiu și s-au evaporat sub presiune redusă până s-a obținut un reziduu uscat.

S-au obtinut 50,9 g (93%), Rf(A) 0,30, Rf(B)0,50 io realizare a invenției.

Exemplul 1. Pentru prepararea compusului 10,11,12,13-tetrahidro-desmicosin dietilacetal [la], 10,11,12,13tetrahidro-desmicosina (50 g; 64,4 mmoli) s-au dizolvat în 500 ml etanol și s-a adăugat acid p-toluensulfonic monohidrat (12,5 g; 65 mmoli). După agitare timp de 2h, la temperatura camerei s-au adăugat 6 ml trietilamină, etanolul s-a evaporat sub

IR(KBr)cirî¹ 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1265, 1170,

1085, 1060, 1010, 960.

¹H-NMR (CDCIgippm 3,61 (3H,3OCH₃), 3,56(2H,2O-OCH₂-), 3,50(3H,20CH₃),

3,45(2H,20-0CH₂-), 2,49(6H,N(CH₃)₂).

¹³C-RMN(CDCI₃)ppm 215,07(0-9), 172,52(0-1), 105,31(0-1'), 102,31(0-20),

100,62(0-1),

61,8O(2O-OCH₂-), 61,6(3-0CH₃), 60,62(20-0CH₂-),

59,31 (20CH₃).

Exemplul 2. Pentru a se obține 20 compusul 3,2’,4-tr/-o-trimetilsilil10,1 1,12,1 3-tetrahidro-desmicosin dietilacetal (lb) dietilacetaIuI 10,11,12,13tetrahidro-desmicosinei (la), (10 g. 11,7 mmoli) s-a dizolvat în 200 ml clorură de 25 metilen și 7,8 ml (96,6 mmoli) piridină anhidră. Soluția s-a răcit la 0°C, după care s-au adăugat în picături 11 ml (87 mmoli) trimetilclorsilan. După agitare, timp de 2 h, la 5°C s-au turnat în 400 ml amestec apăgheață. S-a adus apoi la pH=9 prin adăugare de NH₄0H conc., și s-a extras cu cloroform (2x100 ml). Extractele s-au spălat cu o soluție saturată de clorură de sodiu, s-au uscat pe carbonat de potasiu și s-au evaporat sub presiune redusă.

S-au obtinut 12,0 g (96%), Rf(A) 0,75.

IR(KBr)cm’¹ ¹H-RMN(CDCI₃)ppm

2970, 1730, 1460, 1380, 1265,

1255, 1170,

1100,1085, 1060, 1010, 970, 885, 842, 755

3,59(5H, 30CH₃, 20-0CH₂-),

3,51(5H,

20CH₃, 20-0CH₂-), 2,52(6H,

N(CH₃)₂),

0,17(27H, 3xSi(CH₃)₃).

Exemplul 3. Dietilacetalul 4’metansulfonil-3,2',4-tr/-o-trimetilsilil-

10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei se obține astfel:

Produsul lb(12 g; 11,25 mmoli) s-a dizolvat în 100 ml piridină. In soluția răcită (10°C) s-au adăugat 5,2 ml (67 mmoli) metansulfonilclorură și s-a menținut cu agitare, sub răcire, timp de 4h. Amestecul de reacție s-a turnat în 1500 ml apă cugheață și s-a adus la pH=9, prin adăugare de NH₄0H conc. După 30 min, precipitatul s-a separat prin filtrare, apoi sa dizolvat imediat în cloroform. Soluția s-a

RO 111684 Bl spălat cu o soluție saturată de clorură de S-au obținut 12,1 g (94%), Rf (A) sodiu, s-a uscat pe MgS0₄ și s-a evaporat 0,90.

până la sec.

IR(KBr)cm'¹ 2970, 1730, 1460, 1380, 1360, 1265,

1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885, 842, 755:

H-RMN(CDCI₃)ppm 3,59(5H, 30CH₃, 2OOCH₂-), 3,51 (5H,

20CH₃, 2O0CH₂-), 3,15(3H, S0₂-CH₃), 2,54 si 2,49(6H,

N(CH₃j₂), 0,16(27H, 3xSi(CH₃)₃).

Exemplul 4. Dietilacetalul 4-deoxi- 15 4'-iodo-3,2'4-tri-o-trimetilsilil-10,11,12,13tetrahidro-desmicosinei (Id) s-a obținut astfel:

Compusul Ic (12 g; 10,5 mmoli) s-a dizolvat în 120 ml metiletilcetonă, după 20 care s-au adăugat 7,8 g (52 mmoli) iodură de sodiu și s-a încălzit la reflux, timp de 2h. Solventul s-a evaporat sub presiune redusă la o zecime din volumul său, după care sau adăugat 100 ml cloroform și 200 ml apă. Apoi s-a adus la pH=9 cu alcalii și s-au separat straturile. Compusul organic s-a spălat cu o soluție de tiosulfat de sodiu 10 % (2x100 ml). După evaporare sub presiune redusă, s-au obținut 11,22 g (90,9 %) produs galben. Rf(A)0,95, Rf(C) 0,85.

IR(KBr)cm-1 2970, 1725, 1460, 1380, 1265,

1255, 1170, 1100, 1085,1060, 965, 885, 842, 755.

H-RMNtCDCyppm 3,59(5H,30CH₃,2O0CH₂-),3,50(5H,2OCH₃, 3,50(5H,20CH₃, 2O0CH₂-), 2,54 și 2,49(6H, N(CH₃)₂), 0,16(271-1, 3xSi(CH₃)₃).

Exemplul 5. Compusul : 4'-deoxi- 30 iodo-10,11,12,1 3-tetrahidro-desmicosină(le) se obține astfel: compusul Id (11 g; 9,3 mmoli) s-au dizolvat în 110 ml amestec acetonitril și 110 ml HCI 0,2 N și s-a agitat la temperatura camerei timp de 35 2h. După adăugarea bicarbonatului de sodiu solid până la un pH de 9 s-a extras de cloroform (2x60 ml). Extractele s-au spălat cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și s-au evaporat sub presiune redusă. 0au obținut 7,3 g (88,6 %) produs brut care s-a dizolvat într-o cantitate mică de clorură de metilen și s-au purificat cromatografie pe o coloană cu silicagel (Silicagel 60, Merck Co., 70-230 mesh) în sistemul de solvenți A. Evaporarea fracțiilor cu Rf (A) 0,85 au dat 3,44 g(55 % 7 produs cromatografie pur, Rf(C) 0,30.

IR(KBr)cm'¹	3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170, 1085, 1060, 960
¹H-RMN(CDCI₃)ppm	9,67(1 H, 20-CH0), 3,61(3H,30CH₃), 2,49(3H, 20CH₃), 2,58i 12,56(6H, N(CH₃)₂).
¹³C-RMN(CDCI₃)ppm	214,68(0-9), 202,60(020), 172,35(01), 61,63(30CH₃), 59,43(20CH₃), 30,70(04').

RO 111684 Bl

Exemplul 6. 4^0)0-10,11,12.13tetrahidro-desmicosina (If) se obține astfel:

Procedeul A

Compusul le (1g, 1,1 mmoli) s-a dizolvat în 50 ml etanol anhidru. După 5 adăugarea a 0,2 g paladiu depus pe cărbune (10 %) s-a hidrogenat timp de 2 h, la temperatura camerei și la o presiune de hidrogen de 0,2 MPa. Catalizatorul s-a separat prin filtrare, etanolul s-a evaporat presiune redusă și s-a obținut un produs uleios la care s-au adăugat 100 ml apă, după care s-a extras cu cloroform la pH de

8,5. Extractele s-au uscat pe carbonat de potasiu și s-au evaporat la presiune redusă obținându-se un produs cristalin.

S-au obținut 0,73 g (85,9 %), Rf(A) 0,35, M⁺759 '

IR(KBr)cm’¹	3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170, 1085, 1060, 960
¹H-RMN(CDCI₃)ppm	9,67(1H, 20-CH0), 3,62(3H, 30CH ),₃ 3,50(3H, 2DCH₃),2,26[6H, N(CH₃)₂), 1,25(1 H, 4'), 1,18(1 H, 4').
¹³ORMN(CDCI₃)ppm	214,79(09), 202,99(0-20), 172,47(01), 61,74(30CH₃), 59,43(20CH₃), 28,27(04’).

Procedeul B 20

Compusul le (1 g; 1,1 mmoli) s-a dizolvat în 50 ml etanol anhidru, s-au adăugat 0,1 g paladiu pe cărbune 5 % și sa hidrogenat timp de 8 h, la temperatura camerei la o presiune de hidrogen de 0,1 25 MPa. După hidrogenarea completă, s-a separat, prin filtrare, catalizatorul, după care s-a lucrat ca în procedeul A. S-a obținut un produs cu același caracteristici ca produsul obținut prin procedeul A.

Claims

Revendicări

1. Derivați de 10,11,12,13tetrahidro-desmicosină, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală în care R reprezintă O sau (OC₂H₅); R¹ 40 reprezintă Si(CH3)3, sau H; R² reprezintă H, CH, I sau 0S02CH₃, precum și sărurile acestuia, cu acizii organici sau anorganici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic. 45
2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este dietilacetatul 10,11,12,13-tetrahidrodesmicosinei.
3. Derivat conform revendicării 1, 50 caracterizat dietilacetatul prin aceea că este

3,2' ,4-trA0-trirnetilsilil-

10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei.
4. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este dietilacetatul 4’-metansulfonil-3,2',4-trÂO trimetilsilil-10,11,1 2,1 3-tetrahidrodesmicosinei.
5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este dietilacetatul 4'-deoxi-4'-iod-3,2' ,4-tn-ORO 111684 Bl trimeti lsilil-1 □, 11,12,1 3-tetrahidrodesmicosinei.
6. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este 4deoxi-10,1 1 ,1 2,1 3-tetrahidrodesmicosină.

caracterizat prin aceea că este 4'-deoxi4'-iod-1 0,1 1 ,1 2,1 3-tetrahidro- 5 desmicosină.
8. Procedeu pentru prepararea derivaților de 10,11,12,13-tetrahidrodesmicosină, cu formula generală I:

în care R reprezintă oxigen sau (0C₂H₅)₂, R¹ reprezintă Si(CH3)3, sau H; R² reprezintă H, OH, I sau OSO2CH₃, car tac terizat prin aceea că 10,11,12,13tetrahidro-desmicosina, cu formula generală II:

HO

OR’ ch₃ ( II ) se supune acetalizării în etanol, într-o 30 cantitate echimolară de acid ptoluensulfonic, la temperatura camerei, timp de 2h, după care se adaugă trietilamină, apoi etanolul se evaporă până la unjsfert din volum și se adaugă o soluție 35 săturată de bicarbonat de sodiu, iar după extracție cu cloroform, se izolează dietilacetalul 10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei (la), în care R reprezintă (OC₂H₅)₂, R¹ reprezintă H, R² reprezintă OH, după 40 care compusul este supus apoi sililării selective în poziția C-3,2' și 4 cu 6-8 echivalenți trimetil-clorsilan în prezența unei amine terțiare ca de exemplu piridină, trietilamină sau dimetilanilină, într-un 4 5 solvent inert ales dintre diclormetan, dicloretan sau cloroform la o temperatură de 0-5°C timp de 2h, după care se adaugă un amestec de apă și gheață și se extrage cu cloroform la pH = 8-9 pentru a izola compusul 3,2^,,4-tr/-0-trimetilsilil10,11,1 2,1 3-tetrahidro-desmicozin dietilacetal (Ib) în care R reprezintă (OC2H5)2, R¹ reprezintă Si(CH3)₃, și R²reprezintă OH, apoi compusul astfel obținut este dizolvat în piridină și supus sulfonării cu 5-7 echivalenți de metansulfonilclorură la o temperatură de -5°C la 15°C timp de 4h, după care amestecul de reacție este introdus într-un amestec de apă cu gheață, adus la pH = 9-9,5 cu alcalii, iar precipitatul obținut se separă prin filtrare și apoi se dizolvă în cloroform, se tratează apoi cu o soluție saturată de clorură de sodiu și după uscare și evaporare la presiune redusă se obțin 4'-metan-sulfonik3₁2^,,2-tri0-trimetilsilil-10, 11, 12, 13-tetrahidroRO 111684 Bl desmicosin dietilacetalul (Ic) în care R reprezintă (OC₂H₅)₂, R¹ reprezintă Si(CH3)3, și R^a reprezintă grupa 0S02CH₃, apoi compusul obținut se dizolvă într-un solvent inert uscat cum ar fi dimetoxietan, 5 sau metil etil cetonă, după care se adaugă

4-6 echivalenți iodură a unui metal alcalin cum ar fi Kl, Nai sau Lil și se agită la temperatura de reflux, timp de 2 h, apoi solventul se evaporă la presiune redusă io până la o zecime din volumul inițial, după care se adaugă apă cu gheață, se aduce la pH = 9-9,5 și se extrage cu cloroform, extractele prelucrându-se cu o soluție de tiosulfat de sodiu 10 %, iar după 15 evaporarea la presiune redusă se obține dietilacetalul 4'-deoxi-4'-iodo-3,2',4

10,11,12,13-tetrahidro-desmicosinei (Id) în care R reprezintă (0 -tn-o-trimetilsililC₂H₅)_2> R¹ reprezintă Si(CHJ ₈ și R² 20 reprezintă iod; compusul astfel obținut este apoi supus hidrolizei grupei protectoare într-o soluție de acetonitril 50 % și HCI 0,2N, la temperatura camerei timp de 2 h, după care se adaugă 25 bicarbonat de sodiu până la pH = 9 și se extrage cu cloroform pentru izolarea produsului brut, care după purificare pe o coloană cu silicagel conduce la obținerea

4'-deoxi-4'-iod-10,11,12,13-tetrahidrodesmicosinei (le) în care R reprezintă O, R¹reprezintă H și R² reprezintă iod, și care este supus apoi deiodurării în etanol anhidru în prezența unei cantități catalitice de paladiu pe cărbune 5-10 %, la o presiune de hidrogen de 0,10,2 MPa, la temperatura camerei, timp de 2-8 h, iar după separarea catalizatorului prin filtrare, se adaugă un volum dublu de apă cu gheață și se extrage la un pH de 8-9, extractele se spală apoi cu soluție saturată de clorură de sodiu și după evaporare la presiune redusă se obține un produs cristalin alb 4'-deoxi-1O,11,12,13-tetrahidro-desmicosină (If), în care R reprezintă O, R¹ și R² sunt identici și reprezintă hidrogen, iar în final produsul este eventual transformat într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic prin reacția compusului cu cel puțin un echivalent dintrun acid organic sau anorganic.
9. Derivați de
10,
11,12,13-tetrahidro-desmicosină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează în tratarea infecțiilor la om și la animale prin administrarea unei cantități eficiente de compus antibacterian 4'-deoxi-1O,11,
12,13-tetrahidro-desmicosină.

Președintele comisiei de examinare: farm. Pentelescu Elena Examinator, chim. Novac Maria