SK281200B6 - 9a-n-(n'-karbamoyl) a 9a-n-(n'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu a, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie - Google Patents
9a-n-(n'-karbamoyl) a 9a-n-(n'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu a, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281200B6 SK281200B6 SK1469-94A SK146994A SK281200B6 SK 281200 B6 SK281200 B6 SK 281200B6 SK 146994 A SK146994 A SK 146994A SK 281200 B6 SK281200 B6 SK 281200B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- deoxo
- aza
- homoerythromycin
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Opísané sú semisyntetické makrolidové antibiobiká azalidového radu všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená C1-3 alkylovú, arylovú alebo arylalkylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka alebo síry, ich farmaceuticky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Spôsob prípravy týchto derivátov reakciou 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi v rozpúšťadle pri teplote 20 až 110 °C. Farmaceutický prostriedok obsahuje 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A ako antibakteriálnu účinnú látku spolu s farmaceuticky prijateľným nosičom a používa sa na liečenie bakteriálnych infekcií.ŕ
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) derivátov 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A, nových semisyntetických makrolidových antibiotík azalidového radu majúcich antibakteriálne účinky, pričom majú všeobecný vzorec (I) x=c-nh-r
kde R znamená C]-C3 alkylovú, arylovú alebo aryalkylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru, ďalej sa týka ich farmaceutický prijateľných prídavných soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, ďalej spôsobu ich prípravy, spôsobu prípravy farmaceutických prostriedkov aj použitia získaných farmaceutických prostriedkov na liečenie bakteriálnych infekcii.
erytromycín A (9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A) pri rozšírení štmásťčlenného ketolaktónovčho kruhu na pätnásťčlenný azalaktónový kruh. Reduktívnou N-metyláciou 9a-aminoskupiny podľa Edchweilerovho-Clarkovho spôsobu (Kobrehel G. a kol., BE Pat. 892,357, 7/1982) alebo predbežným chránením aminoskupiny konverziou na korešpondujúce N-oxidy a potom sa syntetizuje alkyláciou a redukciou (Bright G. M., U. S. Pat. 4,474,768, 10/1984) N-metyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerytromycín A (9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycín A, AZITROMYCIN), prototyp azalidových antibiotík, ktoré okrem širokého antimikrobiálneho spektra zahŕňa gram-negatívne baktérie a intracelulárne mikroorganizmy pričom jc charakteristický špecifický mechanizmus transportu proti miestu aplikácie, ďalej dlhý biologický polčas a krátky čas terapie. V EP A 0 316 128 (Bright G. M.) sú objavené nové 9a-alkylové a 9a-propargylové deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A a v U. S. Pat. 4, 492,688, 1/1985 (Brigh G. M.) je opísaná syntéza a antibakteriálna účinnosť korešpondujúcich cyklických éterov. V Chorvátskej patentovej prihláške 381-03/93-05/041 (559-93-1) je ďalej opísaná syntéza a spektrum účinnosti nových zlúčenín 9-deoxo-9a-aza-ll-deoxy-9a-homoerytromycínu A 9a, 11-cyklických karbamátov a ich O-metyl derivátov.
Podľa znalostí a vedomostí v danej oblasti techniky dosiaľ neboli objavené 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, spôsob ich prípravy aj preparačné spôsoby a použitie zodpovedajúcich farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Erytromycín je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra je charakterizovaná štrnásťdenným makrolaktónovým kruhom, ktorý má karbonylovú skupinu v polohe C-9. McGuire ho objavil v roku 1952 (antibiotic. Chemother., 1952:281) a 40 rokov bol považovaný za spoľahlivé a účinné antimikrobiálne činidlo pri liečení chorôb spôsobených gram-pozitívnymi a niektorými gram-negatívnymi mikroorganizmami. Napriek tomu v kyslom prostredí sa ľahko konvertuje na androerytromycín A, inaktívny C-6/C-12 metabolit spiroketálnej štruktúry (Kurath P. a kol., Experientia 1971, 27:362). Je veľmi dobre známe, že spirocyklizácia aglykonového kruhu erytromicínu A je úspešne inhibovaná chemickou transformáciou C-9 ketónov alebo hydroxyskupín v C-6 a/alebo C-12 polohe. Oximáciou C-9 ketónov (Djokič a kol., Tetrahedron Lett., 1967, 1945) a následnou modifikáciou sa získaný 9(E)-oxim prevedie na 9-/O-(2-metoxyetoxy)-metyloxim/erytromicín A.
(ROKSITROMICIN) (Ambriercs, G. S., FR 2,473,525/1981) alebo 9(S)-erytromycylamín (Egan R. S. a kol., J. Org. Chem., 1974: 39:2492) alebo ich viac komplexné oxazínové deriváty, 9-deoxo-ll-deoxy-9,ll-(imino/2-(2-metoxyetoxyetyetyliden/oxy)-9(S)-erytromycín A (DIRITROMYC1N) (Lugar P. a kol., J. Crist. Mol. Struct., 1979:329), nové semisyntetické makrolidy boli syntetizované, pričom medzi ich základné vlastnosti okrem väčšej stability v kyslom prostredí patria lepšie farmakokinetické vlastnosti a dlhý polčas vzhľadom na počiatočné antibiotikum erytromycínu A. Tretím spôsobom používaným na modifikovanie C-9 je Backmannov prešmyk 9(E)-oxímu a redukcia získaného iminoéteru (Kobrehel G. a kol., U. S. Pat. 4,328,334, 5/1982) na ll-aza-10-deoxo-10-dihydroPodstata vynálezu
V súčasnosti bolo zistené a je predmetom tohto vynálezu, že 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycmu A, nové semisyntetické makrolidové antibiotiká azalidového radu a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami môžu byť pripravené reagovaním 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi a prípadne reakciou získané 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Bolo zistené, že nové 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A so všeobecným vzorcom (1)
X=C-NH-R
SK 281200 Β6 kde R znamená Cj-C3 alkylovú, arylovú, alebo aralkylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru, a ich farmaceutický prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, môžu byť pripravené reagovaním 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi so všeobecným vzorcom (II)
R-N=C=X (II), kde R a X majú uvedený význam, v toluéne, xyléne, alebo niektorých iných aprotických rozpúšťadlách, pri teplote 20 až 110 °C, pričom v izokyanátoch so všeobecným vzorcom (II) znamená R fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, alebo nesubstituovanú alebo substituované aromatické päťčlenné a šesťčlenné kruhy, ktoré majú jeden alebo dva heteroatómy, príprava je in situ Curtiusovým prešmykom zodpovedajúceho kyslého azidu pri zvýšenej teplote.
Farmaceutický prijateľné prídavné soli, ktoré sú tiež predmetom tohto vynálezu, sa získavajú reagovaním 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) derivátov 9-erytromycínu A s aspoň ekvimolámym množstvom korešpondujúcej anorganickej alebo organickej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, metafosforečná, octová, trifluóroctová, propiónová, benzoová, benzénsulfónová, metansulfónová, laurylsulfónová, stearová, palmitová, jablčná, etyljablčná, laktobiónová, šťaveľová, salicylová a podobné kyseliny, v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti danej reakcii. Prídavné soli sa izolujú odparovaním rozpúšťadla alebo alternatívne, filtráciou po spontánnom zrážaní, alebo zrážaní tým, že sa pridá nepoláme korozpúšťadlo.
9a-N-(N'-Karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromicínu A so všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami majú antibakteriálne účinky in vitro. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC, mcg/ml) sa určujú zrieďovacou metódou na mikrodoštičkách podľa odporučení Národného úradu pre klinické laboratórne štandardy (NCCLS, M7-A2). Z tabuľky 1 je evidentné, že štandardné reťazce a klinické testované izoláty sú náchylné na to, aby boli citlivé na novo utvorené zlúčeniny. Je ich teda možné použiť na dezinfikovanie miestností, chirurgických nástrojov a ľudí, a ako terapeutické činidlá pri liečení infekčných chorôb u živočíchov, najmä však u cicavcov a u ľudí, a to pri chorobách spôsobených širokým spektrom gram-pozitívnych baktérii, mykoplazmou a všeobecne patogénnymi mikroorganizmami, ktoré sú citlivé na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I). Kvôli tomu môžu byť uvedené zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli podávané orálne v bežných dávkach od 0,2 mg/kg hmotnosti tela denne, do 250 mg/kg/deň, najvýhodnejšie potom od 5 mg/kg/deň do 50 mg/kg/deň, alebo parenterálne vo forme podkožných a vnútrosvalových injekcií.
Tabuľka 1
Antibakteriálne in vitro účinky nových 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) derivátov 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A v porovnaní s počiatočným amínom.
MIC (mcg/el)
Testovaný organlsnus
9a-NH* 1 4 5 6 7**
Staphylococcus epidenaidts
ATCC 12228 | 3.12 | 6.25 | 25.0 3.12 | 6.25 | 6.25 |
Staphylococeus aureus ATCC 6S39P | 3.12 | 1.56 | 12.5 6.25 | 3.12 | 3.12 |
Micrococcus flwus ATCC 10240 | 1.55 | 3.12 | 12.5 6.25 | 3.12 | 1.56 |
Streptococais fučal t s ATCC 8043 | 3.12 | 3.12 | 6.25 3.12 | 3.12 | 1.56 |
Bacillus subtilis NCTC 8236 | 12.5 | 1.56 | 25.D 6.25 | 3.12 | 1.56 |
B.pmilus NCTC 8241 | 12.5 | 6.25 | 12.5 6.25 | 3.12 | 1.56 |
B.cererus ATCC 11778 | 3.12 | 6.25 | 12.5 12.5 | 6.25 | 6.25 |
Pseudoeonas aeruginosa NCTC 10490 | 25.0 | 25.0 | 50.0 50.0 | 50.0 | 50.0 |
Esherichia coli ATCC 10536 | 3.12 | 12.5 | 12.5 12.5 | 25.0 | 12.5 |
Salaotiella Panaaa 6117 | 3.12 | 6.25 | 25.0 25.0 >100.0 >100.0 | ||
BHS-λ Stroptococcus pyogenes J-21 BHS-B Strtptococcus Agalactiat 3-22 | 3.12 1.56 | 12.5 3.12 12.5 1.56 |
* 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A ♦♦ čísla označujúce novo syntetizované zlúčeniny zo zodpovedajúcich príkladov
Spôsob prípravy 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) derivátov 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A podľa tohto vynálezu je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nijako neobmedzujú obsah ani rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
9-Deoxo-9a-N-(N'-izopropyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Zmes 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,27 g, 0,01 mólu), izopropylizokyanátu (0,94 g, 0,011 mólu) a toluénu (40 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote 30 °C. Reakčná zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku (40 °C) do sucha, čim sa získa surový 9-deoxo-9a-N-(N'-izopropyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A (7,0 g, 86,2 %), teplota topenia 128 až 136 °C. Po rekryštalizácii získaného produktu zo zmesi metanolu s vodou sa získa chromatograficky homogénna substancia, ktorá má nasledujúce fyzikálno-chemické hodnoty: teplota topenia: 135 až 144 °C
TLC, EtAc-fn-C^fJ-NHEl, (100:100:20), Rf 0351. CHOj-CHjOH-tonc. ΝΗ,ΟΗ (6:1:0.1), Rf 0.553. IR(KBr)coi’ 1730, 1625, 1515, 1455, 1381 1270, 1165, 1050,
950.
Ή NMR (300 MHz, CDCy S 5.00 (1H, H-13), 4.85 (1H, H-l”), 4.47 (1H, H-ľ),
4.02 (1H, H-3), 3.91 (1H, -QKCH,),), 3.50 (1H, H-5), 3.43 (1H, H-9a), 3.28 (3H, 3-OCHJ, 2.49 (1H, H-9b), 2.32 [6H, 3·-Ν(ΟΗ,);, 2.31 (1H, H-8), 1.62 (1H, H-7a), 1.29 (3H, 10-CH,), L14 I6R-CHÍCHA1. 1.13 (1H, H-7b), 1.04 (3H, ä-ciy.
»CNMR(75MHz,CDCyS 17S3 (C-l), 1583 (9a-NCQNH), 103.3(01’), 96.0 (Cl”), 87.9 (05), 78.8 (03), 4&8 (3”ocry, 4s.s (C-2), 412 [-ch(ch^j, 39.9 p·N(CH,y, 27.4 (08), 22.9 [-CH(SHA· T»·5 (8-CH0,12.2 (lOOy.
Príklad 2
9-Deoxo-9a-N-(N'-((4-metyl-5-oxazol)-karbamoyl))-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Zmes 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (4,8 g, 0,0065 mólu), azidu kyseliny 4-metyl-5-oxazol-karboxylovej (1,0 g, 0,0066 mol) a bezvodného toluénu (30 ml) sa zahrieva 15 minút na teplotu varu a potom sa destiláciou pri zníženom tlaku (40 °C) odparí do sucha. Získaný zostatok sa suspenzuje v acetóne (20 ml), mieša pri izbovej teplote a potom sa získané kryštály filtrujú pri získavaní 9-deoxo-9a-N-(N'-((4-metyl-5-oxazol)-karbamoyl))-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (5,4 g, 93,3 %), teplota topenia 174 až 177 °C. Rekryštalizáciou z horúceho acetónu sa získa produkt chromatograficky homogénny, ktorý má nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty: Teplota topenia: 181 až 183 °C
TLC, ElAc-Cn-CjHJ-NHElj (100:100:20), Rt 0.149. Cl ΐα,-CI l,OI I-konc. ΝΗ,ΟΗ (6:1:0.1), Rf 0.491.
lR(KDr)cm·' 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050,
755,660.
‘HNMR(300MHz,Pyd,,5(rC)S9.02 (9a-N-CONH), 7.95 (-£H=N) 5.71 (1H, H-13), 5.15 (1H, H-l”), 4.94 (1H, H-ľ), 4.77 (1H, H-3), 4.07 (1H, H-5), 3.96 (1H, H-9a), 3.44 (3H, 3”-0O9, 2.50 (1H, H-9b), 2.32 [6H, 3'N(CH3y, 2.34 (1H, H-8), 2.35 (1H, H-7a), 1.68 (3H, 10ÍhJ, 1.97 (1H, H-7b), 1.09 (3H, 8-CHJ.
C NMR (75 MHz, P/8,,50-0)8 177.2(01), 157.2 (9a-NCONH), 104.2 (CT),
96.9 (C-l”), 866 C5), 80.5 (C-3), 50.1 (3”OCHj), 46.5 (C-2), 42.2 (C-4), 41.0 [3'N(CH,y, 29.1 (C-8), 21.2 (8-CH,), 14.1 (10CHj), 149.9, 142.2, 1282 a 112 (4-methyMoxuzol ).
Príklad 3
9-Deoxo-9a-N-(N'-(2-furyl)-karbamoyl)-9a-aza-homoerytromycín A
Analogicky ako pri spôsobe podľa príkladu 2 sa získa z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (2,18 g, 0,003 mólu), azidu kyseliny 2-furánkarboxylovej (0,5 g, 0,0036 mólu) a toluénu (15 ml) živičný zostatok (2,1 g), z ktorého sa získa chromatograficky na silikagélovej kolóne pri použití rozpúšťadlového systému CHC13-CH3OH (7:3) 9-deoxo-9a-N-(N'-(2-furyl)-karbamoyl)-9a-aza-homoerytromycín A (1,7 g, 77,0 %) ktorý má nasledujúce fyzikálnochemické konštanty: Teplota topenia 155 až 159 °C
TLC, EtAc-tn-C^J-NHEt, (100:100:20), Rf 0.262.
CHCI3-CH3OH-*onc. ΝΗ,ΟΗ (6:1:0.1), Rf 0.574.
IR (CHCI,) cro'1 1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050,
1000,955,900,830,730.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.51 (9a-N-CONH). 7.24 f-O-CH-1 6.34 (-OCH-CH), 6.00 ( CH-C-NH), 5.04 (1H, H-13), 4.77 (1H, H-l”), 4.47 (1H, H-ľ), 4.01 (1H, H-3), 3.42 (1H, H-5), 3.47 (1H, H-9a), 3.35 (3H, 3”OCH,), 3.25 (1H, H-9b), 2.50 (6H, 3'-N(CH,)2], 207 (1H, H-8), 1.45 (1H, H-7a), 1.20 (1H, H-7b), 1.15 (3H, 10-Ciy, 0.90 (3H, 8-CH,).
13CNMR (75 MHz, DMSO) S 175.5 (0-1), 155.4 (9a-NCQNH), 101.9 (C-l'),
95.3 (C-l”), 84.4 (C-5), 78.6 (C-3), 48.8 (3OCHj), 44.6 (C-2), 40.0 (C-4), 40.1 [3'N(CH,),|, 27.7 (08), 19.7 (8-CHj), 13.2 (10CHj), 147.7,136.5, 118.9,98.0 (5-furanoyl).
Príklad 4
9-Deoxo-9a-N-(N'-(4-pyridyl)-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Analogicky ako pri spôsobe podľa príkladu 2 sa získa z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (2,18 g, 0,003 mólu), azidu kyseliny izonikotinovej (0,53 g, 0,0036 mólu) a toluénu (15 ml) živičný zostatok (2,26 g), z ktorého sa rekryštalizáciou zo zmesi metanolu a vody získa 9-deoxo-9a-N-(N'-(4-pyridyl)-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A (1,9 g, 74,8 %), ktorý má nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty: Teplota topenia: 149 až 153 °C
TLC, ElAc-(n-C(H6)-NHElj (100:100:20), Rf 0.089. CHCl,-CH,OH-4onc. ΝΗ,ΟΗ (6:1:0.1), Rf 0.441.
IR (CHClj) on·* 1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280,
1165,1050,1000,955,900,830,730.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.66 Í9a-N-CONH1. 8.25, 7.35 (4 fjridyl), 5.16 (1H, H-13), 4.89 (1H, H-l”), 4.52 (1H, H-ľ), 4.15 (1H, H-3), 353 (1H, H-5), 3.51 (1H, H-9a), 3.33 (3H, r-OCHj), 3.28 (1H, PI-9b), 234 [6H, 3’NfCPyj, 2-28 (1H, H-8), 1.62 (1H, H-7a), 1.23 (1H, H-7b), 1.36 (3H, 10-Qy, 1.04 (3H, 8-CH,).
13C NMR (75 MHz, DMSO) S 176.1 (Gl), 155.5 (9a-N£ONH), 102.2 (Gľ), 95.5 (Gl), 84.3 (05), 78.7 (03), 48.9 (3”OCH,), 44.8 (C-2), 40.2 (C-4), 40.4 [3'N(Ciyj, 27.8 (G8), 202 (8-CH,), 14.4 (10CH,), 149.8,148.0, 113.9 (4-pyridyl).
Príklad 5
9-Deoxo-9a-N-(N'-fenyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Analogicky ako pri spôsobe podľa príkladu 2 sa získa z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (2,0 g, 0,0027 mólu), azidu kyseliny benzoovej (0,5 g, 0,0034 mólu) a toluénu (15 ml) živičný zostatok (2,34 g), z ktorého sa chromatograficky na silikagélovej kolóne pri použití rozpúšťadlového systému CH2C12-CH3OH (85 : 15) získa 9-deoxo-9a-N-(N'-fenyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A ((1,4 g, 61,4 %), ktorý má nasledujúce fyzikálno-chemické konštanty: Teplota topenia: 126 až 130 °C
TLC, EtAofa-Cjy-NHEt,(100:100:20),Rf0345. CHa,-CH,OIl-tonc. ΝΗ,ΟΗ (6:1:0.1), Rf 0.637.
lR(KBr)cm·' 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315,
1240,1165,1045,950,895,755,690.
Ή NMR (300 MHz, DMSO) S 8.11 (9a-N-CONH), 7.30, 7.35 (phenyl), 5.05 (1H, H-13), 4.79 (1H, H-l”), 4.46 (1H, H-ľ), 4.04 (1H, H-3), 3.46 (1H, H-5), 328 (1H, H-9a), 323 (3H, 3-OCiy, 3.16 (1H, ll-9b), 234 [6H, 3'N(CH,),|,216(tH,H-8), L5S(1H, H-7a), 1.15 (1H, H-7b), 1.25 (3H, 10-CH,), 0.90 (3H, 8-CH,). l3C NMR (75 MHz, DMSO) 8 175.6(G1), 156.1 (9a-NQ2NH), 102.0 (C-ľ),
95.4 (Gl), 84.4 (G5), 785 (C-3), 48.9 (ΓΟΟΙ,), 44.6 (C-2), 39.4 (C-4), 40.1 (3’N(CH,),|, 27.3 (C-8), 20.0 (8-CH,), 14.0 (10CHJ, 140.6,127.9 a 114.4 (plienyl).
Príklad 6
9-Deoxo-N-(N'-benzyl-karbamoyl)-9a-aza-homoerytromycín A
SK 281200 Β6
Analogicky ako pri spôsobe podľa príkladu 1 sa získa z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,29 g, 0,01 mólu), benzylizokyanátu (1,33 g, 0,01 mólu) a toluénu (15 ml) živičný zostatok (8,4 g), z ktorého sa chromatograficky na silikagélovej kolóne pri použití rozpúšťadlového systému CHC13-CH3OH (7 : 3) získa 9-deoxo-N-(N'-benzylkarbamoyl)-9a-aza-homoerytromycín A (6,5 g, 75,6 %), ktorý má nasledujúce fýzikálno-chemické konštanty: Teplota topenia: 142 až 144 °C
TLC, EtAc-fli-CJIJ-NHEt,(100:100:20),Rf0.355. CHClj-CHjOHJxmc. ΝΗ,ΟΗ (6:1.-0.1), Rt 0.621.
lR(KBr)cm·' 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045,
950,895,755,700.
‘HNMR(300MHz,CDCys 730, 5.00, 4.40 (CHj-CJfJ, 5.04 (IH, H-13), 433 (IH, H-ľ), 4.48 (IH, H-ľ), 4.00 (IH, H-3), 3.52 (IH, H-5), 3.48 (IH, H-9a), 3.2B (3H, 3”OCHJ. 2.51 (IH, H-9b), 256 [6H, 3’-N(CHJJ, 234 (IH, H-8), 1.66 (IH, H-7a). 1.10 (IH. H-7b), 0.99 (3H, 10-CHJ, 136 (3H, 8-CHJ.
C NMR (75 MHz, CDC1J δ 175.7(C-1), 159.3 (9a-N£2NH), 103.8(0-1’),
96.5 (C-l), 83.8 (C-5), 78.8 (C-3), 48.9 (3OCHJ, 45.9 (C-2), 40.4 (C-4), 40.2 [3'· N(CH,y, 27.3 (C-8), 20.5 (8-CHJ, 123 (10CHJ, 139.1, 1283, 127.2 a 126.8, 45.9 (-CH,C,HJ
Príklad 7
9-Deoxo-9a-N-(N'-benzyl-tiokarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Analogicky ako pri spôsobe podľa príkladu 1 sa zo zmesi 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,27 g, 0,01 mólu), benzylizotiokyanátu (1,50 g, 0,01 mólu) a toluénu (30 ml), ktorá sa mieša 8 hodín pri teplote 30 °C, izoluje živičný zostatok (8,6 g), z ktorého sa chromatograficky na silikagélovej kolóne pri použití rozpúšťadlového systému CHC13-CH3OH (7 : 3) získa 9-deoxo-9a-N-(N'-benzyltiokarbamoyl)-9a-aza-9a homoerytromycín A (7,2 g,
82,1 %), ktorý má nasledujúce fýzikálno-chemické vlastnosti:
Teplota topenia: 119 až 122 °C
TLC, EtAc-(n-C(HJ-NHEt2 (100:100:20), Rf0.370.
CHCIj-CHjOH-íonc. NH(0H (6:1:0.1), Rf 0.689.
lR(KBr)cm·' 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045,
950,895,755,700.
‘HNMR(300MHz,CDCyS 736, 4.85, 4.72 (-CH,-C(H5), 4.75 (IH, H-13), 4.87 (IH, H-ľ), 4.41 (IH, H-ľ), 4.10 (IH, H-3), 3.81 (IH, H-ll), 3.49 (IH, H-5), 330 (3H, 3’’OCHJ, 3.03 (IH, H-4”), 234 [6H, 3’-N(CHJ], 231 (IH, H-R), 1.52 (IH, H-7a), 126 (IH, Il-7b), 1.31 (3H, 10-CHJ, 0.96 (3H, 8-CHJ.
Príklad 8
9-Deoxo-9a-N-(N'-(1 -naftyl)-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerytromycín A
Analogicky ako pri spôsobe podľa príkladu 1 sa zo zmesi 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A (7,27 g, 0,01 mólu), 1-naffylizokyanátu (1,7 g, 0,01 mólu) a toluénu (40 ml), ktorá sa mieša jednu hodinu pri teplote 20 °C, izoluje živičný zostatok (9,0 g), z ktorého sa chromatograficky na silikagélovej kolóne pri použití rozpúšťadlového systému CHCl3-CH3OH-konc. NH4OH (6 : 1 : 0,1) získa 9-deoxo-9a-N-(N'-( 1 -naftyl)-karbamoyl)-9a-aza-9a-homo erytromycín A (7,8 g, 86,6 %), ktorý má nasledujúce lyžikálno-chemické vlastnosti:
Teplota topenia: 134 až 137 °C
TLC, ElAc-fn-CJfJ-NHEq (100:100:20), Rf0.335. ΟΗΟΙ,-ΟΗ,ΟΗ-δοησ ΝΗ,ΟΙ Ι (6:1:0.1), Rf 0.658.
ÍR (CHClj cm* 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265,
1160,1050,1010,960,890,795,775,735; 700.
Priemyselná využiteľnosť
9a-N-(N'-Karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, sú významné pre farmaceutický priemysel, pretože tvoria účinnú zložku vo farmaceutických prostriedkoch na liečenie bakteriálnych infekcií.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 9a-N-(N'-Karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I)X-C-NH-R kde R znamená C|.3 alkylovú, arylovú alebo arylalkylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka alebo síry, a ich farmaceutický prijateľné prídavné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
- 2. Deriváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R znamená C,., alkylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka.
- 3. Deriváty podľa nároku 2, vyznačujúce sa t ý m , že C|.3 alkylová skupina znamená izopropylovú skupinu.
- 4. Deriváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R znamená arylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka.
- 5. Deriváty podľa nároku 4, vyznačujúce sa t ý m , že arylová skupina znamená fenylovú skupinu.
- 6. Deriváty podľa nároku 4, vyznačujúce sa t ý m , že arylová skupina znamená 1-naftylovú skupinu.
- 7. Deriváty podľa nároku 4, vyznačujúce sa t ý m , že arylová skupina znamená nesubstituovaný alebo substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami a X znamená atóm kyslíka.
- 8. Deriváty podľa nároku 7, vyznačujúce sa t ý m , že heteroarylová skupina znamená 4-metyl-5-oxazolovú skupinu.
- 9. Deriváty podľa nároku 7, vyznačujúce sa t ý m , že heteroarylová skupina znamená íúrylovú skupinu.
- 10. Deriváty podľa nároku 7, vyznačujúce sa t ý m , že heteroarylová skupina znamená 4-pyridylovú skupinu.
- 11. Deriváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R znamená arylalkylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka.
- 12. Deriváty podľa nároku 11, vyznačujúce sa t ý m , že R znamená benzylovú skupinu.
- 13. Deriváty podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že R znamená arylalkylovú skupinu a X znamená atóm síry.
- 14. Deriváty podľa nároku 13, vyznačujúce sa t ý m , že R znamená benzylovú skupinu.
- 15. Spôsob prípravy 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-tiokarbamoyl) derivátov 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1XkC-NH-Π kde R znamená Cp3 alkylovú, arylovú alebo arylalkylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka alebo síry, vyznačujúci sa tým, že 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A reaguje s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi všeobecného vzorca (II)R-N=C=X (II), kde R a X majú uvedený význam, v toluéne, xyléne alebo inom aprotickom rozpúšťadle pri teplote 20 až 110 °C, zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R znamená fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu alebo nesubstituované alebo substituované aromatické päťčlenné a šesťčlenné kruhy majúce jeden až dva heteroatómy a X znamená atóm kyslíka a síry, sú pripravené in situ pomocou Curtiusovho prešmyku korešpondujúceho azidu kyseliny pri zvýšenej teplote.
- 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a antibakteriálne účinné množstvo derivátov podľa nároku 1.
- 17. Použitie derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie bakteriálnych infekcií.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR931480A HRP931480B1 (en) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK146994A3 SK146994A3 (en) | 1995-07-11 |
SK281200B6 true SK281200B6 (sk) | 2001-01-18 |
Family
ID=10946045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1469-94A SK281200B6 (sk) | 1993-12-08 | 1994-11-30 | 9a-n-(n'-karbamoyl) a 9a-n-(n'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu a, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5629296A (sk) |
EP (1) | EP0657464B1 (sk) |
JP (1) | JP3131546B2 (sk) |
CN (1) | CN1039417C (sk) |
AT (1) | ATE144778T1 (sk) |
BG (1) | BG61571B1 (sk) |
CA (1) | CA2137395C (sk) |
CZ (1) | CZ288554B6 (sk) |
DE (1) | DE69400817T2 (sk) |
ES (1) | ES2096401T3 (sk) |
HR (1) | HRP931480B1 (sk) |
HU (1) | HU213611B (sk) |
PL (1) | PL176696B1 (sk) |
RO (1) | RO113854B1 (sk) |
RU (1) | RU2131878C1 (sk) |
SI (1) | SI9400434A (sk) |
SK (1) | SK281200B6 (sk) |
UA (1) | UA39870C2 (sk) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP970714B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
JP4043191B2 (ja) * | 1998-11-03 | 2008-02-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 新規なマクロライド抗生物質 |
UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
HRP990130B1 (en) * | 1999-05-03 | 2004-06-30 | Pliva D D | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
CN1351608A (zh) * | 1999-05-24 | 2002-05-29 | 辉瑞产品公司 | 13-甲基红霉素衍生物 |
KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
HRP20010146B1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-10-31 | Pliva D.D. | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
JP2008526948A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 抗マラリア活性を有する9a−カルバモイルおよびチオカルバモイルアザライド |
US20080200403A1 (en) * | 2005-01-14 | 2008-08-21 | Glaxosmithkline | 9A-Carbamoyl and Thiocarbamoyl Azalides with Anti-Inflammatory Activity |
US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
GB8521402D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
-
1993
- 1993-12-08 HR HR931480A patent/HRP931480B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-29 US US08/350,990 patent/US5629296A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 SK SK1469-94A patent/SK281200B6/sk unknown
- 1994-12-01 ES ES94118984T patent/ES2096401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 EP EP94118984A patent/EP0657464B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT94118984T patent/ATE144778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 DE DE69400817T patent/DE69400817T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 CA CA002137395A patent/CA2137395C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 RU RU94042916A patent/RU2131878C1/ru active
- 1994-12-07 JP JP06303945A patent/JP3131546B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 PL PL94306154A patent/PL176696B1/pl unknown
- 1994-12-07 BG BG99242A patent/BG61571B1/bg unknown
- 1994-12-07 CZ CZ19943082A patent/CZ288554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 CN CN94112765A patent/CN1039417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 RO RO94-01958A patent/RO113854B1/ro unknown
- 1994-12-07 HU HU9403502A patent/HU213611B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 UA UA94129154A patent/UA39870C2/uk unknown
- 1994-12-08 SI SI9400434A patent/SI9400434A/sl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1039417C (zh) | 1998-08-05 |
EP0657464A1 (en) | 1995-06-14 |
CZ288554B6 (cs) | 2001-07-11 |
RU2131878C1 (ru) | 1999-06-20 |
JP3131546B2 (ja) | 2001-02-05 |
PL176696B1 (pl) | 1999-07-30 |
ATE144778T1 (de) | 1996-11-15 |
CA2137395C (en) | 2000-02-22 |
DE69400817D1 (de) | 1996-12-05 |
BG61571B1 (bg) | 1997-12-30 |
PL306154A1 (en) | 1995-06-12 |
CZ308294A3 (en) | 1995-07-12 |
RU94042916A (ru) | 1996-10-10 |
SK146994A3 (en) | 1995-07-11 |
HRP931480A2 (en) | 1996-08-31 |
ES2096401T3 (es) | 1997-03-01 |
HUT69283A (en) | 1995-09-28 |
HU9403502D0 (en) | 1995-02-28 |
CA2137395A1 (en) | 1995-06-09 |
EP0657464B1 (en) | 1996-10-30 |
BG99242A (en) | 1995-09-29 |
SI9400434A (en) | 1995-06-30 |
US5629296A (en) | 1997-05-13 |
DE69400817T2 (de) | 1997-05-22 |
RO113854B1 (ro) | 1998-11-30 |
JPH07252292A (ja) | 1995-10-03 |
UA39870C2 (uk) | 2001-07-16 |
CN1109890A (zh) | 1995-10-11 |
HRP931480B1 (en) | 1997-08-31 |
HU213611B (en) | 1997-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK279075B6 (sk) | O-metylderiváty azitromycínu a a ich medziprodukt, | |
SK281200B6 (sk) | 9a-n-(n'-karbamoyl) a 9a-n-(n'-tiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu a, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie | |
EP1414835B1 (en) | 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a | |
SK15702001A3 (sk) | Halogénderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A | |
RU2328503C2 (ru) | N''-ЗАМЕЩЕННЫЕ 9a-N-(N'-КАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ) И 9a-N-(N'-ТИОКАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ), ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A И 5-O-ДЕЗОЗАМИНИЛ-9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОНОЛИДА A | |
US7365056B2 (en) | Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A | |
SK144997A3 (en) | 9-n-ethenylderivatives of 9(s)-erythromycylamine | |
SK177798A3 (en) | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-aza- ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a, pharmaceutical composition containing them and their use | |
CZ72098A3 (cs) | Nové sekomakrolidy ze třídy erythromycinů a způsob jejich přípravy |