BG61571B1 - 9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а - Google Patents

9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а Download PDF

Info

Publication number
BG61571B1
BG61571B1 BG99242A BG9924294A BG61571B1 BG 61571 B1 BG61571 B1 BG 61571B1 BG 99242 A BG99242 A BG 99242A BG 9924294 A BG9924294 A BG 9924294A BG 61571 B1 BG61571 B1 BG 61571B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
substance according
aza
homoerythromycin
deoxy
Prior art date
Application number
BG99242A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99242A (en
Inventor
Nedeljko Kujundzic
Gabrijela Kobrehel
Zeljko Kelneric
Original Assignee
Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo filed Critical Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Publication of BG99242A publication Critical patent/BG99242A/bg
Publication of BG61571B1 publication Critical patent/BG61571B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

1. 9а-N-(N'-карбамоилови) и 9а-N-(N'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с формула, в която R представлява С1-С3 алкилова, арилова или аралкилова група, а Х - 0 или S, и съответните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганична или органична киселина соли.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до 9а\-(М’-карбамоилови) и 9a-N-(N’-THokap6aMOилови производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А , нови полусинтетични макролидни антибиотици от азалидовите серии, имащи противобактериално действие, с обща формула
Х-С-НВ-Й
в която R представлява С]-С3 алкилова, арилова или аралкилова група и X представлява 0 или S, до съответните фармацевтично приемливи присъединителни, с неорганична 30 или органична киселина, соли, до метод за тяхното получаване, до метод за получаване на фармацевтични състави, както и до използването на получените фармацевтични състави за лечение на бактериални инфекции. 35
Предшестващо състояние на техниката
Еритромицин А е макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира с 14членен макролактонен пръстен, имащ карбо- 40 нилна група в С-9 позиция. Той е открит от McGuire през 1952 г. [Antibiot. Chemother., 1952; 2:281] и за повече от 40 години е считан за надежден и ефективен противомикробен агент при лечение на заболявания, причинени 45 от грам-положителни и някои грам-отрицателни микроорганизми. В кисела среда той лесно се превръща в анхидроеритромицин А, който е неактивен С-6/С-12 метаболит със спирокетална структура (Kurath Р. и др., Experientia 50 1971; 27:362). Добре известно е, че спироциклизацията на агликонов пръстен от еритроми цин А успешно се инхибира чрез химическа трансформация на С-9 кетони или хидроксигрупи в С-6 и/или С-12 позиция. Чрез оксимиране на С-9 кетон [Djokic S. и др., Tetrahedron Lett., 1967; 1945] и последващо модифициране на получения 9(Е)-оксим в 9-[0-(2метоксиетокси)-метилоксим] еритромицин А (рокситромицин) [Ambrieres, G.S., FR 2473525/ 1981] или 9(5)-еритромициламин [Egan R.S. и др., J.Org. Chem., 1974; 39:2492] или съответното комплексно оксазиново производно, 9дезоксо-11 -дезокси-9,11 -{имино [2- (2-метоксиетоксиетилиден] -окси}-9 (S) -еритромицин А (диритромицин) [Lugar Р. и др., J.Crist. Moi Struct., 1979; 9:329], се синтезират нови полусинтетични макролиди, чиято основна характеристика, освен по-добрата стабилност в кисела среда, е по-добрата фармакокинетика и попродължително време на полуразпад в сравнение с основния антибиотичен еритромицин А. По трети начин, за да се модифицират С-9 кетоните, се използва Бекманово превръщане на 9 (Е) -оксим и редукция на получения иминов етер (Kobrehel G. и др., U.S.Pat. 4 328 334,5/1982) в 11-аза-Ю-дезоксо-Ю-дихидроеритромицин А (9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А), като се разширява 14-членният кетолактонов пръстен в 15-членен азалактонов пръстен.
Посредством редуциращо N-метилиране на 9а-аминогрупа, съгласно Eschweiler-Clark процес [Kobrehel G. и др., BE 892,357, 7/1982] или чрез предварителна защита на аминогрупата посредством превръщане в съответните N-оксиди и след това чрез алкилиране и редукция [Bright G.M., US 4474768, 10/1984] се синтезира М-метил-11-аза-10-дезоксо-10-дихидроеритромицин А (9-дезоксо-9а-метил-9ааза-9а-хомоеритромицин А, азитромицин), който е прототип на азалидови антибиотици, които освен с широкия антимикробен спектър, включващ грам-отрицателни бактерии и вътрешноклетъчни микроорганизми, се характеризират със специфичен механизъм за транспортиране до мястото на приложение, продължително биологично време на полуразпад и кратък терапевтичен период. В ЕР А 0316128 [Bright G.M.] е описан нов 9а-алил и 9а-пропаргилови производни на 9-дезоксо-9а-аза-9ахомоеритромицин А, а в US 4492688, 1/1985 [Bright G.M.] е описана синтезата и антибактериалната активност на съответните циклич2 ни естери. В HR 381-03/93-05/041 (559-931) са разкрити синтезът и спектърът на активност на новите 9-дезоксо-9а-аза-11-дезокси-9а-хомоеритромицин А 9а, 11-циклични карбамати и техни 0-метилови производни.
Съгласно известното от нивото на техниката 9a-N-(N’-kap6a.MOM.TOBH) и 9a-N-(N’тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо9а-аза-9а-хомоеритромицин А и съответните фармацевтично приемливи присъединителни, с неорганична или органична киселина, соли, методът за тяхното получаване, както и методите за получаване и използване на фармацевтичните препарати, не са описани.
Техническа същност на изобретението
Открито е, и това е предмет на настоящото изобретение, че 9a-N-(N’-kap6aMonaoви) и 9а-М-(1Ч’-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, нови полусинтетични макролидни антибиотици от азалидовите серии и съответните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганична или органична киселина соли, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с изоцианати или изотиоцианати и по избор, чрез реагиране на получените 9a-N-(N’-kapбамоилови) и 9a-N-(N’-THokap6aMomioBH) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с неорганични и органични киселини.
Открито е, че новите 9a-N-(N’-kap6aмоилови) и 9а-М-(М’-тиокарбамоилови производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с формула I
Х-С-ЯН-R
в която R представлява C^Cj алкилова, арилова или аралкилова група и X представлява 0 или S и съответните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганична или органична киселина соли могат да бъдат получени чрез взаимодействие на 9-дезоксо9а-аза-9а-хомоеритромицин А с изоцианати или изотиоцианати с обща формула II
R-N=C=X И в която R и X имат горните значения, в толуен, ксилен или някой друг апротен разтворител, при температура от 20 до 110°С, като изоцианатите с обща формула II, в която R представлява фенилова група, 1-нафтилова група или незаместен или заместен ароматен,
5-членен или 6-членен пръстен, имащ един или два хетероатома, се получават in situ, посредством Curtius-ово прегрупиране на съответния киселинен азид, при повишена температура.
Фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли, които също представляват обект на настоящото изобретение, се получават чрез взаимодействие на 9a-N-(N’карбамоилови) и 9а-М-(М’-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с най-малко еквимоларно количество от съответната неорганична или органична киселина, такава като солна киселина, йодна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, пропионова киселина, бензоена киселина, бензенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, лаурилсулфонова киселина, стеаринова киселина, палмитинова киселина, сукцинова киселина, етилсукцинова киселина, лактобионова киселина, оксална киселина, салицилова киселина и други подобни киселини, в инертен, за реакцията, разтворител. Присъединителните соли се изолират, чрез изпаряване на разтворителя или алтернативно, чрез филтриране след спонтанно утаяване или утаяване посредством прибавяне на неполярен съразтворител.
9а-М-(М’-карбамоилови) и 9a-N-(N’-THокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9ааза-9а-хомоеритромицин А с формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганична или органична киселина соли имат антибактериална активност in vitro. Минималните инхибиторни концентрации (MIC, pg/ml) се определят посредством разреждане върху микроплочи съгласно препоръката на Националния комитет за клинични лабораторни стандарти (NCCLS, М7-А2). От таблица 1 е очевидно, че стандартните щамове и клинични изолати са чувствителни към новосинтезираните съединения. Т.е., те могат да бъдат използвани за дезинфекция на стаи, хирургически инструменти и хора и като терапевтични агенти при лечение на инфекциозни заболявания на животни, по-специално бозайници и хора, причинени от широк спектър 5 грам-положителни бактерии, микроплазми и общо патогенни микроорганизми, които са чувствителни спрямо съединенията с формула I. За тази цел, горните съединения и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се прилагат орално в дози от 0,2 mg/kg телесно тегло на ден до около 250 mg/kg/ден, като най-предпочитани са дозите от 5 до 50 mg/kg/ден или парентерално, под формата на подкожни или мускулни инжекции.
Таблица 1
Противобактериална активност, in vitro, на нови 9а-М-(М’-карбамоилови) и 9a-N-(N’тиокарбамоилови производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А в сравнение с изходния амин
Изследван организъм 1 MIC (pg/ml) ?««
4 5 6
Staphylococcus epidertnidis
ATCC 12228 3.12 6.25 25.00 3.12 6.25 6.25
Staphylococcus aureus
ATCC 6538P 3.12 1.56 12.50 6.25 3.12 3.12
Micrococcus flavus
ATCC 10240 1.56 3.12 12.50 6.25 3.12 1.56
Streptococcus faecalis
ATCC 8043 3.12 3.12 6.25 3.12 3.12 1.56
Bacillus sublilis
NCTC 8236 12.50 1.56 25.00 6.25 3.12 1.56
B.pumilus
NCTC 8241 12.50 6.25 12.50 6.25 3.12 1.56
B.cererus
ATCC 11778 3.12 6.25 12.50 12.50 6.25 6.25
Pseudomonas aeruginosa
NCTC 10490 25.00 25.00 50.00 50.00 50.00 50.00
Esherichia coli
ATCC 10536 3.12 12.50 12.50 12.50 25.00 12.50
Salmonella Panama
6117 3.12 6.25 25.00 25.00 >100.0 »100.0
BliS-A Streptococcus
pyogenes J-21 3.12 12.50 3.12
BHS-B Streptococcus
Agalactiae J-22 1.56 12.50 1.56
9- дезоксо -9а-аза-9а-хомоеритромицин А числата означават новосинтезирани съединения от съответните примери
Методът за получаване на 9a-N-(N’-kapбамоилови) и 9а-Г8-(!Ч’-тиокарбамоилови производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А от това изобретение е илюстриран със следните примери, които в никакъв случай не трябва да се считат за ограничаващи обхвата на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. 9-дезоксо-9а-1Ч-(М’-изопропилкарбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
Смес от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7,27 g, 0,01 mol), изопропилизоцианат (0,94 g, 0,011 mol) и толуен (40 ml) се разбъркват за 1 h при температура 30°С. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане (40°С) до сухо, за да се получи суров 9-дезоксо- 9a-N-(N’ - изопропил-карбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7,0 g, 86,2%), т.т. 128-136°С. Чрез рекристализация на получения продукт от смес метанол-вода се получава хроматографски хомогенна субстанция, имаща следните физико-химични константи:
т.т. 135~144°С;
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,351.
СНС13-СН3ОН-конц.МН4ОН (6:1:0,1), Rf 0,553.
IR (KBr) cm1: 1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950;
Ή NMR(300 MHz, CDC13)8 : 5,00 (1H, H-13), 4,85 (1H, Η-Γ’), 4,47 (1H, Η-Γ), 4,02 (1H, H-3), 3,91 (1H, -CH(CH3)2), 3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3”-0CH3), 2,49 (IH, H-9b), 2,32 [6H, 3’-N(CH3)2, 2,31 (1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,29 (3H, 10-CH3), 1,14 [6H, -CH(CH3)2], 1,13 (1H, H-7b), 1,04 (3H, 8-CH3);
13C NMR (75MHz, CDC13)δ : 175,5 (C-l),
158.2 (9a-NCONH), 103,8 (С-Г), 96,0 (С-Г), 87,9 (C-5), 78,8 (C-3), 48,8 (3”-OCH3), 45,5 (C-2), 42,2 [-CH(CH3)2], 39,9 [3'-N(CH3)2],
27,4 (C-8), 22,9 ]-CH(CH3)2, 20,5 (8-CH3),
12.2 (10-CH3).
Пример 2. 9-ae3okco-9a-N-{N’-[(4-метил-5-оксазол)-карбамоил] }-9а-аза-9а-хомоеритромицин A.
Смес от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (4,8 g, 0,0065 mol), азид на 4-метил-5-оксазол-карбоксилна киселина (1,0 g, 0,0066 mol) и сух толуен (30 ml) се загряват за 15 min при температурата на кипене и след това се дестилират при понижено налягане (40°С) и се изпаряват до сухо. Получената утайка се суспендира в ацетон (20 ml), разбърква се при стайна температура и след това получените кристали се филтрират, за да се получи 9-дезоксо-9а-т{№-((4-метил-5-оксазол)-карбамоил] }-9а-аза-9-хомоеритромицин А (5,4 g, 93,3%), т.т. 174-177°С. Чрез рекристализация от горещ ацетон се получава хроматографски хомогенен продукт със следните физико-химични константи:
т.т. 181-183°С;
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,149; СНС13-СН3ОН-конц.НН4ОН (6:1:0,1), Rf 0,491;
IR (KBr) cm1: 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050, 755, 660;
Ή NMR (300 MHz, Py d5, 50°C)5 : (9,02 (9a-N-CONH), 7,95 (-CH=N), 5,71 (1H, H13), 5,15 (1H, H-l”), 4,94 (1H, Η-Γ), 4,77 (1H, H-3), 4,07 (1H, H-5), 3,96 (1H, H-9a),
3,44 (3H, 3 ’-OCH3), 2,50 (1H, H-9b), 2,32 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,34 (1H, H-8), 2,35 (1H, H-7a), 1,68 (3H, 10-CH3), 1,97 (1H, H-7b), 1,09 (3H, 8-CH3);
13C NMR (75 MHz, Py d3, 50°C)5 : 177,2 (C-l), 157,2 (9a-NCONH), 104,2 (С-Г), 96,9 (С-Г), 86,6 (C-5), 80,5 (C-3), 50,1 (3”-OCH3),
46,5 (C-2), 42,2 (C-4), 41,0 [3”-N(CH3)2], 29,1 (C-8), 21,2 (8-CH3), 14,1 (10-CH3), 149,9, 142,2, 128,2 и 12,2 (4-метил-5-оксазол).
Пример 3. 9-дезоксо-9а-Н-[Н’-(2-фурил) -карбамоил] -9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
Аналогично на процеса, описан в пример 2, от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (2,18 g, 0,003 mol), азид на 2-фуранкарбоксилна киселина (0,5 g, 0,0036 mol) и толуен (15 ml) се получава смолообразна утайка (2,1 g), от която, чрез хроматографиране в силикагелова колона и като се използва смес от разтворители СНС13-СН3ОН (7:3), се получава 9-fle3okco-9a-N- [N’-2-фурил)-карбамоил]-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (1,7 g, 77,0%) със следните физико-химични константи:
т.т. 155~159°С;
TLC, EtAc-(n-C.H,)-NHEt (100:100:20), Rf 0,262;
CHCl3-CH3OH-koHU.NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,574;
IR (CHCip cm1: 1730, 1655, 1520, 1460, 13S0, 1270, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730;
Ή NMR (300 MHz, DMSO)5 : 8,51 (9aN-CONH), 7,24 (-0-CH=), 6,34 (0-CH=CH-), 6,00 (-CH=C-NH), 5,04 (1H, H-13), 4,77 (1H, H1”), 4,47 (1H, Η-Γ), 4,01 (1H, H-3), 3,42 (1H, H-5), 3,47 (Ш, H-9a), 3,35 (3H, 3 -OCH3), 3,25 (1H, H-9b), 2,50 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,07 (1H, H-8), 1,45 (1H, H-7a), 1,20 (1H, H-7b), 1,15 (3H, 10-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3);
13C NMR (75 MHz, DMSO)5 : 175,5 (C-l),
155.4 (9a-NCONH), 101,9 (С-Г), 95,3 (C-l1’),
84.4 (C-5), 78,6 (C-3), 48,8 (3”-OCH3), 44,6 (C-2), 40,0 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 27,7 (C-8), 19,7 (8-CH3), 13,2 (10-CH3), 147,7, 136,5, 118,9, 98,0 (5-фураноил).
Пример 4. 9-дезоксо-9а-Н-[Н’-(4-пиридил) -карбамоил] -9а-аза-9а-хомоеритромицин A.
Аналогично на процеса, описан в пример 2, от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (2,18 g, 0,003 mol), азид на изоникотиновата киселина (0,53 g, 0,0036 mol) и толуен (15 ml) се получава смолообразна утайка (2,26 g), от която, чрез рекристализация от смес метанол-вода, се получава 9-fle3okco-9a-N-[N’(4-пиридил) -карбамоил] -9-аза-9а-хомоеритромицин А (1,9 g, 74,8%) със следните физикохимични константи:
т.т. 149-153°С;
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,089;
СНС13-СН3ОН-конц.НН4ОН (6:1:0,1); Rf 0,441:
IR (CHC13) cm1: 1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380,1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730;
‘H NMR (300 MHz, DMSO)3 : 8,66 (9aN-CONH); 8,25, 7,35 (4-пиридил), 5,16 (1H, H-13), 4,89 (1H, H-l”), 4,52 (1H, Н-Г), 4,15 (1H, H-3), 3,53 (1H, H-5), 3,51 (1H, H-9a), 3,33 (3H, 3”-OCH3), 3,28 (1H, H-9b), 2,34 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,28 (1H, H-8), 1,62 (IH, H-7a),
1,23 (1H, H-7b), 1,36 (3H, 10-CH3), 1,04 (3H, 8-CH3);
13C NMR (75 MHz, DMSO)6 : 1716,1 (C-l),
155,5 (9d-NCONH), 102,2 (С-Г), 95,5 (C-l”),
84,3 (C-5), 78,7 (C-3), 48,9 (3”-OCH3), 44,8 (C-2), 40,2 (C-4), 40,4 [3'-N(CH3)2], 27,8 (C-8), 20,2 (8-CH3), 14,4 (10-CH3), 149,8,148,0, 113,9 (4-пиридил).
Пример 5. 9-дезоксо-9а^-(Н’-фенил карбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
Аналогично на процеса, описан в пример 2, от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (2,0 g, 0,0027 mol), азид на бензоената киселина (0,5 g, 0,0034 mol) и толуен (15 ml) се получава смолообразна утайка (2,43 g), от която, чрез хроматографиране в силикагелова колона и като се използва смес от разтворители СН2С12-СН3ОН (85:15), се получава 9-дезоксо-9а-И- (N’-фенилкарбамоил) -9а-аза9-хомоеритромицин А (1,4 g, 61,4%) със следните физико-химични константи/
т.т. 126~130°С;
TLC, EtAc-(n-C.H.)-NHEt (100:100:20), Rt 0,345;
CHCl3-CH3OH-koH4.NH4OH (6:1;0,1), Rf 0,637;
IR (KBr) cm1 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380,1315,1240,1165, 1045, 955, 895, 755, 690;
Ή NMR (300 MHz, DMSO)5: 8,11 (9aN-CONH), 7,30,7,35 (фенил), 5,05 (1H, H-13), 4,79 (1H, H-l”), 4,46 (1H, Н-Г), 4,04 (1H, H-3), 3,46 (1H, H-5), 3,28 (1H, H-9a), 3,23 (3H, 3”-OCH3), 3,16 (1H, H-9b), 2,34 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,16 (IH, H-8), 1,58 (1H, H-7a), 1,15 (IH, H-7b), 1,25 (3H, 10-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3);
13C NMR (75 MHz, DMSO)S: 175,6 (C1), 156,1 (9a-NCONH), 102,0 (C-l*), 95,4 (C1”), 84,4 (C-5), 78,5 (C-3), 48,9 (3”-OCH3),
44,6 (C-2), 39,4 (C-4), 40,1 [3*-N(CH3)2], 27,3 (C-8), 20,0 (8-CH3), 14,0 (10-CH3), 140,6, 127,9 и 114,14 (фенил).
Пример 6. 9-fle3okco-9a-N-(N’-6eH3miкарбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин A.
Аналогично на процеса, описан в пример 1, от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7,27 g, 0,01 mol), бензилизоцианат (1,33 g, 0,01 mol) и толуен (15 ml) се получава смолообразна утайка (8,4 g), от която, чрез хроматографиране в силикагелова колона и като се използва смес от разтворители СНС13СН3ОН (7:3), се получава 9-fle3okco-9a-N-(N’бензил-карбамоил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин А (6,5 g, 75,6%) със следните физикохимични константи:
т.т. 142-144°С;
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,355;
CHCl3-CH3OH-konu.NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,621;
1R (KBr) cm!: 1730. 1630, 1525. 1410. 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700;
Ή NMR (300 MHz, CDClpb: 7,30, 5,00,4,40 (-CH2-C6H5), 5,04 (1H, H-13), 4,83 (1H, H1”), 4,48 (1H, Η-Γ), 4,00 (1H, H-3), 3,52 (1H, H-5), 3,48 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCH3),
2,51 (1H, H-9b), 2,56 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,34 (1H, H-8), 1,66 (1H, H-7a), 1,10 (1H, H-7b), 0,99 (3H, 10-CH3), 1,36 (3H, 8-CH3);
,3C NMR (75 MHz, CDC13)8 : 175,7 (C-l),
159,3 (9a-NCONH), 103,8 (С-Г), 96,5 (C-l), 88,8 (C-5), 78,8 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 45,9 (C-2), 40,4 (C-4), 40,2 [3’-N(CH3)2], 27,3 (C-8),
20,5 (8-CH3), 12,3 (10-CH3), 139,1, 128,3, 127,2 и 126,8, 45,9 (СН2-С6Н5).
Пример 7. 9-дезоксо-9а-т(№-бензилтиокарбамоил) -9а-аза-9а-хомоеритромицин A.
Аналогично на процеса, описан в пример 1, от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7,27 g, 0,01 mol), бензилизотиоцианат (1,50 g, 0,01 mol) и толуен (30 ml) при разбъркване на реакционната смес за 8 h и при температура 8°С се изолира смолообразна утайка (8,6 g), от която, чрез хроматографиране в силикагелова колона и като се използва смес от разтворители СНС13-СН3ОН (7:3), се получава 9-дезоксо-9а-т(М’-бензилтиокарбамоил)-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7,2 g, 82,1%) със следните физико-химични константи:
т.т. 119—122°С;
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,370;
СНС13-СН3ОН-конц.МН4ОН (6:1:0,1), Rf 0,689;
1R (KBr) cm1: 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700;
Ή NMR (300 MHz, CDC13)5 : 7,36, 4,85, 4,72 (-СН2-С6Н3), 4,75 (1H, H-13), 4,87 (1H, H-l), 4,41 (1H, Н-Г), 4,10 (1H, H-3), 3,81 (1H.H-11), 3,49 (ΙΗ,Η-5), 3,30 (ЗН, 3-OCH3), 3,03 (1H, H-4), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,31 (1Н, H-8), 1,52 (1H, H-7a), 1,26 (1H, H-7b), 1,31 (3H, 10-CH3), 0,96 (3H, 8-CH3).
Пример 8.9-дезоксо-9а-.\-[N’-(1 -нафтил)карбамоил] -9а-аза-9а-хомоеритромицин А.
Аналогично на процеса, описан в пример 1, от 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7,27 g, 0,01 mol), 1-нафтилизоцианат (1,7 g, 0,01 mol) и толуен (40 ml), при разбъркване на реакционната смес за 1 h и при температура 20°С се изолира смолообразна утай ка (9,0 g), от която, чрез хроматографиране в силикагелова колона и като се използва смес от разтворители CHCl3-CH3OH-koHU.NH4OH (6:1:0,1), се получава 9-ae3okco-9a-N-[N’-(lнафтил)-карбамоил] -9а-аза-9а-хомоеритромицин А (7,8 g, 86,6%) със следните физикохимични константи:
т.т. 134~137°С;
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (100:100:20), Rf 0,335;
CHCl3-CH3OH-koHU.NH4OH (6:1:0,1), Rf 0,658.
IR (CHC13) cm1: 1740, 1635, 1530, 1500, 1455,1380, 1340, 1265, 1160, 1050, 1010, 960, 890, 795, 775, 735, 700.

Claims (17)

  1. Патентни претенции
    1. 9a-N-(N’-kap6aMOwiOBH) и 9a-N-(N’тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9ааза-9а-хомоеритромицин А с формула
    X-C-KH-R в която R представлява Cj-C3 алкилова, арилова или аралкилова група и X представлява 0 или S, и съответните фармацевтично приемливи присъединителни с неорганична или органична киселина соли.
  2. 2. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R представлява С]-С3 алкилова група, a X представлява 0.
  3. 3. Вещество съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че С -С3 алкиловата група представлява изопропилова група.
  4. 4. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R представлява арилова група, a X представлява 0.
  5. 5. Вещество съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че ариловата група представлява фенилова група.
  6. 6. Вещество съгласно претенция 4, ха- рактеризиращо се с това, че ариловата група представлява 1-нафтилова група.
  7. 7. Вещество съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че ариловата група представлява незаместен или заместен 5-членен или 6-членен пръстен с един или два хетероатома, a X представлява 0.
  8. 8. Вещество съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че хетероариловата група представлява 4-метил-5-оксазоилова група.
  9. 9. Вещество съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че хетероариловата група представлява фурилова група.
  10. 10. Вещество съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че хетероариловата група представлява 4-пиридилова група.
  11. 11. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R представлява аралкилова група, a X представлява 0.
  12. 12. Вещество съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че R представлява бензилова група.
  13. 13. Вещество съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R представлява аралкилова група, a X представлява S.
  14. 14. Вещество съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че R представлява бензилова група.
  15. 15. Метод за получаване на 9a-N-(N’карбамоилови) и 9а-М-(М’-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с формула I
    Х-С Ni’-R в която R представлява С,-С3 алкилова, арилова или аралкилова група, a X представ15 лява 0 или S, характеризиращ се с това, че 9дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А реагира с изоцианати или изотиоцианати с обща формула II
    R-N=C=X II
    20 в която R и X имат посочените значения, в толуен, ксилен или някой друг апротен разтворител, при температура от 20 до 110°С, като съединенията с обща формула II, в която R представлява фенилова група, 1 -нафтилова 25 група или незаместен или заместен, ароматен, 5-членен или 6-членен пръстен, имащ един или два хетероатома, a X представлява 0 или S, се получава in situ, посредством Curtiusово прегрупиране на съответния киселинен 30 азид, при повишена температура.
  16. 16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и антибактериално ефективно количество от веществата съгласно пре-
    35 тенция 1.
  17. 17. Приложение на вещество съгласно която и да е претенция от 1 до 14 за приготвяне на фармацевтични състави за лечение на бактериални инфекции.
BG99242A 1993-12-08 1994-12-07 9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а BG61571B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR931480A HRP931480B1 (en) 1993-12-08 1993-12-08 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99242A BG99242A (en) 1995-09-29
BG61571B1 true BG61571B1 (bg) 1997-12-30

Family

ID=10946045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99242A BG61571B1 (bg) 1993-12-08 1994-12-07 9а-n-(n'-карбамоилови) и 9а-n-(n'-тиокарбамоилови) производни на 9-дезоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин а

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5629296A (bg)
EP (1) EP0657464B1 (bg)
JP (1) JP3131546B2 (bg)
CN (1) CN1039417C (bg)
AT (1) ATE144778T1 (bg)
BG (1) BG61571B1 (bg)
CA (1) CA2137395C (bg)
CZ (1) CZ288554B6 (bg)
DE (1) DE69400817T2 (bg)
ES (1) ES2096401T3 (bg)
HR (1) HRP931480B1 (bg)
HU (1) HU213611B (bg)
PL (1) PL176696B1 (bg)
RO (1) RO113854B1 (bg)
RU (1) RU2131878C1 (bg)
SI (1) SI9400434A (bg)
SK (1) SK281200B6 (bg)
UA (1) UA39870C2 (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970714B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-31 Pliva Pharm & Chem Works Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
CA2349338C (en) * 1998-11-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Novel macrolide antibiotics
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP990130B1 (en) * 1999-05-03 2004-06-30 Pliva D D HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A
EA200100983A1 (ru) * 1999-05-24 2002-10-31 Пфайзер Продактс Инк. Производные 13-метилэритромицина
KR100428703B1 (ko) * 2000-02-02 2004-04-30 한국과학기술연구원 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
HRP20010146B1 (en) * 2001-02-28 2005-10-31 Pliva D.D. 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
HRP20020991A2 (en) 2002-12-12 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de
HRP20030381B1 (en) * 2003-05-14 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A
US20080200403A1 (en) * 2005-01-14 2008-08-21 Glaxosmithkline 9A-Carbamoyl and Thiocarbamoyl Azalides with Anti-Inflammatory Activity
ATE429921T1 (de) * 2005-01-14 2009-05-15 Glaxosmithkline Zagreb 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4464527A (en) * 1983-06-30 1984-08-07 Pfizer Inc. Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
GB8521402D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
SI9400434A (en) 1995-06-30
HUT69283A (en) 1995-09-28
US5629296A (en) 1997-05-13
DE69400817D1 (de) 1996-12-05
HRP931480B1 (en) 1997-08-31
CN1039417C (zh) 1998-08-05
JP3131546B2 (ja) 2001-02-05
CN1109890A (zh) 1995-10-11
RU2131878C1 (ru) 1999-06-20
CZ288554B6 (cs) 2001-07-11
PL306154A1 (en) 1995-06-12
DE69400817T2 (de) 1997-05-22
RU94042916A (ru) 1996-10-10
CA2137395C (en) 2000-02-22
SK281200B6 (sk) 2001-01-18
SK146994A3 (en) 1995-07-11
JPH07252292A (ja) 1995-10-03
ES2096401T3 (es) 1997-03-01
HU9403502D0 (en) 1995-02-28
EP0657464B1 (en) 1996-10-30
PL176696B1 (pl) 1999-07-30
HRP931480A2 (en) 1996-08-31
UA39870C2 (uk) 2001-07-16
CA2137395A1 (en) 1995-06-09
CZ308294A3 (en) 1995-07-12
HU213611B (en) 1997-08-28
BG99242A (en) 1995-09-29
EP0657464A1 (en) 1995-06-14
RO113854B1 (ro) 1998-11-30
ATE144778T1 (de) 1996-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279075B6 (sk) O-metylderiváty azitromycínu a a ich medziprodukt,
EP0657464B1 (en) 9a-N-(N'-Carbamoyl) and 9a-N-(N'-Thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
EP1414835B1 (en) 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a
HRP990130A2 (en) HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A
RU2328503C2 (ru) N''-ЗАМЕЩЕННЫЕ 9a-N-(N'-КАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ) И 9a-N-(N'-ТИОКАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ), ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A И 5-O-ДЕЗОЗАМИНИЛ-9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОНОЛИДА A
US7365056B2 (en) Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A
RU2170739C2 (ru) 9-n-этенильные производные 9(s)-эритромициламина и способ их получения