CZ72098A3

CZ72098A3 - Nové sekomakrolidy ze třídy erythromycinů a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ72098A3
Application number: CZ98720A
Authority: CZ
Inventors: Gorjana M. Sc. Lazarevski; Gabrijela M. Sc. Kobrehel; Amalija M. Sc. Narandja; Zrinka M. Sc. Banič-Tomišič
Original assignee: Pliva Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrija, Dioničko Društvo
Priority date: 1997-03-12
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 1998-09-16
Also published as: KR19980080182A; US6077944A; PL325307A1; NO981063L; CN1197075A; CN1066455C; BG62935B1; HU9800536D0; EP0864581A1; CA2229111A1; SK30398A3; HUP9800536A3; AR015573A1; RU2158268C2; HUP9800536A2; JPH10330393A; BG102315A; NO981063D0; HRP970141A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin ze třídy dobře známého makrolidového antibiotika erytromycinů A. Vynález se zejména týká nových sekomakrolidů, které jsou potenciálními intermediáty pro přípravu nových mákroíidů s antibakteriáltiím účinkem, a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Erytromycin A je mákrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 14Členným laktonovým kruhem s C-9 ketonem a dvěma Cukry, L-cladiriosou a Ddesosaminem, které jsou vázány glykosidickou vazbou v poloze C-3 a C-5 na aglykonovou část molekuly (McGuire, Antibiot. Chemother. 1952; 2: 281). Více než 40 let bylo toto antibiotikum pokládáno za bezpečné a účinné antimikrobní agens pro léčbu respiračních a * genitálnich infekcí působených grampozitivními bakteriemi, např. některými druhy rodů i Legioneila, Mycoplasma, Chlamydia a Heliobáeter. Nápadné změny v biodostupnosti po podání ústních preparátů, žaludeční nevolnost u mnoha pacientů a ztráta aktivity v kyselém mediu za tvorby inaktivního metabolitu anhydroerytromycinu představují základní nevýhody terapeutického použití erytromycinů A. Spirocyklizace aglykonového kruhu je úspěšně inhibována chemickou transformací C-9 ketonu nebo hydroxylovými skupinami v pozicích Č-6 a/nebo C-12. Takto je například oximací C-9 ketonu, erytromycinů A hydroxylamin hydrochloridem, Bečkmannovým přesmykem získaného 9(E)-oximu a redukcí vytvořeného

6,9-iminoetheru (6-deoxy-9-deoxo-9a-aza-homoerytromycin A 6,9-cyklický iminoether) • · · získán 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycin A, první semisyntetický makrolid s I5-členným azalaktonovým kruhem (Kobrehel G. et al. US 4 328 334, 5/1982). Podle EschweilerClarkova postupu pomocí redukční methylace nově vnesené endocyklické 9a-amino skupiny byl syntetizován 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A (AZITROMYČIN), prototyp nové třídy azalidových antibiotik (Kobrehel G. et al,

BE 892 357, 7/1.982). Kromě toho, že má široké antimikrobní centrum zahrnující rovněž gramnegativní bakteriej je azitromyčin rovněž charakterizován dlouhým biologickým poločasem, specifickým transportním mechanismem přenosu na místo použití a krátkým terapeutickým časem. Azitromyčin snadno proniká a akumuluje se uvnitř lidských fagocytových buněk, takže vykazuje zlepšenou aktivitu proti intracelulámím patogenním mikroorganismům ze skupin Legiónella, Chlamydia a Helicobacter.

Nedávno byla popsána hydrolýza a alkohololýza C-l laktonu erýtíomycinu A a B, kdy jsou tvořeny odpovídající lineární sekokýseliny a estery (Martin S., J. Am. Chem. Soc., 1991; 113: 5478). Dále byla rovněž popsána transformace erytromycinu A bazicky katalyzovaná, která vede k otevření makrocyklického kruhu za tvorby C-l karboxylátu (Waddel S.T. a Blizzard T.A., PCT, WO 94/15617, 7/1994). Rovněž byla popsána metoda přípravy nových makrolidových a azalidových cyklů kombinací východních (eastem) Cl/C-8 a C-l/C-9 částí molekul 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerytromycinu A a 9-deoxo-9a-aza9a-homoeíytromycinu A s různými fragmenty, které se stávají západní (western) částí molekuly, Je nutno poukázat na to, že C-l/C-9 lineární fragmenty získané tímto způsobem se liší od odpovídajícího fragmentu v azitromycinu pridatnou ethylovou skupinou na atomu uhlíku C-9. V EP 0 735 041 Al (Lazarevski G. et al., 2/1996) je popsána syntéza nových sekoazalidů pomoci účinku hydroxylamin hydrochloridu na 6,9-cykíický iminoether a následnou vnitřní acylací za alkalických podmínek nově vytvořené C-10 aminoskupiny a C-l laktonu. Struktura takto získaných C-l amidů je charakterizována východním (eastem) C3 ·» · · *·* · · · »

B B « B B ··· B B B B • · · ♦ B B · * * ··· B B

B B * B · B * ··· • B B B B BB B B BB B B l/C-9 fragmentem, který je identický s fragmentem v azitromycinu a západním (western) C-10/C-15 fragmentem erytromycinu A, kteiý je opačně vázán k C-l atomu uhlíku. Účinkem kyselin na 6,9-cyklický iminoether za štěpení C-9/9a-N dvojité vazby vzniká 6deoxy-6,9-epoxy-8(ň)-rn ethyl-10-amino-9,lO-sekoerytromycin A s terminální skupinou C-

10. Předmětem tohoto vynálezu je syntéza nových sekomakrolidů, potenciálních intermediátů v syntéze biologicky aktivních chimérických makrolidů vycházejících z 6deoxy^6,9-epoxy-8(J?)-methyl-l O-amino-9,10-seko-erytromycinu A.

Podstata vynálezu

Podle známého stavu techniky nebyly dosud popsány sekomákrolidy mající obecný vzorec (I),

kde Ri představuje vodík, Ci-C4alkanoylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu nebo, dohromady sR₂a atomy uhlíku na něž jsou vázány, cyklickou karbonyíovou nebo thiokarbonýlovou skupinu, R₂ představuje vodík nebo, dohromady s Ri a atomy uhlíku na ·« Φ ·

něž jsou vázány, cyklickou karbonylovou nebo thiokarbonyiovou skupinu, R3 představuje vodík, C1-C4 alkanoylovou nebo arylkarbonylovou skupinu,

Z je vodík nebo L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i) a/°V^CH) \_<zA*OR₄ h₃c-^/^och₃ (i) kde R4 představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou skupinu,

W je vodík nebo D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii)

N(CH₃)2

kde Rj představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou nebo arylkarbonylovou skupinu,

X a Y dohromady představují íakton nebo X je skupina ClLORc, kde IL představuje vodík nebo Cj-Cí alkanoylovou skupinu a Y je hydroxylová skupina. Vynález se rovněž týká jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Podrobný popis vynálezu

Nové sekomakrolidy obecného vzorce (I), ·· · · · · 9 9 99· • · * « ♦ · · · · ·9·

9 · t t » t 9 9 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9·

9 99 99 ·· ···♦ ch₃

kde X, Y, Z a W mají významy tak jak jsou uvedeny výše a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli anorganických nebo organických kyselin jsou získány reakcí 6-deoxy-6,9-epoxy8(J?)-methyí-10-amino-9,10~Sekoérytromycinu Α (ΕΡΌ 735Ό41 AI, 2/1996) majícího vzorec (Π)

s polárními rozpouštědly po dobu potřebnou k tomu, aby se vytvořila pomocí inertní acylace primární C-10 aminoskupiny a C-l laktonti sloučenina mající obecný vzorec (I), kde Ri, R2 a R3 jsou stejné a představují vodík, Z jé L-kladinosylová skupina představované vzorcem (o ·· · · · · · ·· * · ♦ · · « *··· ·· · · ♦ · ··· · « ·· ··· 9· • · · ····· * · ··· *< ·♦ «· ·» ·· (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde Rj je vodík, a X a Y dohromady představují lakton [sloučenina (Ia)], která je následně podrobena A/ reakci s kyselinami za podmínek hydrolýzy jednoho nebo obou cukrů, za vzniku sloučeniny mající obecný vzorec (I), kde R], R?a R3 jsou stejné a představují vodík, Z je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 je vodík a X a Y dohromady představují lakton [sloučenina (Ib)J a sloučeninu obecného vzorce (I), kde Ri, R₂ a R₃ jsou stejné a představují vodík, Z a W jsou stejné a představují vodík, a X a Y dohromady představují lakton [sloučenina (Ic)], nebo

B/ O-acylaci s anhydridy nebo chloridy karboxylových kyselin, poskytující

Bl/ pomocí Ό-acylace s anhydridy nebo chloridy C1-C4 alkyíkarbóxylových kyselin, sloučeninu obecného vzorce (I), kde Ri a R3 jsou stejné a představují C1-C4 alkanoylovou skupinu a R₂ je vodík, Z je L-kladinosýlová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, Wje D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, a X a Y dohromady představuji lakton, který je následně, pokud je to třeba, podroben solvolýze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri a R₃ jsou stejné a představují C1-C4 alkanoylovou skupinu a Ř₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina reprezentovaná Vzorcem (i), kde R4 představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kdeRj je vodík, a X a Y dohromady představují lakton, nebo poskytující B2/ pomocí 0-acylace s chloridy arylkarboxylových kyselin, ve shodě s

B2a/ pomocí použití alespoň 1,1 ékvimoiárního nadbytku kyselého chloridu (acid chloride, Lewisova kyselina) sloučeninu obecného vzorce (1), kde R_b Ř₂ a R₃ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinOsylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je Ddesosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ představuje arylkarbonylovou ?*··« · · · · · » * ♦ · · · · ··· 4 4 ·· • v * · · · · ·, · · · · · · • · · · * · * ♦ · · ·*·· · e *« · · «· skupinu, a X a Z dohromady představují iakton, který je, pokud je to potřeba, podroben 0acylaci podle Bl/, kdy poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde Ri a R₃ jsou stejné a představují Ci-C₄alkanoylovou skupinu a Ráje vodík, Z je L-kladinosýlová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, W je Ddesosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde Rj představuje arylkarbonylovou skupinu, a X a Y dohromady představují Iakton, nebo

B2b/ pomočí použiti alespoň 5-násobncho ekvimolárního nadbytku kyselého chloridu (acid Chloride, Lewisova kyselina), směs sloučenin majících obecný vzorec (I), kde Ri představuje arylkarbonylovou skupinu, a R2 a R3 jsou stejné a představují vodík, nebo kde R₃ představuje arylkarbonylovou skupinu a Ri a R2 jsou stejné a představují vodík, nebo kde R3 představuje arylkarbonylovou skupinu a Ri a R2 jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, a W je desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ představuje arylkarbonylovou skupinu, a X a Y dohromady představují Iakton, a tyto sloučeniny jsou odděleny pomocí chromatografie na silikagelové koloně a následně, pokud je to potřeba, podrobeny solvolýze, která poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde R] představuje arylkarbonylovou skupinu a R2 a R₃jsou stejné a představují vodík, nebo kde Rj představuje arylkarbonylovou skupinu a R| a R2 jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je Ď-desosaminylóvá skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ je vodík, a X a Y dohromady představují Iakton, nebo

C/ transesteriíikační reakci s deriváty karboxylových kyselin, která poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I), kde Ri a R2 dohromady s uhlíkovými atomy na něž jsou vázány představují cyklickou karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu a R3 je vodík, Z je LΛ β···*»»···· φ ♦ · · · · ··* λ ··· • · · « · Β ·«»· ··· ·· ·♦ ·« ·« ·· kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ií), kde Rj je vodík, a X a Y dohromady představuji lakton, nebo

D/ redukci, poskytující sloučeninu obecného vzorce (I), kde Ri, R₂ a R3 jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde Rj je vodík a X je skupina CH2OR4, kde R$ je vodík a Y je hydroxylová skupina, ktérá je výhodně podrobena O-acylaci podle Bl/ za vzniku sloučeniny obecného vzorce (I), kde Ri a R3 jsou stejné a představují C|-C₄ alkanoylovou skupinu, R₂ je vodík, Z jě L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je C_rC₄ alkanoylová skupina, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, X jé skupina CHíORí, kde Re představuje CrC₄ alkanoylovou skupinu a Y je hydroxylová skupina.

Intramolekulárrií ácýlače C-10 aminoskupiny s C-l laktonem sloučeniny (Π) je prováděna ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, výhodně nižších alkoholů nebo acetonu, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě z důvodů urychlení transacylače podle známého způsobu (March J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 3. vydání 1985, str. 375).

Hydrolýza sloučeniny (Ia) podle A/ se provádí dobře známým způsobem ve dvou krocích. V.prvním kroku reakcí se zředěnými anorganickými kyselinami, výhodně 0,25 N kyselinou chlorovodíkovou, při teplotě místnosti dochází ke štěpení neutrálního cukru, Lkladinosy, za vzniku 5-O-desosaminylového derivátu Sloučeniny (Ib), která je následně, pokud je to třeba, podrobena působení koncentrovanějších kyselin, výhodně 2 až 6 N kyseliny chlorovodíkové, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, výhodně chloroformu, za zvýšené teploty, výhodně při refluxní teplotě reakční směsi, kde je za Štěpení druhého cukru, D-desosaminu, získána sloučenina (Ic).

·«·« · * · · · ·· · 4 4 * ί·· 4 444

4 4 4 4 «4 · · »44 ·4 « 4 φ 4 4 4 4 4·

444 44 44 44 4444

O-acylační reakce sloučeniny (Ia) podle B17 se provádí s anhydridy nebo chloridy C1-C4 alkyl-karboxylových kyselin dobře známým způsobem v reakčně inertním rozpouštědle, při teplotě od 0 do 30 stupňů Celsia v přítomnosti vhodných baží (Jones et al.,

J.Med, Chem. 1971, 15, 631, aBanaszeketal., Rocy. Chem., 1969,43,763). Jako inertní rozpouštědla lze použít methylenchlorid, dichlpréthan, aceton, pyridin, ethylacetát, tetrahydrofuran a jiná .podobná rozpouštědla. Jako vhodně baze jsou používány kyselý uhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamiri, pyridin, tributylamin a některé další anorganické a Organické baze. Tímto způsobem je například pomocí acylace sloučeniny (Ia) anhydridem kyseliny octové v pyridinu při teplotě místnosti po dobu 3 dnů získán tetraacetát (Id) (R_l=R3=R4=R5=acetyl, R₂ je vodík, X a Y dohromady představují lakton). Sólvolýza získaných tetraacylových derivátů se provádí v nižších alkoholech při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, aby došlo k urychlení reakce při které dochází k deacylaci v pozici 2'. V tomto případě lze použít jako nižšího alkoholu methanolu, ethanoiu, propanolu nebo butanolu. Například, tím, žé tetraacetát (Id) necháme stát v methanolu pri teplotě místnosti po dobu 3 dnů, dochází k tvorbě triacetátu (Ie) (Ri=R₃=R4=acetyl, R^Rs-vodík, X a Y dohromady představují lakton).O-acýlace sloučeniny (Ia) chloridy arylkárboxylových kyselin podle B2/, kde označením aryl nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina jsou výhodně míněny C1-C4 alkylfenylová nebo halofenylová skupina, se provádí v inertních rozpouštědlech, výhodně v acetonu, v přítomnosti

í. >

anorganických nebo organických baží, výhodně kyselého uhličitanu sodného, Čímž se tvoří, v závislosti na ekvimolárním poměru reaktantů, teplotě reakce a času acylace, odpovídající mono- a diarylkarbonylové deriváty. Takto například je pomocí acylace sloučeniny (Ia) s alespoň 1,1 ekvimolárním nadbytkem 4-brombenzoylchloridu v nevodném acetonu při 0 až 5 stupních Celsia získáván 2'-monobrombenzoát (If) (RiR₂=R3=R4=H, R_?M-brombenzoyl, a X a Y dohromady představují lakton). Získané 2'-monoarylkarbonylové deriváty jsou,

W — · ♦ * · · · ♦· • * · 4 «·<» 4 444

4 444 14 4« «44 · 4 444 4 4 * ·4 < 4

444 44 φ< 44 4444 pokud je to potřeba, podrobeny (9-acylaci podle způsobu Bl/. Tak například pomočí reakce s anhydridem kyseliny octové podle výšeuvedeného způsobu je připraven triacetát (Ig) (Ri=R₃=Ri=acetyl, R.2=R5=4-brombenzoyl, X a Y dohromady představují lakton). V případě disubstituovaných derivátů, společně s acylací 2'-hydroxylové skupiny současně dochází k acylaci hydroxylových skupin v 1 -N-[2- nebo l-N-[4- poloze sloučeniny (la). Pomocí 0acylace s alespoň 5 ekvivalenty chloridů arylkarboxylových kyselin, výhodně 4brombenzoýlchloridu, při zvýšené teplotě, výhodně při refluxní teplotě reákČní směsi, se vytváří směs dibrombenzoátu (Ih) (Ri=I04-brombenzoyl, R2=R₃=R4=H, X a Y dohromady představují lakton) a (li) (R₃=R5=4-brombenzoyl, Ri=R2=R)=H, X a Y dohromady představují lakton), která se oddělí pomocí chromatografie na koloně silikagelu, výhodně s použitím systému rozpouštědel CH2CI2/CH3OH, 95:5 a potom, jestliže je to potřeba, je tato směs podrobena solvolýze podle způsobu popsaného výše, čímž deacylácí 2-esterů, výhodně 2'-O-(4-brombenzoátu), vznikají monobrombénzoát (Ik) (Ri=4-brombenzoyl, R 2=10101011. X a Y dohromady představují lakton) a (Ij) (R₃=4-brombenzoyl, Rj=R2=R4-R5=H, X a Y dohromady představují lakton).

Transesterifikace sloučeniny (Ia) podle C/ se provádí s deriváty karboxylóvých kyselin, výhodně s 3 až 5 ekvimolámím nadbytkem ethylenkarbonátu nebo 1,1thiokarbonyldiimidazolu vzhledem k počáteční sloučenině (Ia), ve vhodném rozpouštědle, výhodně v aromatických rozpouštědlech, např. v benzenu, chlorovaných uhlovodících nebo nižších alkylalkanoátech, např, ethylacetátu, pň zvýšené teplotě, výhodně při refluxní teplotě reakční směsi, v průběhu 3 až 9 hodin, čímž vzniká cyklický karbonát nebo thiokarbonát (Ri a R₂ dohromady představují C=O nebo OS. skupiny, R3=IORy⁼H, X a Y dohromady představují lakton).

Redukce sloučeniny (Ia) podle 0/ se provádí pomocí komplexních hydridů kovů, výhodně borohydridu sodného, v přítomnosti terciárních alkoholů, výhodně t-butanolu, v

4] «

99 • · 9

9 9 9

9 9

inertním rozpouštědle, výhodně v nižších alkoholech, výhodně v methanolu, při zvýšené teplotě, výhodně při refluxní teplotě rěakční směsi, a vzniká směs izomemích 9-hydroxy8(7?)- (Im) a 9-hydroxy-8(X)- (In) derivátů (R]=R2=R3⁼R4=R.₅=H, X je CffOR^ skupina, kde Ré je vodík, a Y je hydroxylová skupina), které jsou, pokud je to potřeba, odděleny čhřomatografií na koloně silikagelu a následně, pokud je to potřeba, podrobeny O-acylaci podle B17.

Farmaceuticky přijatelné adiění soli, které jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu, se připravují reakcí seko-děriyátů obecného vzorce (I) s alespoň ekvimolárňím množstvím vhodné anorganické riébo organické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, trifluoroctová, maleinová, citrónová, stearová, jantarová, ethyljantarová, methansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, laurylsulfonová a podobně, v reakčně inertním rozpouštědle. AdiČní soli jsou izolovány filtrací, pokud jsou nerozpustné v reakčně inertním rozpouštědle, precipitačí v případě použití nemísitelného rozpouštědla nebo odpařením rozpouštědla, nejčastěji pomocí lyofilizace.

Pomocí uvedené série reakcí, které je podroben 6-deoxy-6,9-epoxy-8(7?)-methyl-10amino-9,10-seko-erytromycin A mající vzorec (H), je připravena řada nových, dosud nepopsaných lineárních derivátů s velmi reaktivními terminálními funkčními skupinami, které otevírají možnost přípravy celé řady nových makrolidů s modifikovaným makrocyklickým aglykonem. Z důvodů jednoduchosti jsou polohové značky atomů vodíku a uhlíku pri uvádění spektroskopických dat nových sekomakrolidů v experimentální části patentové přihlášky stejné jako značky těchto atomů před inverzí fragmentu C-10/C-15.

Vynález je ozřejměn následujícími příklady, které žádným způsobem neomezují působnost vynálezu.

ÚL·

«·	• 4 ^4	•	4 4'	4	i 4
• 4	• 4 4	444	• 4	-··
4 4	· · 4 *	4	•	4 444	4	4
4 4	• · 4	4	4	4	•	4
• 4 4 4	• ♦·	• 4	44	• 4

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 l-A-(2,3,4-trihydroxy-l,3-dimethyl-hexyl)-amido-10,ll,12,13,14,15-hexandr-6deoxy-6.9-epoxy-9,10-sekoerythromycin A (Iá)

Metoda 1

6-Deoxy-6,9-epoxy-8(2?)-methyl-10-amino-9,10-sekoerytromycin A (EP 0 735 041 Al, 02.10 1996) (15 g, 0,02 molu) byl rozpuštěn ve 540 mL směsi aceton-voda (1:5) a roztok byl zahříván za stálého míchání po dobu. 2 hodin při teplotě 55 až 60 stupňů Celsia. Reakční směs byla odpařena při snížehém tlaku a k vodnímu zbytku byl přidán CHCI3 (100 mL) (pH 7,45)a poté, po zalkalizování na hodnotu pH 9,0 (10 % NaOH), byly odděleny vrstvy a vodní vrstva byla extrahována dvakrát pomocí CHCI3 (100 mL). Spojené organické extrakty byly sušeny pomocí K₂CO₃ a odpařeny, Čímž vznikl pevný zbytek (12,9 g). čhromatografícky homogenní látka (Ia) (1,48 g) byla získána ze surového produktu (2,5 g) pomocí chromatógrafie na koloně silikagelu s použitím systému rozpouštědel CHCh/CHjOH/konc NH4OH, 6:1:0,1, a získaná látka vykazovala následující fyzikálněchemické konstanty:

Rf 0,337, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

Rf 0,621, CHaCli/CHjOH/NřLOH, 90 : 9 : 1.5.

IRÍCHC^.čm·¹ 3400, 2980, 2950, 1770, 1660, 1540, 1460, 1390, 1270, 1110, 1050, 1005.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ; 7,45 fCOM 4,93 (Η-Γ), 4,37 (Η-Γ), 4,-19 (H-3), 4,11 (H-10), 3)80 (H-ll), 3,65 (H-5), 3,28 (3”-OCH₃), 3,20(^13), 2,79 (H-8), 2,46 (H-2), 2,27/3'-N(CH₃)₂/, 2,20 (H-7a), 2,00 (H-4), 1,98 (H-7b), 1,59 (H-14a), 1,55 (6CH₃), 1,35 (H-14b), 1)28 (8-CH3), 1,26 (10-CH₃), 1,14 (12-ČH₃), 1,11 (2-CH₃), 1,09 (4-CH₃), 1,05 (15-CH₃).

” ’ ’Ι'* * ·· · · ···· · • · · ··«· ·* * ··· ·· ··' ·· ·* ·· ^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 179,4 (C-9), 174,5 (C-l), 105,6 (C-Γ), 96,3 (C-Γ),

86,4 (C-6), 86,2 (C-5), 83,3 (C-l3), 79,5 (C-3), 75,2 (C-l 1), 74,9 (C-l2), 49,3 (3OCH₃), 48,8 (C-l0), 42,6 (C-2), 40,0 /3’-N(CH₃)₂/, 39,1 (C-7), 38,5 (C-4), 34,2 (C-8), 25,0 (C-14), 23,8 (6-CH₃), 21,3 ( 12-CH₃), 15,7 (10-CH₃), 14,9 (8-CH₃), 11,6 (15CH₃), 11,0 (4-CH₃), 9,9 (2-CH₃).

EI-MSm/z748

Metoda 2

6-Deoxy-6,9-epoxy-8(/?)-methyl-10-amino-9,10-sekoeiytromycin A (EP 0 735 041 Al, 02.10.1996) (1 g, 0,00134 molu) byl suspendován ve 100 mL vody a ponechán stát po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi byl přidán CHCI3 (30 mL) a pH bylo upraveno 10 % NaOH na hodnotu 9,0, vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dvakrát pomočí CHCI3 (60 mL). Spojené organické extrakty byly sušeny pomocí K2CO3, odpařeny na rotační odparce a purifikovány chromatografíí na koloně silikagelu s použitím systémů rozpouštědel CHCh/CHáOH/konc. NH4OH, 6:1:0.1, tak jak je popsáno v Metodě A.

Příklad 2

5-O-DesosaminyM-7V-(2,3,4-trihydroxy-l,3-dimethyl-hexyl)-amido-

10,11,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,l O-sekoerythromycin A (Ib)

-A-(2,3,4-trihýdroxy-1,3-dimethyl-hexyl)-amido-10,11,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9epoxy-8(A)-methyl-9,10-sekoerytromycin A (la) z Příkladu 1 (6 g, 0,008 molu) byl rozpuštěn v 300 mL 0,25 N HC1 a poté míchán po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi byl přidán CHCI₃ (40 mL) (pH 2,0), vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla

• r · « · ·	• « • *	φ	♦ ♦ « ·	•

• · · ·· ··	• 9 «·'	♦ ·	• m	♦

opět dvakrát extrahována pomocí CHCI3. Po zalkaližování na hodnotu pH 10 (20 % NaOH) byl vodný roztok extrahován opět CHCI3. Spojené organické extrakty byly sušeny při pH 10 pomocí K2CO3, zfiltrovány a odpařeny a byl získán surový produkt (1,3 g). Pomocí chromatografie na koloně silikagélu s použitím systému rozpouštědel ClTCL/CFbOH/konc. NH4OH, 90:9:1 byl získán chromatográficky homogenní produkt (Ib) (0,85 g), který vykazoval následující fyzikálně-chémické konstanty:

Bod tání: 87 až 89 stupňů Celsia •Rf 0,324, CH₂C1₂/CH₃OH/NH4OH, 90 : 9 : 1.5.

Rf 0,222, CHCI3/CH3OH, 7:3.

IR (CHCI3) cm’¹ 3420, 2980, 2940, 2870, 1740, 1640, 1500, 1480, 1380, 1295, 1230, 1170, 1140, 1120, 980.

Příklad 3 l“^J?V(2,3,4-trihydroxy-l,3-dirnethyl-hexyl)-aniido-10,l l,12,13,14,15-hexanor-6deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekoerythronoIid A (Ic)

5-O-Desosaminyl-1-7/-(2,3,4-trihydroxy-1,3-dimethyl-hexyl)-amido-10,11,12,13,14,15hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-8(ň)-methyI-9,10-sekoerytromycin A (Ib) z Příkladu 2 (4 g, 0,0068 molu) byl rozpuštěn ve 20 mL CHCÍ3, byla přidána 2N HC1 (40 mL) a reakční směs byla míchána při použití zpětného chladiče po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl CHCI3 oddělen a vodní vrstva byla opět dvakrát extrahována pomocí CHCI3 ¹ * ř (25 mL). Vodný roztok byl odpařen při sníženém tlaku a k pevnému Zbytku byl přidán CH3OH (40 mL) a reakční suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, zfiltrována, čirý filtrát byl odpařen na rotační odparce a byl získán pevný zbytek (3 g). Pomocí chromatografie na koloně silikagélu s použitím systému rozpouštědel CHCI3/CH3OH, 7:3, byla ze surového produktu (0,6 g) získána chromatográficky homogenní látka (Ic) (0,28 g), která vykazovala následující fyzikálně-chemické konstanty:

ίΓ

Rf 0,793, CHCI3/CH3OH, 7:3.

··*' · ·'»· ··· · ·*· ·. ·»··. · ·.

• · *í‘«, · «. . . .....

• · · · <- · ·φ«· ··· ♦·' ·· «· ·· ··

IR(CHC1₃) cm’¹ 3420, 2980, 2940, 2890, 1760, 1615, 1550, 1460, 1390, 1300, 1240, 1160, 1100, 970.

*H NMR (300 MHz, Py-d₅) δ: 8,84 (CQNH), 4,85 (H-10), 4,44 (H-3), 4,41 (H-ll). 4,01 (H-5), 4,00 (H-13), 3,06 (H-2), 2,81 (H-8), 2,41 (H-4), 2,30 (H-7a), 2,10 (H-7b), 2,03 (H-14a), 1,72 (H-14b), 1,60 (2-CH₃), 1,59 (IO-CH3), 1,55 (12-CH₃), 1,46 (4CHj), 1,44 (6-CH3), 1,21 (8-CH3), 1,17 ( 15-CHi).

^,3C NMR (75 MHz, Py-d₅) S: 179,4 (C-9), 174,4 (C-l), 86,5 (C-6), 79,2 (C-5), 79,2 (013), 77,8 (03), 77,1 (Ol 1), 75,6 (012), 47/) (C-10), 44,9 (.02), 39,3 (07), 36,6 (04), 34,5 (08), 24,9 (014), 22,0 (6-CH3X 20,0 (12-CH₃), 15,3 (10-CH₃), 15,5 (8CH₃), 12,1 (I5-CH3), 8,2 (4-CH3), 16,3 (2-(¾).

EI-MSm/z432

Příklad 4

2',4”-(?-diacetyl-l-yV-(2,4-Odiacetyl-3-hydroxy-l,3-dimethyl-hexyl)-amido10,ll,12,Í3,14,15-hexanor-6-deoxý-6,9-epoxy-9,10-sekóerythromycin A (Id)

K roztoku látky (Ia) (3,38 g, 0,0045 molu) z Příkladu 1 v pyridinu (40 mL) byl přidán anhydrid kyseliny octové (12 mL) a poté byla reakční směs ponechána stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Roztok byl nalit na směs vody a ledu (pH 4,8), pH směsi bylo upraveno 10 % NaOH na hodnotu 9,0 a získaný produkt byl extrahován pomočí CHCI3. Spojené organické extrakty byly sušeny pomočí K2CO3, zfiltrovány a odpařeny a byl získán surový produkt (4,15 g). Pomočí chromatografie na koloně šilikagelu s použitím systému rozpouštědel CHjCL/ClLOH/konc NH4OH, 90:9:1,5, byl z produktu (1,2 g) získán chrómátograficky homogenní tetraacetát (Id) (0,65 g), který vykazoval následující fyzikálněchemické konstanty:

Rf 0,662, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

IR (CHCE) cm¹ 1745, 1720^ 1650, 1515, 1450, 1370, 1240, 1165, 1110, 1060.

'H NMR (300 MHz, CDCI3) 6: 6,87 (C0M7), 4,86 (H-ll), 4,86 (H-l), 4,51 (H-2'), 4,81 (H-13), 4,66 (H-4), 4,51.(Η-Γ), 4,43 (H-10), 3,95 (H-3), 3,75 (H-5), 3,37 (3”-

	V' *		♦·	♦ «	*	•
• í	• ·	• ·	• · *1	♦ ·		• ·'
					•	•
	• é.	• ·	« ·	•	φ	•
···	• ·	··	♦ •1	♦ ♦		• ·

OCH₃), 2*75 (Η-8), 2,23 (Η-2), 2*29 73'-N(CH₃)_ž/, 2,16 (H-7a), 2,15, 2,07, 2,05 and 2,03 (COC/Λ), 1,90 (H-7b), 1,84 (H-14a), 1,66 (Η-4), 1,58 (6-GH₃), 1,56 (Η-14b), 1,29 (12-CHs), 1,25 (8-CH3), 1,23 (5’-CH₃), 1,21 (10-CH₃), 1,12 (2-CH₃), 1,11 (3CH₃), 1,11 (5-CH₃), 106 (4-CH₃), 0,90 (15-CH₃).

ⁿC NMR (75 MHz, CDCI₃) δ: 179,8 (C-9), 173,7 (C-l). 170,3, 170,3, 170,1 and 169,6 (COCH₃), 101,0 (C-T), 96,2 (Ol”), 85,5 (C-6), 81,5 (C-5), 78,6 (C-4), 78,1 (C-3), 76,8 (C-13), 76,0 (C-II), 74,9 (C-12), 62,7 (C-3'), 62,3 (C-5), 49,4 (3-0CH_?),

45,1 (C-10), 44,7 (C-2), 40,3 ./3'-N(CH₃)₂/, 39,8 (C-7), 39,8 (C-4), 33,3 (08), 30,6 (04’), 24,7 (6-CH3), 21,9 (C-14), 21,0, 20,7, 20,6, 20,5 (C0C7O 20,9 (3-CH₃),

20,7 (5'-CH₃), 18,4 ( 12-CHj), 17,2 (5-GH₃), 16,0 (IO-CH3), 14,5 (8-CH3), 11,3 (4GH₃), 10.7 (15-CH₃), 10,5 (2-CH₃).

EI-MS m/z 916.

Příklad 5

4-()-acetyl-l-/V-(2,4-O-diacetyl-3-h idioty-l,3-dimethy l-liexyl)-ani i d o-l 0,11,12, 13,14jl5-hexanor-6-deoxy-6,9-époxy-9,10-sekoerythromyčin A (Ie)

Roztok látky (Id) (2 g, 0,00218 molu) podle Příkladu 4 v CH₃OH (50 mL) byl ponechán stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. ReakČní směs byla zakoncentrována při *> r * sníženém tlaku přibližně na 1/4 objemu, byla přidána voda (100 mL) (pH 6,9) a získaný produkt byl izolován extrakcí pomocí CH2CÍ2 při pH 9,0 (10 % NaOH). Spojené organické extrakty byly sušeny pomocí K2CO3, zfiltrovány a odpařeny. Tím byl získán surový produkt (1,72 g). Pomocí chromatografie na koloně silikagelu s použitím systému rozpouštědel CH2CI2/CH3OH, 85:15 byl připraven chromatograficky homogenní triacetát (Ic) (0,85 g), který vykazoval následující íyzikálňě-chemické konstanty:

• . ·· «· ·

4444 4 44 «444 · 4 4 4444 444« • 44 4 4' 4 4 4ι «4

444 44 4« »««·

Rf 0,582, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 : 100 : 20.

IR (CHCE) cm‘^l 1740, 1710, 1665, 1515, 1460, 1380, 1240, 1170, 1130, 1060.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,14 (COAW), 4,87 (H-13), 4,85 (H-l), 4,77 (H-l 1),

4,65 (H-4), 4,47 (H-10), 4,41 (Η-Γ), 4,37 (C-5), 4,07 (H-3), 3,75 (H-5), 3,33 (3OCH₃), 3,26 (H-2’), 2,75 (H-8), 2,50 (H-2), 2,3273'-N(CH₃.)₂/, 2.13, 2,06, and 2,03 (COC/Á), 2,09 (H-7a), 1,91 (H-4), 1,83 (H-I4a), 1,58 (6-CH3), 1,54 (H-l4b), 1,29 (I2-CH3), 1,26 (8-CH3), 1,23 (5'-CH₃, 1,18 ( 10-CH₃)_; 1,15 (4-CH₃). 1,12 (2-CH₃). 1,10 (3-CH₃), 1,08 (5-CH₃), 0,90 (H-15).

^,3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 179,1 (C-9), 173,8 (C-l), 170,4, 170,1 and 170,1 (C6»CH₃), 103,4 (C-Γ), 96,0 (C-Γ), 85,6 (C-6), 79,4 (C-3), 82,8 (C-5), 78,2 (C-l 1),

75,5 (C-13), 74,5 (C-l2), 69,9 (C-2’), 65,0 (C-3’), 62,1 (C-5), 49,1 (3-OCH₃), 44,5 (C-10), 42,6 (C<2), 39,7 /3’-N(CH₃)₂/, 38,1 (0-7), 38,5 (C-4), 33,4 (C-8), 23,7 (6CH₃), 21,5 (C-14), 20,5, 20,3 and 20,2-(000¾ 20,6 (3”-CH₃ and 5’ -CH₃), .18_tl (12-CH₃), 16,7 (5-CH₃), 16,2 (4-CH₃), 14,3 (8-CH3), 11,2 ( IO-CH3), 10,9 (2-CH₃),

10,4 (C-15).

EI-MS m/z 874.

Příklad 6

2^,-O-(4-Brom0benzoyl)-l-/V-(2,3,4-trihydroxy-l,3-dimethyl-hexyl)-amido-10,ll> 12jí3,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-šekoerythromycin A (II)

Látka (Ia) (2,0 g, 0,0027 molu) podle Příkladu 1 byla rozpuštěna v bezvodém acetonu (10 niL), byl přidán NaHCOj (0,4 g, 0,00476 molu) a poté byl za stálého míchání po dobu delší než 1 hodina přidáván po kapkách, při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia, roztok 4brombenzoylchloridu (0,83 g, 0,0038 molu) v acetonu (10 mL). Reakční směs byla míchána po dobu dalších 3 hodin při stejné teplotě, poté byla zfiltrována, aceton odpařen destilací za sníženého tlaku a k získanému zbytku byla přidána voda (30 mL), následně byl izolován *[ χ «4* *· «· «« ** • · · 0 · 000 0 0 «Φ • · · * · · » 0 Μ| 0 0 • » · 0 · · · 0 * ·

0*· ·· 0* «· 00 · produkt pomocí extrakce s CHC1₃ při pH 8,5. Po sušení pomocí K7CO3 a odpaření spojených organických extraktů byl izolován surový produkt (2,3 g). Pomocí chromatógrafie na koloně silikagelu při použití systému rozpouštědel CHCl₃/CH₃OH/konc. NH4OH, 90:9:1,5, byl získán chromatograficky homogenní 2'-(p-brombenzoyl)- derivát (If) (1,23 g), který vykazoval následující fyzikálně-chemické konstanty;

Rf 0,390, EtAc/(n-C₆H₆)/NHEt₂, 100 ; 100 : 20.

Rf 0,814, CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH, 90:9; 1.5.

IR (CHC1₃) cm'¹ 1740,.1710, 1650, 1580, 1500, 1450, 1390, 1370, 1340, 1265, 1165, 1160, 1120, 1100, 1055, 1010.

Ί1 NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,73 (Ph), 6,61 (COW), 5,04 (H-2'),-4,86 (Η-Γ). 4,6ϊ (H-!'), 4,02 (H-10), 3,98 (H-5), 3,92 (H-3), 3,82 (H-l 1),.3,73 (H-5), 3,59 (H-5’),

3,36 (3-OCH₃), 3,26 (H-3’), 3,25 (H-13), 3,03 (H-4”), 2,87 (H-3'), 2,77 (H-8), 2,37 (H-2), 2,30 /3'-N(CH₃)₂/, 2,20 (H-7a), 2,16 (H-2), 1,84 (H.-4'a), 1,78 (H-7b), 1,56 (H14a), 1,59 (6-CH₃)_b 1,5.6 (Ή-4), 1,41 (H-14b), 1,27 ( 10-CH₃), 1,57 (6-CH₃), 1,23 (8CH₃), 1,13 (12-CHj), 0,83 (4-CH3), 1,05 (2-CH₃), 1,04 (C-15).

^I3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 180,6 (C-9), 175,6 (C-I), 164,7 (COBr), 131,7, 131,3,

129.2 and 128,1 (aryl), 101,1 (C-Γ), 94,8 (C-l), 86,1 (C-6), 79,9 (C-3), 82,2 (C-5),

81.2 (C-13), 78,0 (C-3), 75,9 (C-l 1), 74,3 (C-12), 73,0 (C-3), 72,2 (C-2'), 65,4 (C5), 63,5 (C-3’), 49,6 (3-OCH₃), 48,1 (C-10), 45,3 (C-2), 41,7 (04), 40_}2 /3’N(CH₃)₂7, 37,0 (07), 34,8 (C-2), 33,8.(08), 31,1 (04’), 25,3 (6<H₃), 24,9 (C-l4),

21.7 (12-CH₃), 18,1 (5'M2H₃), 13,8 (10-CH₃), 14,7 (8-CH₃), 11,8 (4-CH₃), 11,1 (O 15), 10,0 (2-CH₃).

EI-MS m/z 931.

Příklad 7

2'-()-(4-Bromobenzoyl)-4-C’-acetyl-1-A-(2,4-0-diacetyl-3-hidroxy-l,3-dimethylhexyl)-amido-10,l 1,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,l 0-sekoerythromycin A (Ig) v

• · • · • · · • * • ·· ti «· • · € • « ♦·· • · · · • · · · ·· ·· ·· »♦ • · ·· • · ·· • ··· ·· • ·· • t ··

K roztoku látky (If) (0,50 g, 0,00054 molu) podle Příkladu 6 v pyridinu (10 mL) byl přidán anhydrid kyseliny octové (2,5 mL) a reakční směs byla poté ponechána stát po dobu 3 dnů při teplotě místnosti. Roztok byl nalit na směs vody a ledu, pH bylo upraveno pomocí 10 % NáOH na hodnotu 9,0 a získaný produkt býj izolován extrakcí pomocí CHC1₃. Spojené organické extrakty byly sušeny pomocí K2CO3, zfiltrovány a odpařeny při sníženém tlaku. Tím byl získán Surový produkt (0,57 g). Pomocí chromatografie na koloně šilikagélu s použitím systému rozpouštědel CHíCh/CHaOH/konc. NH4OH, 90.9:1,5 byla ze získané sraženiny (1,2 g) připravena chromatografícky homogenní látka (Ig) (0,18 g), která vykazovala následující fyzikálně chemické konstanty.

Rf 0,773, EtAc/(n-QH₆)ZNHEt₂, 10Ó : 100 : 20.

Rf 0j938, CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH, 90: 9 : 1.5.

IR (CHCI3) cm'’ 3340, 2970, 1740, 1710, 1650, 1580, 1515, 1450, 1370, 1240, 1160, 1130, 1100, 1040, 1010.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,73 (Ph), 6,83 (COW), 3,38 (3-OCH₃), 2,28/3'N(CH₃)₂/, 2,17, 2,03 and 2,02 (COCHj).

Příklad 8

2'-0-(4-Bromobenzoyl)-l-A-[2-(4-bromobeňzoyl)-3_>4-dihydroxy-l,3-dimethyÍhexyl]-amido-10,11,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekaerythromycin A (Ih) A

2’“6>-(4-břomobenzoyl)-l-/V-[4-(4-bromobénzoyl)-2,3-dihydroxy-l,3-dimethylhexyl]-amido-10,ll,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekoerythromycín A (li)

Látka (Ia) (7,8 g, 0,0104 molu) podle Příkladu 1 byla rozpouštěna v bezvodém acetonu (200 mL) a byl přidán NaHCO₃ (23,55 g, 0,280 molu) a poté byla reakční suspenze zahřívána za stálého míchání na refluxní teplotu. Poté byl za stálého míchání po dobu 30 minut přidáván po kapkách roztok 4-brombenzoylchlpridu (11,45 g, 0,052 molu) v acetonu (80 mL) a reakční suspenze byla za použití zpětného chladiče míchána po dobu dalších 30 hodin, ochlazena na teplotu místnosti, zfiltrována a odpařena při sníženém tlaku. Získaná sraženina byla rozpuštěna v CPLCLJIOO mL), byla přidána voda (60 mL) a poté byl pomocí. extrakce s CHClj při hodnotě pH 9,0 izolován produkt. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem NaHCO₃ (80 mL) a vodou (40 mL) a sušeny pomocí K₂CO₃. Po odpaření rozpouštědla byla získána směs (12,0 g) díbrombenzoátu (Ih) a (li), která byla rozdělena pomocí chromatografie na koloně silikagelu s použitím systému rozpouštědel CHiCL/CHjOH, 95:5 a byly připraveny chromatograficky homogenní produkty (Di) a (íi), které vykazovaly následující fyzikálně-chemické konstanty:

Látka (Ih):

Rf 0,539, CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH, 90 : 9 : 0.5.

IR (CHC1₃) cm'¹ 1755, 1720, 1660, 15.90, 1520, 1490, 1450, 1390, 1370, 1340, 1270, 1165, 1160, 1120, 1100, 1060, 1015, 850.

’H ŇMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,72 (Ph), 7,00 (CONH), 5,27 (H-ll), 4,96 (H-2^r),

4,72 (Η-Γ), 4,56 (Η-Γ), 4,53 (H-10), 3,93 (H-5”), 3,77 (H-3), 3,65 (H-5), 3,13 (H-

13), 3,57 (H-5'), 3,25 (3-OCH₃), 3,05 (H-4), 2,82 (H-3·), 2,42 (H-2”), 2,34 (H-8),

2,24 /3'N(CH₃)₂/, 2,02 (H-7a), 2,05 (H-2), 2,04 (H-2a), 1,81 (H-4’a), 1,77 (H-7b), 1,71 (H-14a), 1,51 (H-2b), 1,41 (H-14b), 1,50 (H-4), 1,41 (H-4'b), 1,36 (10-CH₃),

1,27 (12-CH₃), 1,30 (5-CH₃), 1,28 (5'-CH₃), 1,24 (6-CH₃), 1,23 (3-CH₃), 1,14 (8CH₃), 1,01 (2-CH₃), 0,98 (Η-Ί5), 0,83 (4-ČH₃), 0,80 (H-2b).

« · · · ♦ * · • · · · · · · · · ·»·'♦·· · · · ·« ·· ·· ·· ·· ♦· ^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ: 180,3 (C-9), 174,6 (C-l), 166,4 and 164,5 (COBr),

131,6, 131,5, 129,1, 128,5, 128,2, 127,8 (Ph), 101,1 (C-l'), 96,3 (C-l), 85,5 (C-6),

81,5 (C-5), 79,3 (C-l 1), 78,1 (C-3), 77,8 (C-4), 77,0 (C-13), 75,7 (C-12), 72,6 (C3), 72,0 (C-2'), 68,9 (C-5'), 64,9 (C-5), 63,0 (C-3'), 49,2 (3-OCH₃), 45,3 (C-10),

45,3. (C-2), 40,6 (C-4), 40,6 «XCHsV, 36,9 (C-7), 33,1 (C-8), 34,5 (C-2”), 30,7 (C4'), 24,3 (6-CHj), 22,6 (C-14), 21,3 (3-CHj), 20,6 (5'-CHj), 17,8 (5-CH₃), 17,7 (12CHj), 15,3 (IO-CH3), 14,2 (8-CH₃), 11,5 (4-CH₃), 11,3 (015), 10,0 (2-CH,).

Látka (li):

Rf 0,744, CH₂C1₂/CH₃OH/NH4OH, 90 ; 9 : 0.5

IR (CHC1₃) cm ' 3450, 2980, 2940, 1770, 1730, 1650, 1600, 1540, 1495, 1460, 1405, 1390, 1350, 1280, 1170, 1110, 1070, 1015, 850.

^lH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,72 (Ph), 6,51 (CCW), 5,13 (H-13), 5,00 (H-2’), 4,55 (Η-Γ), 4,52 (Η-Γ), 4,09 (Η-10), 3,92 (H-3), 3,85 (H-5), 3,68 (H^5), 3,65 (H-

11), 3,54 (H-5'), 3,28 (3-OCH₃), 3,00 (H-4), 2,79 (H-3’), 2,69 (H-8), 2,25 /3'N(CH₃)₂/, 2,16 (H-7a), 2,10 (H-2), 2,04 (H-2a), 2,00 (H-I4á), 1,80 (H-4¹ a), 1,76 (H-7b), 1,62 (H- 14b), 1,-53 (H-4), l,44(H-4'b), 1,27 (5-CH₃), 1,27 (5’-CH₃), 1,14(3CH₃), 1,04 (H-15), 0,80 (H-2b).

^,3C NMR (.75 MHz, CDC1₃) δ; 180,1 (C-9), 174,9 (C-l). 165,8 and 164,7 (COBr),

131,8, 131,6, 131,5, 131,2, 131,0, 12^3, 129,1, 127,9 (Ph), 101,2 (C-Γ), 94,1 (C-l),

85,5 (C-6), 81,4 (C-5), 76,9 (C-3), 77,2 (C-4), 78,3 (Č-13), 74,6 (C-12), 72,6 (C-3),

71,9 (C-2'), 70,2 (C-l I), 69,0 (C-5'), 65,2 (C-5), 63,3 (C-3'), 49,2 (3-OCH₃), 46,7 (C-10), 44,8 (C-2), 41,5 (C-4), 40,5 /3'N(CH₃)₂/, 36,9 (C-7), 33,3 (C-8), 33,2 (C-2),

30,8 (C-4'), 25,0 (6-CH₃), 21,7 (C-14), 21,3 (3-CH₃), 20,8 (5’CH₃), 17,5 (5-CH₃),

16,3 (12-CH₃), 14,4 (8-CH3), 13,5 (10-CH₃), 11,1 (C-15), 10,7 (4-CH₃), 9,8 (2-CH₃).

’b · ·· · » · ♦ ·«·· ·····** ··* • · · » » ··· · · »·

Příklad 9 l-/V-[2,3-dihydroxyr4-(4-bromobenzoyl)-l,3-dimethyl-hexyIj-amido-

10,11,12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekoerythromycin A (Ij)

Produkt (li) (4,6 g) podle Příkladu 8 byl rozpuštěn v methanolu (50 mL), byla přidána voda (10 mL) a poté byl reakcní roztok ponechán stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Methariol byl odstraněn odpařením při sníženém tlaku. K oléjovitému zbytku byla přidána voda (20 mL) a produkt byl izolován extrakcí pomočí CHCI3 při pH 9,0. Po sušení pomocí K2CO3 a odpaření spojených organických extraktů byl získán surový produkt (4,1

g). Pomočí čhromatografie na koloně silíkagelu s použitím systému rozpouštědel CH2Cl₂/CH3pH/konc NH₄0H, 90:9:0,5 byl ze surového produktu (1,90 g) izolován mónobrombenzoát (Ij) (0,72 g), který byl homogenní při tenkovTStěvné chromatografii a vykazoval následující fyzikálně-čhemické konstanty:

Rf 0,391, CH₂C1₂ /CH₃OH/NH4OH_} 90 : 2:0.5.

IR (CHCI3) cm'¹ 3400, 2980, 2950, 1770, 1660, 1540, 1460, 1390, 1270, 1110, 1050, 1005.

'H NMR (300 MHz, CDCl,) δ: 7,72 (aryl), 7,26 (CONH), 5,13 (H-13), 4,54 (H-l),

4,36 (H-l'), 4,20.(H-10), 4,14 (H-3), 3,87 (H-5), 3,70 (H-5), 3,57 (H-5’), 3,54 (H-l 1), 3,29 (H-2'), 3,19 (3''-OCHj), 2,94 (H-4), 2,53 (H-8), 2,53 (H-2), 2,45 (H-3'), 2,30 /3'N(CHj)₂/, 2,15 (H-7a), 2,02 (í1-14a), 2,00 (H-7b), 1,98 (H-2á), 1,86 (H-4), 1,69 (H-4'a), 1,61 (H-14b), 1,50 (6-CHj), 1,33 (H-4'b), 1,29(12-6¾). 1,26 (5'-CH,), .1,27 (3-CH₃), 1,26 (8-CH,). 1,25 (5''-CH₃), 1,20 (10-CH,), 1,10 (3-CH₃), 1,02 (2-Cftj), 0,99 (4-CHj), 0,92 (H-15), 0,88 (H-2”b).

^I3C NMR (75 MHz, C-DClj) δ: 179,3 (C-9), 174,4 (C-l), 165,9 (COBr), 131,8, 131,1, 129,0 and 128,1 (aryl), I04,9 (C-l'), 94,6 (C-I), 86,1 (C-6), 84,5 (C-5), 76,9((.-3), 78,1 (Č-13), 74,6.(C-12), 70,5 (C-1.1), 70,2(C-2’), 65,3 (C-5), 65,8 (C-3'), 49,0(3OCH3), 46,1 (C-10), 41,6 (C-2), 41,0 /3' NÍCHjV, 39,1 (C-4), 38,7 (C-7), 33,9 (C·**« · ♦ · · · · • · · · «··· · · ·· • · ♦ · * · · · · · • · · ·· ·· · · · · ··

2), 33,8'(C-8), 27,8 (C-4’)> 21,6 (014), 23,6 (6-CH₃), 20,9 (5’-CH₃), 21,2 (3-CH₃),

17,2 (5-CH₃), 16,2 (I2-CH₃), 14,5 (8-CH₃), 13,6 (10-CH₃), 9,9 (2-CH₃), 10,6 (4CH₃), 10,9(015).

Příklad 10 l-A-(2-(4-bromobenzoyl)-3,4-dihydroxy-l,3-dimethyl-hexyl]-uinido-10,l 1,

12,13,14,15-hexanor-6-deoxy-6,9-epoxy-9,10-sekoerythromycin A (Ik)

Z produktu (Ih) (2,20 g) podle Příkladu 8 byl připraven chrom atograficky homogenní produkt (Ik) (0,95 g) pomocí způsobu popsaného v Příkladu 9 a po následné punfikaci surového produktu pomocí chromatografie na koloně silikagelu a odpaření frakcí majících hodnotu Rf 0,283.

Rf0,283, CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH, 90 : 9 :0,5.

‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 7,72 (Ph), 7,00 (CONH), 5,20 (H-l i), 4,72 (H-l),

4.36 (Η-Γ), 4,53 (H-10), 3,93 (H-5), 3,77 (H-3), 3,65 (H-5), 3,23 .(H-l3), 3,59 (H-5¹),

3.36 (H-2’), 3,25 (3-OCH₃), 3,05 (H-4”), 2,72 (H-3¹), 2,42 (H-2), 2,34 (H-8), 2,28 /3'N(CH₃)₂/, 2,02 (H-7a), 2,05 (H-2), 2,04 (H-2a), 1,71 (H-4’a), 1,77 (H-7b), 1,71 (H14a), 1,51 (H-2”b), 1,41 (H-l4b), 1,50 (H-4), l,26(H-4'b), 1,36 (fO-CH₃), 1,27 (12CH₃), 1,26 (5-CH3), 1,26 (5'-CH₃), 1,64 (6-CH3), 1,20 (3-ČH₃), 1,14 (8-CH₃), 1,01 (2-CH₃), 0,98 (H-l 5), 0,83 (4-CH₃), 0,80 (&2b).

Přikladli l-TV-^-hydroxy-ÉS-dimethyl-hexylJ-amido-lO, 11,12,13,14,15-hexanor-6-dcoxy-6,9 epoxy-9,10-sekoerytromycin A 2,3-cyklický karbonát (Π)

•	99		99		« ·	• *	• ·
• · ·	9	•		•	•	« ·	*	•
9	9	•		0		• ·	·
								•
·	9	9		•	• ·	9	•	•
« 9 9	• ·		··		t·	9 9

Látka (la) podle Příkladu 1 (10,0 g, 0,0134 molu) byla rozpuštěna v bezvodém benzenu (100 mL) a byl přidán ethylenkarbonát (5,0 g, 0,057 molu) a poté, po rozpuštění reagentu, byl přidán K2CO3 (2,0 g, 0,0145 molu). Reakční suspenze byla míchána poď zpětným chladičem po dobu 9 hodin, ponechána stát přes noc a odpařena při sníženém tlaku. Tím byl připraven Surový produkt (Π) (11,0 g). Pomocí chromatografie na koloně silikagelu s použitím systému rozpouštědel CHiCL/CFLOH/konc NH4OH, 90:9:1,5 byla ze surového produktu (3,0 g) izolována chromatograficky homogenní látka (H) (1,25 g), která

IR(CHC1₃) cm’¹ 3540, 33 00, 1790, 1760, 1660, 1530, 1450, 1380, 1300, 1280, 1230, 1165, 1000.

'H NMR (300 MHz, Py) δ: 8,46 (COW), 5,26 (H-l 1), 5,18 (Η-Γ), 4,81 (Η-Γ), 4,61 (H-1Ó), 4,54 (H-3), 4,52 (H-5), 4,19 (H-5), 3,79 (H-13), 3,76 (H-5), 3,60 (H-2), 3,41 (3-OCH₃), 3,29 (H-4‘), 3,07 (H-2), 2,88 (H-8), 2,61 (H-3), 255 (H-7a), 2,50 (H-2a),

2,50 (H-4), 2,24 /3’N(CH₃)₂/, 2,20 (H-7b), 2,24 (H-4'a), 1,75 (6-CH₃), 1,73 (H-14a),

1,65 (3”-CH₃), 1,65 (3-CH₃), 1,58 (H-2b), 1,55 (4-CH₃), 1,55 (5-CH₃), 1,41 (10CH₃), 1,43 (2-CH₃), 1,33 (12-CH₃), 1,30 (8-CH₃), 1,28 (5’-CH₃), 1,16 (H-4‘b), 1,16 (H-15).

^I3C NMR (75 MHz, Py) δ: 180,1 (C-9), 175,9 (C-l), Í55,0.(CO carbonate), 105,2 (ΟΙ), 97,7 (C-1), 88,9 (C-l2), 87,1 (C-6), 8’3,0 (C-5), 82,2 (C-13), 80,8 (C-11), 79,1 (C-3), 70,2 (C-2), 66,5 (C-5’), 66,2 (C-3), 50,0 (3-OCH₃), 46,1 (C-10), 44,8 (C-2),

41,0/3^((71-13)2/, 40^5 (C-4), 39,3 (C-7), 36,4 (C-2), 34,9 (08), 30,9 (C-4), 25,2 (6ČH₃), 24,6(014), 22,1 (5'-CH₃), 21,9 (3-CH₃), 19,3 (5-CH₃), 17,2 (12-CH₃), 16,8 (2-CH3), 15,7 (10-CH₃), 13,9(8-CH₃), 11,3 (4-CH₃), 11,6(015).

EI-MS m/z 774 r' · ·· ·· ·· ····.

'ν' * ·««··* · * · * « « · · « ··· · · ·· • · * · « · · · « · · · ·· • · * «··« ♦ ♦ * ··· · 9 9 99 9 9··

Příklad 12 l-7V-[2,3,4-trihydroxy-l,3-dimethyl-hexyl]-amido-1041,12,13,14,15-hexanor-9deoxo-9-hidroxy-8(7f)-methyl-9,lO-sekoerythromycin A (Im) a l-/V-[2,3,4-trihydroxy-l,3-dimethyl-hexyl]-amido-10,I142,13,14,15-hexanór-9deoxo-9-hydroxy-8(5')-methyl-9,10-šekoerythromycin A (In)

Do roztoku látky (Ia) podle Příkladu 1 (3,0 g, 0,004 molu) a NaBHi (2,4 g, 0,063 molu) v t-butaňolu (32 mL), pod zpětným chladičem při refluxní teplotě, byl za stálého míchání po dobu 5 hodin přidáván po kapkách methanol (32 mL) a směs byla udržována pod zpětným chladiČein po dobu dalších 2 hodin. Ke zchlazené směsi byla přidána voda (15 mL) a poté byla směs extrahována pomoci CH₂C1₂ při pH 2,5. Spojené organické extrakty byly sušeny pomocí K2CO3, zfiltrovány a odpařeny při sníženém tlaku. Surový produkt (2,4 g) byl purifikován pomocí chromatografie na koloně silikagelu s použitím systému rozpouštědel CHCh/CH₃OH/konc. NH4OH, 6:1:0,1. Spojením a odpařením frakcí o vyšším Rf (0,600) v porovnání s počátečním 6,9-laktonem (Ia) (Rf 0,553) byla získána směs (0,45 g) izomemích produktů (Im) a (In). Izomery byly rozděleny chromatografií na koloně silikagelu s použitím systému rozpouštědel EtAc^n-CíH^/EtiNH, 100:100:20 Odpařením spojených frakcí, které mají Rf 0,158, byl získán izomer (Im) (0,2 g) a odpařením frakcí, které mají Rf 0,197, byl připraven izomer (In) (0,05 g).

Látka (Im):

IR (CHCI3) cm⁴ 3660, 3600, 3350, 2980, 2930, 1755, 1655,1515, 1450, 1380, 1150, i 100.

’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,57 (COY/7), 4,97 (H-l), 4,36 (Η-Γ), 4,17 (H-10), 4,23 (H-3), 4,04 (H-5), 3,76 (H-ll), 3,70 (H-5’), 3,60 (H-9a), 3,46 (H-2’), 3,41 (H-5),

3,28 (3-0CH₃), 3,27 (H-9b), 3,19 (H-13), 2,93 (H-4), 2,77 (H-3’), 2,50 (H-2), 2,38

2C · 9 9 9··9 • 9 · 9 9 ·999 · » · 9 9 9999 ·· · ·* ·· ·· « ·* (H-2”a), 2,3O /3'N(CHj),/, 2,09 (H-8), 1,95 (H-4), 1,78 (H-4'a), 1,57 (H-14a), 1,40 (H7b), 1,40 (H-2b), 1,36 (H-4'b), 1,36 (H-14b), 1,33 (6.CH,), 1,28 (5'-CH₃), 1-25 (10CH,), 1,23 (5-CH₃), 1,18 (3-CH,). 1,14 (12-CH,), 1,09 (2-CHj), 1,06 (4-CH,), 1,05 (H-15), 0,95 (8-CHj).

^I3C NMR.(75 MHz, CDCIj 8 173,4 (C-l), 106,7 (C-l'), 96,4 (C-l), 92,5 (C-5), 83,7 (C-13), 80,1 (C-3), 75,0 (C-6), 74,7 (C-l 1), 74,6 (C-12), 70,2 (C-2¹), 69,0 (C-9), 65,4 (C-5), 64,1 (C-3'), 50,0 (3“-OCH₃), 49,0 (C-10), 44,l(C-7), 4i,3. (C-2), 39,5 73'N(CH₃)₂/, 37,4 (C-4), 34,8 (C-2), 31,0 (C-8), 27,8 (C-4'), 24,7 (C-l4), 22,1 (6=· CHi), 21,4 (12-CH₃), 20,7 (5'-CH₃), 21,1 (3-CH₃), 20,0 (8-CH₃), 17,3 (5”-CH₃), 16,0 (10-CHj), 10,1 (4-CH₃), 11,3 (C-15), 8,4(2-CH₃).

Látka (In):

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,63 (COŇřfy 5,05 (Η-Γ), 4,34 (Η-Γ), 4,22 (H-10),

4,25 (H-3), 4,06 (H-5), 3,74 (H-1I), 3,71 (H-5')_? 3,48 (H-9a), 3,34 (H-2’), 3,70 (H-5),

3,28 (3-OCH₃), 3,29 (H-9b), 3,14 (H-13), 2,93 (H-4), 2,84 (H-3’), 2,50. (H-2), 2,32 (H-2a), 2,28 /3'N(CH₃)₂/, 1,74 (H-8), 1,93 (H-4), 1,76 (H-4'a), 1,56 (H-14a), 1,74 (H- . 7a), 1,64 (H-7b), 1,41 (H-2b), 1,32 (H-4'b), 1,36 (H-14b) 1,34 (6-CH₃), 1,27 (5CH₃), 1,25 (IO-CH3), 1,23 (5-CH₃), 1,17 (3-CH₃), 1,15 (12-CH₃), 1,11 (2-CH₃), 1^07 (4-CH3), 1,46 (H-15), 0,89 (8-CH3).

¹³C NMR (75 MHz, CDCfe) δ 173,6 (C-I), 107,3 (C-T), 96,3 (C-l), 91,2 (C-5), 84,5 (C-13), 78,9 (C-3), 75,5 (C-6), 75,1 (C-l 1), 74,8 (C-12), 70,5 (C-2’), 69,4 (C-9), 65,7 • « * · · « 9 ♦ · 9 *«· ti 99 tf 9 9 99 (C-5), 63,4 (C-3’), 49.3 (3-OCH₃), 49,7 (C-10), 46,7 (C-7), 41,9 (C-2), 39,3 /3’N(CH₃)₂/, 37,4 (C-4), 34,7 (C-2), 32,0 (C-8), 27,8 (C-4’), 26,2 (6-CH₃), 24,9 (C14), 21,9 (12-CH₃), 21,1 (3-CH₃), 20,7 (5'-CH₃), 19,6 (8-CH₃), 17,4 (5-CH₃), 16,7 (10-CH₃), 11,4 (C-15), 10,1 (4-CH₃), 8,1 (2-CH₃).

Příklad 13 2',4-(?-Diacetyl-l-7V-[2j4-(J-diacetyl-3-hidroxy^l,3-dimethyl-hexyl]-amidO“10,l 1,

12,13,14,15-héxanor-9-deóxo-9-O-acetyl-8(Jř)-mětyl-9jl0-sekoerythromycin A (Io)

Látka (lni) (0,70 g) podle Příkladu 12 byla rozpuštěna v pyridinu (10 mL), byl přidán anhydrid, kyseliny octové (5 mL) a směs byla nechána stát po dobu 2 ,dnů při teplotě místnosti. Reakčrtí směs byla nalita na led (50 mL) a extrahována pomocí CHCI3 při pH 5 a pH 9. Po sušení pomocí K2CO3 a odpaření spojených organických extraktů získaných při pH 9, byl získán surový produkt (0,87 g), který byl resuspendován v petroletheru, míchán po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia, zfiltrován a vysušen při teplotě 50 stupňů Celsia na vakuové odparce. Tím byl získán chromatograficky homogenní produkt (Io) (0,61g).

Rf 0,473 EtAc/(n-C₆H₆)/Et₂NH, 100 : 100 : 20.

ÍŘ(CHC1₃) cm'¹'3510,. 3395, 2980, 2950, 1740, 1660, 1535, 1460,1370, 1240, 1170, 1045.

*11 NMR (300 MHz, CDC1₃) δ: 6,53 (CONH), 4,94 (H-13), 4,8.4 (Η-Γ¹), 4,83 (H-2’),

4,66 (H-4). 4,65 (Η-Γ), 4,57 (H-10), 4,36 (H-5), 4,02 (H-3), 3,73 (H-5’), 3,47 (H-5),

3,33 (3-0CH₃), 2,78 (H-3¹), 2,53 (H-2), .2,40 (H-2a), 2,ΊΊ /3'-N(CH₃)₂/, 2,14 (H-8), 2.13, 2,12, 2,07, 2,05 and 2,02 (COCfy), 1,92 (H-4), 1,83 (H-14a), 1,73 (H-4’a), 1,56 (H-2b), 1,50 (H-7a), 1,44 (H- 14b), 1,36 (H-4'b), 1,28 (6-CH₃), 1,26 (H-7b), 1,22(5’CH₃), 1,20 (12-CH₃), 1,15 (2-CH₃), 1,13 (10-CH₃), 1,11 (3-CH₃), 1,11 (5-CH₃), 1,02 (8-CH₃), 0,98 (4-CH3), 0,89 (15-CH₃).

• v · 4· · · 4 ··· *'*«· ··« 44·· !· 4 4 444 ·444 « 44 · · ··· *·

44# * 4 · 44 14 *44 44 44 · 44··

Průmyslová využitelnost

Erytromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována 14členným laktonovým kruhem s Č-9 ketonem a dvěma cukry, L-cladinosou a Ddesosáminem, které jsou vázány glykošidickou vazbou v poloze C-3 a C-5 na aglykonovou část molekuly. Vynález se týká nových sloučenin ze třídy makrolidového antibiotika erytromycinu A, zejména nových sekomakrólidů, které jsou potenciálními intermediáty pro přípravu nových makrolidů s antibakteriálním účinkem, a způsobu jejich přípravy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina mající obecný vzorec (I), (Ϊ) a její farmaceuticky přijatelné adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami, kde Ri představuje vodík, C1-C4 alkanoylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu a dohromady š R₂ a atomy uhlíku na něž jsou vázány, skupinu cyklického karbonylu nebo thiokarbonylu, R₂představuje vodík nebo dohromady s Rí a atomy uhlíku na něž jsou vázány, skupinu cyklického karbonylu nebo thiokarbonylu, R₃ představuje vodík, C1-C4 alkanoýlovou nebo ¹ * » arylkarbonylovou skupinu,

Z je vodík nebo L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i)

• 4· • 4 4 4 44 44 4·' ·]· 4 4 4 4 4 4 4 4 4 * • 4 4 44 4 4 4 44 4 4 « * 4 • 4 4 4 4 4 4 444 »4 4 4 44 44 44

kde R4 představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou skupinu,

W je vodík nebo D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii)

N(CH₃)2 kde R5 představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou nebo arylkarbonylovou skupinu,

X a Y dohromady představují lakton, nebo X je CH2OR5, kde Re představuje vodík nebo CjC4 alkanoylovou skupinu a Y je hydroxylová skupina.
2. Sloučenina podle nároku 2 charakterizovaná tím, že Ri, R2 a R? jsou stejné a představují vodík, Z je vodík nebo L-kladinosylová skupina reprezentovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je vodík nebo D-desosannnylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 je vodík, a X a Y dohromady představují lakton.

• 4« 44 ♦ ♦ 44 4· »» 4 « 4 4 4. · « • 4 4 4 • 4 • 44 • 4 • 4 • * 1 4 * • • 4 4 ·♦· 4 4 ·. » l 4 , • 4 ♦ 4 4 4 ··· 44 • 4 44 ·· 44
3. Sloučenina podle nároku 2, charakterizovaná tím, že Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R₄ je vodík a W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ je vodík.
4. Sloučenina podle nároku 2 charakterizovaná tím, že Z je vodík a W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R_s je vodík.
5. Sloučenina podle nároku 2 charakterizovaná tím, že Z a W jsou stejné a představují vodík.
6 Sloučenina podle nároku 1 charakterizovaná tím, že Ri a R₃ jsou stejné a představují C_LC₄ alkanoylovou skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinOsylová skupina představovaná vzorcem (i), kde Rj představuje Ci-C₄ alkanoylovou skupinu, W je D-desoSaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou skupinu, a X a Y dohromady představují lakton.
7. Sloučenina podle nároku 6 charakterizovaná tím, že Rj a R3 jsou stejné a představují acetylovou skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde Ř4 představuje acetylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje vodík.
8. Sloučenina podle nároku 6 charakterizovaná tím, že Ri a R3 jsou stejné a představují acetylovou skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje acetylovou skupinu, W jě D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje acetylovou skupinu.

3 2.

>4*4 *444
9. Sloučenina podle nároku 1 charakterizovaná tím, že R] a R3 jsou stejné nebo odlišné a představují vodík, C1-C4 alkanoylovou skupinu nebo arýlkarbonylovou skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje vodík nebo C_rC4 alkanoylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R; představuje vodík nebo arýlkarbonylovou skupinu, a X a Y dohromady představují lakton
10. Sloučenina podle nároku 9 charakterizovaná tím, že R_t, R₂ a R3 jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je Ddesosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje 4brombenzoylovou skupinu.
11. Sloučenina podle nároku 9 charakterizovaná tím, že Rj a R3 jsou stejné a představují acetylovou skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje acetylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ představuje 4-brombenzoylovou skupinu.
12. Sloučenina podle nároku 9 charakterizovaná tím, že Ri je 4-brombenzoylová skupina, R₂a R3 jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, Wje D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje 4-brombenzoylovou skupinu.

·· ♦· β · • ·♦· • · ♦ «· « _η · ·₄\ ♦ * ·
13. Sloučenina podle nároku 9 charakterizovaná tím, že Ri je 4-brombenzoylová skupina, R₂a R₃ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (1), kde R4 je vodík, W je D-desosaminýlová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ je vodík.
14. Sloučenina podle nároku 9charakterizovaná tím, že Říje 4-brombenzoylová skupina, R] a R₂ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladmosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde Ří je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje 4-brombenzoýlovou skupinu.
15. Sloučenina podle nároku 9 charakterizovaná tím, že R3 je 4-brombenzoylová skupina, R₍a R₂ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladmosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ je vodík.
16. Sloučenina podle nároku 1 charakterizovaná tím, že Ri a R2 dohromady s atomy uhlíku na něž jsou vázány představují skupinu cyklického karbonylu nebo thiokarbonylu, R₃ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je D- ' I. I desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 je vodík, a X a Y dohromady představují lakton.
17. Sloučenina podle nároku 16 charakterizovaná tím, že Ri a R₂ dohromady s atomy uhlíků na něž jsou vázány představují skupinu cyklického karbonylu a R3 je vodík.

3V ·· »♦ ·· • · · ♦ · * · 4 · ♦ ♦·' • · I ·; · · ·· t « » 9 9«

9 9. 9 99 9
18. Sloučenina podle nároku 1 charakterizovaná tím, že Rj a R₃ jsou stejné a představují vodík nebo C1-C4 alkanoyiovou skupinu, R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, nebo představuje C1-C4 alkanoyiovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ je vodík, nebo představuje C1-C4 alkanoyiovou skupinu, X je skupina CH2OR45, kde představuje vodík, nebo představuje C1-C4 alkanoyiovou skupinu a Y je hydroxylová skupina.
19. Sloučenina podle nároku 18 charakterizovaná tím, že R_b R₂ a R₃ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W.je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (11), kde R₅ je vodík, X je skupina CH₂ÓRí, kde Re je vodík, a Y je hydroxylová skupina.
20. Sloučenina podle nároku 18 charakterizovaná tím, že Rj a Ř₃ jsou stejné a představují acetylovou skupinu a R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje acetylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ představuje acetylovou skupinu, X je Skupina CH₂ORé, kde R, je acetylová skupina, a Y je hydroxylová skupina.

3Γ

• ·· ·· *· · i • • • • '1 • » i ♦ ·· • ·· » ·' · i · · * · * t « *· ·« ·· ··
21. Způsob přípravy sloučeniny mající obecný vzorec (I), nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, kde Ri představuje vodík, C1-C4 alkanoylovou skupinu, arýlkarbonylovou skupinu nebo dohromady s R₂ a atomy uhlíku na něž jsou vázány, skupinu cyklického karbonylu nebo thiokarbonylu, R₂ představuje vodík nebo dohromady s Ri a atomy uhlíku na něž jsou vázány, skupinu cyklického karbonylu nebo thiokarbonylu, R₃ představuje vodík, C1-C4 alkanoylovou nebo arýlkarbonylovou skupinu,

Z je vodík nebo L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i) (i)

• • 4 • 4 44 44' 4 • 4 • • • · • • * • • • ·· • * 4 4* 4 • 1 · • • * • · 4 4 4 ··· »4 44 • 4 4«

kde Rj představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou skupinu,

W je vodík nebo D-desosaminylóvá skupina představovaná vzorcem (ii)

N(CH₃)₂

J2' kde R5 představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou nebo arylkarbonylovou skupinu,

X a Y dohromady představují lakton nebo X je skupina CILOIL, kde představuje vodík nebo C1-C4 alkanoylovou skupinu a Y je hydroxylová skupina, vyznačující se t í m, že6-deoxy-6,9-epoxy-8(7ř)-methyl-10-amino-9,10-sekoerytromycin A (EP 0 735 041 AI 2/1996) mající vzorec (II) (II)

4·44

4 4

44 44·

4 4

44 44

4 4 44

4444 je podroben působení polárních rozpouštědel, výhodně vody nebo směsi vody a acetonu, po dobu požadovanou pro to, aby se intramolekúlámí transacylací vytvořila sloučenina mající obecný vzorec (Γ), kde Ri, R2 a Rj jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 je vodík, a X a Y dohromady představují laktonovou skupinu, která je následně, pokud je to potřeba, podrobena

A/ reakci se zředěnými anorganickými kyselinami, výhodně s 0,25 N HCl, při teplotě místnosti, a poskytuje sloučeninu mající obecný vzorec (I), kde Ri, R2 a Rj jsou stejné a představují vodík, Z je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 je vodík, a X a Y dohromady představují lakton, nebo reakci s koncentrovanějšími kyselinami, výhodně 2 N HCl, v přítomnosti inertního rozpouštědla, výhodně chloroformu, při zvýšené teplotě, výhodně při refluxové teplotě reakční směsi, a tím poskytne sloučeninu mající obecný vzorec (1), kde Ri, R2 a R? jsou stejné a představují vodík, Z a W jsou stejné a představují vodík, a X a Y dohromady představují lakton, nebo

B/O-acylaci s anhydridy nebo chloridy karboxylových kyselin, poskytující

Bl/ pomocí O-acyíace s anhydridy nebo chloridy C4-C4 alkylkarboxylóvých kyselin, výhodně s anhydridem kyseliny octové, v inertním rozpouštědle, výhodně pyridinu, při teplotě 0 až 30 stupňů Celsia, výhodně při teplotě místnosti, sloučeninu mající obecný vzorec (I), kde Rj a Ř3 jsou stejné a představují C1-C4 alkanoylovou skupinu a R₂ je vodík, Z je Lkladíňosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, W je D-desósaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde Rj představuje Cj-C4 alkanoylovou skupinu, a X a Y dohromady představují lakton, který je následně, pokud je to potřeba, podroben solvolýze v nižších alkoholech, výh odně v methanolu, při teplotě místnosti po dobu 3 dnů, a poskytne sloučeninu mající obecný vzorec (I), kde Ri a R3 jsou stejné a představují C1-C4 alkanoylovou skupinu a R? je vodík, Z je L-kladinosylová

4« ·♦

4 · ♦

4 · · ··>

• v. « «.

·4· IV • ♦ · 4

4 » »· skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde Rj je vodík, a X a Y dohromady představují lakton, nebo poskytne

B2/ pomocí D-acylace s chloridy arylkarboxylových kyselin ve shodě s

B2a/ s alespoň 1,1 ekvimólámím nadbytkem kyselých chloridů (acid chloride, Lewisova kyselina), výhodně 4-brombénzoylchlóridu v bezvodém acetonu, při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia, sloučeninu mající obecný vzorec (I), kde R_t, R2 a R3 jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je Ddesosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje arylkarbonylovou skupinu a X a Y dohromady představují lakton, který je následně, pokud je to potřeba, podroben O-acylacÍ podle Bl/, čímž vznikne sloučenina mající obecný vzorec (I), kde Ri a R? jsou stejné a představují C1-C4 alkanoylovou skupinu a R₂ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje C_rC₄ alkanoylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 představuje arylkarbonylovou skupinu, a X a Y dohromady představují lakton, nebo ve shodě s B2b/ š nejméně 5 ekvimólámím nadbytkem kyselého chloridu (acid chloride, Lewisova kyseliha), výhodně 4-brombenzoylchloridu; při zvýšené teplotě, výhodně při refluxové teplotě reakční směsi, směs sloučenin majících obecný vzorec (I), kde Ri představuje arylkarbonylovou skupinu, a R₂ a R? jsou stejné a představují vodík, nebo kde R3 představuje arylkarbonylovou skupinu, a Rí a R₂ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4je vodík a W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ představuje arylkarbonylovou skupinu, a X a Y dohromady představují lakton, sloučeniny jsou odděleny chromatografií na silikagelové koloně a následně, pokud je třeba, jsou podrobeny solvolýze za vzniku sloučeniny mající obecný vzorec (I), kde Ri představuje arylkarbonylovou skupinu, a K₂ a R₃ jsou stejné a

·· * B ••Ě • * · • • •ř · • « ··«’ • * • » *' • • · • • i* · * ♦ • n.· ·· »·

představují vodík, nebo kde R₃ představuje arylkarbonylovou skupinu, a Ri a R₂ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kládinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík a W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 je vodík, a X a Y dohromady představují lakton, nebo

C/ trahsesterifikační reakci s deriváty karboxylových kyselin, výhodně s 3 až 5 násobným ekvimólárním nadbytkem ethylenkarbonátu, v inertním rozpouštědle, výhodně benzenu, při zvýšeně teplotě, výhodně.při refluxní teplotě reakční směsi, po dobu 3 až 9 hodin, čímž vznikne sloučenina mající obecný vzorec (I), kde Ri a R₂ dohromady s atomy uhlíku na něž jsou vázány představují skupinu cyklického karbonylu nebo thiokarbonylu a R₃ je vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je Ddesosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R5 je vodík a X a Y dohromady představují lakton, nebo

D/ redukci s komplexními hydridy kovů, výhodně borohydridem sodným, v přítomnosti terciárních alkoholů, výhodně t-butanolu, v inertním rozpouštědle, výhodně v methanolu, při zvýšené teplotě, výhodně při refluxní teplotě reakční směsi, čímž vznikne sloučenina mající obecný vzorec (í), kde Ri, R₂ a R₃ jsou stejné a představují vodík, Z je L-kladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 je vodík, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R₅ je vodík a X je skupina CH₂OR^, kde R^ je vodík, a Y je hydroxylová skupina, která je následně, pokud je to potřeba, podrobena O-acylaci podle Bl/, výhodně s anhydridem kyseliny octové, čímž vznikne sloučenina mající obecný vzorec (I), kde R] a R₃ jsou stejné a představují C1-C4 alkanoylovou skupinu, R₂ je vodík a Z je Lkladinosylová skupina představovaná vzorcem (i), kde R4 představuje C1-C4 alkanoylovou skupinu, W je D-desosaminylová skupina představovaná vzorcem (ii), kde R; představuje

• ·· e* 4» ·· * • 4 • • 4- * • • 4 • 4 · * * 4 * 4 4 4 • • * • 4 4 · • · e 4 ř#

*« ·· • * ·

4 « «4

4 · a ·» * ·4 «I i>

C1-C4 alkanoyiovou skupinu, X je skupina CH2OR5, kde R« je C1-C4 alkanoylová skupina a

Y je hydroxylová skupina, a následně, pokud je třeba, získané sekomakrolidy jsou podrobeny reakci s alespoň ekvimolámím množstvím odpovídající anorganické nebo organické kyseliny, v inertním rozpouštědle, za vzniků odpovídajících adičních solí.