JP3131546B2 - ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体 - Google Patents
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有するアザリ
ド系列の新規な半合成マクロライド抗生物質である次式
（Ｉ） （式中ＲはＣ1-3アルキル基、アリール基、アラルキル
基又は１個又は２個の異種原子を有する５員又は６員環
の非置換又は置換芳香族基を表わし、ＸはＯ又はＳであ
る）で表される、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンAの9a-N-(N’-カルバモイル）及び9a-N-(N’-
チオカルバモイル）誘導体、これと無機酸又は有機酸と
の製薬上許容できる付加塩、その製造方法、製薬組成物
の製造方法並びに細菌感染の処置に抗菌用製薬組成物の
使用に関する。
ド系列の新規な半合成マクロライド抗生物質である次式
（Ｉ） （式中ＲはＣ1-3アルキル基、アリール基、アラルキル
基又は１個又は２個の異種原子を有する５員又は６員環
の非置換又は置換芳香族基を表わし、ＸはＯ又はＳであ
る）で表される、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンAの9a-N-(N’-カルバモイル）及び9a-N-(N’-
チオカルバモイル）誘導体、これと無機酸又は有機酸と
の製薬上許容できる付加塩、その製造方法、製薬組成物
の製造方法並びに細菌感染の処置に抗菌用製薬組成物の
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び問題点】エリスロマイシンＡはマクロ
ライド抗生物質であり、その構造はＣ−９位にカルボニ
ル基を有する１４員のマクロラクトン環を特徴としてい
る。エリスロマイシンＡは1952年にMcGuireによって見
出され（Antibiot. Chemother., 1952; 2:281）しかも4
0年間に亘ってグラム陽性菌及び若干のグラム陰性菌に
よって生起される疾患の処置に信頼しうる且つ有効な抗
微生物剤であると考えられていた。然しながら、酸性媒
質中ではエリスロマイシンＡはスピロケタール構造の不
活性なＣ−６／Ｃ−１２代謝物である無水エリスロマイ
シンＡに容易に転化される（Kurath P.らのExperientia
1971; 27: 362）。エリスロマイシンＡのアグリコーン
環のスピロ環化はＣ−９ケトン又はＣ−６及び／又はＣ
−１２位のヒドロキシ基の化学的変換によって成功裡に
抑制されることは周知である。Ｃ−９ケトンのオキシム
化により（Djokic S.らのTetrahedron Lett., 1967; 19
45）及び続いて得られた９（Ｅ）−オキシムを９−［Ｏ
−（２−メトキシエトキシ）−メチルオキシム］エリス
ロマイシンＡ（ロクシトロマイシン)(Ambrieres, G.
S., FR 2,473,525/87）又は９（Ｓ）−エリスロマイシ
ルアミン(Egan R.S.らのJ. Org. Chem., 1974; 39: 249
2）又はそのより複雑なオキサジン誘導体、９−デオキ
ソ−１１−デオキシ−９，１１−｛イミノ［２−（２−
メトキシ）エトキシエチリデン］−オキシ｝−９−
（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリトロマイシン)(Luga
r P.らのJ. Crist, Mol. Struct., 1979 ; 9 :329）に
変更することにより、新規な半合成マクロライドが合成
され、その基本的な特徴は酸性媒質中での安定性がより
大きいことに加えて元の抗生物質であるエリスロマイシ
ンＡに関してより良い薬理運動効果と長い半減期であ
る。Ｃ−９ケトンを変更させる第３の仕方においては、
９（Ｅ）−オキシムをベックマン転位させしかも得られ
たイミノエーテル（Kobrehel G. らの米国特許第4,328,
334号, 5/1982）を１１−アザ−１０−デオキソ−１０
−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）に還元させ、そ
の際１４員のケトラクトン環を１５員のアザラクトン環
に拡大しながら行なう。Eschweiler-Clark法による９ａ
−アミノ基の還元性Ｎ−メチル化により（kobrehel G.
らのベルギー特許第892,357号、7/1982）あるいは対応
のＮ−オキシドへの転化によりアミノ基を予備保護し次
いでアルキル化及び還元により（Bright G. M.の米国特
許第4,474,768号，10/1984）、アザリド抗生物質の原型
であるＮ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０
−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−
メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ即
ちアジトロマイシン）が合成され、この化合物はグラム
陰性菌及び細胞内微生物を含めて広範囲の抗微生物活性
に加えて施用場所への特異的な運搬機構、長い生物学的
半減期及び短かい治療期間をその特徴としている。欧州
特許公開EP A第0316128号（Bright G. M.）においては
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの新規な９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導
体が開示され、米国特許第4,492,688号1/198５（Bright
G. M.）においては対応の環式エーテルの合成及び抗菌
活性が開示されている。クロアチア特許出願第381-03/9
3-05/041号（559-93-1）においては９−デオキソ−９ａ
−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ ９ａ，１１−環式カルバメート及びこれのｏ−メチ
ル誘導体の合成及び活性スペクトルが記載されている。
ライド抗生物質であり、その構造はＣ−９位にカルボニ
ル基を有する１４員のマクロラクトン環を特徴としてい
る。エリスロマイシンＡは1952年にMcGuireによって見
出され（Antibiot. Chemother., 1952; 2:281）しかも4
0年間に亘ってグラム陽性菌及び若干のグラム陰性菌に
よって生起される疾患の処置に信頼しうる且つ有効な抗
微生物剤であると考えられていた。然しながら、酸性媒
質中ではエリスロマイシンＡはスピロケタール構造の不
活性なＣ−６／Ｃ−１２代謝物である無水エリスロマイ
シンＡに容易に転化される（Kurath P.らのExperientia
1971; 27: 362）。エリスロマイシンＡのアグリコーン
環のスピロ環化はＣ−９ケトン又はＣ−６及び／又はＣ
−１２位のヒドロキシ基の化学的変換によって成功裡に
抑制されることは周知である。Ｃ−９ケトンのオキシム
化により（Djokic S.らのTetrahedron Lett., 1967; 19
45）及び続いて得られた９（Ｅ）−オキシムを９−［Ｏ
−（２−メトキシエトキシ）−メチルオキシム］エリス
ロマイシンＡ（ロクシトロマイシン)(Ambrieres, G.
S., FR 2,473,525/87）又は９（Ｓ）−エリスロマイシ
ルアミン(Egan R.S.らのJ. Org. Chem., 1974; 39: 249
2）又はそのより複雑なオキサジン誘導体、９−デオキ
ソ−１１−デオキシ−９，１１−｛イミノ［２−（２−
メトキシ）エトキシエチリデン］−オキシ｝−９−
（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリトロマイシン)(Luga
r P.らのJ. Crist, Mol. Struct., 1979 ; 9 :329）に
変更することにより、新規な半合成マクロライドが合成
され、その基本的な特徴は酸性媒質中での安定性がより
大きいことに加えて元の抗生物質であるエリスロマイシ
ンＡに関してより良い薬理運動効果と長い半減期であ
る。Ｃ−９ケトンを変更させる第３の仕方においては、
９（Ｅ）−オキシムをベックマン転位させしかも得られ
たイミノエーテル（Kobrehel G. らの米国特許第4,328,
334号, 5/1982）を１１−アザ−１０−デオキソ−１０
−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−
アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）に還元させ、そ
の際１４員のケトラクトン環を１５員のアザラクトン環
に拡大しながら行なう。Eschweiler-Clark法による９ａ
−アミノ基の還元性Ｎ−メチル化により（kobrehel G.
らのベルギー特許第892,357号、7/1982）あるいは対応
のＮ−オキシドへの転化によりアミノ基を予備保護し次
いでアルキル化及び還元により（Bright G. M.の米国特
許第4,474,768号，10/1984）、アザリド抗生物質の原型
であるＮ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０
−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−
メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ即
ちアジトロマイシン）が合成され、この化合物はグラム
陰性菌及び細胞内微生物を含めて広範囲の抗微生物活性
に加えて施用場所への特異的な運搬機構、長い生物学的
半減期及び短かい治療期間をその特徴としている。欧州
特許公開EP A第0316128号（Bright G. M.）においては
９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの新規な９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導
体が開示され、米国特許第4,492,688号1/198５（Bright
G. M.）においては対応の環式エーテルの合成及び抗菌
活性が開示されている。クロアチア特許出願第381-03/9
3-05/041号（559-93-1）においては９−デオキソ−９ａ
−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ ９ａ，１１−環式カルバメート及びこれのｏ−メチ
ル誘導体の合成及び活性スペクトルが記載されている。
【０００３】既知の確立された従来技術によると、９−
デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
の９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又
は有機酸との製薬上許容できる付加塩、これの製造方法
並びに製薬調剤の製造方法及び使用は未だ開示されてい
ない。
デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
の９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又
は有機酸との製薬上許容できる付加塩、これの製造方法
並びに製薬調剤の製造方法及び使用は未だ開示されてい
ない。
【０００４】アザリド系列の新規な半合成マクロライド
抗生物である９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）
及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体及び
これと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩
は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡをイソシアネート又はイソチオシアネートと反
応させしかも場合によっては得られた９−デオキソ−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカ
ルバモイル）誘導体を無機酸又は有機酸と反応させるこ
とにより製造し得ることが見出されしかもこれは本発明
の１目的である。
抗生物である９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバモイル）
及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘導体及び
これと無機酸又は有機酸との製薬上許容し得る付加塩
は、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡをイソシアネート又はイソチオシアネートと反
応させしかも場合によっては得られた９−デオキソ−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−
（Ｎ′−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカ
ルバモイル）誘導体を無機酸又は有機酸と反応させるこ
とにより製造し得ることが見出されしかもこれは本発明
の１目的である。
【０００５】
【問題点を解決するための手段】次式（Ｉ）： （式中ＲはＣ1-3アルキル基、アリール基、アラルキル
基又は１個又は２個の異種原子を有する５員又は６員環
の非置換又は置換芳香族基を表わし、ＸはＯ又はＳであ
る）で表される、新規な9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエ
リスロマイシンAの9a-N-(N’-カルバモイル）及び9a-N-
(N’-チオカルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又は
有機酸との製薬上許容し得る付加塩は、20〜110℃の温
度でトルエン、キシレン又は若干の他の非プロトン溶剤
中で9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAを
次式（II）： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （II） （式中Ｒ及びＸは前記の意義を有する）で表されるイソ
シアネート又はイソチオシアネートと反応させることに
より製造でき、但し次式（II）Ｒ'−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（但し
Ｒ'はフェニル基又は１個又は２個の異種原子を有する
５員又は６員環の非置換又は置換芳香族基を表わす）の
イソシアネートは20〜110℃の温度で対応の酸アジドの
クルチウス（Curtius）転位によりその場で調製される
ことが見出された。
基又は１個又は２個の異種原子を有する５員又は６員環
の非置換又は置換芳香族基を表わし、ＸはＯ又はＳであ
る）で表される、新規な9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエ
リスロマイシンAの9a-N-(N’-カルバモイル）及び9a-N-
(N’-チオカルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又は
有機酸との製薬上許容し得る付加塩は、20〜110℃の温
度でトルエン、キシレン又は若干の他の非プロトン溶剤
中で9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAを
次式（II）： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （II） （式中Ｒ及びＸは前記の意義を有する）で表されるイソ
シアネート又はイソチオシアネートと反応させることに
より製造でき、但し次式（II）Ｒ'−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（但し
Ｒ'はフェニル基又は１個又は２個の異種原子を有する
５員又は６員環の非置換又は置換芳香族基を表わす）の
イソシアネートは20〜110℃の温度で対応の酸アジドの
クルチウス（Curtius）転位によりその場で調製される
ことが見出された。
【０００６】本発明の目的を成す製薬上許容し得る酸付
加塩は、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン
Aの9a-N-(N'-カルバモイル）及び9a-N-(N'-チオカルバ
モイル）誘導体を少なくとも当モル量の対応の無機酸又
は有機酸例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベン
ゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコ
ハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸及び同
様な酸と反応に不活性な溶剤中で反応させることにより
得られる。得られた酸付加塩は溶剤を蒸発させることに
よりあるいは別法として自発的な沈澱後の濾過により又
は非極性補助溶剤の添加による沈澱により単離される。
加塩は、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン
Aの9a-N-(N'-カルバモイル）及び9a-N-(N'-チオカルバ
モイル）誘導体を少なくとも当モル量の対応の無機酸又
は有機酸例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベン
ゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン
酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコ
ハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸及び同
様な酸と反応に不活性な溶剤中で反応させることにより
得られる。得られた酸付加塩は溶剤を蒸発させることに
よりあるいは別法として自発的な沈澱後の濾過により又
は非極性補助溶剤の添加による沈澱により単離される。
【０００７】前記式（Ｉ）の９−デオキソ−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−
カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイ
ル）誘導体及びこれの無機酸又は有機酸との製薬上許容
し得る酸付加塩は試験管内で抗菌活性を有する。Nation
al Committee for Clinical Laboratory Standards（NC
CLS, M7-A2）の推薦により微小板上での希釈法によって
最低阻止濃度(MIC、mcg/ml）を測定した。試験した標準
菌株及び臨床単離物は新たに合成した化合物に対して感
受性であることは表１から明白である。即ち本発明の化
合物は室内、外科器械及びヒトの消毒に用いることがで
きしかも式（Ｉ）の化合物に対して感受性である広範囲
のグラム陽性菌、マイコプラズマ及び一般に病原性微生
物（病原菌）によって生起される動物特に哺乳動物及び
ヒトの伝染病の処置に治療剤として使用できる。この目
的のため、前記化合物及びその製薬上許容し得る酸付加
塩は１日当り体重１kg当り０．２mg〜約２５０mg／kg／
日の通常の投薬量で最も好ましくは５〜５０mg／kg／日
の投薬量で経口投与でき、あるいは皮下注射及び筋肉内
注射の形で非経口投与できる。
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−
カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイ
ル）誘導体及びこれの無機酸又は有機酸との製薬上許容
し得る酸付加塩は試験管内で抗菌活性を有する。Nation
al Committee for Clinical Laboratory Standards（NC
CLS, M7-A2）の推薦により微小板上での希釈法によって
最低阻止濃度(MIC、mcg/ml）を測定した。試験した標準
菌株及び臨床単離物は新たに合成した化合物に対して感
受性であることは表１から明白である。即ち本発明の化
合物は室内、外科器械及びヒトの消毒に用いることがで
きしかも式（Ｉ）の化合物に対して感受性である広範囲
のグラム陽性菌、マイコプラズマ及び一般に病原性微生
物（病原菌）によって生起される動物特に哺乳動物及び
ヒトの伝染病の処置に治療剤として使用できる。この目
的のため、前記化合物及びその製薬上許容し得る酸付加
塩は１日当り体重１kg当り０．２mg〜約２５０mg／kg／
日の通常の投薬量で最も好ましくは５〜５０mg／kg／日
の投薬量で経口投与でき、あるいは皮下注射及び筋肉内
注射の形で非経口投与できる。
【０００８】
【０００９】本発明の９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバ
モイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘
導体の製造方法を次の実施例により例示するが、本発明
は何らこの実施例の範囲に限定されるものと考えるベき
でない。
−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ′−カルバ
モイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ′−チオカルバモイル）誘
導体の製造方法を次の実施例により例示するが、本発明
は何らこの実施例の範囲に限定されるものと考えるベき
でない。
【００１０】実施例１ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−イソプロピル−カル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（７．２７ｇ；０．０１モル）とイソプロピルイソ
シアネート（０．９４ｇ；０．０１１モル）とトルエン
（４０ml）との混合物を３０℃の温度で１時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下（４０℃）蒸発乾固させて粗製
の９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−イソプロピルカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（７．０ｇ；８６．２％）融点（m.p.）１２８〜１３
６℃を得た。得られた生成物をメタノール−水混合物か
ら再結晶させると、次の物理化学的常数を有するクロマ
トグラフィーで均質な物質を得た： m.p. 135〜 144℃ TLC, EtAc-(n-C6 H 6 )-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.35
1。
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ ９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（７．２７ｇ；０．０１モル）とイソプロピルイソ
シアネート（０．９４ｇ；０．０１１モル）とトルエン
（４０ml）との混合物を３０℃の温度で１時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下（４０℃）蒸発乾固させて粗製
の９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−イソプロピルカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（７．０ｇ；８６．２％）融点（m.p.）１２８〜１３
６℃を得た。得られた生成物をメタノール−水混合物か
ら再結晶させると、次の物理化学的常数を有するクロマ
トグラフィーで均質な物質を得た： m.p. 135〜 144℃ TLC, EtAc-(n-C6 H 6 )-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.35
1。
【００１１】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.55
3。
3。
【００１２】IR(KBr)cm-1 1730, 1625, 1515, 1455,
1380, 1270, 1165, 1050, 950。
1380, 1270, 1165, 1050, 950。
【００１３】1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 5.00(1H,H-13), 4.85(1H,H-1″), 4.47(1H,H-1′),4.02
(1H,H-3), 3.91(1H,-CH(CH3)2), 3.50(1H,H-5),3.43(1
H,H-9a), 3.28(3H,3″-OCH3), 2.49(1H, H-9b),2.32 [6
H,3′-N(CH3)2], 231(1H,H-8), 1.62(1H,H-7a),1.29(3
H, 10-CH3), 1.14[6H, -CH(CH3 )2], 1.13(1H, H-7b),1.
04(3H,8-CH3)。
(1H,H-3), 3.91(1H,-CH(CH3)2), 3.50(1H,H-5),3.43(1
H,H-9a), 3.28(3H,3″-OCH3), 2.49(1H, H-9b),2.32 [6
H,3′-N(CH3)2], 231(1H,H-8), 1.62(1H,H-7a),1.29(3
H, 10-CH3), 1.14[6H, -CH(CH3 )2], 1.13(1H, H-7b),1.
04(3H,8-CH3)。
【００１４】13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 175.5(C-1), 158.2(9a-NCONH), 103.8(C-1′), 96.0(C-
1″),87.9(C-5), 78.8(C-3), 48.8(3″-OCH3), 45.5(C-
2),42.2[-CH(CH3)2], 39.9[3′-N(CH3)2], 27.4(C-8),2
2.9[-CH(CH3 )2], 20.5(8-CH3), 12.2(10-CH3)。
1″),87.9(C-5), 78.8(C-3), 48.8(3″-OCH3), 45.5(C-
2),42.2[-CH(CH3)2], 39.9[3′-N(CH3)2], 27.4(C-8),2
2.9[-CH(CH3 )2], 20.5(8-CH3), 12.2(10-CH3)。
【００１５】実施例２ 9-デオキソ-9a-N-{N'-[(4-メチル-5-オキサゾリル)-カ
ルバモイル]}-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA 9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(4.8g;
0.0065モル)と4-メチル-5-オキサゾール-カルボン酸ア
ジド(1.0g;0.0066モル)と乾燥トルエン(30ml)との混合
物をその沸騰温度に15分間加熱し、次いで減圧下に(40
℃)蒸留することにより蒸発乾固させた。得られた残渣
をアセトン(20ml)に懸濁させ、室温で攪拌し次いで得ら
れた結晶を濾過すると9-デオキソ-9a-N-{N'-[(4-メチル
-5-オキサゾリル)-カルバモイル]}-9a-アザ-9a-ホモエ
リスロマイシンA (5.4g; 93.3%)、m.p.174〜177℃を得
た。熱アセトンから再結晶することにより次の物理化学
的定数を有するクロマトグラフィーで均質な生成物が得
られた: m.p. 181〜183℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.149。
ルバモイル]}-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA 9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンA(4.8g;
0.0065モル)と4-メチル-5-オキサゾール-カルボン酸ア
ジド(1.0g;0.0066モル)と乾燥トルエン(30ml)との混合
物をその沸騰温度に15分間加熱し、次いで減圧下に(40
℃)蒸留することにより蒸発乾固させた。得られた残渣
をアセトン(20ml)に懸濁させ、室温で攪拌し次いで得ら
れた結晶を濾過すると9-デオキソ-9a-N-{N'-[(4-メチル
-5-オキサゾリル)-カルバモイル]}-9a-アザ-9a-ホモエ
リスロマイシンA (5.4g; 93.3%)、m.p.174〜177℃を得
た。熱アセトンから再結晶することにより次の物理化学
的定数を有するクロマトグラフィーで均質な生成物が得
られた: m.p. 181〜183℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.149。
【００１６】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.49
1。
1。
【００１７】IR(KBr)cm-1 1730, 1680, 1655, 1490,
1460, 1380, 1170, 1050, 755,660。
1460, 1380, 1170, 1050, 755,660。
【００１８】1H NMR(300MHz, Pyd5, 50℃)δ 9.02(9a-N-CONH), 7.95(-CH=N), 5.71(1H,H-13),5.15(1
H,H-1″), 4.94(1H,H-1′), 4.77(1H,H-3),4.07(1H,H-
5), 3.96(1H, H-9a), 3.44(3H, 3″-OCH3),2.50(1H, H-
9b), 2.32 [6H,3′-N(CH3)2], 2.34(1H,H-8),2.35(1H,H
-7a), 1.68(3H, 10-CH3), 1.97(1H, H-7b),1.09(3H,8-C
H3)。
H,H-1″), 4.94(1H,H-1′), 4.77(1H,H-3),4.07(1H,H-
5), 3.96(1H, H-9a), 3.44(3H, 3″-OCH3),2.50(1H, H-
9b), 2.32 [6H,3′-N(CH3)2], 2.34(1H,H-8),2.35(1H,H
-7a), 1.68(3H, 10-CH3), 1.97(1H, H-7b),1.09(3H,8-C
H3)。
【００１９】13C NMR (75MHz, Pyd5, 50℃)δ 177.2(C-1), 157.2(9a-NCONH), 104.2(C-l'), 96.9(C-
1''), 86.6(C-5), 80.5(C-3), 50.1(3''-OCH3), 46.5(C
-2), 42.2(C-4), 41.0[3'-N(CH3)2]、29.1(C-8), 21.2
(8-CH3), 14.1(10-CH3), 149.9, 142.2, 128.2及び12.2
(4-メチル-5-オキサゾリル)。
1''), 86.6(C-5), 80.5(C-3), 50.1(3''-OCH3), 46.5(C
-2), 42.2(C-4), 41.0[3'-N(CH3)2]、29.1(C-8), 21.2
(8-CH3), 14.1(10-CH3), 149.9, 142.2, 128.2及び12.2
(4-メチル-5-オキサゾリル)。
【００２０】実施例３ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（２−フリル）−カ
ルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ 実施例２に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．１８
ｇ；０．００３モル）と２−フランカルボン酸アジド
（０．５ｇ，０．００３６モル）とトルエン（１５ml）
とから樹脂質残渣（２．１ｇ）が得られ、これから溶剤
系CHCl3-CH3OH(７：３）を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーにかけることにより次の物理化学的
常数を有する９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（２−
フリル）−カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ（１．７ｇ；７７．０％が得られた： m.p. 155〜159℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.262。
ルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ 実施例２に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．１８
ｇ；０．００３モル）と２−フランカルボン酸アジド
（０．５ｇ，０．００３６モル）とトルエン（１５ml）
とから樹脂質残渣（２．１ｇ）が得られ、これから溶剤
系CHCl3-CH3OH(７：３）を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーにかけることにより次の物理化学的
常数を有する９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（２−
フリル）−カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ（１．７ｇ；７７．０％が得られた： m.p. 155〜159℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.262。
【００２１】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.57
4。
4。
【００２２】IR(CHCl3)cm-1 1730, 1655, 1520, 1460,
1380, 1270, 1165, 1050, 1000,955, 900, 830, 730.1 H NMR(300MHz, DMSO)δ 8.51(9a-N-CONH), 7.24(-O-CH=), 6.34(-O-CH=CH-),6.0
0(-CH=C-NH), 5.04(1H,H-13), 4.77(1H,H-1″),4.47(1
H,H-1′), 4.01(1H,H-3), 3.42(1H,H-5),3.47(1H, H-9
a), 3.35(3H, 3″-OCH3), 3.25(1H, H-9b),2.50[6H,3′
-N(CH3)2], 2.07(1H,H-8), 1.45(1H,H-7a),1.20(1H,H-7
b), 1.15(3H,10-CH3), 0.90(3H, 8-CH3)。
1380, 1270, 1165, 1050, 1000,955, 900, 830, 730.1 H NMR(300MHz, DMSO)δ 8.51(9a-N-CONH), 7.24(-O-CH=), 6.34(-O-CH=CH-),6.0
0(-CH=C-NH), 5.04(1H,H-13), 4.77(1H,H-1″),4.47(1
H,H-1′), 4.01(1H,H-3), 3.42(1H,H-5),3.47(1H, H-9
a), 3.35(3H, 3″-OCH3), 3.25(1H, H-9b),2.50[6H,3′
-N(CH3)2], 2.07(1H,H-8), 1.45(1H,H-7a),1.20(1H,H-7
b), 1.15(3H,10-CH3), 0.90(3H, 8-CH3)。
【００２３】13C NMR(75MHz, DMSO)δ 175.5(C-1), 155.4(9a-NCONH), 101.9(C-1′),95.3(C-
1″),84.4(C-5), 78.6(C-3), 48.8(3″-OCH3 ), 44.6(C
-2),40.0(C-4),40.1［3 ′-N(CH 3 ) 2 ］, 27.7(C-8),
19.7(8-CH3 ),13.2(10-CH3 ), 147.7, 136.5, 118.9,
98.0(5-フラノイル)。実施例４ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−〔Ｎ′−（４−ピリジル）−
カルバモイル〕−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ 実施例２に記載した方法と同様に、９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．１８ｇ；
０．００３モル）とイソニコチン酸アジド（０．５３
ｇ，０．００３６モル）とトルエン（１５ml）から樹脂
質残渣（２．２６ｇ）を得、これからメタノール−水混
合物からの再結晶により次の物理化学的常数を有する９
−デオキソ−９ａ−Ｎ−〔Ｎ′−（４−ピリジル）−カ
ルバモイル〕−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（１．９ｇ；７４．８％が得られた）： m.p. 149〜 153.0℃ TLC, EtAc-(n-C6 H 6 )-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.08
9。
1″),84.4(C-5), 78.6(C-3), 48.8(3″-OCH3 ), 44.6(C
-2),40.0(C-4),40.1［3 ′-N(CH 3 ) 2 ］, 27.7(C-8),
19.7(8-CH3 ),13.2(10-CH3 ), 147.7, 136.5, 118.9,
98.0(5-フラノイル)。実施例４ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−〔Ｎ′−（４−ピリジル）−
カルバモイル〕−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ 実施例２に記載した方法と同様に、９−デオキソ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．１８ｇ；
０．００３モル）とイソニコチン酸アジド（０．５３
ｇ，０．００３６モル）とトルエン（１５ml）から樹脂
質残渣（２．２６ｇ）を得、これからメタノール−水混
合物からの再結晶により次の物理化学的常数を有する９
−デオキソ−９ａ−Ｎ−〔Ｎ′−（４−ピリジル）−カ
ルバモイル〕−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（１．９ｇ；７４．８％が得られた）： m.p. 149〜 153.0℃ TLC, EtAc-(n-C6 H 6 )-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.08
9。
【００２４】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.44
1。
1。
【００２５】IR(CHCl3)cm-1 1730, 1650, 1590, 1510,
1460, 1380, 1330, 1280, 1165,1050, 1000, 955, 90
0, 830, 730。
1460, 1380, 1330, 1280, 1165,1050, 1000, 955, 90
0, 830, 730。
【００２６】1H NMR(300MHz, DMSO)δ 8.66(9a-N-CONH), 8.25,7.35(4-ピリジル), 5.16(1H,H-
13),4.89(1H,H-1″), 4.52(1H,H-1′), 4.15(1H,H-3),
3.53(1H,H-5), 3.51(1H, H-9a), 3.33(3H, 3″-OCH3),
3.28(1H, H-9b), 2.34[6H,3′-N(CH3)2], 2.28(1H,H-
8),1.62(1H,H-7a), 1.23(1H,H-7b), 1.36(3H,10-CH3),
1.04(3H, 8-CH3)。
13),4.89(1H,H-1″), 4.52(1H,H-1′), 4.15(1H,H-3),
3.53(1H,H-5), 3.51(1H, H-9a), 3.33(3H, 3″-OCH3),
3.28(1H, H-9b), 2.34[6H,3′-N(CH3)2], 2.28(1H,H-
8),1.62(1H,H-7a), 1.23(1H,H-7b), 1.36(3H,10-CH3),
1.04(3H, 8-CH3)。
【００２７】13C NMR(75MHz, DMSO)δ 176.1(C-1), 155.5(9a-NCONH), 102.2(C-1′), 95.5(C-
1″),84.3(C-5), 78.7(C-3), 48.9(3″-OCH3), 44.8(C-
2),40.2(C-4), 40.4[3′-N(CH3)2], 27.8(C-8), 20.2(8
-CH3),14.4(10-CH3), 149.8, 148.0, 113.9(4-ピリジ
ル)。
1″),84.3(C-5), 78.7(C-3), 48.9(3″-OCH3), 44.8(C-
2),40.2(C-4), 40.4[3′-N(CH3)2], 27.8(C-8), 20.2(8
-CH3),14.4(10-CH3), 149.8, 148.0, 113.9(4-ピリジ
ル)。
【００２８】実施例５ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−フェニルカルバモイ
ル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ 実施例２に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．０
ｇ；０．００２７モル）と安息香酸アジド（０．５ｇ、
０．００３４モル）とトルエン（１５ml）から樹脂質残
渣（２．４３ｇ）が得られ、これから溶剤系CH2Cl2-CH3
OH（８５：１５）を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにより次の物理化学的定数を有する９−デ
オキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−フェニルカルバモイル）−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．４
ｇ；６１．４％）を得た： m.p. 126〜130℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.345。
ル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ 実施例２に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．０
ｇ；０．００２７モル）と安息香酸アジド（０．５ｇ、
０．００３４モル）とトルエン（１５ml）から樹脂質残
渣（２．４３ｇ）が得られ、これから溶剤系CH2Cl2-CH3
OH（８５：１５）を用いてシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにより次の物理化学的定数を有する９−デ
オキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−フェニルカルバモイル）−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．４
ｇ；６１．４％）を得た： m.p. 126〜130℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.345。
【００２９】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.63
7。
7。
【００３０】IR(KBr)cm-1 1730, 1645, 1600, 1539,
1510, 1455, 1380, 1315, 1240,1165, 1045, 950, 89
5, 755, 690。
1510, 1455, 1380, 1315, 1240,1165, 1045, 950, 89
5, 755, 690。
【００３１】1H NMR(300MHz, DMSO)δ 8.11(9a-N-CON
H), 7.30, 7.35(フェニル),5.05(1H,H-13), 4.79(1H,H-
1″), 4.46(1H,H-1′),4.04(1H,H-3), 3.46(1H,H-5),
3.28(1H, H-9a),3.23(3H, 3″-OCH3), 3.16(1H, H-9b),
2.34[6H,3′-N(CH3)2], 2.16(1H,H-8), 1.58(1H,H-7a),
1.15(1H,H-7b), 1.25(3H,10-CH3), 0.90(3H, 8-CH3)。
H), 7.30, 7.35(フェニル),5.05(1H,H-13), 4.79(1H,H-
1″), 4.46(1H,H-1′),4.04(1H,H-3), 3.46(1H,H-5),
3.28(1H, H-9a),3.23(3H, 3″-OCH3), 3.16(1H, H-9b),
2.34[6H,3′-N(CH3)2], 2.16(1H,H-8), 1.58(1H,H-7a),
1.15(1H,H-7b), 1.25(3H,10-CH3), 0.90(3H, 8-CH3)。
【００３２】13C NMR(75MHz, DMSO)δ 175.6(C-1), 156.1(9a-NCONH), 102.0(C-1′), 95.4(C-
1″),84.4(C-5), 78.5(C-3), 48.9(3″-OCH3), 44.6(C-
2),39.4(C-4), 40.1[3′-N(CH3)2], 27.3(C-8), 20.0(8
-CH3),14.0(10-CH3), 140.6, 127.9及び114.4(フェニ
ル)。
1″),84.4(C-5), 78.5(C-3), 48.9(3″-OCH3), 44.6(C-
2),39.4(C-4), 40.1[3′-N(CH3)2], 27.3(C-8), 20.0(8
-CH3),14.0(10-CH3), 140.6, 127.9及び114.4(フェニ
ル)。
【００３３】実施例６ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−ベンジルカルバモイ
ル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ 実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）とベンジルイソシアネート（１．３
３ｇ；０．０１モル）とトルエン（１５ml）から、樹脂
質残渣が得られ、これから溶剤系CHCl3 -CH 3 OH（７：
３）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ−
により次の物理化学的定数を有する９−デオキソ−９ａ
−Ｎ−（Ｎ′−ベンジル−カルバモイル）−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（６．５ｇ，７５．６
％）を得た： m.p. 142〜 144℃ TLC, EtAc-(n-C6 H 6 )-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.35
5。
ル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ 実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）とベンジルイソシアネート（１．３
３ｇ；０．０１モル）とトルエン（１５ml）から、樹脂
質残渣が得られ、これから溶剤系CHCl3 -CH 3 OH（７：
３）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ−
により次の物理化学的定数を有する９−デオキソ−９ａ
−Ｎ−（Ｎ′−ベンジル−カルバモイル）−９ａ−アザ
−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（６．５ｇ，７５．６
％）を得た： m.p. 142〜 144℃ TLC, EtAc-(n-C6 H 6 )-NHEt2 (100:100:20), Rf 0.35
5。
【００３４】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.62
1。
1。
【００３５】IR(KBr)cm-1 1730, 1630, 1525, 1410,
1380, 1270, 1165, 1045, 950,895, 755, 700。
1380, 1270, 1165, 1045, 950,895, 755, 700。
【００３６】1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.30, 5.00, 4.40(-CH2-C6H5), 5.04(1H,H-13),4.83(1
H,H-1″), 4.48(1H,H-1′), 4.00(1H,H-13),3.52(1H,H-
5), 3.48(1H,H-9a), 3.28(3H,3″-OCH3),2.51(1H, H-9
b), 2.56 [6H,3′-N(CH3)2], 2.34(1H,H-8),1.66(1H,H-
7a), 1.10(1H, H-7b), 0.99(3H, 10-CH3),1.36(3H,8-CH
3)。
H,H-1″), 4.48(1H,H-1′), 4.00(1H,H-13),3.52(1H,H-
5), 3.48(1H,H-9a), 3.28(3H,3″-OCH3),2.51(1H, H-9
b), 2.56 [6H,3′-N(CH3)2], 2.34(1H,H-8),1.66(1H,H-
7a), 1.10(1H, H-7b), 0.99(3H, 10-CH3),1.36(3H,8-CH
3)。
【００３７】13C NMR(75MHz, CDCl3)δ 175.7(C-1), 159.3(9a-NCONH), 103.8(C-1′), 96.5(C-
1″),88.8(C-5), 78.8(C-3), 48.9(3″-OCH3), 45.9(C-
2),40.4(C-4), 40.2[3′-N(CH3)2], 27.3(C-8), 20.5(8
-CH3),12.3(10-CH3), 139.1, 128.3 127.2及び126.8,4
5.9(-CH2-C6H5)。
1″),88.8(C-5), 78.8(C-3), 48.9(3″-OCH3), 45.9(C-
2),40.4(C-4), 40.2[3′-N(CH3)2], 27.3(C-8), 20.5(8
-CH3),12.3(10-CH3), 139.1, 128.3 127.2及び126.8,4
5.9(-CH2-C6H5)。
【００３８】実施例７ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−ベンジル−チオカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ 実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）とベンジルイソチオシアネート
（１．５０ｇ；０．０１モル）とトルエン（３０ml）と
から、３０℃の温度で８時間反応混合物を攪拌した後
に、樹脂質の残渣（８．６ｇ）を単離し、これから溶剤
系CHCl3-CH3OH(７：３）を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィ−により次の物理化学的定数を有する
９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−ベンジル−チオカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（７．２ｇ；８２．１％）を得た： m.p. 119〜122℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.370。
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ 実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）とベンジルイソチオシアネート
（１．５０ｇ；０．０１モル）とトルエン（３０ml）と
から、３０℃の温度で８時間反応混合物を攪拌した後
に、樹脂質の残渣（８．６ｇ）を単離し、これから溶剤
系CHCl3-CH3OH(７：３）を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィ−により次の物理化学的定数を有する
９−デオキソ−９ａ−Ｎ−（Ｎ′−ベンジル−チオカル
バモイル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（７．２ｇ；８２．１％）を得た： m.p. 119〜122℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.370。
【００３９】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.68
9。
9。
【００４０】IR(KBr)cm-1 1730, 1630, 1525, 1410,
1380, 1270, 1165, 1045, 950,895, 755, 700。
1380, 1270, 1165, 1045, 950,895, 755, 700。
【００４１】1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.36, 4.85, 4.72(-CH2-C6H5), 4.75(1H,H-13),4.87(1
H,H-1″), 4.41(1H,H-1′), 4.10(1H,H-3),3.81(1H,H-1
1), 3.49(1H,H-5), 3.30(3H,3″-OCH3),3.03(1H, H-
4″), 2.34 [6H, 3′-N(CH3)2], 2.31(1H,H-8),1.52(1
H,H-7a), 1.26(1H, H-7b), 1.31(3H, 10-CH3),0.96(3H,
8-CH3)。
H,H-1″), 4.41(1H,H-1′), 4.10(1H,H-3),3.81(1H,H-1
1), 3.49(1H,H-5), 3.30(3H,3″-OCH3),3.03(1H, H-
4″), 2.34 [6H, 3′-N(CH3)2], 2.31(1H,H-8),1.52(1
H,H-7a), 1.26(1H, H-7b), 1.31(3H, 10-CH3),0.96(3H,
8-CH3)。
【００４２】実施例８ ９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−（１−ナフチル）−
カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ 実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）と１−ナフチルイソシアネート
（１．７ｇ；０．０１モル）とトルエン（４０ml）とか
ら、２０℃の温度で１時間反応混合物を攪拌することに
より、樹脂質残渣（９．０ｇ）を単離し、これから溶剤
系CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(６：１：０．１）を用いてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーにより次の物理化
学的定数を有する９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−
（１−ナフチル）−カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（７．８ｇ；８６．６％）を
得た： m.p. 134〜137℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.335。
カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ 実施例１に記載した方法と同様にして、９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．２７
ｇ；０．０１モル）と１−ナフチルイソシアネート
（１．７ｇ；０．０１モル）とトルエン（４０ml）とか
ら、２０℃の温度で１時間反応混合物を攪拌することに
より、樹脂質残渣（９．０ｇ）を単離し、これから溶剤
系CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(６：１：０．１）を用いてシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーにより次の物理化
学的定数を有する９−デオキソ−９ａ−Ｎ−［Ｎ′−
（１−ナフチル）−カルバモイル］−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（７．８ｇ；８６．６％）を
得た： m.p. 134〜137℃ TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0.335。
【００４３】CHCl3-CH3OH-濃NH4OH(6:1:0.1), Rf 0.65
8。
8。
【００４４】IR(CHCl3)cm-1 1740, 1635, 1530, 1500,
1455, 1380, 1340, 1265, 1160,1050, 1010, 960, 89
0, 795, 775, 735; 700。
1455, 1380, 1340, 1265, 1160,1050, 1010, 960, 89
0, 795, 775, 735; 700。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケルネリツク・ゼリコ クロアチア共和国．41000・ザグレブ. マシセヴア．２ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/00,17/08 A61K 31/7048 - 31/7052 ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） （式中ＲはＣ1-3アルキル基、アリール基、アラルキル
基又は１個又は２個の異種原子を有する５員又は６員環
の非置換又は置換芳香族基であり、ＸはＯ又はＳを表わ
す）で表される、9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンAの9a-N-(N’-カルバモイル）及び9a-N-(N’-
チオカルバモイル）誘導体及びこれと無機酸又は有機酸
との製薬上許容し得る付加塩。 - 【請求項２】 ＲはＣ1-3アルキル基を表わしＸはＯを
表わす請求項１記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項３】 Ｃ1-3アルキル基はイソプロピル基を表
わす請求項２記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項４】 Ｒはアリール基を表わし、ＸはＯを表わ
す請求項１記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項５】 アリール基はフェニル基を表わす請求項
４記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項６】 アリール基は1-ナフチル基を表わす請求
項４記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項７】 Ｒは１個又は２個の異種原子を有する５
員又は６員環の非置換又は置換芳香族基を表わし、Ｘは
Ｏを表わす請求項４記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項８】 Ｒは4-メチル-5-オキサゾリル基を表わ
す請求項７記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項９】 Ｒはフリル基を表わす請求項７記載のエ
リスロマイシン物質。 - 【請求項１０】 Ｒは4-ピリジル基を表わす請求項７記
載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項１１】 Ｒはアラルキル基を表わし、ＸはＯを
表わす請求項１記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項１２】 Ｒはベンジル基を表わす請求項１１記
載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項１３】 Ｒはアラルキル基を表わし、ＸはＳを
表わす請求項１記載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項１４】 Ｒはベンジル基を表わす請求項１３記
載のエリスロマイシン物質。 - 【請求項１５】 9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンAを次式（II） Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （II） （式中Ｒ及びＸは以下の意義を有する）で表されるイソ
シアネート又はイソチオシアネートと、トルエン、キシ
レン又は或る別の非プロトン溶剤中で20〜110℃の温度
で反応させることを特徴とする次式（Ｉ） （式中ＲはＣ1-3アルキル基、アリール基又はアラルキ
ル基であり、ＸはＯ又はＳを表わす）で表される、9-デ
オキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンAの9a-N-(N’
-カルバモイル）及び9a-N-(N’-チオカルバモイル）誘
導体の製造方法。 - 【請求項１６】 9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロ
マイシンAを次式（II）Ｒ'−Ｎ ＝Ｃ＝Ｘ （II） （式中Ｒ'及びＸは以下の意義を有する）で表されるイ
ソシアネート又はイソチオシアネートと、トルエン、キ
シレン又は或る別の非プロトン溶剤中で20〜110℃の温
度で反応させ、前記式(II）の化合物（但しＲ'はフェニ
ル基又は１個又は２個の異種原子を有する５員又は６員
環の非置換又は置換芳香族基を表わしＸはＯ又はＳであ
る）は20〜110℃の温度で対応の酸アジドをクルチウス
転位することによりその場で調製されるものであること
を特徴とする次式（Ｉ） （式中Ｒはアリール基又は１個又は２個の異種原子を有
する５員又は６員環の非置換又は置換芳香族基であり、
ＸはＯ又はＳを表わす）で表される、9-デオキソ-9a-ア
ザ-9a-ホモエリスロマイシンAの9a-N-(N’-カルバモイ
ル）及び9a-N-(N’-チオカルバモイル）誘導体の製造方
法。 - 【請求項１７】 製薬上許容し得る担体と請求項１記載
のエリスロマイシン物質の抗菌有効量とを含有してなる
抗菌用製薬組成物。
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