SK30398A3

SK30398A3 - Secomacrolides from the class of erythromycines and process for their preparation

Info

Publication number: SK30398A3
Application number: SK303-98A
Authority: SK
Inventors: Gorjana Lazarevski; Gabrijela Kobrehel; Amalija Narandja; Zrinka Banic-Tomisic
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 1998-11-04
Also published as: CN1066455C; KR19980080182A; HUP9800536A3; HUP9800536A2; JPH10330393A; CN1197075A; AR015573A1; NO981063L; PL325307A1; BG102315A; NO981063D0; RU2158268C2; US6077944A; BG62935B1; CZ72098A3; CA2229111A1; HRP970141A2; HU9800536D0; EP0864581A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových zlúčenín z triedy dobre známeho makrolidového antibiotika erytromycínu A. Vynález sa týka najmä nových sekomakrolidov, ktoré sú potenciálnymi intermediátmi na prípavu nových makrolidov s antibakteriálnym účinkom a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Erytromycín A je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra je charakterizovaná 14-členným laktonovým kruhom s C-9 ketónom a dvomi cukrami L-cladinosou a D-desosamínom, ktoré sú viazané glykosidickou väzbou v polohe C-3 a C-5 na aglykónovú časť molekuly (McGuire, Antibiot. Chemother. 1952; 2 : 281). Viac ako 40 rokov bolo toto antibiotikum pokladané za bezpečné a účinné antimikrobiálne agens pre liečbu respiračných a genitálnych infekcií spôsobených grampozitívnymi baktériami, napríklad niektorými druhmi rodov Legionella, Mycoplazma, Chlamydia a Heliobacter. Nápadné zmeny v biodostupnosti po podaní ústnych preparátov, žalúdočná nevoľnosť u mnohých pacientov a strata aktivity v kyslom médiu pri tvorbe inaktívneho metabolitu anhydroerytromycínu predstavujú základné nevýhody terapeutického použitia erytromycínu A. Spirocyklizácia aglykónového kruhu je úspešne inhibovaná chemickou transformáciou C-9 ketónu alebo hydroxylovými skupinami v pozíciách C-6 a/alebo C-12. Takto je napríklad oximáciou C-9 ketónu erytromycínu A hydroxylamín hydrochloridom, Beckmannovým priesmykom získaného 9(E)-oximu a redukciou vytvoreného 6,9-iminoéteru (6-deoxy-9-deoxo-9a-aza-homoerytromycín A 6,9-cyklický iminoéter) získa 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín

A, prvý semisyntetický makrolid s 15-členným azalaktonovým kruhom (Kobrehel G. et.al. US 4 328 334, 5/1982). Podľa Eschweiler-Clarkovho postupu pomocou redukčnej metylácie novo vloženej endocyklickej 9a-amino skupiny bol syntetizovaný 9-deoxo-9a-metyl-aza-9a-homoerytromycín A (AZITROMYCÍN), prototyp novej triedy azalidových antibiotík (Kobrehel G. et al., BE 892 357, 7/1982). Okrem toho, že má široké antimikrobiálne centrum zahrňujúce tiež gramnegatívne baktérie, je azitromycín charakterizovaný dlhým biologickým poločasom, špecifickým transportným mechanizmom prenosu na miesto použitia a krátkym terapeutickým časom. Azitromycín ľahko preniká a akumuluje sa vo vnútri ľudských fagocytových buniek, takže vykazuje zlepšenú aktivitu proti intracelulárnym patogénnym mikroorganizmom zo skupín Legionella, Chlamydia a Helicobacter.

Nedávno bola popísaná hydrolýza a alkohololýza C-l laktonu erytromycínu A a B, kde sú tvorené zodpovedajúce lineárne sekokyseliny a estery (Martin S., J. Am. Chem. Soc., 1991; 113 : 5478). Ďalej bola tiež popísaná transformácia erytromycínu A bázický katalyzovaná, ktorá vedie k otvoreniu makrocyklického kruhu počas tvorby C-l karboxylátu (Waddel S. T. a Blizzard T. A., PCT, WO 94/15617, 7/1994). Tiež bola popísaná metóda prípravy nových makrolidových a azolidových cyklov kombináciou „východných (eastern) C-l/C-8 a C-l/C-9 častí molekúl 9-deoxo-8a-aza-8ahomoerytromycínu A a 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s rôznymi fragmenatmi, ktoré sa stávajú „západné (Western) časťou molekuly. Je potrebné poukázať na to, že C-l/C-9 lineárne fragmenty získané týmto spôsobom sa líšia od zodpovedajúceho fragmentu a azitromycínu prídavnou etylovou skupinou na atóme uhlíka C-9- V EP 0 735 041 Al (Lazarevski G. Et al., 2/1996) je popísaná syntéza nových sekoazalidov pomocou účinku hydroxylamín hydrochloridu na

6,9-cyklický iminoéter a následnou vnútornou acyláciou za alkalických podmienok novo vytvorenej C-10 aminoskupiny a C-l laktonu. Štruktúra takto získaných C-l amidov je charakterizovaná „východným (eastern) C-l/C-9 fragmentom, ktorý je identický s fragmentom v azitromycíne a „západným (western) C-10/C-15 fragmentom erytromycínu A, ktorý je opačne viazaný k C-l atómu uhlíka. Účinkom kyselín na 6,9-cyklický iminoéter pri štiepení C-9/9a-N dvojitej väzby vzniká 6-deoxy-6,9-epoxy-8(7?)-metyl-10-amino-9,10-sekoerytromycín A s terminálnou skupinou C-10. Predmetom tohoto vynálezu je syntéza nových sekomakrolidov, potenciálnych intermediátov v syntéze biologicky chimerických makrolidov, vychádzajúcich z 6-deoxy -6,9- epoxy- 8(7?)- metyl -10- amino-9,10-sekoerytromycínu A.

Podstata vynálezu

Podľa známeho stavu techniky dosiaľ neboli popísané sekomakrolidy, ktoré majú všeobecný vzorec (I),

kde Ri predstavuje vodík, C1-C4 alkanoylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu alebo spolu s R2 a atómami uhlíka na kíoré sú viazané, cyklickú karbonylovú alebo tiokarbonylovú skupinu, R2. predstavuje vodík alebo spolu s Ri a atómami uhlíka na ktorý sú viazané, cyklickú karbonylovú alebo tiokarbonylovú skupinu, R3 predstavuje vodík, C1-C4 alkanoylovú alebo arylkarbonylovú skupinu, Z je vodík alebo L-kladinosylové skupina predstavovaná vzorcom (i)

4” (i) kde R4 predstavuje vodík alebo C1-C4 alkanoylovú skupinu, W je vodík alebo D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii) \^^OR₄

H₃C^^OCH₃

N(CH₃)₂

kde Rs predstavuje vodík alebo C1-C4 alkanoylovú alebo arylkarbonylovú skupinu, X a Y spolu predstavujú lakton, alebo X je skupina CH2OR6, kde Re predstavuje vodík alebo C1-C4 alkanoylovú skupinu a Y je hydroxylová skupina. Vynález sa tiež týka ich farmaceutický prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami.

Podrobný popis vynálezu

Nové sekomakrolidy všeobecného vzorca (I),

I

kde X, Y, Z a W majú významy také, ako sú uvedené hore a ich farmaceutický prijateľné adičné soli anorganických alebo organických kyselín sú získané reakciou 6-deoxy-6,9-epoxy-8(R)-metyl-10-amino-9,10-sekoerytromycínu A (EP 0 735 041 Al, 2/1996), ktorý má vzorec (II),

s polárnymi rozpúšťadlami počas doby potrebnej k tomu, aby sa vytvorila pomocou inertnej acylácie primárnej C-10 aminoskupiny a C-l laktonu zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinoxylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton (zlúčenina (la)), ktorá je následne podrobená

A/ reakcii s kyselinami za podmienok hydrolýzy jedného alebo obidvoch cukrov, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je vodík W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton (zlúčenina (Ib)) a zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z a W sú rovnaké a predstavujú vodík a X a Y spolu predstavujú lakton (zlúčenina (Ic)), alebo

B/ O-acylácii s anhydridmi alebo chloridmi karboxylových kyselín, poskytujúcu

BI/ pomocou (3-acylácie s anhydridmi alebo chloridmi C1-C4 alkylkarboxylových kyselín, zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú C1-C4 alkanoylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje C1-C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje C1-C4 alkanoylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton, ktorý je následne, pokiaľ je to potrebné podrobený solvolýze pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú C1-C4 alkanoylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina reprezentovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje C1-C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton, alebo poskytujú

B2/ pomocou (3-acylácie s chloridmi arylkarboxylových kyselín, v súlade s

B2a/ pomocou použitia aspoň 1,1 ekvimolárneho prebyktu kyslého chloridu (acid chloride, Lewisova kyselina) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje arylkarbonylovú skupinu a X a Z spolu predstavujú lakton, ktorý je pokiaľ je to potrebné, podrobený O- acylácii podľa BI/, kedy poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkanoylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje C1-C4 alkanoylovú skupinu, W a D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R₅predstavuje arylkarbonylovú skupinu a X a Z spolu predstavujú lakton, ktorý pokiaľ je to potrebné, podrobený 0-acylácii podľa BI/, kedy poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkynoylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje arylkarbonylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton, alebo

B2b/ pomocou použitia aspoň 5-násobného ekvimolárneho nadbytku kyslého chloridu (acid chloridu, Lewisova kyselina), zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Ri predstavuje arylkarbonylovú skupinu a Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú vodík, alebo kde R3 predstavuje arylkarbonylovú skupinu a Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú vodík alebo kde R3 predstvauje arylkarbonylovú skupinu a Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík a W je desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs predstavuje arylkarbonylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton, a tieto zlúčeniny sú oddelené pomocou chrómatografie na silikagelovej kolóne a následne, pokiaľ je to potrebné sú podrobené solvolýze, ktorá poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri predstavuje arylkarbonylovú skupinu a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík alebo kde R3 predstavuje arylkarbonylovú skupinu a Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzor com (ii), kde R5 je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton, alebo

C/ transesterifikačnou reakciou s derivátmi karboxylových kyselín, ktorá poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri a R2 spolu s uhlíkovými atómami na ktoré sú viazané predstavujú cyklickú karbonylovú alebo tiokarbonylovú skupinu a R3 je vodík, Z a L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton, alebo

D/ redukciu, poskytujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík a X je skupina CH2OR6, kde Rď je vodík Y je hydroxylová skupina, ktorá je výhodne podrobená č?-acyláciou podľa BI/, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkanoylovú skupinu, R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je Ci - C4 alkanoylová skupina, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu, X je skupina CH2OR6, kde Rô predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu a Y je hydroxylová skupina.

Intramolekulárne acylácie C-10 aminoskupiny s C-l laktonom slúčeniny (II) je uskutočnená vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, výhodne nižších alkoholov alebo acetónu, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote z dôvodov urýchlenia transacylácie podľa známeho spôsobu (March J., Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms and Structure; 3. vydanie 1985, strana 375).

Hydrolýza zlúčeniny (la) podľa A/sa uskutočňuje dobre známym spôsobom v dvoch krokoch. V prvom kroku reakciou s rozriedenými anorganickými kyselinami, výhodne 0,25 N kyselinou chlorovodíkovou, pri teplote miestnosti dochádza k štiepeniu neutrálneho cukru, L - kladinosy, počas vzniku

5-0-desosaminylového derivátu zlúčeniny (Ib), ktorá je nássledne, pokiaľ je to potrebné podrobená pôsobeniu koncentrovanejších kyselín, výhodne 2 až 6 N kyseliny chlorovodíkovej, za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, výhodne chloroformu, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxnej teplote reakčnej zmesi, kde je pri štiepení druhého cukru, D-desosaminu získaná zlúčenina (Ic).

(9-acylačné reakcie zlúčeniny (la) podľa BI/ sa uskutočňuje s anhydridmi alebo chloridmi Ci -C4 alkyl-karboxylových kyselín dobre známym spôsobom v reakčno inertnom rozpúšťadle, pri teplote od 0 do 30 stupňov Celzia za prítomnosti vhodných báz (Jones et al., J. Med. Chem. 1971, 15, 631 a Banaszek et al., Rocy. Chem., 1969, 43, 763). Ako inertné rozpúšťadlá možno použiť metylénchlorid, dichlóretán, acetón, pyridín, etylacetát, tetrahydrofuran a iné podobné rozpúšťadlá. Ako vhodná báza sú používané kyslý uhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, trietylamín, pyridín, tributylamín a niektoré ďalšie anorganické a organické báze. Týmto spôsobom je napríklad pomocou acylácie zlúčeniny (la) anhydridom kyseliny octovej v pyridíne pri teplote miestnosti počas 3 dní získaný tetraacetát (Id) (Ri = R3⁼R4-R5^:=acety 1, R2 je vodík, X a Y spolu predstavujú lakton). Solvolýza získaných tetraacylových derivátov sa uskutočňuje v nižších alkoholoch pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, aby došlo k urýchleniu reakcie pri ktorej dochádza k deacylácii v pozícii 2'. V tomto prípade možno použiť ako nižší alkohol metanol, etanol, propanol alebo butanol. Napríklad tým, že tetraacetát (Id) necháme stáť v metanole pri teplote miestnosti počas 3 dní, dochádza k tvorbe triacetátu (Ie) (Ri=R3=R4 ⁼ acetyl,

R2⁼R5=vodík, X a Y spolu predstavujú lakton). č?-acylácia zlúčeniny (la) chloridmi arylkarboxylových kyselín podľa B2/, kde označením aryl nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina je výhodne mienená Ci - C4 alkylfenylová alebo halofenylová skupina, sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, výhodne v acetóne, za prítomnosti anorganických alebo organických báz, výhodne kyslého uhličitanu sodného, čím sa tvorí v závislosti na ekvimolárnom pomere reaktantov, teplote reakcie a čase acylácie zodpovedajúce mono- a diarylkarbonylové deriváty. Takto napríklad je pomocou acylácie zlúčeniny (la) s aspoň 1,1 ekvimolárnym prebytkom 4-brómbenzoylchloridu v nevodovom acetóne pri 0 až 5 stuňoch Celzia získavaný 2'-monobrómbenzoát (If) Ri=R2⁼R3=R4 = H, Rs=4-brómbenzoyl, a X a Y spolu predstavujú lakton). Získané 2'-monoarylkarbonylové deriváty sú, pokiaľ je to potrebné podrobené 0-acylácii podľa spôsobu BI/. Tak napríklad pomocou reakcie s anhydridom kyseliny octovej podľa horeuvedeného spôsobu je pripravený triacetát (Ig) (Ri=R3=R4=acetyl, R2=R5=4-brómbenzoyl, X a Y spolu predstavujú lakton). V prípade disubstituovaných derivátov, spoločne s acyláciou 2'-hydroxylovej skupiny súčasne dochádza k acylácii hydroxylových skupín v l-N-(2- alebo l-N-(4- polohe zlúčeniny (la). Pomocou 0-acylácie s aspoň 5 ekvivalentami chloridov arylkarboxylových kyselín, výhodne 4-brómbenzoylchloridu pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxnej teplote reakčnej zmesi sa vytvára zmes dibrómbenzoátu (Ih) (Ri = R5=4-brómbenzoyl, R2=R3⁼R4 = H, X a Y spolu predstavujú lakton) a (Ii) (R3=R5=4-brómbenzoyl, Ri = R2=R4=H, X a Y spolu predstavujú lakton), ktorá sa oddelí pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu, výhodne s použitím systému rozpúšťadiel CH2CI2/CH3OH, 95 : 5 a potom, ak je to potrebné, je táto zmes podrobená solvolýze podľa spôsobu popísaného hore, čím deacyláciou 2'-esterov, výhodne 2'-0-(4-brómbenzoátu), vzni11 kajú monobrómbenzoát (Ik) (Ri=4-bróm-benzoyl, R2=R3=R4 = = Rô=H, X a Y spolu predstavujú lakton) a (Ij) (R3=4-brómbenzoyl, Ri = R2=R4 ⁼ R5=H, X a Y spolu predstavujú lakton).

Transesterifikácia zlúčeniny (la) podľa C/ sa uskutočňuje s derivátmi karboxylových kyselín, výhodne s 3 až 5 ekvimolárnym prebytkom etylénkarbonátu alebo 1,1-tiokarbonyldiimidazolu vzhľadom k počiatočnej zlúčenine (la) vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v aromatických rozpúšťadlách, napríklad v benzéne, chlórovaných uhlovodíkoch alebo nižších alkylalkanoátoch, napríklad etylacetáte, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxnej teplote reakčnej zmesi, v priebehu 3 až 9 hodín, čím vzniká cyklický karbonát alebo tiokarbonát (Ri a R2 spolu predstavujú C=O alebo C=S skupiny, R₃=R₄ = R₅=H, X a Y spolu predstavujú lakton).

Redukcia zlúčeniny (la) podľa D/ sa uskutočňuje pomocou komplexných hydridov kovov, výhodne borohydridu sodného, za prítomnosti terciárnych alkoholov, výhodne t-butanolu, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v nižších alkoholoch, výhodne v metanole, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxnej teplote reakčnej zmesi a vzniká zmes izomérnych 9-hydroxy-8(/?)- (Im) a 9-hydroxy-8(S)- (In) derivátov Ri = R2=R3=R4 = Rs=H, X je CH2OR6 skupina, kde Re je vodík a Y je hydroxylová skupina), ktoré sú, pokiaľ je to potrebné oddelené chromatografiou na kolóne silikagelu a následne, pokiaľ je to potrebné podrobené 0-acylácii podľa BI/.

Farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré sú tiež predmetom tohoto vynálezu, sa pripravujú reakciou sekoderivátov všeobecného vzorca (I) s aspoň ekvimolárnym množstvom vhodnej anorganickej alebo organickej kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková, jódovodíková, sírová, fosforečná, octová, propiónová, trifluoroctová, maleínová, citrónová, stearová, jantárová, etyljantárová, metánsulfonová, benzénsulfonová, p-toluénsulfonová, laurylsulfonová a podobne, v reakčno inertnom rozpúšťadle. Adičné soli sú izolované filtráciou pokiaľ sú nerozpustné v reakčnom inertnom rozpúšťadle, precipitáciou v prípade použitia nemiešateľného rozpúšťadla alebo odparením rozpúšťadla, najčastejšie pomocou lyofilizácie.

Pomocou uvedenej série reakcií, ktorej je podrobený

6-deoxy-6,9-epoxy-8 (7?)-metyl -10-amino-9,10-seko-erytromycín A so vzorcom (II), je pripravený rad nových, dosiaľ nepopísaných lineárnych derivátov s veľmi reaktívnymi terminálnymi funkčnými skupinami, ktoré otvárajú možnosť prípravy celého radu nových makrolidov s modifikovaným makrocyklickým aglykonom. Z dôvodov jednoduchosti sú polohové značky atómov vodíka a uhlíka pri uvádzaní spektroskopických dát nových sekomakrolidov v experimentálnej časti patentovej prihlášky rovnaké ako značky týchto atómov pred inverziou fragmentu C-10/C-15.

Vynález je objasnený nasledovnými príkladmi, ktoré žiadnym spôsobom neobmedzujú pôsobnosť vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1-^-(2,3,4- trihydroxy-1,3- dimetyl- hexyl)- amido-10,11,

12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9- epoxy-9,10- sekoerytromycín A (la)

Metóda 1

6-Deoxy-6,9- epoxy-8(7?)-metyl-10amino-9,10-sekoerytromycín A (EP 0 735 041 Al, 02. 10. 1996) 15g, 0,02 mmol) bol rozpustený v 540 ml zmesi acetón - voda (1 : 5) a roztok bol zohrievaný počas stáleho miešania počas 2 hodín pri teplote 55 až 60 stupňov Celzia. Reakčná zmes bola odparená pri zníženom tlaku a k vodovému zvyšku bol pridaný CHCI3 (100 ml) (pH 7,45) a po zalkalizovaní na hodnotu pH 9,0 (10 % NaOH), boli oddelené vrstvy a vodná vrstva bola extrahovaná dvakrát pomocou CHCh (100 ml). Spojené organické extrakty boli sušené pomocou K2CO3 a odparené, čím vznikol pevný zvyšok (12,9 g). Chrómatograficky homogénna látka (la) (1,48 g) bola získaná zo surového produktu (2,5 g) pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu s použitím systému rozpúšťadiel CHCH/CHsOH/konc. NH4OH, 6:1: 0,1 a získaná látka vykazovala nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

Rf 0,337, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

Rf 0,621, CH2C1₂/CH₃OH/NH₄OH, 90 : 9 : 1.5.

IR (CHCI3) cm-i 3400, 2980, 2950, 1770, 1660, 1540, 1460, 1390, 1270, 1110, 1050, 1005.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,45 (CONH), 4,93 (H-l), 4,37 (H-ľ), 4,19 (H-3), 4,11 (H-10), 3,80 (H-ll), 3,65 (H-5), 3,28 (3-OCH₃), 3,20 (H-13), 2,79 (H-8), 2,46 (H-2), 2,27 /3'N(CH₃)₂/, 2,20 (H-7a), 2,00 (H-4), 1,98 (H-7b), 1,59 (H-14a), 1,55 (6-CH3), 1,35 (H-14b), 1,28 (8-CH3), 1,26 (IO-CH3), 1,14 (I2-CH3), 1,11 (2-CH3), 1,09 (4-CH₃), 1,05 (I5-CH3).

¹³C NMR (75 MHz, CDCI3) δ : 179,4 (C-9), 174,5 (C-l), 105,6 (C-ľ), 96,3 (C-l), 86,4 (C-6), 86,2 (C-5), 83,3 (C-13), 79,5 (C-3), 75,2 (C-ll), 74,9 (C-12), 49,3 (3-OCH₃), 48,8 (C-10), 42,6 (C-2), 40,0 /3'-N(CH₃)₂/, 39,1 (C-7), 38,5 (C-4), 34,2 (C-8), 25,0 (C-14), 23,8 (6-CH3), 21,3 (12-CH₃), 15,7 (IO-CH3), 14,9 (8-CH₃), 11,6 (I5-CH3), 11,0 (4-CH3), 9,9 (2-CH3).

EI-MS m/z 748

Metóda 2

6-Deoxy-6,9-epoxy-8(/?)-metyl-10-amino-9,10-sekoery tromycín A (EP 0 735 041 Al, 02. 10. 1996) (1 g, 0,00134 mmol) bol suspendovaný v 100 ml vody a stál počas 3 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi bol pridaný CHCI3 (30 ml) a pH bolo upravené 10 % NaOH na hodnotu 9,0, vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola extrahovaná dvakrát pomocou CHCI3 (60 ml). Spojené organické extrakty boli sušené pomocou K2CO3, odparené na rotačnom odparovači a purifikované chromatografiou na kolóne silikagélu s použitím systému rozpúšťadiel CHCU/CHsOH/konc. NH4OH, 6:1: 0,1 tak, ako je popísané v metóde A.

Príklad 2

5-0- Desosaminyl-l-W-(2,3,4- trihydroxy-1,3- dimetyl-hexyl)-amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10sekoerytromycín A (lb)

1-7V- (2,3,4- trihydroxy -l,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,ll,

12,13,14,15- hexanor-6- deoxy-6,9-epoxy-8(7?)-metyl-9,10-sekoerytromycín A (la) z príkladu 1 (6 g, 0,008 mmol) bol rozpustený v 300 ml 0,25 N HC1 a potom miešaný počas 2 hodín pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi bol pridaný CHCI3 (40 ml) (pH 2,0), vrstvy boli oddelené a vodná vrstva bola znova dvakrát extrahovaná pomocou CHCI3. Po zalkalizovaní na hodnotu pH 10 (20 % NaOH) bol vodný roztok znova extrahovaný CHCI3. Spojené organické extrakty boli sušené pri pH 10 pomocou K2CO3, sfiltrované a odparené a bol získaný surový produkt (1,3 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu, s použitím systému rozpúšťadiel CH2CI2/CH3OH/ kone. NH4OH, 90 : 9 : 1 bol získaný chrómatograficky homogénny produkt (lb) (0,85 g), ktorý vykazoval nasledujúce fyzikálnochemické konštanty :

Bod topenia : 87 až 89 stupňov Celzia

Rf 0,324, CH₂C1₂/CH3OH/NH₄OH, 90 : 9 : 1.5.

Rf 0,222, CHCI3/CH3OH, 7 : 3.

IRÍCHClajcnr¹ 3420, 2980, 2940, 2870, 1740, 1640, 1500, 1480, 1380, 1295, 1230, 1170, 1140, 1120, 980.

Príklad 3

1-N- (2,3,4-trihydroxy-l,3- dimetyl- hexyl)-amido-10,ll,

12,13,14,15- hexanor-6- deoxy-6,9- epoxy-9,10-sekoerytronolid A(Ic)

5-0- Desosaminyl-l-W-(2,3,4- trihydroxy-l,3-dimetyl-hexyl)-amidol0,ll,12,13,14,15- hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-8(/?)-metyl-9,10-sekoerytromycín A(Ib) z príkladu 2 (4 g, 0,0068 mmol) bol rozpustený v 20 ml CHCÚ, bola pridaná 2N HC1 (40 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri použití spätného chladiča počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bol CHCI3 oddelený a vodná vrstva bola znova dvakrát extrahovaná pomocou CHCI3 (25 ml). Vodný roztok bol odparený pri zníženom tlaku a k pevnému zvyšku bol pridaný CH3OH (40 ml) a reakčná suspenzia bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote miestnosti sfiltrovaná, číry filtrát bol odparený na rotačnom odparovači a bol získaný pevný zvyšok (3 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu s použitím systému rozpúšťadiel CHCI3/CH3OH 7 : 3, bola zo surového produktu (0,6 g) získaná chrómatograficky homogénna látka (Ic) (0,28 g), ktorá vykazovala nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

Rf 0,793, CHCI3/CH3OH, 7 : 3.

IR (CHCh) cm-¹ 3420, 2980, 2940, 2980, 1760, 1615, 1550, 1460, 1390, 1300, 1240, 1160, 1100, 970.

!H NMR (300 MHz, Py-d₅) δ : 8,84 (CONH), 4,85 (H-10), 4,44 (H-3), 4,41 (H-ll), 4,01 (H-5), 4,00 (H-13), 3,06 (H-2), 2,81 (H-8), 2,41 (H-4), 2,30 (H-7a), 2,10 (H-7b), 2,03 (H-14a), 1,72 (H-14b), 1,60 (2-CH₃), 1,59 (IO-CH3), 1,55 (12-CH₃), 1,46 (4-CH₃), 1,44 (6-CH3), 1,21 (8-CH3), 1,17 (15-CH₃).

¹³C NMR (75 MHz, Py-d₅) δ : 179,4 (C-9), 174,4 (C-l), 86,5 (C-6), 79,2 (C-5), 79,2 (C-13), 77,8 (C-3), 77,1 (C-ll), 75,6 (C-12), 47,0 (C-10), 44,9 (C-2), 39,3 (C-7), 36,6 (C-4), 34,5 (C-8), 24,9 (C-14), 22,0 (6-CH3), 20,0 (12-CH₃), 15,3 (IO-CH3), 15,5 (8-CH₃), 12,1 (I5-CH3), 8,2 (4-CH₃), 16,3 (2-CH₃).

EI-MS m/z 432

Príklad 4

2',4-0-diacetyl-l-Af-(2,4-0-diacetyl-3-hydroxy-l,3-dimetyl-hexyl)- amido-10,11,12,13,14,15- hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy -9,10-sekoerytromycín A (Id)

K roztoku látky (la) (3,38 g, 0,0045 mmol) z príkladu 1 v pyridíne (40 ml) bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (12 ml), potom reakčná zmes stála počas 3 dní pri teplote miestnosti. Roztok bol naliaty na zmes vody a ľadu (pH 4,8), pH zmesi bolo upravené 10 % NaOH na hodnotu 9,0 a získaný produkt bol extrahovaný pomocou CHCI3. Spojené organické extrakty boli sušené pomocou K2CO3, sfiltrované, odparené a bol získaný surový produkt (4,15 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagélu, s použitím systému rozpúšťadiel CH₂Cl2/CH₃OH/konc. NH₄OH, 90 : 9 : 1,5 bol z produktu (1,2 g) získaný chrómatograficky homogénny tetraacetát (Id) (0,65 g), ktorý vykazoval nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

RF 0,662, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

IR (CHCb) cm ¹ 1745,01720, 1650, 1515, 1450, 1370, 1240, 1165, 1110, 1060.

NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 6,87 (COMH), 4,86 (H-ll), 4,86 (H-ll), 4,86 (H-l), 4,51 (H-2'), 4,81 (H-13), 4,66 (H-4), 4,51 (H-ľ), 4,43 (H-10), 3,95 (H-3), 3,75 (H-5), 3,37 (3-OCH₃), 2,75 (H-8), 2,23 (H-2), 2,29/3'-N(CH₃)₂/, 2,16 (H-7a), 2,15, 2,07, 2,05 and 2,03 (COCtfj), 1,90 (H-7b), 1,84 (H-14a), 1,66 (H-4), 1,58 (6-CH3), 1,56 (H-14b), 1,29 (12-CH₃), 1,25 (8-CH3), 1,23 (5'-CH₃), 1,21 (IO-CH3), 1,12 (2-CH₃), 1,11 (3-CH₃), 1,11 (5-CH₃), 106 (4-CH3), 0,90 (I5-CH3).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ : 179,8 (C-9), 173,7 (C-l), 170,3, 170,3, 170,1 and 169,6 (C0CH₃), 101,0 (C-ľ), 96,2 (C-l), 85,5 (C-6), 81,5 (C-5), 78,6 (C-4), 78,1 (C-3), 76,8 (C-13), 76,0 (C-11), 74,9 (C-12), 62,7 (C-3'), 62,3 (C-5), 49,4 (3-OCH₃), 45,1 (C-10), 44,7 (C-2), 40,3/3'-N(CH₃)₂/, 39,8 (C-7), 39,8 (C-4),

33,3 (C-8), 30,6 (C-4'), 24,7 (6-CH₃), 21,9 (C-14), 21,0 20,7, 20,6, 20,5 (COCAfc), 20,9 (3-CH₃), 20,7 (5'CH₃), 18,4 (12-CH₃), 17,2 (5-CH₃), 16,0 (lO-CHa), 14,5 (8-CH₃), 11,3 (4-CH₃), 10,7 (15-CH₃), 10,5 (2-CH₃).

EI-MSm/z916.

Príklad 5

40-acetyl-l-7V-(2,4-0-diacetyl-3-hydroxy-l,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10sekoerytromycín A(Ie)

Roztok látky (Id) (2 g, 0,00218 mmol) podľa príkladu 4 v CH₃OH (50 ml) stál počas 3 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola zakoncetrovaná pri zníženom tlaku približne na 1/4 objemu, bola pridaná voda (100 ml) (pH 6,9) a získaný produkt bol izolovaný extrakciou pomocou CH2CI2 pri pH 9,0 (10 % NaOH). Spojené organické extrakty boli sušené pomocou K2CO₃, sfiltrované a odparené. Tým bol získaný surový produkt (1,72 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu, s použitím systému rozpúšťadiel CH2Cl2/CH₃OH, 85 : 15 bol pripravený chromatograficky homogénny triacetát (Ie) (0,85 g), ktorý vykazoval nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

Rf 0,582, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

IR (CHCls) cm¹ 1740, 1710, 1665, 1515, 1460, 1380, 1240, 1170, 1130, 1060.

iH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,14 (CO7VH), 4,87 (H-13), 4,85 (H-l), 4,77 (H-ll), 4,65 (H-4), 4,47 (H-10), 4,41 (H-ľ), 4,37 (C-5), 4,07 (H-3), 3,75 (H-5), 3,33 (3-OCH₃), 3,26 (H-2'), 2,75 (H-8), 2,50 (H-2), 2,32 /3'-N(CH₃)₂/, 2,13, 2,06 and 2,03 (COOT₃), 2,09 (H-7a), 1,91 (H-4), 1,83 (H-14a), 1,58 (6-CH₃), 1,54 (H-14b), 1,29 (12-CH₃), 1,26 (8-CH₃), 1,23 (5'-CH₃), 1,18 (lO-CHs), 1,15 (4-CH₃), 1,12 (2-CH₃), 1,10 (3-CH₃), 1,08 (5-CH₃), 0,90 (h-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃), δ : 179,1 (C-9), 173,8 (C-l), 170,4,

170,1 and 170,1 (C0 CH₃), 103,4 (C-ľ), 96,0 (C-l), 85,6 (C-6),

79,4 (C-3), 82,8 (C-5), 78,2 (C-ll), 75,5 (C-13), 74,5 (C-12), 69,9 (C-2'), 65,0 (C-3'), 62,1 (C-5), 49,1 (3-OCH₃), 44,5 (C-10),

42.6 (C-2), 39,7 /3'-N(CH₃/₂, 38,1 (C-7), 38,5 (C-4), 33,4 (C-8),

23.7 (6-CH₃), 21,5 (C-14), 20,5, 20,3 and 20,2 (COC/fc), 20,6 (3-CH₃ and 5'-CH₃), 18,1 (12-CH₃), 16,7 (5-CH₃), 16,2 (4-CH₃), 14,3 (8-CH3), 11,2 (10-CH₃), 10,9 (2-CH₃), 10,4 (C-15). EI-MS m/z 874.

Príklad 6

2'-0-(4-Bromobenzoyl)-l-A/-(2,3,4-trihydroxy-l,3-dimetyl -hexyl)- amido-10,11,12,13,14,15- hexanor-6- deoxy-6,9-epoxy9,10-sekoerytromycín A(If)

Látka (la) (2,0 g, 0,0027 mmol) podľa príkladu 1 bola rozpustená v bezvodovom acetóne (10 ml), bol pridaný NaHCO₃ (0,4 g, 0,00476 mmol) a potom bol počas stáleho miešania počas doby dlhšej ako 1 hodinu pridávaný po kvapkách, pri teplote 0 až 5 stupňov Celzia, roztok 4-brómbenzoylchloridu (0,83 g, 0,0038 mmol) v acetóne (10 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas ďalších 3 hodín pri rovnakej teplote, potom bola s.filtrovaná, acetón odparený destiláciou pri zníženom tlaku a k získanému zvyšku bola pridaná voda (30 ml). Následne bol izolovaný produkt pomocou extrakcie s CHC1₃pri pH 8,5. Po usušení pomocou K₂CO₃ a odparení spojených organických extraktov bol izolovaný surový produkt (2,3 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu pri použití systému rozpúšťadiel CHCL₃/CH₃OH/konc. NH₄OH, 90:9:1,5 bol získaný chrómatograficky homogénny 2'-(p-brómbenzoyl)-derivát (If) (1,23 g), ktorý vykazoval nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

Rf 0,390, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

Rf 0,814, CH₂Ch/CH₃OH/NH₄OH, 90 : 9 . 1,5.

IR (CHCÚ) cm-¹ 1740, 1710, 1650, 1580, 1500, 1450, 1390, 1370, 1340, 1265, 1165, 1160, 1120, 1100, 1055, 1010.

^ΊΗ NMR (300 MHz, CDCh) δ : 7,73 (Ph), 6,61 (CO NH), 5,04 (H-2'), 4,86 (H-l), 4,61 (H-ľ), 4,02 (H-10), 3,98 (H-5), 3,92 (H-3), 3,82 (H-ll), 3,73 (H-5), 3,59 (H-5'), 3,36 (3-OCH₃),

3,26 (H-3'), 3,25 (H-13), 3,03 (H-4), 2,87 (H-3'), 2,77 (H-8),

2,37 (H-2), 2,30/3'-N(CH₃)₂/, 2,20 (H-7a), 2,16 (H-2), 1,84 (Η-4'a), 1,78 (H-7b), 1,56 (H-14a), 1,59 (6-CH₃), 1,56 (H-4), 1,41 (H-14b), 1,27 (10-CHs), 1,57 (6-CH3), 1,23 (8-CH₃), 1,13 (12-CH₃), 0,83 (4-CH₃) 1,05 (2-CH₃, 1,04 (C-15).

¹³C NMR (75 MHz, CDCh) δ : 180,6 (C-9), 175,6 (C-l), 164,7 (C0Br), 131,7 131,3, 129,2 and 128,1 (aryl), 101,1 (C-ľ), 94,8 (C-l), 86,1 (C-6), 79,9 (C-3), 82,2 (C-5), 81,2 (C-13), 78,0 (C-3), 75,9 (C-ll), 74,3 (C-12), 73,0 (C-3), 72,2 (C-2'), 65,4 (C-5), 63,5 (C-3'), 49,6 (3-OCH₃), 48,1. (C-10), 45,3 (C-2), 41,7 (C-4), 40,2 /3'-N(CH₃)₂/, 37,0 (C-7), 34,8 (C-2), 33,8 (C-8),

31,1 (C-4'), 25,3 (6-CH₃), 24,9 (C-14), 21,7 (12-CH₃), 18,1 (5-CH₃), 13,8 (IO-CH3), 14,7 (8-CH₃), 11,8 (4-CH₃), 11,1 (C-15), 10,0 (2-CH₃).

EI-MS m/z 931.

Príklad 7

2'-0-(4-Bromobenzoyl)-4-/?-acetyl-l-7V-(2,4-Z?-diacetyl-3-hydroxy-l,3-dimetylhexyl)-amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekoerytromycín A (Ig)

K roztoku látky (If) (0,50 g 0,00054 mmol) podľa príkla20 du 6 v pyridíne (10 ml) bol pridaný anhydrid kyseliny octovej (2,5 ml) a reakčná zmes stála stála počas 3 dní pri teplote miestnosti. Roztok bol naliaty na zmes vody a ľadu, pH bolo upravené pomocou 10 % NaOH na hodnotu 9,0 a získaný produkt bol izolovaný extrakciou pomocou CHCI3. Spojené organické extrakty boli sušené pomocou K2CO3, sfiltrované a odparené pri zníženom tlaku. Tým bol získaný surový produkt (0,57 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu, s použitím systému rozpúšťadiel CH₂Cl₂/CH3OH/konc. NH4OH, 90 : 9 : 1,5 bola zo získanej zrazeniny (1,2 g) pripravená chrómatograficky homogénna látka (Ig) (0,18 g), ktorá vykazovala nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

Rf 0,773, EtAc/(n-C₆H6)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

Rf 0,938, CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH, 90 : 9 : 1,5.

IR (CHCh) cm·¹ 3340, 2970, 1740, 1710, 1650, 1580, 1515, 1450, 1370, 1240, 1160, 1130, 1100, 1040, 1010.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,73 (Ph), 6,83 (CONH), 3,38 (3-OCH₃), 2,28 /3'-N(CH₃)₂/, 2,17, 2,03 and 2,02 (COOT₃).

Príklad 8

2'-0-(4- Bromobenzoyl)-l-/V-(2-(4- bromobenzoyl)-3,4-dihydroxy-1,3- dimetylhexyl)- amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekoerytromycín A (Ih)

2'-0-(4- bromobenzoyl)-l-Aŕ-(4-(4- bromobenzoyl)-2,3-dihydroxy-l,3-dimetylhexyl)- amido-10,11,12,13,14,15- hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekoerytromycín A /Ii)

Látka (la) (7,8 g, 0,0104 mmol) podľa príkladu 1 bola rozpustená v bezvodovom acetóne (200 ml), bol pridaný NaHCO₃ (23,55 g, 0,280 mmol) a potom bola reakčná suspenzia zohrievaná za stáleho miešania na refluxnú teplotu. Potom bol za stáleho miešania počas 30 minút pridávaný po kvapkách roztok 4-brombezoylchloridu (11,45 g, 0,052 mmol) v acetóne (80 ml) a reakčná suspenzia bola pri použití spätného chladiča miešaná počas ďalších 30 hodín, ochladená na teplotu miestnosti, sfiltrovaná a odparená pri zníženom tlaku. Získaná zrazenina bola rozpustená v CH2CI2 (100 ml), bola pridaná voda (60 ml) a potom bol pomocou extrakcie s CHCI3 pri hodnote pH 9,0 izolovaný produkt. Spojené organické extrakty boli premyté nasýteným roztokom NaHCO₃ (80 ml) a vodou (40 ml) a sušené pomocou K2CO3. Po odparení rozpúšťadla bola získaná zmes (12,0 g) dibrombenzoátu (Ih a (Ii), ktorá bola rozdelená pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu s použitím systému rozpúšťadiel CH2CI2/CH3OH, 95 : 5 a boli pripravené chrómatograficky homogénne produkty (Ih) a (Ii), ktoré vykazovali nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

Látka (Ih) :

Rf 0,539, CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 90 : 9 : 0,5.

IR (CHCI3) cm ¹ 1755, 1720, 1660, 1590, 1520, 1490, 1450, 1390, 1370, 1340, 1270, 1165, 1160, 1120, 1100, 1060, 1015, 850.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,72 (Ph), 7,00, (COAZ77), 5,27 (H-ll), 4,96 (H-2'), 4,72 (H-l), 4,56 (H-ľ), 4,53 (H-10), 3,93 (H-5), 3,77 (H-3), 3,65 (H-5), 3,13 (H-13), 3,57 (H-5'), 3,25 (3-OCH₃), 3,05 (H-4), 2,82 (H-3'), 2,42 (H-2), 2,34 (H-8), 2,24/3'N(CH₃)₂/, 2,02 (H-7a), 2,05 (H-2), 2,04 (H-2a), 1,81 (Η-4'a), 1,77 (H-7b), 1,71 (H-14a), 1,51 (H-2b), 1,41 (H-14b),

1,50 (H-4), 1,41 (Η-4'b), 1,36 (IO-CH3), 1,27 (12-CH₃), 1,30 (5-CH₃), 1,28 (5'-CH₃), 1,24 (6-CH₃), 1,23 (3-CH₃), 1,14 (8-CH3), 1,01 (2-CH₃), 0,98 (H-15), 0,83 (4-CH₃), 0,80 (H-2b).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ : 180,3 (C-9), 174,6 (C-l), 166,4 and 164,5 (C0Br), 131,6, 131,5, 129,1, 128,5, 128,2, 127,8 (Ph),

101.1 (C-ľ), 96,3 (C-l), 85,5 (C-6), 81,5 (C-5), 79,3 (C-ll),

78.1 (C-3), 77,8 (C-4), 77,0 (C-13), 75,7 (C-12), 72,6 (C-3), 72,0 (C-2'), 68,9 (C-5'), 64,9 (C-5), 63,0 (C-3'), 49,2 (322

-OCH₃), 45,3 (C-10), 45,3 (C-2), 40,6 (C-4), 40,6/3'N(CH₃)₂/,

36,9 (C-7), 33,1 (C-8), 34,5 (C-2), 30,7 (C-4'), 24,3 (6-CH₃), 22,6 (C-14), 21,3 (3-CH₃), 20,6 (5'-CH₃), 17,8 (5-CH₃), 17,7 (12-CH₃), 15,3 (10-CH₃), 14,2 (8-CH₃), 11,5 (4-CH₃), 11,3 (C-15), 10,0 (2-CH₃).

Látka (Ii) :

Rf 0,744, CH₂Cl2/CH₃OH/NH₄OH, 90 : 9 : 0,5.

IR (CHC1₃) cm-¹ 3450, 2980, 2940, 1770, 1730, 1650, 1600, 1540, 1495, 1460, 1405, 1390, 1350, 1280, 1170, 1110, 1070, 1015, 850. Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,72 (Ph), 6,51 (COA77), 5,13 (H-13), 5,00 (H-2'), 4,55 (H-ľ), 4,52 (H-l), 4,09 (H-10), 3,92 (H-3), 3,85 (H-5), 3,68 (H-5), 3,65 (H-ll), 3,54 (H-5'), 3,28 (3-OCH₃), 3,00 (H-4), 2,79 (H-3'), 2,69 (H-8), 2,25/3'N (CH₃)₂/, 2,16 (H-7a), 2,10 (H-2), 2,04 (H-2a), 2,00 (H-14a), 1,80 (Η-4'a), 1,76 (H-7b), 1,62 (H-14b), 1,53 (H-4), 1,44 (H-4'b), 1,27 (5-CH₃), 1,27 (5'-CH₃), 1,14 (3-CH₃), 1,04 (H-15), 0,80 (H-2b).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ : 180,1 (C-9), 174,9 (C-l), 165,8 and 164,7 (C0Br), 131,8, 131,6, 131,5, 131,2, 131,0, 129,3, 129,1, 127,9, (Ph), 101,2, (C-ľ), 94,1 (C-l), 85,5 (C-6), 81,4 (C-5),

76.9 (C-3), 77,2 (C-4), 78,3 (C-13), 74,6 (C-12), 72,6 (C-3),

71.9 (C-2'), 70,2 (C-ll), 69,0 (C-5'), 65,2 (C-5), 63,3 (C-3'),

49,2 (3-OCH₃), 46,7 (C-10), 44,8 (C-2), 41,5 (C-4), 40,5 /3'N(CH₃)₂/, 36,9 (C-7), 33,3 (C-8), 33,2 (C-2), 30,8 (C-4'), 25,0 (6-CH₃), 21,7 (C-14), 21,3 (3CH₃), 20,8 (5'-CH₃), 17,5 (5-CH₃), 16,3 (12-CH₃), 14,4 (8-CH₃), 13,5 (10-CH₃), 11,1 (C-15),

10,7 (4-CH₃), 9,8 (2-CH₃).

Príklad 9 l-7V-(2,3-dihydroxy-4-(4-bromobenzoyl)-l,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-seko-erytromycín A(Ij)

Produkt (Ii) 4,6 g podľa príkladu 8 bol rozpustený v metanole (50 ml), bola pridaná voda (10 ml) a potom reakčný roztok stál počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Metanol bol odstránený odparením pri zníženom tlaku. K olejovitému zvyšku bola pridaná voda (20 ml) a produkt bol izolovaný extrakciou pomocou CHCÚ pri pH 9,0. Po usušení pomocou K2CO3 a odparení spojených organických extraktov bol získaný surový produkt (4,1 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu s použitím systému rozpúšťadiel CH2CI2/CH3PH/ /kone. NH4OH, 90 : 9 : 0,5 bol zo surového produktu (1,90 g) izolovaný monobrombenzoát (Ij) (0,72 g), ktorý bol homogénny pri tenkovrstvovej chrómatografii a vykazoval nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

Rf 0,391, CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 90 : 9 : 0,5.

IR (CHCh)cm-i 3400, 2980, 2950, 1770, 1660, 1540, 1460, 1390, 1270, 1110, 1050, 1005.

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,72 (aryl), 7,26 (CONIf), 5,13 (H-13), 4,54 (H-l), 4,36 (H-ľ), 4,20 (H-10), 4,14 (H-3), 3,87 (H-5), 3,70 (H-5), 3,57 (H-5'), 3,54 (H-ll), 3,29 (H-2'), 3,19 (3-OCH₃), 2,94 (H-4), 2,53 (H-8), 2,53 (H-2), 2,45 (H-3'), 2,30/3'N(CH₃)2/, 2,15 (H-7a), 2,02 (H-14a), 2,00 (H-7b), 1,98 (H-2a), 1,86 (H-4), 1,69 (Η-4'a), 1,61 (H-14b), 1,50 (6-CH3), 1,33 (Η-4'b), 1,29 (12-CH₃), 1,26 (5'-CH₃), 1,27 (3-CH₃), 1,26 (8-CH3), 1,25 (5-CH₃), 1,20 (IO-CH3), 1,10 (3-CH₃), 1,02 (2-CH₃), 0,99 (4-CH₃), 0,92 (H-15), 0,88 (H-2b).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ : 179,3 (09), 174,4 (C-l), 165,9 (C0Br), 131,8 131,1, 129,0 and 128,1 (aryl), 104,9 (C-ľ), 94,6 (C-l), 86,1 (C-6), 84,5 (05), 76,9 (C-3), 78,1 (C-13), 74,6 (C-12), 70,5 (C-ll), 70,2 (C-2'), 65,3 (C-5), 65,8 C-3'), 49,0 (3-OCH3), 46,1 (C-10), 41,6 (C-2), 41,0/3' N(CH₃)₂/, 39,1 (C-4),

38,7 (C-7), 33,9 (C-2), 33,8 (C-8), 27,8 (C-4'), 21,6 (C-14), 23,6 (6-CH3), 20,9 (5'-CH₃), 21,2 (3-CH₃), 17,2 (5-CH₃), 16,2 (12-CH₃), 14,5 (8-CH3), 13,6 (IO-CH3), 9,9 (2-CH₃), 10,6 (4-CH₃),

10,9 (C-15).

Príklad 10 l-7V-(2-(4-bromobenzoyl)-3,4-dihydroxy-l,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10sekoerytromycín A (Ik)

Z produktu (Ih) (2,20 g) podľa príkladu 8 bol pripravený chrómatograficky homogénny produkt (Ik) (0,95 g) pomocou spôsobu popísaného v príklade 9 a po následnej purifikácii surového produktu pomocou chromatografie na kolóne silikagelu a odparení frakcií s hodnotou Rf 0,283 :

Rf 0,283, CH₂C1₂/CH₃OH/NH4OH4, 90 : 9 : 0,5.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 8 : 7,72 (Ph), 7,00 (CO7V7V), 5,20 (H-ll), 4,72 (H-l), 4,36 (H-ľ), 4,53 (H-10), 3,93 (H-5), 3,77 (H-3), 3,65 (H-5), 3,23 (H-13), 3,59 (H-5'), 3,36 (H-2'), 3,25 (3-OCH₃), 3,05 (H-4), 2,72 (H-3'), 2,42 (H-2), 2,34 (H-8), 2,28/3'N(CH₃)₂/, 2,02 (H-7a), 2,05 (H-2), 2,04 (H-2a), 1,71 (Η-4'a), 1,77 (H-7b), 1,71 (H-14a), 1,51 (H-2b), 1,41 (H-14b),

1,50 (H-4), 1,26 (Η-4'b), 1,36 (10-CH₃), 1,27 (12-CH₃), 1,26 (5-CH₃), 1,26 (5'-CH₃), 1,64 (6-CH₃), 1,20 (3-CH₃), 1,14 (8-CH₃), 1,01 (2-CH₃), 0,98 (H-15), 0,83 (4-CH₃), 0,80 (H-2b).

Príklad 11 l-jV-(4-hydroxy-l,3-dimetyl-hexyl)-ami d o-10,ll,12,13,14, 15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,l 0-sekoerytromycín A 2,3-cyklický karbonát (II)

Látka (la) podľa príkladu 1 (10,0 g, 0,0134 mmol) bola rozpustená v bezvodovom benzéne (100 ml), bol pridaný etylénkarbonát (5,0 g, 0,057 mmol) a potom, po rozpustení reagentu bol pridaný K₂CO₃ (2,0 g, 0,0145 mmol). Reakčná suspenzia bola miešaná pod spätným chladičom počas 9 hodín, ponechaná cez noc stáť a odparená pri zníženom tlaku. Tým bol pripravený surový produkt (II) (11,0 g). Pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu, s použitím systému rozpúšťadiel CH₂Cl₂/CH₃OH/konc. NH₄OH, 90 : 9 : 1,5 bola zo surového produktu (3,0 g) izolovaná chrómatograficky homogénna látka (II) (1,25 g), ktorá vykazovala nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty :

IR(CHC1₃) cm·¹ 3540, 3300, 1790, 1760, 1660, 1530, 1450, 1380, 1300, 1280, 1230, 1165, 1000.

IH NMR (300 MHz, Py) δ : 8,46 (CONH), 5,26 (H-ll), 5,18 (H-1), 4,81 (H-ľ), 4,61 (H-10), 4,54 (H-3), 4,52 (H-5), 4,19 (H-5), 3,79 (H-13), 3,76 (H-5'), 3,60 (H-2'), 3,41 (3-OCH₃), 3,29 (H-4), 3,07 (H-2), 2,88 (H-8), 2,61 (H-3'), 2,55 (H-7a), 2,50 (H-2a), 2,50 (H-4), 2,24 /3'N(CH₃)₂/, 2,20 (H-7b), 2,24 (H-4'a), 1,75 (6-CH₃), 1,73 (H-14a), 1,65 (3-CH₃), 1,65 (3-CH₃), 1,58 (H-2b), 1,55 (4-CH₃), 1,55 (5-CH₃), 1,41 (10-CH₃), 1,43 (2-CH₃), 1,33 (12-CH₃), 1,30 (8-CH₃), 1,28 (5'-CH₃), 1,16 (H-4'b), 1,16 (H-15).

¹³C NMR (75 MHz, Py) δ : 180,1 (C-9), 175,9 (C-l), 155,0 (CO carbonate), 105,2 (C-ľ), 97,7 (C-l), 88,9 (C-12), 87,1 (C-6), 83,0 (C-5), 82,2 (C-13), 80,8 (C-ll), 79,1 (C-3), 70,2 (C-2'), 66,5 (C-5), 66,2 (C-3'), 50,0 (3-OCH₃), 46,1 (C-10), 44,8 (C-2), 41,0/3'N(CH₃)₂/, 40,5 (C-4), 39,3 (C-7), 36,4 (C-2), 34,9 (C-8),

30,9 (C-4'), 25,2 (6-CH₃), 24,6 (C-14), 22,1 (5'-CH₃), 21,9 (3-CH₃), 19,3 (5-CH₃), 17,2 (12-CH₃), 16,8 (2-CH₃), 15,7 (10-CH₃), 13,9 (8-CH₃), 11,3 (4-CH₃), 11,6 (C-15).

EI-MS m/z 774.

Príklad 12 l-7V-(2,3,4- trihydroxy-1,3- dimetyl-hexyl)- amido-10,11,

12.13.14.15- hexanor-9-deoxo-9-hydroxy-8(/?)- mety 1-9,10-sekoerytromycín A (Im) a l-7V-(2,3,4- trihydroxy-1,3- dimetyl- hexyl)- amido-10,11,

12.13.14.15- hexanor-9-deoxo-9-hydroxy-8(S)-metyl-9,10-sekoerytromycín A (In)

Do roztoku látky (la) podľa príkladu 1 (3,0 g, 0,004 mmol) a NaBFU (2,4 g, 0,063 mmol) v t-butanole (32 ml) pod spätným chladičom pri refluxnej teplote bol počas stáleho miešania po dobu 5 hodín pridávaný po kvapkách metanol (32 ml) a zmes bola udržiavaná pod spätným chladičom počas ďalších 2 hodín. K vychladnutej zmesi bola pridaná voda (15 ml) a potom bola zmes extrahovaná pomocou CH2CI2 pri pH 2,5. Spojené organické extrakty boli sušené pomocou K2CO3, sfiltrované a odparené pri zníženom tlaku. Surový produkt (2,4 g) bol purifikovaný pomocou chrómatografie na kolóne silikagelu s použitím systému rozpúšťadiel CHCI3/CH3OH/ /kone. NH4OH, 6:1: 0,1. Spojením a odparením frakcií s vyšším Rf (0,600) v porovnaní s počiatočným 6,9-laktonom (la) (Rf 0,553) bola získaná zmes (0,45 g) izomérnych produktov (Im) a (In). Izoméry boli rozdelené chrómatografiou na kolóne silikagelu s použitím systému rozpúšťadiel EtAc/(n-C6H6/Et2NH, 100 : 100 : 20. Odparením spojených frakcií, ktoré majú Rf 0,158, bol získaný izomér (Im) (0,2 g) a odparením frakcií, ktoré majú Rf 0,197, bol pripravený izomér (In) (0,05 g).

Látka (Im) :

IR (CHCh) cm ¹ 3660, 3600, 3350, 2980, 2930, 1755, 1655, 1515, 1450, 1380, 1150, 1100.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,57 (CO7VH), 4,97 (H-l), 4,36 (H-ľ), 4,17 (H-10), 4,23 (H-3), 4,04 (H-5), 3,76 (H-ll), 3,70 (H-5'), 3,60 (H-9a), 3,46 (H- -2'), 3,41 (H-5), 3,28 (3-OCH₃),

3,27 (H-9b), 3,19 (H-13), 2,93 (H-4), 2,77 (H-3'), 2,50 (H-2),

2,38 (H-2), 2,30/3'N(CH₃)2/, 2,09 (H-8), 1,95 (H-4), 1,78 (H-4'a), 1,50 (H-14a), 1,40 (H-7b), 1,40 (H-2b), 1,36 (Η-4'b),

1,36 (H-14b), 1,33 (6-CH3), 1,28 (5'-CH₃), 1,25 (IO-CH3), 1,23 (5-CH₃), 1,18 (3-CH₃), 1,14 (12-CH₃), 1,09 (2-CH₃), 1,06 (4-CH₃), 1,05 (H-15), 0,95 (8-CH₃).

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 173,4 (C-l), 106,7 (C-ľ), 96,4 (ΟΙ), 92,5 (C-5), 83,7 (C-13), 80,1 (C-3), 75,0 (C-6), 74,7 (C-ll),

74.6 (-12), 70,2 (C-2'), 69,0 (C-9), 65,4 (C-5), 64,1 (C-3'), 50,0 (3-OCH₃), 49,0 (C-10), 44,1 (C-7), 41,3 (C-2), 39,5 /3'N(CH₃)₂/, 37,4 (C-4), 34,8 (C-2), 31,0 (C-8), 27,8 (C-4'),

24.7 (C-14), 22,1 (6-CH₃), 21,4 (12-CH₃), 20,7 (5'-CH₃), 21,1 (3-CH₃), 20,0 (8-CH₃), 17,3 (5-CH₃), 16,0 (10-CH₃), 10,1 (4-CH₃). 11,3 (C-15), 8,4 (2-CH₃).

Látka (In) :

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 7,63 (CONH), 5,05 (H-l), 4,34 (H-ľ), 4,22 (H-10), 4,25 (H-3), 4,06 (H-5), 3,74 (H-ll),

3,71 (H-5'), 3,48 (H-9a), 3,34 (H-2'), 3,70 (H-5), 3,28 (3-OCH₃), 3,29 (H-9b), 3,14 (H-13), 2,93 (H-4), 2,84 (H-3'), 2,50 (H-2), 2,32 (H-2a), 2,28 /3'N(CH₃)₂/, 1,74 (H-8), 1,93 (H-4), 1,76 (Η-4'a), 1,56 (H-14a), 1,74 (H-7a), 1,64 (H-7b), 1,41 (H-2b), 1,32 (Η-4'b), 1,36 (H-14b), 1,34 (6-CH₃), 1,27 (5'-CH₃),

1,25 (10-CH₃), 1,23 (5-CH₃), 1,17 (3-CH₃), 1,15 (12-CH₃), 1,11 (2-CH₃), 1,07 (4-CH₃), 1,46 (H-15), 0,89 (8-CH3).

¹³C NMR (75 MHz, CFC1₃), δ : 173,6 (C-l), 107,3 (C-ľ), 96,3 (C-l), 91,2 (C-5), 84,5 (C-13), 78,9 (C-3), 75,5 (C-6), 75,1 (C-11), 74,8 (C-12), 70,5 (C-2'), 69,4 (C-9), 65,7 (C-5), 63,4 (C-3'), 49,3 (3-OCH₃), 49,7 (C-10), 46,7 (C-7), 41,9 (C-2), 39,3(3'N(CH₃)₂), 37,4 (C-4), 34,7 (C-2), 32,0 (C-8), 27,8 (C-4'),

26,2 (6-CH₃), 24,9 (C-14), 21,9 (12-CH₃), 21,1 (3-CH₃), 20,7 (5'-CH₃), 19,6 (8-CH₃), 17,4 (5-CH₃), 16,7 (10-CH₃), 11,4 (C15), 10,1 (4-CH₃), 8,1 (2-CH₃).

Príklad 13

2',4-0-Diacetyl-l-JV-(2,4-0-diacetyl-3-hydroxy-l,3-dimetyl-hexyl)-amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-9-deoxo-9-ť?-a(ľeŕy/ -<9(RJ-metyl-9,10-sekoerytromycín A(Io)

Látka (Im) (0,70 g) podľa príkladu 12 bola rozpustená v pyridíne (10 ml), pridaný bol anhydrid kyseliny octovej (5 ml) a zmes stála počas 2 dní pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola naliata na ľad ( 50 ml) a extrahovaná pomocou CHCI3 pri pH 5 a pH 9. Po usušení pomocou K2CO3 a odparení spojených organických extraktov, získaných pri pH 9 bol získaný surový produkt (0,87 g), ktorý bol resuspendovaný v petrolétere, miešaný počas 30 minút pri teplote 0 až 5 stupňov Celzia, sfiltrovaný a vysušený pri teplote 50 stupňov Celzia na vákuovom odparovači. Tým bol získaný chrómatograficky homogénny produkt (Io) (0,61 g).

Rf 0,473 EtAc/(n-C₆H₆)/Et₂NH, 100 : 100 : 20.

IR (CHCbjcm ¹ 3510, 3395, 2980, 2950, 1740, 1660, 1535, 1460, 1370, 1240, 1170, 1045.

iH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ : 6,53 (CONH), 4,94 (H-13), 4,84 (H-l), 4,83 (H-2'), 4,66 (H-4), 4,65 (H-ľ), 4,57 (H-10), 4,36 (H-5), 4,02 (H-3), 3,73 (H-5'), 3,47 (H-5), 3,33 (3-OCH₃), 2,78 (H-3'), 2,53 (H-2), 2,40 (H-2a), 2,27 /3'-N(CH₃)₂/, 2,14 (H-8), 2,13 2,12, 2,07, 2,05 and 2,02 (COC//3), 1,92 (H-4), 1,83 (H-14a), 1,73 (Η-4'a), 1,56 (H-2b), 1,50 (H-7a), 1,44 (H-14b),

1,36 (Η-4'b), 1,28 (6-CH3), 1,26 (H-7b), 1,22 (5'-CH₃), 1,20 (12-CH₃), 1,15 (2-CH₃), 1,13 (IO-CH3), 1,11 (3-CH₃), 1,11 (5CH₃), 1,02 (8-CH3), 0,98 (4-CH₃), 0,89 (15-CH₃).

Priemyselná využiteľnosť

Erytromycín A je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra je charakterizovaná 14-členným laktonovým kruhom s C-9 ketónom a dvomi cukrami, L-cladinosou a Ddesosamínom, ktoré sú viazané glykosidickou väzbou v polohe C-3 a C-5 na aglykonovú časť molekuly. Vynález sa týka nových zlúčenín z triedy makrolidového antibiotika erytromycínu A, najmä nových sekomakrolidov, ktoré sú potenciálnymi intermediátmi pre prípravu nových makrolidov s antibakteriálnym účinkom a spôsobu ich prípravy.

Claims

Patentové nároky

1. Zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (I), a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými a organickými kyselinami, kde Ri predstavuje vodík, Ci - C4 alkanoylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a spolu s R2 a atómami uhlíka na ktorý sú viazané, skupinu cyklického karbonylu alebo tiokarbonylu R2 predstavuje vodík alebo spolu s Ri a atómami uhlíka na ktorý sú viazané, skupinu cyklického karbonylu alebo tiokarbonylu, R3 predstavuje vodík, Ci- C4 alkanoylovú alebo arylkarbonylovú skupinu,

Z je vodík alebo L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i) ^/Ox.CH₃ kde R4 predstavuje vodík alebo Ci - C4 alkanoylovú skupinu, W je vodík alebo D-desosaminylová skupina predstavovaná (i) vzorcom (ii)

N(CH₃)2

2’ (ii) kde Rs predstavuje vodík alebo Ci - C4 alkanoylovú alebo arylkarbonylovú skupinu, X a Y spolu predstavujú lakton, lebo X je CH2OR6, kdé Rô predstavuje vodík alebo Ci - C4 alkanoylovú skupinu a Y je hydroxylová skupina.

2. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je vodík alebo L-kladinosylová skupina reprezentovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je vodík alebo D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík a W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík.

4. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že Z je vodík a W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík.

5. Zlúčenina podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že Z a W sú rovnaké a predstavujú vodík.

6. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkanoylovú sku31 pinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje vodík alebo Ci - C4 alkanoylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton.

7. Zlúčenina podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú acetylovú skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje acetylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje vodík.

8. Zlúčenina podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú acetylovú skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje acetylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje acetylovú skupinu.

9. Zlúčenina podľa nároku 1, charakterizovaná tým, ža Ri a R3 sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodík, C1-C4 alkanoylovú skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje vodík alebo C1-C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje vodík alebo arylkarbonylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton.

10. Zlúčenina podľa nároku 9, charakterizovaná tým, že Ri, R₂a R₃ sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje 4-brombezoylovú skupinu.

11. Zlúčenina podľa nároku 9, charakterizovaná tým, že Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú acetylovú skupinu, R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje acetylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje 4-brombenzoylovú skupinu.

12. Zlúčenina podľa nároku 9, charakterizovaná tým, že Ri je 4-brombenzoylová skupina, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vorík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavujú 4-brombenzoylová skupina.

13. Zlúčenina podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že Ri je 4-brombenzoylová skupina, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík.

14. Zlúčenina podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že R3 je 4-brombenzoylová skupina, Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje 4-brombezoylovú skupinu.

15. Zlúčenina podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že R3 je 4-brombenzoylová skupina, Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík.

16. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ri a R2 spolu s atómami uhlíka, na ktorý sú viazané, predstavujú skupinu cyklického karbonylu alebo tiokarbonylu, R3 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík, a X a Y spolu predstavujú lakton.

17. Zlúčenina podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že Ri a R2 spolu s atómami uhlíka, na ktorý sú viazané predstavujú skupinu cyklického karbonylu a R₃ je vodík.

18. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ri a R₃ sú rovnaké a predstavujú vodík alebo Ci a C4 alkanoylovú skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, alebo predstavuje Ci a C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík, alebo predstavuje Ci a C4 alkanoylovú skupinu, X je skupina CH2OR6, kde Rď predstavuje vodík, alebo predstavuje Ci a C4 alkanoylovú skupinu a Y je hydroxylová skupina.

19. Zlúčenina podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že Ri, R2 a R₃ sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R₄ je vodík, W a D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík, X je skupina CH2OR6, kde Rô je vodík a Y je hydroxylová skupina.

20. Zlúčenina podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že Ri a R₃ sú rovnaké a predstavujú acetylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje acetylovú skupinu, W je D-desosa34 minylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje acetylovú skupinu, X je skupina CH2OR6, kde Rô je acetylová skupina a Y je hydroxylová skupina.

21. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo ich farmaceutický prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, kde Ri predstavuje vodík, Ci -C4 alkanoylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu alebo spolu s R2 atómami uhlíka na ktoré sú viazané, skupinu cyklického karbonylu alebo tiokarbonylu, R2 predstavuje vodík alebo spolu s Ri a atómami uhlíka na ktoré sú viazané, skupinu cyklického karbonylu alebo tiokarbonylu, R₃ predstavuje vodík, Ci - C4 alkanoylovú alebo arylkarbonylovú skupinu, Z je vodík alebo L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i) (i) kde R4 predstavuje vodík alebo Ci - C4 alkanoylovú skupinu, W je vodík alebo D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii)

N(CH₃)₂

2' (ii) kde Rs predstavuje vodík alebo Ci - C4 alkanoylovú alebo arylkarbonylovú skupinu, X a Y spolu predstavujú lakton alebo X je skupina CH2OR6, kde Rď predstavuje vodík alebo Ci -C4 alkanoylovú skupinu a Y je hydroxylová skupina, vyznačujúca sa tým, že 6-deoxy-6,9-epoxy,8(7?)-metyl-10-amino-9,10-sekoerytromycín A (EP 0 735 041 Al 2/1996), so vzorcom (II) je podrobený pôsobeniu polárnych rozpúšťadiel, výhodne vody alebo zmesi vody a acetónu počas doby potrebnej preto, aby sa intramolekulárnou transacyláciou vytvorila zlúčenina, ktorá má všeobecný vzorec (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R₄ je vodík, W je D-desosaminylová

skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík a X a Y spolu predstavujú laktonovú skupinu, ktorá je následne, pokiaľ je to potrebné, podrobená

A/ reakcii so zriedenými anorganickými kyselinami, výhodne s 0,25 N HCl pri teplote miestnosti a poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík, a X a Y spolu predstavujú lakton alebo reakciu s koncentrovanejšími kyselinami, výhodne 2 N HCl, za prítomnosti inertného rozpúšťadla, výhodne chloroformu, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxovej teplote reakčnej zmesi a tým poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z a W sú rovnaké a predstavujú vodík a X a Y spolu predstavujú lakton alebo

B/ 0-acyláciu s anhydridmi alebo chloridmi karboxylových kyselín, poskytujúce

BI/ pomocou 0-acylácie s anhydridmi alebo chloridmi Ci - C4 alkylkarboxylových kyselín, výhodne s anhydridom kyseliny octovej v inertnom rozpúšťadle, výhodne pyridínu pri teplote 0 až 30 stupňov Celzia, výhodne pri teplote miestnosti, zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkanoylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton, ktorý je následne, pokiaľ je to potrebné, podrobený solvolýze v nižších alkoholoch, výhodne v metanole pri teplote miestnosti počas 3 dní a poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkanoylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton, alebo poskytne

B2/ pomocou 0-acylácie s chloridmi arylkarboxylových kyselín v súlade s

B2a/ s aspoň 1,1 ekvimolárnym prebytkom kyslých chloridov (acid chloride, Lewisova kyselina), výhodne 4-brombenzoylchloridu v bezvodovom acetóne, pri teplote 0 až 5 stupňov Celzia, zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde Ri, R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 predstavuje arylkarbonylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton, ktorý je následne, pokiaľ je to potrebné, podrobený 0-acylácii podľa BI/, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkanoylovú skupinu a R2 je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 predstavuje Ci - C4 alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs predstavuje arylkarbonylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton, alebo v súlade s

B2b/ s najmenej 5 ekvimolárnym prebytkom kyslého chloridu (acid chloride, Lewisova kyselina), výhodne 4-brombenzoylchloridu pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxovej teplote reakčnej zmesi, zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Ri predstavuje arylkarbonylovú skupinu a R2 a R3 sú rovnaké a predstavujú vodík alebo kde R3 predstavuje arylkarbonylovú skupinu a Ri a R2 sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík a W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzor38 com (ii), kde Rs predstavuje arylkarbonylovú skupinu a X a Y spolu predstavujú lakton, zlúčeniny sú oddelené chrómatografiou na silikagelovej kolóne a následne, pokiaľ je to potrebné, sú podrobnené solvolýze pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ri predstavuje arylkarbonylovú skupinu a R₂ a R₃ sú rovnaké a predstavujú vodík alebo kde R₃ predstavuje arylkarbonylovú skupinu a Ri a R₂ sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík a W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton, alebo

C/ transesterifikačnú reakciu s derivátmi karboxylových kyselín, výhodne s 3 až 5 násobným ekvimolárnym prebytkom etylénkarbonátu v inertnom rozpúšťadle, výhodne benzénu, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxnej teplote reakčnej zmesi, počas 3 až 9 hodín, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ri a R₂ spolu s atómami uhlíka na ktorý sú viazané predstavujú skupinu cyklického karbonylu alebo tiokarbonylu a R₃ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde R5 je vodík a X a Y spolu predstavujú lakton alebo

D/ redukciou s komplexnými hydridmi kovov, výhodne borohydridom sodným, v prítomnosti terciárnych alkoholov, výhodne t-butanolu v inertnom rozpúšťadle, výhodne v metanole, pri zvýšenej teplote, výhodne pri refluxnej teplote reakčnej zmesi, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ri, R₂ a R₃ sú rovnaké a predstavujú vodík, Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs je vodík a X je skupina CH2OR6, kde Ré je vodík a Y je hydroxylová skupina, ktorá je následne, pokiaľ je to potrebné, podrobená 0-acylácii podľa

BI/, výhodne s anhydridom kyseliny octovej, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ri a R3 sú rovnaké a predstavujú Ci - C4 alkanoylovú skupinu, R2 je vodík a Z je L-kladinosylová skupina predstavovaná vzorcom (i), kde R₄predstavuje Ci - C₄ alkanoylovú skupinu, W je D-desosaminylová skupina predstavovaná vzorcom (ii), kde Rs predstavuje Ci - C₄ alkanoylovú skupinu, X je skupina CH2OR6, kde Ré je Ci - C₄ alkanoylová skupina a Y je hydroxylová skupina, a následne, pokiaľ je to potrebné, získané sekomakrolidy sú podrobené reakcii s aspoň ekvimolárnym množstvom zodpovedajúcej anorganickej alebo organickej kyseliny, v inertnom rozpúšťadle, počas vzniku zodpovedajúcich adičných solí.