CN1197075A - 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 - Google Patents
从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1197075A CN1197075A CN98108073A CN98108073A CN1197075A CN 1197075 A CN1197075 A CN 1197075A CN 98108073 A CN98108073 A CN 98108073A CN 98108073 A CN98108073 A CN 98108073A CN 1197075 A CN1197075 A CN 1197075A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen atom
- represent
- formula
- compound
- representative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 128
- -1 L-cladinosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 14
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 8
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N bromo benzoate Chemical compound BrOC(=O)C1=CC=CC=C1 FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000606069 Chlamydiaceae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSZMNBNSEWXBQV-UHFFFAOYSA-N C(=O)Cl.BrC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)Cl.BrC1=CC=CC=C1 SSZMNBNSEWXBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical class BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VDAZRJSEHTWYBV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCCCN(CCCC)CCCC VDAZRJSEHTWYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及从一类红霉素A衍生的新断大环内酯化合物,制备通式(Ⅰ)的新大环内酯抗生素及其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐的有效中间体,其中R1、R2和R3具有说明书中指定的含义,Z是氢原子或式(i)代表的L－可拉定糖基,其中R4代表氢原子或C1－C4链烷酰基,W是氢原子或式(ii)代表的D－德糖胺基,其中R5代表氢原子或C1－C4链烷酰基或芳基羰基,X和Y共同代表内酯,或X是CH2OR6基,其中R6代表氢原子或C1－C4链烷酰基和Y是羟基。
Description
本发明涉及从一类已知的大环内酯抗生素红霉素A衍生的新化合物。具体地说，本发明涉及新的断大环内酯类，制备具有抗菌活性的新大环内酯的潜在中间体及其制备方法。
红霉素A是大环内酯抗生素，其结构特征是具有C-9酮的14-员内酯环和通过配糖键连接在分子的糖苷配基部分的C-3和C-5位上的两个糖，L-克拉定糖和D-德糖胺(McGuire，Antibiot.Chemother.1952；2：281)。40多年来它一直被认为是治疗由革兰氏阳性菌，某些种的军团菌属，支原体属，衣原体属和螺杆菌属细菌引起的呼吸道和生殖器感染的安全和有效的抗菌剂。口服制剂使用后生物利用度的明显变化，一些患者的胃耐受性和在无活性的代谢物无水红霉素形成情况下在酸性介质中的失活是红霉素A治疗使用中的基本缺点。但是，通过对C-9酮或C-6和/或C-12位羟基的化学转化成功地抑制了糖苷配基环的螺环化。这样，如用羟胺盐酸盐对红霉素A的C-9酮进行肟化，通过对所得9(E)-肟的Beckmann重排和通过对所形成的6，9-亚氨醚(6-去氧-9-去氧-9a-氮杂-高红霉素A 6，9-环亚氨醚)的还原，可得到9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A，这是第一个半合成的具有15-员内酯环的大环内酯(Kobrehel G，etalUS4,328,334，5/1982)。根据Eschweiler-Clark方法，通过对新引入的内环9a-氨基的还原甲基化，可以合成一类新的氮杂大环内酯(azalide)抗生素的原型，9-去氧-9a-甲基--9a-氮杂-9a-高红霉素A(阿齐红霉素)(Kobrehel G.et al.，BE892 357，7/1982)。除了具有包括革兰氏阴性菌的广的抗菌谱外，阿齐红霉素还具有长的生物半衰期，转运到使用部位的特异机制和短的治疗时间的特征。阿齐红霉素可以容易地渗透并聚集在人体fagocyte细胞内从而改进对军团菌属，衣原体属和螺杆菌属细菌的细胞内病原微生物的活性。
最近，公开了通过对红霉素A和B的C-1内酯的水解和醇解，从而形成相应的链状断酸(secoacids)和酯(MartinS.，J.Am.Chem.Soc.，1991；113：5478)。而且，也公开了对红霉素A的碱-催化转化导致大环开环而形成C-1羧酸酯(Waddel S.T.和BlizzardT.APCT，WO94/15617，7/1994)。也公开了制备新的大环内酯和氮杂大环内酯的方法，该方法是通过分别将9-去氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和9-去氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A分子中的东部C-1/C-8和C-1/C-9部分与不同的成为分子的西部的片段连接完成的。同时还指出用该方法得到的C-1/C-9链状片段不同于通过在阿齐红霉素C-9碳原子上加入乙基的相应片段。在EP0735041 A1(Lazareyski G.etal.，2/1996)中描述了通过羟胺盐酸盐对6，9-环亚氨醚的作用和随后对新形成的C-10氨基和C-1内酯的碱-催化的内部酰化作而合成新的断氮杂大环内酯化合物。所得的C-1酰胺的结构特征是与阿齐红霉素的相同的东部的C-1/C-9片段和红霉素A西部的C-10/C-15片段以相反的键连接在C-1碳原子上。然而，通过酸对6，9-环亚氨醚的作用，C-9/9a-N双键的解离，形成了具有终端C-10基的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10断红霉素A。本发明的主题是新的断大环内酯的合成，从6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断-红霉素A起始的合成生物活性嵌合的大环内酯化合物中的潜在中间体。
根据已知和已建立的现有技术的通式(I)的断大环内酯化合物是迄今未记载过的。
其中R1代表氢原子，C1-C4链烷酰基，芳基羰基或与R2和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R2代表氢原子或与R1和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R3代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，Z是氢原子或式(i)代表的L-可拉定糖基团
其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺其中R5代表氢原子或C1-C4链烷酰基或芳基羰基，X和Y共同代表内酯或X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子或C1-C4链烷酰基和Y是羟基，本发明也涉及其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐。通式(I)的新的断大环内酯类及其与无机或有机酸形成的药用加成盐其中X，Y，Z和W具有上述所给的定义，该化合物是通过使式(II)的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0 735 041A1，2/1996)
与极性溶剂在所需要的时间内通过C-10的一级氨基和C-1的内酯进行分子内酰化而形成通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯[化合物(Ia)]，随后使该化合物A/在一个或两个糖的水解条件下与酸反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯[化合物(Ib)]，和通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z和W相同并代表氢原子，和X和Y共同代表内酯[化合物(Ic)]，或B/与酸酐或酰氯进行O-酰化，即B1/与酸酐或C1-C4烷基酰氯进行O-酰化，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X和Y共同代表内酯，随后如果需要，使该化合物进行溶剂解，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或B2/通过与芳基羧酰氯进行的O-酰化，根据B2a/用至少1.1等摩尔过量的酰氯化物，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，如果需要，使该化合物根据B1/的方法进行O-酰化，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，或B2b/用至少5等摩尔过量的酰氯化物，得到通式(I)化合物的混合物，其中R1代表芳基羰基，R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基和R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，和X和Y共同代表内酯，将化合物用硅胶柱进行色谱分离并随后，如果需要，进行溶剂解反应，得到通式(I)化合物，其中R1代表芳基羰基，而R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基，而R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中，R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或C/与羧酸衍生物进行酯基转移反应，得到通式(I)化合物，其中R1和R2和与它们相连的碳原子共同代表环羰基或硫代羰基和R3是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或D/进行还原反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X是CH2OR6基，其中R6是氢原子和Y是羟基，使其任选地根据B1/进行O-酰化得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表C1-C4链烷酰基和Y是羟基。
式(II)化合物中C-10氨基和C-1内酯的分子内酰化反应是根据已知方法(March，J.，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms和Structure；Third Ed.1985，p.375)，在水或水与有机溶剂(优选低级醇或丙酮)的混合物中，在室温或为加速酰基转移而升温的条件下进行的。
根据a/的(Ia)化合物的水解反应是用已知方法通过两步反应完成的。第一步是与稀无机酸的反应，优选与0.25N的盐酸，在室温下反应，使中性的L-克拉定糖解离，从而形成(Ib)的5-O-德糖胺基衍生物，随后，如果需要，使其与更浓的酸，优选2至6N的盐酸，在惰性有机溶剂(优选氯仿)中，在加热下优选在反应混合物的回流温度下反应，从而使第2个糖，D-德糖胺解离，得到(Ic)化合物。
根据B1/的(Ia)化合物的O-酰化反应是根据已知方法使其与酸酐或C1-C4烷基-羧酸的酰氯在反应-惰性溶剂中，在0至30℃的温度下，在适宜的碱存在下反应完成的(Jones et al.，J.Med.Chem.1971，15，631，和Banaszek et al.，Rocy.Chem.，1969，43，763)。可以使用的惰性溶剂是二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯，四氢呋喃和其它类似的溶剂。可以使用的适宜的碱是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，三乙胺，吡啶三丁基胺和其它无机和有机碱。例如，可使(Ia)与乙酸酐在吡啶中，在室温酰化3天，得到四乙酸酯(Id)(R1＝R3＝R4＝R5＝乙酰基，R2是氢原子，X和Y共同代表内酯)。将所得的四乙酰化衍生物在低级醇中在室温或为了加速反应而加热的条件下进行溶剂解，从而对2’-位进行去乙酰化。在此情况下可以使用的低级醇是甲醇，乙醇，丙醇或丁醇。例如，将四乙酸酯(Id)在甲醇中于室温放置3天，得到三乙酸酯(Ie)(R1＝R3＝R4乙酰基，R2＝R5＝氢原子，X和Y共同代表内酯)。根据B2/，使(Ia)化合物与芳基羧酸酰氯进行O-酰化反应，其中术语芳基是未取代或取代的苯基，优选C1-C4烷基苯基或卤代苯基，优选在惰性溶剂(优选丙酮)中，在无机或有机碱(优选碳酸氢钠)存在下进行，从而，根据反应试剂的等摩尔比，反应温度和酰化时间，形成相应的一-或二-芳基羰基衍生物。例如，用至少1.1等摩尔过量的4-溴代苯甲酰氯在无水丙酮中，在0至5℃酰化(Ia)，得到2’-单溴代苯甲酸酯(If)(R1＝R2＝R3＝R4＝H，R5＝4-溴代苯甲酰基，且X和Y共同代表内酯)。如果需要，将所得2’-单芳基羰基衍生物用方法B1/进行O-酰化。例如，根据上述方法使其与乙酸酐反应，得到三乙酸酯(Ig)(R1＝R3＝R4＝乙酰基，R2＝R5＝4-溴苯甲酰基，X和Y共同代表内酯)。对于二取代的衍生物，在酰化2’-羟基的同时，也会引起(Ia)中1-N-[2-或1N-[4-位羟基的酰化。用至少5当量的芳基羧酰氯(优选4-溴苯甲酰氯)，在加热情况下(优选在反应混合物的回流温度下)进行O-酰化，得到二溴苯甲酸酯(Ih)(R1＝R5＝4-溴苯甲酰基，R2＝R3＝R4＝H，X和Y共同代表内酯)和(Ii)(R3＝R5＝4-溴苯甲酰基，R1＝R2＝R4＝H，X和Y共同代表内酯)的混合物，将其用硅胶柱，优选用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH，95∶5进行色谱纯化，如果需要，用上述方法进行溶剂解，从而使2’-酯，优选2’-O-(4-溴苯甲酸酯)去酰化，分别得到单溴代苯甲酸酯(Ik)(R1＝4-溴苯甲酰基，R2＝R3＝R4＝R5＝H，X和Y共同代表内酯)和(Ij)(R3＝4-溴苯甲酰基，R1＝R2＝R4＝R5＝H，X和Y共同代表内酯)。
根据C/的(Ia)化合物酯基转移反应是使起始的(Ia)化合物与羧酸衍生物，优选与3至5等摩尔过量的碳酸亚乙酯或1，1硫代羰基二咪唑在适宜的溶剂，优选在芳香溶剂如苯，卤代烃或低级烷基链烷酸酯(如乙酸乙酯)中，在加热情况下，优选在反应混合物的回流温度下反应3至9小时，得到环状碳酸酯或硫代碳酸酯(R1和R2共同代表C＝O或C＝S基，R3＝R4＝R5＝H，X和Y共同代表内酯)。
根据D/的还原反应是使(Ia)化合物与金属氢化物的配合物，优选与硼氢化钠在叔醇，优选正丁醇存在下，在惰性溶剂，优选低级醇(优选甲醇)中，在加热情况下，优选在反应混合物的回流温度下进行反应，得到9-羟基-8(R)-(Im)和9-羟基-8(S)-衍生物(In)的异构体混合物(R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H，X是CH2OR6基，其中R6是氢原子，且Y是羟基)，如果需要，用硅胶柱进行色谱分离并且随后，如果需要，根据B1/将其进行O-酰化。
本发明的另一主题药用加成盐，是将通式(I)化合物的断-衍生物与至少等摩尔量的适宜的无机或有机酸如盐酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，马来酸，柠檬酸，硬脂酸，琥珀酸，乙基琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，月桂基磺酸等等，在反应惰性溶剂中反应得到。加成盐如果不溶于反应惰性溶剂则可通过过滤，沉淀，非溶剂法或溶剂蒸发等方法分离，最常用的是冷冻干燥法。
通过对式(II)的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断-红霉素A的一系列反应，可得到一系列新的，迄今未公开的具有很强活性的端点官能基的直链衍生物，提供了制备具有修饰的大环糖苷配基的整个系列的新的大环内酯的可能性。为了简单起见，在本专利申请的实验部分中的新的断大环内酯的波谱数据中氢原子和碳原子位置的标注与前面C-10/C-15片段的原子逆位相同。
本发明通过下列不以任何方式限制本发明的范围的实施例解释说明。实施例11-N-(2，3，4-三羟基-1，3二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ia)方法1
将6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0735 041A1，02.10.1996)(15g，0.02mol)溶于540mL丙酮-水(1∶5)的混合物中，在55-60℃的温度下加热搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，在水残余物中加入CHCl3(100mL)(pH7.45)，然后将其碱化至pH9.0(10％NaOH)并进行相分离，将水层用CHCl3(100mL)萃取两次以上。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥并蒸发，得到固体残余物(12.9g)。通过硅胶柱用溶剂系统CHCl3/CH3OH/浓 NH4OH，6∶1∶0.1进行色谱分离，从粗产品(2.5g)得到色谱纯物质(Ia)(1.48g)，具有下列理化常数：
Rf0.337，EtAc/(n-C6H5)/NHEt2，100∶100∶20.
Rf0.621，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.
IR(CHCl3)cm-1 3400，2980，2950，1770，1660，1540，1460，1390，1270，1110，1050，
1005.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.45(CONH)，4.93(H-1″)，4.37(H-1′)，4.19(H-3)，
4.11(H-10)，3.80(H-11)，3.65(H-5)，3.28(3″-OCH3)，3.20(H-13)，2.79(H-8)，2.46
(H-2)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.20(H-7a)，2.00(H-4)，1.98(H-7b)，1.59(H-14a)，1.55(6-
CH3)，1.35(H-14b)，1.28(8-CH3)，1.26(10-CH3)，1.14(12-CH3)，1.11(2-CH3)，1.09
(4-CH3)，1.05(15-CH3).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：179.4(C-9)，174.5(C-1)，105.6(C-1′)，96.3(C-1″)，
86.4(C-6)，86.2(C-5)，83.3(C-13)，79.5(C-3)，75.2(C-11)，74.9(C-12)，49.3(3″-
OCH3)，48.8(C-10)，42.6(C-2)，40.0/3′-N(CH3)2/，39.1(C-7)，38.5(C-4)，34.2(C-8)，
25.0(C-14)，23.8(6-CH3)，21.3(12-CH3)，15.7(10-CH3)，14.9(8-CH3)，11.6(15-
CH3)，11.0(4-CH3)，9.9(2-CH3).方法2 EI-MS m/z 748
将6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0735 041A1，02.10.1996)(1g，0.00134mol)悬浮与100mL水中，并将其在室温下静置3小时。在反应混合物中加入CHCl3(30mL)并用10％NaOH调pH至9.0，将其进行相分离并将水层用CHCl3(60mL)萃取两次以上。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，用旋转蒸发仪蒸发并用硅胶柱用溶剂系统CHCl3/CH3OH/浓 NH4OH，6∶1∶0.1如方法A所述方法进行色谱纯化。实施例25-O-德糖胺基-1-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ib)
将实施例1制备的1-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Ia)(6g，0.0008mol)溶于300mL 0.25N的HCl中然后将其在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入CHCl3(40mL)(pH2.0)，将其进行相分离并将水层再用CHCl3萃取两次。碱化至pH10(用20％NaOH)，水溶液再用CHCl3萃取，合并的有机相在pH10用K2CO3干燥，过滤并蒸发，得到粗品(1.3g)。通过硅胶柱用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1进行色谱分离，得到色谱纯产品(Ib)(0.85g)，具有下列理化常数：
M.p.87-89℃
Rf0.324，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.
Rf0.222，CHCl3/CH3OH，7∶3.
IR(CHCl3)cm-1 3420，2980，2940，2870，1740，1640，1500，1480，1380，1295，1230，
1170，1140，1120，980.实施例31-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ic)
将从实施例2得到的5-O-德糖胺基-1-N-(2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Ib)(4g，0.0068mol)溶于20mL CHCl3中，加入2N HCl(40mL)，然后将反应混合物回流搅拌2小时。冷却至室温后，分离出CHCl3并将水层用CHCl3(25mL)萃取两次。将水溶液减压蒸发，在固体残余物中加入CH3OH(40mL)，并将反应悬浮液在室温搅拌1小时，过滤并将澄清的滤液在旋转蒸发仪上蒸发得到固体残余物(3g)。将粗品(0.6g)在硅胶柱上用溶剂系统CHCl3/CH3OH，7∶3进行色谱分离，得到色谱纯产品(Ic)(0.28g)，具有下列理化常数：Rf0.793，CHCl3/CH3OH，7∶3.IR(CHCl3)cm-1 3420，2980，2940，2890，1760，1615，1550，1460，1390，1300，1240，1160，1100，970.1H NMR(300MHz，Py-d5)δ：8.84(CONH)，4.85(H-10)，4.44(H-3)，4.41(H-11)，4.01(H-5)，4.00(H-13)，3.06(H-2)，2.81(H-8)，2.41(H-4)，2.30(H-7a)，2.10(H-7b)，2.03(H-14a)，1.72(H-14b)，1.60(2-CH3)，1.59(10-CH3)，1.55(12-CH3)，1.46(4-CH3)，1.44(6-CH3)，1.21(8-CH3)，1.17(15-CH3).13C NMR(75MHz，Py-d5)δ：179.4(C-9)，174.4(C-1)，86.5(C-6)，79.2(C-5)，79.2(C-13)，77.8(C-3)，77.1(C-11)，75.6(C-12)，47.0(C-10)，44.9(C-2)，39.3(C-7)，36.6(C-4)，34.5(C-8)，24.9(C-14)，22.0(6-CH3)，20.0(12-CH3)，15.3(10-CH3)，15.5(8-CH3)，12.1(15-CH3)，8.2(4-CH3)，16.3(2-CH3).EI-MS m/z 432实施例42’，4”-O-二乙酰基-1-N-(2，4-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Id)
在从实施例1得到的物质(Ia)(3.38g，0.0045mol)的吡啶(40mL)溶液中加入乙酸酐(12mL)然后将反应混合物在室温静置3天。将溶液倾倒入冰水混合物(pH4.8)中，用10％的NaOH将混合物的pH调至9.0并将所得产品用CHCl3萃取。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤并蒸发，得到粗品(4.15g)。将产品(1.2g)通过硅胶柱用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，得到色谱纯四乙酸酯(Id)(0.65g)，具有下列理化常数：Rf0.662，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.IR(CHCl3)cm-1 1745，1720，1650，1515，1450，1370，1240，1165，1110，1060.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.87(CONH)，4.86(H-11).4.86(H-1″)，4.51(H-2′)，4.81(H-13)，4.66(H-4″)，4.51(H-1′)，4.43(H-10)，3.95(H-3)，3.75(H-5)，3.37(3″-OCH3)，2.75(H-8)，2.23(H-2)，2.29/3′-N(CH3)2/，2.16(H-7a)，2.15，2.07，2.05和2.03(COCH3)，1.90(H-7b)，1.84(H-14a)，1.66(H-4)，1.58(6-CH3)，1.56(H-14b)，1.29(12-CH3)，1.25(8-CH3)，1.23(5′-CH3)，1.21(10-CH3)，1.12(2-CH3)，1.11(3″-CH3)，1.11(5″-CH3)，106(4-CH3)，0.90(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：179.8(C-9)，173.7(C-1)，170.3，170.3，170.1和169.6(COCH3)，101.0(C-1′)，96.2(C-1″)，85.5(C-6)，81.5(C-5)，78.6(C-4″)，78.1(C-3)，76.8(C-13)，76.0(C-11)，74.9(C-12)，62.7(C-3′)，62.3(C-5″)，49.4(3″-OCH3)，45.1(C-10)，44.7(C-2)，40.3/3′-N(CH3)2/，39.8(C-7)，39.8(C-4)，33.3(C-8)，30.6(C-4′)，24.7(6-CH3)，21.9(C-14)，21.0，20.7，20.6，20.5(COCH3)，20.9(3″-CH3)，20.7(5′-CH3)，18.4(12-CH3)，17.2(5″-CH3)，16.0(10-CH3)，14.5(8-CH3)，11.3(4-CH3)，10.7(15-CH3)，10.5(2-CH3).EI-MS m/z 916.实施例54”-O-乙酰基-1-N-(2，4-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ie)
将从实施例4得到的物质(Id)(2g，0.00218mol)的CH3OH(50mL)溶液室温下静置3天。通过减压蒸发将反应混合物浓缩至原体积的1/4，加入水(100mL)(pH6.9)，然后将所得产品在pH9.0(10％NaOH)用CH2Cl2萃取分离。将合并的有机萃取物用K2CO3干燥，过滤并蒸发，得到粗品(1.72g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH，85∶15进行色谱分离，得到色谱纯三乙酸酯(Ie)(0.85g)，具有下列理化常数：Rf0.582，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.IR(CHCl3)cm-1 1740，1710，1665，1515，1460，1380，1240，1170，1130，1060.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.14(CONH)，4.87(H-13)，4.85(H-1″)，4.77(H-11)，4.65(H-4″)，4.47(H-10)，4.41(H-1′)，4.37(C-5″)，4.07(H-3)，3.75(H-5)，3.33(3″-OCH3)，3.26(H-2′)，2.75(H-8)，2.50(H-2)，2.32/3′-N(CH3)2/，2.13，2.06，和2.03(COCH3)，2.09(H-7a)，1.91(H-4)，1.83(H-14a)，1.58(6-CH3)，1.54(H-14b)，1.29(12-CH3)，1.26(8-CH3)，1.23(5′-CH3，1.18(10-CH3)，1.15(4-CH3)，1.12(2-CH3)，1.10(3″-CH3)，1.08(5″-CH3)，0.90(H-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：179.1(C-9)，173.8(C-1)，170.4，170.1和170.1(COCH3)，103.4(C-1′)，96.0(C-1″)，85.6(C-6)，79.4(C-3)，82.8(C-5)，78.2(C-11)，75.5(C-13)，74.5(C-12)，69.9(C-2′)，65.0(C-3′)，62.1(C-5″)，49.1(3″-OCH3)，44.5(C-10)，42.6(C-2)，39.7/3′-N(CH3)2/，38.1(C-7)，38.5(C-4)，33.4(C-8)，23.7(6-CH3)，21.5(C-14)，20.5，20.3和20.2(COCH3)，20.6(3″-CH3和5′-CH3)，18.1(12-CH3)，16.7(5″-CH3)，16.2(4-CH3)，14.3(8-CH3)，11.2(10-CH3)，10.9(2-CH3)，10.4(C-15).EI-MS m/z 874.实施例62’-O-(4-溴苯甲酰基)-1-N-(2，3，4-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(If)
将从实施例1得到的物质(Ia)(2g，0.0027mol)溶于无水丙酮(10mL)中，加入NaHCO3(0.4g，0.00476mol)后搅拌1小时，在0-5℃滴加4-溴苯甲酰氯(0.83g，0.0038mol)的丙酮(10mL)溶液。将反应混合物在同样的温度下继续搅拌3小时，过滤，减压蒸馏蒸出丙酮，在所得的残余物中加入水(30mL)，在pH8.5用CHCl3萃取分离产品。用K2CO3干燥后将合并有机萃取液蒸发分离得到粗品(2.3g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，得到色谱纯2’-(对溴苯甲酰基)衍生物(If)(1.23g)，具有下列理化常数：Rf0.390，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.Rf0.814，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.IR(CHCl3)cm-1 1740，1710，1650，1580，1500，1450，1390，1370，1340，1265，1165，1160，1120，1100，1055，1010.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.73(Ph)，6.61(CONH)，5.04(H-2′)，4.86(H-1″)，4.61(H-1′)，4.02(H-10)，3.98(H-5″)，3.92(H-3)，3.82(H-11)，3.73(H-5)，3.59(H-5′)，3.36(3″-OCH3)，3.26(H-3′)，3.25(H-13)，3.03(H-4″)，2.87(H-3′)，2.77(H-8)，2.37(H-2″)，2.30/3′-N(CH3)2/，2.20(H-7a)，2.16(H-2)，1.84(H-4′a)，1.78(H-7b)，1.56(H-14a)，1.59(6-CH3)，1.56(H-4)，1.41(H-14b)，1.27(10-CH3)，1.57(6-CH3)，1.23(8-CH3)，1.13(12-CH3)，0.83(4-CH3)，1.05(2-CH3)，1.04(C-15).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：180.6(C-9)，175.6(C-1)，164.7(COBr)，131.7，131.3，129.2和128.1(芳基)101.1(C-1′)，94.8(C-1″)，86.1(C-6)，79.9(C-3)，82.2(C-5)，81.2(C-13)，78.0(C-3)，75.9(C-11)，74.3(C-12)，73.0(C-3″)，72.2(C-2′)，65.4(C-5″)，63.5(C-3′)，49.6(3″-OCH3)，48.1(C-10)，45.3(C-2)，41.7(C-4)，40.2/3′-N(CH3)2/，37.0(C-7)，34.8(C-2″)，33.8(C-8)，31.1(C-4′)，25.3(6-CH3)，24.9(C-14)，21.7(12-CH3)，18.1(5″-CH3)，13.8(10-CH3)，14.7(8-CH3)，11.8(4-CH3)，11.1(C-15)，10.0(2-CH3).EI-MR m/z 931.实施例72’-O-(4-溴苯甲酰基)-4”-O-乙酰基-1-N-(2，4-O-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基)-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ig)
在从实施例6得现的物质(If)(0.50g，0.00054mol)的吡啶(10mL)的溶液中加入乙酸酐(2.5mL)，然后将反应混合物在室温静置3天。将溶液倾倒入冰水混合物中，用10％的NaOH将其pH值调至9.0并将所得产品用CHCl3萃取分离。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤并减压蒸发得到粗品(0.57g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，从获得的沉淀(1.2g)得到色谱纯物质(Ig)(0.18g)，具有下列理化常数：
Rf0.773，EtAc/(n-C6H6)/NHEt2，100∶100∶20.
Rf0.938，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶1.5.IR(CHCl3)cm-1 3340，2970，1740，1710，1650，1580，1515，1450，1370，1240，1160，1130，1100，1040，1010.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.73(Ph)，6.83(CONH)，3.38(3″-OCH3)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.17，2.03和2.02(COCH3).实施例82’-O-(4-溴苯甲酰基)-1-N-[2-(4-溴苯甲酰基)-3，4-二羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ih)和2’-O-(4-溴苯甲酰基)-1-N-[4-(4-溴苯甲酰基)-2，3-二羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ii)
将从实施例1得到的物质(Ia)(7.8g，0.0104mol)溶于无水丙酮(200mL)中，并加入NaHCO3(23，55g，0.280mol)，将反应悬浮液搅拌下加热至回流。搅拌30分钟后滴加4-溴苯甲酰氯(11.45g，0.052mol)的丙酮(80mL)溶液，将反应悬浮液回流下再搅拌30小时，冷却至室温，过滤并减压蒸发。将所得沉淀溶于CH2Cl2(100mL)中，加入水(60mL)，在pH9.0用CHCl3萃取分离产品。将合并的有机萃取液用饱和NaHCO3溶液(80mL)和水(40mL)洗涤并用K2CO3干燥。蒸发溶剂后，得到二溴苯甲酸酯(Ih)和(Ii)的混合物(12.0g)，将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH，95∶5进行色谱分离，得到色谱纯标题产品(Ih)和(Ii)，具有下列理化常数：物质(Ih)：
Rf0.539，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5.IR(CHCl3)cm-1 1755，1720，1660，1590，1520，1490，1450，1390，1370，1340，1270，1165，1160，1120，1100，1060，1015，850.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.72(Ph)，7.00(CONH)，5.27(H-11)，4.96(H-2′)，4.72(H-1″)，4.56(H-1′)，4.53(H-10)，3.93(H-5″)，3.77(H-3)，3.65(H-5)，3.13(H-13)，3.57(H-5′)，3.25(3″-OCH3)，3.05(H-4″)，2.82(H-3′)，2.42(H-2″)，2.34(H-8)，2.24/3′N(CH3)2/，2.02(H-7a)，2.05(H-2)，2.04(H-2″a)，1.81(H-4′a)，1.77(H-7b)，1.71(H-14a)，1.51(H-2″b)，1.41(H-14b)，1.50(H-4)，1.41(H-4′b)，1.36(10-CH3)，1.27(12-CH3)，1.30(5″-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.24(6-CH3)，1.23(3″-CH3)，1.14(8-CH3)，1.01(2-CH3)，0.98(H-15)，0.83(4-CH3)，0.80(H-2″b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：180.3(C-9)，174.6(C-1)，166.4和164.5(COBr)，131.6，131.5，129.1，128.5，128.2，127.8(Ph)，101.1(C-1′)，96.3(C-1″)，85.5(C-6)，81.5(C-5)，79.3(C-11)，78.1(C-3)，77.8(C-4″)，77.0(C-13)，75.7(C-12)，72.6(C-3″)，72.0(C-2′)，68.9(C-5′)，64.9(C-5″)，63.0(C-3′)，49.2(3″-OCH3)，45.3(C-10)，45.3(C-2)，40.6(C-4)，40.6/3′N(CH3)2/，36.9(C-7)，33.1(C-8)，34.5(C-2″)，30.7(C-4′)，24.3(6-CH3)，22.6(C-14)，21.3(3″-CH3)，20.6(5′-CH3)，17.8(5″-CH3)，17.7(12-CH3)，15.3(10-CH3)，14.2(8-CH3)，11.5(4-CH3)，11.3(C-15)，10.0(2-CH3).物质(Ii)：Rf0.744，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5IR(CHCl3)cm-1 3450，2980，2940，1770，1730，1650，1600，1540，1495，1460，1405，1390，1350，1280，1170，1110，1070，1015，850.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.72(Ph)，6.51(CONH)，5.13(H-13)，5.00(H-2′)，4.55(H-1′)，4.52(H-1″)，4.09(H-10)，3.92(H-3)，3.85(H-5″)，3.68(H-5)，3.65(H-11)，3.54(H-5′)，3.28(3″-OCH3)，3.00(H-4″)，2.79(H-3′)，2.69(H-8)，2.25/3′N(CH3)2/，2.16(H-7a)，2.10(H-2)，2.04(H-2″a)，2.00(H-14a)，1.80(H-4′a)，1.76(H-7b)，1.62(H-14b)，1.53(H-4)，1.44(H-4′b)，1.27(5″-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.14(3″-CH3)，1.04(H-15)，0.80(H-2″b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：180.1(C-9)，174.9(C-1)，165.8和164.7(COBr)，131.8，131.6，131.5，131.2，131.0，129.3，129.1，127.9(Ph)，101.2(C-1′)，94.1(C-1″)，85.5(C-6)，81.4(C-5)，76.9(C-3)，77.2(C-4″)，78.3(C-13)，74.6(C-12)，72.6(C-3″)，71.9(C-2′)，70.2(C-11)，69.0(C-5′)，65.2(C-5″)，63.3(C-3′)，49.2(3″-OCH3)，46.7(C-10)，44.8(C-2)，41.5(C-4)，40.5/3′N(CH3)2/，36.9(C-7)，33.3(C-8)，33.2(C-2″)，30.8(C-4′)，25.0(6-CH3)，21.7(C-14)，21.3(3″-CH3)，20.8(5′-CH3)，17.5(5″-CH3)，16.3(12-CH3)，14.4(8-CH3)，13.5(10-CH3)，11.1(C-15)，10.7(4-CH3)，9.8(2-CH3).实施例91-N-[2，3-二羟基-4-(4-溴苯甲酰基)-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ij)
将从实施例8得到产品(Ii)(4.6g)溶于甲醇(50mL)中，加入水(10mL)然后将反应液在室温静置24小时。减压蒸发甲醇，在所得油状残余物中加入水(20mL)并在pH9.0用CHCl3萃取分离产品。用K2CO3干燥后将合并有机萃取液蒸发，得到粗品(4.1g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶0.5进行色谱分离，从粗品(1.9g)分离得到TLC纯的单溴苯甲酸酯(Ij)(0.72g)，具有下列理化常数：Rf0.391，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5.IR(CHCl3)cm-1 3400，2980，2950，1770，1660，1540，1460，1390，1270，1110，1050，1005.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.72(芳基)7.26(CONH)，5.13(H-13)，4.54(H-1″)，4.36(H-1′)，4.20(H-10)，4.14(H-3)，3.87(H-5″)，3.70(H-5)，3.57(H-5′)，3.54(H-11)，3.29(H-2′)，3.19(3″-OCH3)，2.94(H-4″)，2.53(H-8)，2.53(H-2)，2.45(H-3′)，2.30/3′N(CH3)2/，2.15(H-7a)，2.02(H-14a)，2.00(H-7b)，1.98(H-2″a)，1.86(H-4)，1.69(H-4′a)，1.61(H-14b)，1.50(6-CH3)，1.33(H-4′b)，1.29(12-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.27(3″-CH3)，1.26(8-CH3)，1.25(5″-CH3)，1.20(10-CH3)，1.10(3″-CH3)，1.02(2-CH3)，0.99(4-CH3)，0.92(H-15)，0.88(H-2″b).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：179.3(C-9)，174.4(C-1)，165.9(COBr)，131.8，131.1，129.0和128.1(芳基)，104.9(C-1′)，94.6(C-1″)，86.1(C-6)，84.5(C-5)，76.9(C-3)，78.1(C-13)，74.6(C-12)，70.5(C-11)，70.2(C-2′)，65.3(C-5″)，65.8(C-3′)，49.0(3″-OCH3)，46.1(C-10)，41.6(C-2)，41.0/3′N(CH3)2/，39.1(C-4)，38.7(C-7)，33.9(C-2″)，33.8(C-8)，27.8(C-4′)，21.6(C-14)，23.6(6-CH3)，20.9(5′-CH3)，21.2(3″-CH3)，17.2(5″-CH3)，16.2(12-CH3)，14.5(8-CH3)，13.6(10-CH3)，9.9(2-CH3)，10.6(4-CH3)，10.9(C-15).实施例101-N-(2-(4-溴苯甲酰基)-3，4-二羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A(Ik)
将从实施例8得到的产品(Ih)(2.20g)，根据实施例9的方法，将粗品用硅胶柱色谱纯化后并将Rf0.283的馏分蒸发，得到色谱纯产品(Ik)(0.95g)。Rf0.283，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90∶9∶0.5.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.72(Ph)，7.00(CONH)，5.20(H-11)，4.72(H-1″)，4.36(H-1′)，4.53(H-10)，3.93(H-5″)，3.77(H-3)，3.65(H-5)，3.23(H-13)，3.59(H-5′)，3.36(H-2′)，3.25(3″-OCH3)，3.05(H-4″)，2.72(H-3′)，2.42(H-2″)，2.34(H-8)，2.28/3′N(CH3)2/，2.02(H-7a)，2.05(H-2)，2.04(H-2″a)，1.71(H-4′a)，1.77(H-7b)，1.71(H-14a)，1.51(H-2″b)，1.41(H-14b)，1.50(H-4)，1.26(H-4′b)，1.36(10-CH3)，1.27(12-CH3)，1.26(5″-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.64(6-CH3)，1.20(3″-CH3)，1.14(8-CH3)，1.01(2-CH3)，0.98(H-15)，0.83(4-CH3)，0.80(H-2″b).实施例111-N-[4-羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-6-去氧-6，9-环氧-9，10-断红霉素A 2，3-环碳酸酯(Il)
将从实施例1得到的物质(Ia)(10.0g，0.0134mol)溶于无水苯(100mL)，并加入碳酸亚乙酯(5.0g，0.057mol)，溶解后加入试剂K2CO3(2.0g，0.0145mol)。将反应悬浮液搅拌下回流9小时，静置过夜后减压蒸发得到粗品(Il)(11.0g)。将其在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH，90∶9∶1.5进行色谱分离，从粗品(3.0g)分离得到色谱纯物质(Il)(1.25g)，具有下列理化常数：IR(CHCl3)cm-1 3540，3300，1790，1760，1660，1530，1450，1380，1300，1280，1230，1165，1000.1H NMR(300MHz，Py)δ：8.46(CONH)，5.26(H-11)，5.18(H-1″)，4.81(H-1′)，4.61(H-10)，4.54(H-3)，4.52(H-5″)，4.19(H-5)，3.79(H-13)，3.76(H-5′)，3.60(H-2′)，3.41(3″-OCH3)，3.29(H-4″)，3.07(H-2)，2.88(H-8)，2.61(H-3′)，255(H-7a)，2.50(H-2″a)，2.50(H-4)，2.24/3′N(CH3)2/，2.20(H-7b)，2.24(H-4′a)，1.75(6-CH3)，1.73(H-14a)，1.65(3″-CH3)，1.65(3″-CH3)，1.58(H-2″b)，1.55(4-CH3)，1.55(5″-CH3)，1.41(10-CH3)，1.43(2-CH3)，1.33(12-CH3)，1.30(8-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.16(H-4′b)，1.16(H-15).13C NMR(75MHz，Py)δ：180.1(C-9)，175.9(C-1)，155.0(CO碳酸酯)，105.2(C-1′)，97.7(C-1″)，88.9(C-12)，87.1(C-6)，83.0(C-5)，82.2(C-13)，80.8(C-11)，79.1(C-3)，70.2(C-2′)，66.5(C-5″)，66.2(C-3′)，50.0(3″-OCH3)，46.1(C-10)，44.8(C-2)，41.0/3′N(CH3)2/，40.5(C-4)，39.3(C-7)，36.4(C-2″)，34.9(C-8)，30.9(C-4′)，25.2(6-CH3)，24.6(C-14)，22.1(5′-CH3)，21.9(3″-CH3)，19.3(5″-CH3)，17.2(12-CH3)，16.8(2-CH3)，15.7(10-CH3)，13.9(8-CH3)，11.3(4-CH3)，11.6(C-15).EI-MS m/z 774.实施例121-N-[2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-9-去氧-9-羟基-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Im)和1-N-[2，3，4-三羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-9-去氧-9-羟基-8(S)-甲基-9，10-断红霉素A(In)，向从实施例1得到的物质(Ia)(3.0g，0.004mol)和NaBH4(2.4g，0.063mol)的叔丁醇(32mL)回流溶液中于搅拌下5小时内滴加甲醇(32mL)，并继续回流2小时。将混合物冷却并加入水(15mL)，然后在pH2.5用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤并减压蒸发。将粗品(2.4g)在硅胶柱上用溶剂系统CH2Cl3/CH3OH/浓NH4OH，6∶1∶0.1进行色谱分离，合并并蒸发比起始的6，9-内酯(Ia)(Rf0.553)高的Rf值的馏分(0.600)，得到异构体产品(Im)和(In)的混合物。将异构体在硅胶柱上用溶剂系统EtAc/(nC6H6)/Et2NH，100∶100∶20进行色谱分离，合并Rf值为0.158的馏分并蒸发得到异构体(Im)(0.2g)，蒸发Rf值为0.197的馏分，得到异构体(In)(0.05g)。物质(Im)：IR(CHCl3)cm-1 3660，3600，3350，2980，2930，1755，1655，1515，1450，1380，1150，1100.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.57(CONH)，4.97(H-1″)，4.36(H-1′)，4.17(H-10)，4.23(H-3)，4.04(H-5″)，3.76(H-11)，3.70(H-5′)，3.60(H-9a)，3.46(H-2′)，3.41(H-5)，3.28(3″-OCH3)，3.27(H-9b)，3.19(H-13)，2.93(H-4″)，2.77(H-3′)，2.50(H-2)，2.38(H-2″a)，2.30/3′N(CH3)2/，2.09(H-8)，1.95(H-4)，1.78(H-4′a)，1.57(H-14a)，1.40(H-7b)，1.40(H-2″b)，1.36(H-4′b)，1.36(H-14b)，1.33(6-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.25(10-CH3)，1.23(5″-CH3)，1.18(3″-CH3)，1.14(12-CH3)，1.09(2-CH3)，1.06(4-CH3)，1.05(H-15)，0.95(8-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 173.4(C-1)，106.7(C-1′)，96.4(C-1″)，92.5(C-5)，83.7(C-13)，80.1(C-3)，75.0(C-6)，74.7(C-11)，74.6(C-12)，70.2(C-2′)，69.0(C-9)，65.4(C-5″)，64.1(C-3′)，50.0(3″-OCH3)，49.0(C-10)，44.1(C-7)，41.3(C-2)，39.5/3′N(CH3)2/，37.4(C-4)，34.8(C-2″)，31.0(C-8)，27.8(C-4′)，24.7(C-14)，22.1(6-CH3)，21.4(12-CH3)，20.7(5′-CH3)，21.1(3″-CH3)，20.0(8-CH3)，17.3(5″-CH3)，16.0(10-CH3)，10.1(4-CH3)，11.3(C-15)，8.4(2-CH3).物质(In)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.63(CONH)，5.05(H-1″)，4.34(H-1′)，4.22(H-10)，4.25(H-3)，4.06(H-5″)，3.74(H-11)，3.71(H-5′)，3.48(H-9a)，3.34(H-2′)，3.70(H-5)，3.28(3″-OCH3)，3.29(H-9b)，3.14(H-13)，2.93(H-4″)，2.84(H-3′)，2.50(H-2)，2.32(H-2″a)，2.28/3′N(CH3)2/，1.74(H-8)，1.93(H-4)，1.76(H-4′a)，1.56(H-14a)，1.74(H-7a)，1.64(H-7b)，1.41(H-2″b)，1.32(H-4′b)，1.36(H-14b)，1.34(6-CH3)，1.27(5′-CH3)，1.25(10-CH3)，1.23(5″-CH3)，1.17(3″-CH3)，1.15(12-CH3)，1.11(2-CH3)，1.07(4-CH3)，1.46(H-15)，0.89(8-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 173.6(C-1)，107.3(C-1′)，96.3(C-1″)，91.2(C-5)，84.5(C-13)，78.9(C-3)，75.5(C-6)，75.1(C-11)，74.8(C-12)，70.5(C-2′)，69.4(C-9)，65.7(C-5″)，63.4(C-3′)，49.3(3″-OCH3)，49.7(C-10)，46.7(C-7)，41.9(C-2)，39.3/3′N(CH3)2/，37.4(C-4)，34.7(C-2″)，32.0(C-8)，27.8(C-4′)，26.2(6-CH3)，24.9(C-14)，21.9(12-CH3)，21.1(3″-CH3)，20.7(5′-CH3)，19.6(8-CH3)，17.4(5″-CH3)，16.7(10-CH3)，11.4(C-15)，10.1(4-CH3)，8.1(2-CH3).实施例132’，4”-O-二乙酰基-1-N-[2，4-O-二乙酰基-3-羟基-1，3-二甲基-己基]-酰氨基-10，11，12，13，14，15-六降-9-去氧-9-O-乙酰基-8(R)-甲基-9，10-断红霉素A(Io)
将从实施例12得到的物质(Im)(0.70g)溶于吡啶(10mL)中，在其中加入乙酸酐(5mL)并将其在室温静置2天。将反应混合物倾倒入冰(50mL)中并在pH5和pH9时用CHCl3萃取。用K2CO3干燥并蒸发合并的在pH9的有机萃取液，得到粗品(0.87g)，将其悬浮在石油醚中，在0-5℃搅拌30分钟，过滤并在50℃真空干燥，得到色谱纯标题产品(Io)(0.61g)。Rf0.473 EtAc/(n-C6H6)/Et2NH，100∶100∶20.IR(CHCl3)cm-1 3510，3395，2980，2950，1740，1660，1535，1460，1370，1240，1170，1045.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.53(CONH)，4.94(H-13)，4.84(H-1″)，4.83(H-2′)，4.66(H-4″)，4.65(H-1′)，4.57(H-10)，4.36(H-5″)，4.02(H-3)，3.73(H-5′)，3.47(H-5)，3.33(3″-OCH3)，2.78(H-3′)，2.53(H-2)，2.40(H-2″a)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.14(H-8)，2.13，2.12，2.07，2.05 and 2.02(COCH3)，1.92(H-4)，1.83(H-14a)，1.73(H-4′a)，1.56(H-2″b)，1.50(H-7a)，1.44(H-14b)，1.36(H-4′b)，1.28(6-CH3)，1.26(H-7b)，1.22(5′-CH3)，1.20(12-CH3)，1.15(2-CH3)，1.13(10-CH3)，1.11(3″-CH3)，1.11(5″-CH3)，1.02(8-CH3)，0.98(4-CH3)，0.89(15-CH3).
Claims (21)
1.通式(I)代表的化合物和其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐，其中R1代表氢原子，C1-C4链烷酰基，芳基羰基或与R2和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R2代表氢原子或与R1和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R3代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，Z是氢原子或式(i)代表的L-可拉定糖基
其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺基
其中R5代表氢原子或C1-C4链烷酰基或芳基羰基，X和Y共同代表内酯或X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子或C1-C4链烷酰基和Y是羟基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1，R1和R3相同并代表氢原子，Z是氢原子或式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯。
3.根据权利要求2的化合物，其特征是其中Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
4.根据权利要求2的化合物，其特征是Z是氢原子和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
5.根据权利要求2的化合物，其特征是其中Z和W相同并且代表氢原子。
6.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子或C1-C4链烷酰基，且X和Y共同代表内酯。
7.根据权利要求6的化合物，其特征是其中R1和R3相同并代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
8.根据权利要求6的化合物，其特征是其中R1和R3相同并代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是乙酰基。
9.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R3相同或不同且代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子或芳基羰基，且X和Y共同代表内酯。
10.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
11.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1和R3相同且代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
12.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1是4-溴苯甲酰基，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
13.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R1是4-溴苯甲酰基，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
14.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R3是4-溴苯甲酰基，R1和R2相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表4-溴苯甲酰基。
15.根据权利要求9的化合物，其特征是其中R3是4-溴苯甲酰基，R1和R2相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子。
16.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R2与和它们相连的碳原子共同代表环羰基和硫代羰基，R3是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯。
17.根据权利要求16的化合物，其特征是其中R1和R2与和它们相连的碳原子共同代表环羰基和硫代羰基，R3是氢原子。
18.根据权利要求1的化合物，其特征是其中R1和R3相同且代表氢原子或C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子或代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，或代表C1-C4链烷酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子，或代表C1-C4链烷酰基和Y是羟基。
19.根据权利要求18的化合物，其特征是其中R1，R2和R3相同且代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子和Y是羟基。
20.根据权利要求18的化合物，其特征是其中R1和R3相同且代表乙酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表乙酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表乙酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表乙酰基和Y是羟基。
21.制备通式(I)化合物或其与无机或有机酸形成的药用酸加成盐的方法，其中R1代表氢原子，C1-C4链烷酰基，芳基羰基或与R2和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R2代表氢原子或与R1和与它们相连的碳原子共同构成环羰基或硫代羰基，R3代表氢原子，C1-C4链烷酰基或芳基羰基，Z是氢原子或式(i)代表的L-可拉定糖基
其中R4代表氢原子或C1-C4链烷酰基，W是氢原子或式(ii)代表的D-德糖胺基其中R5代表氢原子或C1-C4链烷酰基或芳基羰基，X和Y共同代表内酯或X是CH2OR6基，其中R6代表氢原子或C1-C4链烷酰基和Y是羟基，其特征是使式(II)的6-去氧-6，9-环氧-8(R)-甲基-10-氨基-9，10-断红霉素A(EP 0 735 041A1，2/1996)与极性溶剂，优选水或水和丙酮的混合物，在所需要的时间内分子内酰基转移作用而形成通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯，如果需要随后使该化合物：A/于室温和稀的无机酸，优选0.25N盐酸反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，和X和Y共同代表内酯或在惰性溶剂，优选氯仿中，于升温优选反应混合物的回流温度下和更浓的酸，优选2N盐酸反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z和W相同并代表氢原子，和X和Y共同代表内酯：或B/与酸酐或酰氯进行O-酰化，得到B1/与酸酐或C1-C4烷基羧酸酰氯化物进行O-酰化，优选和乙酸酐反应，反应在反应惰性溶剂，优选在吡啶中，于0-30℃优选室温下进行，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X和Y共同代表内酯，随后，如果需要，使该化合物在低级醇，优选甲醇中于室温下用3天进行溶剂分解，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或得到B2/通过与芳基羧酸酰氯化物进行的O-酰化，按照以下方法：B2a/用至少1.1等摩尔过量的酰氯，优选4-溴苯甲酰氯，于0-5℃在无水丙酮中进行反应，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，如果需要，使该化合物根据B1/的方法进行O-酰化，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基和R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4代表C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是芳基羰基，且X和Y共同代表内酯，或按照以下方法：B2b/用至少5等摩尔过量的酰氯，优选4-溴苯甲酰氯，于升温下优选反应混合物的回流温度下进行反应，得到通式(I)化合物的混合物，其中R1代表芳基羰基，R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基和R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，和W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5代表芳基羰基，和X和Y共同代表内酯，将化合物用硅胶柱进行色谱分离并随后，如果需要，进行溶剂解反应，得到通式(I)化合物，其中R1代表芳基羰基，而R2和R3相同并代表氢原子，或其中R3代表芳基羰基，而R1和R2相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中，R4氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或C/与羧酸衍生物进行酯基转移反应，优选用3-5等摩尔过量的碳酸亚乙基酯，于惰性溶剂，优选于苯中，于升高温度，优选反应混合物回流温度下进行反应3-9小时，得到通式(I)化合物，其中R1和R2和与它们相连的碳原子共同代表环羰基或硫代羰基和R3是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表的D-德糖胺基，其中R5是氢原子，且X和Y共同代表内酯，或D/用金属氢化物的配合物，优选氢硼化钠，在叔醇优选在叔丁醇存在下，于惰性溶剂，优选于甲醇中及升温下，优选于反应混合物回流温度下进行还原，得到通式(I)化合物，其中R1，R2和R3相同并代表氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是氢原子，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5是羟原子，且X是CH2OR6基，其中R6是氢原子和Y是羟基，使其随后如果需要根据B1/进行O-酰化，优选用乙酸酐，得到通式(I)化合物，其中R1和R3相同并代表C1-C4链烷酰基，R2是氢原子，Z是式(i)代表的L-克拉定糖基，其中R4是C1-C4链烷酰基，W是式(ii)代表D-德糖胺基，其中R5代表C1-C4链烷酰基，X是CH2OR6基，其中R6代表C1-C4链烷酰基和Y是羟基，并且随后，如果需要，将所得的断大环内酯化合物与至少等摩尔量相应的无机或有机酸，在反应惰性溶剂中反应，得到相应的加成盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP970141A | 1997-03-12 | ||
| HR970141A HRP970141A2 (en) | 1997-03-12 | 1997-03-12 | New secomacrolydes of erythromicin a, and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1197075A true CN1197075A (zh) | 1998-10-28 |
| CN1066455C CN1066455C (zh) | 2001-05-30 |
Family
ID=10946552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98108073A Expired - Fee Related CN1066455C (zh) | 1997-03-12 | 1998-03-11 | 从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6077944A (zh) |
| EP (1) | EP0864581A1 (zh) |
| JP (1) | JPH10330393A (zh) |
| KR (1) | KR19980080182A (zh) |
| CN (1) | CN1066455C (zh) |
| AR (1) | AR015573A1 (zh) |
| BG (1) | BG62935B1 (zh) |
| CA (1) | CA2229111A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ72098A3 (zh) |
| HR (1) | HRP970141A2 (zh) |
| HU (1) | HUP9800536A3 (zh) |
| NO (1) | NO981063L (zh) |
| PL (1) | PL325307A1 (zh) |
| RU (1) | RU2158268C2 (zh) |
| SK (1) | SK30398A3 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP950145A2 (en) * | 1995-03-27 | 1997-08-31 | Sour Pliva | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
-
1997
- 1997-03-12 HR HR970141A patent/HRP970141A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-03-06 EP EP98104062A patent/EP0864581A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-06 SK SK303-98A patent/SK30398A3/sk unknown
- 1998-03-10 CZ CZ98720A patent/CZ72098A3/cs unknown
- 1998-03-11 HU HU9800536A patent/HUP9800536A3/hu unknown
- 1998-03-11 RU RU98104446/04A patent/RU2158268C2/ru active
- 1998-03-11 CA CA002229111A patent/CA2229111A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-11 JP JP10059826A patent/JPH10330393A/ja active Pending
- 1998-03-11 BG BG102315A patent/BG62935B1/bg unknown
- 1998-03-11 NO NO981063A patent/NO981063L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-03-11 AR ARP980101076A patent/AR015573A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-11 CN CN98108073A patent/CN1066455C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 PL PL98325307A patent/PL325307A1/xx unknown
- 1998-03-12 US US09/038,901 patent/US6077944A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-12 KR KR1019980008293A patent/KR19980080182A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR015573A1 (es) | 2001-05-16 |
| BG102315A (en) | 1999-08-31 |
| KR19980080182A (ko) | 1998-11-25 |
| RU2158268C2 (ru) | 2000-10-27 |
| US6077944A (en) | 2000-06-20 |
| HRP970141A2 (en) | 1999-02-28 |
| HU9800536D0 (en) | 1998-04-28 |
| CA2229111A1 (en) | 1998-09-12 |
| CN1066455C (zh) | 2001-05-30 |
| SK30398A3 (en) | 1998-11-04 |
| HUP9800536A2 (hu) | 1998-10-28 |
| CZ72098A3 (cs) | 1998-09-16 |
| EP0864581A1 (en) | 1998-09-16 |
| JPH10330393A (ja) | 1998-12-15 |
| BG62935B1 (bg) | 2000-11-30 |
| PL325307A1 (en) | 1998-09-14 |
| NO981063L (no) | 1998-09-14 |
| NO981063D0 (no) | 1998-03-11 |
| HUP9800536A3 (en) | 1999-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2327775C (en) | 15-membered lactams ketolides with antibacterial activity | |
| EP0087905B1 (en) | 4"-epi erythromycin a and derivatives thereof as useful antibacterial agents | |
| JP2001520234A (ja) | ９ａ−アザリド類から誘導される新規３，６−ヘミケタール類 | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| EP1181298B1 (en) | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| CN1197075A (zh) | 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| HRP950145A2 (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| JP2843695B2 (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| JPH11116592A (ja) | ４”−置換エリスロマイシンａ誘導体 | |
| NZ242059A (en) | Preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates, and intermediate compounds therefor | |
| WO2005021567A1 (en) | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation | |
| JPH11116591A (ja) | ３−置換エリスロマイシンａ誘導体 | |
| JPH11116590A (ja) | １１−置換エリスロマイシンａ誘導体 | |
| MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1016989 Country of ref document: HK |