HU213611B - 9a-n-(n`-substituted carbamoyl)-and 9a-n-(n`-substituted thiocarbamoyl) derivs. of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a, process to prepare them and medical compns. contg. them - Google Patents

9a-n-(n`-substituted carbamoyl)-and 9a-n-(n`-substituted thiocarbamoyl) derivs. of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a, process to prepare them and medical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU213611B
HU213611B HU9403502A HU9403502A HU213611B HU 213611 B HU213611 B HU 213611B HU 9403502 A HU9403502 A HU 9403502A HU 9403502 A HU9403502 A HU 9403502A HU 213611 B HU213611 B HU 213611B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
aza
homoerythromycin
deoxo
alkyl
Prior art date
Application number
HU9403502A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT69283A (en
HU9403502D0 (en
Inventor
Zeljko Kelneric
Gabrijela Kobrehel
Nedjeljko Kujundzic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of HU9403502D0 publication Critical patent/HU9403502D0/hu
Publication of HUT69283A publication Critical patent/HUT69283A/hu
Publication of HU213611B publication Critical patent/HU213611B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

(72) Feltalálók:
Kelneric, Zeljko, Zágráb (HR) Kobrehel, Gabrijela, Zágráb (HR) Kujundzic, Nedjeljko, Zágráb (HR) (73) Szabadalmas:
PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka Industrija dionicko drustvo, Zágráb (HR) (74) Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., Budapest (54) 9-Dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények (57) KIVONAT
A találmány tárgya új (I) általános képletü 9-dez-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékai és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói, ahol a képletben
R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil-, naftilcsoport, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben valamely szénatomján 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és valamely szénatomján át kapcsolódó furil-, piridil-, oxazolil- vagy izoxazolilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
A találmány tárgya továbbá ezen vegyületek előállítási eljárása is, valamint e vegyületek alkalmazása bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A leírás terjedelme: 7 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 213 611 B
A találmány tárgya (I) általános képletű 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékok, az azalid sor új szemiszintetikus makrolid antiobiotikumai, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek, valamint ezek szerves vagy szervetlen savakkal kialakított gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói. A találmány tárgya továbbá eljárás ezen vegyületek előállítására, valamint e vegyületek alkalmazása bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya hatóanyagként e vegyületeket, illetve savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Az (I) általános képletben
R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil-, naftilcsoport, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben valamely szénatomján ÍR szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és valamely szénatomján át kapcsolódó furil-, piridil-, oxazolil- vagy izoxazolilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
Az eritromicin A egy makrolid antibiotikum, aminek a szerkezetét a 14-tagú makrolakton gyűrűben a 9-helyzetü szénen (C-9) lévő karbonilcsoport jellemez. 1952-ben McGuire [Antibiot. Chemother., 2, 281 (1952)] felismerése alapján a következő 40 évben ezt a vegyületet megbízható és hatásos mikroba elleni szemek tekintették a Gram-pozitív és néhány Gramnegatív mikroorganizmus által okozott betegségek kezelésében. Mindazonáltal ez a vegyület azzal a hátrányos tulajdonsággal rendelkezik, hogy savas közegben könnyen anhidroeritromicin A-vá alakul át, ami egy spiroketális szerkezetű, inaktív C-6/C-12 metabolit [Kurath P. és társai, Experientia 27, 362 (1971)]. Jól ismert, hogy az eritromicin A ágiikon gyűrűjének a spirociklizációját sikeresen gátolni lehet a C-9 ketonok vagy a C-6/C-12 helyzetben lévő hidroxilcsoportok kémiai átalakításával. A C-9 ketonok oximálásával [Djokic S. és társai, Tetrahedron Lett., 1945 (1967)] és a kapott 9(E)-oxim ezt követő módosításával 9-[O-(2-metoxi-etoxi)-metil-oxim]-eritromicin A-vá (ROKSITROMICIN) (Ambrieres, G. S., FR 2 473 525/1981) vagy 9(S)-eritromicil-aminná [Egan R. S. és társai, J. Org. Chem., 39, 2492 (1974)] vagy ennek egy sokkal komplexebb oxazin származékává 9-dezoxo-l l-dezoxi-9,1 l-{imino-[2-(2-metoxi-etoxi)-etilidén]-oxi}-9(S)-eritromicin A (DIRITROMICIN) [Lugar P. és társai J. Crist. Mól. Struct., 9, 329 (1979)], új szemiszintetikus makrolidokat szintetizáltak, amelyek bázikus jellegűek, és amellett, hogy savas közegben nagyobb a stabilitásuk, jobb a farmakokinetikájuk, és hosszabb a felezési idejük az eritromicin A antibiotikummal összehasonlítva. A C-9 ketonok módosításának egy harmadik változatában a 9(E)-oximot Beckmann átrendeződésnek vetik alá, és a kapott imino-étert redukálják (Kobrehel G. és munkatársai, US 4 328 334,5/1982)1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidroeritromicin A-vá (9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A) a 14-tagú ketolakton gyűrű 15-tagú azalakton gyűrűvé bővítése mellett. A 9a-amino-csoport reduktív N-metilálásával az Eschweiler-Clark eljárás szerint (Kobrehel G. és társai, BE 892 357,7/1982), vagy az aminocsoport előzetes védelmével a megfelelő N-oxidokká alakításával, majd ezt követő alkilezésével és redukálásával (Bright G. M. US 4 474 768, 10/1984) N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidroeritromicin A-t (9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A, AZITROMICIN) szintetizáltak, ami egy azalid antibiotikumnak a prototípusa, amit azon kívül, hogy széles mikroba elleni hatásspektrummal rendelkezik, beleértve a Gram-negatív baktériumokat és a sejten belüli mikroorganizmusokat is, szelektív transzport mechanizmus a felhasználási helyhez, hosszú biológiai felezési idő és rövid terápiás időtartam is jellemez. Az EP A 0 316 128 számú (Bright G. M.) közzétett európai bejelentésben új 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-allil- és 9apropargil-származékokat ismertetnek, és az US 4 492 688, 1/1985 (Bright G. M.) szabadalmi leírásban a megfelelő ciklikus éterek szintézisét és baktérium elleni hatásosságát ismertetik. A 381-03/93-05/041 (559-93-1) számon közzétett horvát szabadalmi bejelentésben új 9-dezoxo-9a-aza-l l-dezoxi-9a-homoeritromicin A 9a, 11-ciklikus karbamátok és O-metil-származékok szintézisét és hatásspektrumát ismertetik.
A technika állásából a 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékai, ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói, ezen vegyületek előállítási eljárása, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek alkalmazása antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítására mind ez ideig nem volt ismert.
A találmány tárgya továbbá a 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékainak, amelyek az azalid sornak új szemiszintetikus makrolid antibiotikumai és ezek szervetlen és szerves savakkal kialakított, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóinak az előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t izocianátokkal vagy izotiocianátokkal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-karbamoil)- és 9a-N-(N'-tiokarbamoil)-származékot szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatjuk.
Úgy találtuk, hogy a (I) általános képletű 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékokat, ahol a képletben
R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil-, naftilcsoport, fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben valamely szénatomján
ÍR szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és valamely szénatomján át kapcsolódó furil-, piridil-, oxazolil- vagy izoxazolilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, és ezek szervetlen vagy szerves savakkal kialakított gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t reagáltatunk egy (II) általános képletű izocia2
HU 213 611 Β náttal vagy izotiocianáttal, ahol a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, toluolban, xilolban vagy egyéb aprotikus oldószerben, 20-110 °C hőmérsékleten, mimellett az R helyén fenilcsoportot, naftilcsoportot, adott esetben valamely szénatomján IX szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és valamely szénatomján át kapcsolódó furil-, piridil-, oxazolil- vagy izoxazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő savazidból, emelt hőmérsékleten Curtius-féle átrendezéssel in situ előállított (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóvá alakítjuk.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékait egy legalább ekvimoláris mennyiségű, megfelelő szervetlen vagy szerves savval, mint például hidrogén-kloriddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, propionsawal, benzoesavval, benzolszulfonsawal, metánszulfonsawal, laurilszulfonsavval, sztearinsawal, palmitinsawal, borostyánkősavval, etil-borostyánkősawal, laktobionsavval, oxálsavval, szalicilsavval vagy hasonló savakkal egy inért oldószerben reagáltatjuk. Az addíciós sókat az oldószer evaporálásával vagy más lehetséges eljárás szerint a spontán csapadék formájában kivált só szűrésével vagy nem-poláris társoldószer adagolásával előidézett csapadékképzéssel izolálhatjuk.
A (I) általános képletű 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicín A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékok és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói in vitro antibakteriális hatással rendelkeznek. A minimális inhibitor koncentrációt (MIC, mcg/ml) hígításos módszerrel határoztuk meg a National Committee fór Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2) ajánlásai szerint. Az 1. táblázatban összefoglalt adatokból látható, hogy a vizsgált standard törzsek és klinikai izolátumok érzékenyek az új vegyületekre. Ily módon ezek a vegyületek alkalmazhatók szobák, sebészeti eszközök és emberek fertőtlenítésére, valamint terápiás szerként a (I) általános képletű vegyületekre érzékeny, széles spektrumú Gram-pozitív baktériumok, mikroplazmák és általános patogénikus mikroorganizmusok által állatokban, különösen az emlősökben és emberekben okozott fertőző betegségek kezelésében. Erre a célra a találmány szerinti vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit orálisan adagolhatjuk napi 0,2-250 mg/kg testtömeg, előnyösen 5-50 mg/kg testtömegdózisban. A vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot és antibakteriálisan hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet, illetve savaddíciós sóját tartalmazzák.
1. táblázat
Új 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N’-helyettesitett karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesitett tiokarbamoilj-származékainak antibakteriális in vitro aktivitása a kiindulási aminnal összehasonlításban
A vizsgált organizmus MIC (mcg/ml)
9a-NH* 1 4 5 6 γ**
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 3,12 6,25 25,0 3,12 6,25 6,25
Staphylococcus aureus ATCC 653 8P 3,12 1,56 12,5 6,25 3,12 3,12
Micrococcus flavus ATCC 10240 1,56 3,12 12,5 6,25 3,12 1,56
Streptococcus faecalis ATCC 8043 3,12 3,12 6,25 3,12 3,12 1,56
Bacillus subtilis NCTC 8236 12,5 1,56 25,0 6,25 3,12 1,56
B. pumilus NCTC 8241 12,5 6,25 12,5 6,25 3,12 1,56
B. cererus ATCC 11778 3,12 6,25 12,5 12,5 6,25 6,25
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 25,0 25,0 50,0 50,0 50,0 50,0
Esherichia coli ATCC 10536 3,12 12,5 12,5 12,5 25,0 12,5
Salmonella Panama 6117 3,12 6,25 25,0 25,0 >100,0 >100,0
HU 213 611Β
A vizsgált organizmus
9a-NH* 1
MIC (mcg/ml)
4567**
BHS-A Streptococcus pyogenes J-21 BHS-B Streptococcus Agalactiae J-22
3,12 12,5 3,12
1,56 12,5 1,56 *9-dezoxi-9a-aza-9a-homoerithromicin A **A találmány szerinti vizsgált vegyületeket az elállítási példa sorszámával jelöljük.
A 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-karbamoil)- és 9a-N-(N'-tiokarbamoil)-származékainak előállítását a következő, nem korlátozó jellegű példákban mutatjuk be. 15
1. példa
9-Dezoxo-9a-N-(N'-izopropil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A
7,27 g (0,01 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritro- 20 micin A-t, 0,94 g (0,011 mól) izopropil-izocianátot és 40 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet 1 órán át 30 °C hőmérsékleten kevertetünk. A reakcióelegyet ezután vákuum alkalmazásával (40 °C) szárazra pároljuk. 7,0 g (86,2%) nyers, 9-dezoxo-9a-N-(N'-izopropil-karbamoil)- 25 -9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk. Olvadáspont: 128-136 °C. A kapott terméket metanol/víz elegyéből átkristályosítjuk, homogén anyagot kapunk, aminek fizikai-kémiai jellemzői a következők:
olvadáspont: 135-144 °C; 30
VRK: EtAc/n-C6H6/NHEt2 (100 : 100 : 20), Rf: 0,351.
CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6:1: 0,1), Rf: 0,553.
IR-spektrum (KBr) (cm-1): 1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270,1165,1050,950.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 5,00 35 (1H, H-13), 4,85 (1H, H-l), 4,47 (1H, H-l'), 4,02 (1H, H-3), 3,91 [1H, -CH(CH3)2], 3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3 ”-OCH3), 2,49 (1H, H-9b), 2,32 [6H,
3' -N(CH3)2], 2,31 (1H, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1, 29 (3H, 10-CH3), 1,14 [6H, -CH(C3) 2], 1,13 (1H, H-7b), 40 1,04 (3H, 8-CH3).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, CDC13) δ (ppm):
175,5 (C-l), 158,2 (9a-NCONH), 103,8 (C-l'), 96,0 (C-l), 87,9 (C-5), 78,8 (C-3), 48,8 (3-OCH3), 45,5 (C-2), 42,2 [-CH(CH3)2], 39,9 [3’-N(CH3)2], 27,4 45 (C-8), 22,9 [-CH(CH3)2],20,5 (8-CH3), 12,2 (10-CH3).
2. példa
9-Dezoxo-9a-N-{N'-[(4-metil-5-oxazol)-karbamoil}-9a-aza-9a-homoeritromicin A 50
4,8 g (0,0065 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin At, 1,0 g (0,0066 mól) 4-metil-5-oxazol-karbonsav-azidot és 30 ml vízmentes toluolt tartalmazó reakcióelegyet forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 15 percen át melegítünk, majd ezután vákuum alkal- 55 mazásával (40 °C) szárazra pároljuk. A kapott maradékot 20 ml acetonban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kapott kristályokat szüljük. 5,4 g (93,3%) 9-dezoxo-9a-N-{N'-[(4-metil-5-oxazol)-karbamoil]}-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk, 60 olvadáspont: 174-177 °C. A nyersterméket forró acetonból kristályosítjuk át. A kromatográfiásan homogén termék fizikai-kémiai állandói a következők:
olvadáspont: 181-183 °C;
VRK: EtAc/n-C6H6/NHEt2 (100 : 100 : 20), Rf: 0,149. CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6 : 1 : 0,1), Rf: 0,491.
IR-spektrum (KBr) (cm1): 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050, 755, 660.
‘H-NMR-spektrum (300MHz, Py d5,50 °C) δ (ppm): 9,02 (9a-N-CONH), 7,95 (-CH=N), 5,71 (1H, H-13), 5,15 (1H, H-l”), 4,94 (1H, H-l'), 4,77 (1H, H-3), 4,07 (1H, H-5), 3,96 (1H, H-9a), 3,44 (3H, 3-OCH3), 2,50 (1H, H-9b), 2,32 [(6H, 3’-N(CH3)2], 2,34 (1H, H-8), 2,35 (1H, H-7a), 1,68 (3H, 10-CH3), 1,97 (1H, H-7b), 1,09 (3H, 8-CH3).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, Py d5,50 °C) δ (ppm): 177,2 (C-l), 157,2 (9a-NCONH), 104,2 (C-l), 96,9 (C-l), 86,6 (C-5), 80,5 (C-3), 50,1 (3-OCH3), 46,5 (C-2), 42,2 (C-M), 41,0 [3’-N(CH3)2], 29,1 (C-8), 21,2 (8-CH3), 14,1 (10-CH3), 149,9, 142,2, 128,2 és 12,2 (4-metil-5-oxazol).
3. példa
9-Dezoxo-9a-N-[N'-(2-furil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,18 g (0,003 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, 0,5 g (0,0036 mól) 2-furán-karbonsav-azidot és 15 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyből kiindulva 2,1 g gyantaszerű maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografálunk oldószerként CHC13/CH3OH (7 : 3) elegyet alkalmazva. 1,7 g (77,0%) 9-dezoxo-9a-N-[N'-(2-furil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk, aminek fizikai-kémiai állandói a következők:
olvadáspont: 155-159 °C;
VRK: EtAc/n-C6H6/NHEt2 (100 : 100 : 20), Rf: 0,262.
CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6:1: 0,1), Rf: 0,574. IR-spektrum (CHC13) (cm-1): 1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050,1000, 955,900, 830, 730.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,51 (9a-N-CONH), 7,24 (-O-CH=), 6,34 (-O-CH=CH-), 6,00 (-CH=C-NH), 5,04 (1H, H-13), 4,77 (1H, H-l), 4,47 (1H, H-l’), 4,01 (1H, H-3), 3,42 (1H, H-5), 3,47 (1H, H-9a), 3,35 (3H, 3-OCH3), 3,25 (1H, H-9b), 2,50 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,07 (1H, H-8), 1,45 (1H, H-7a), 1,20 (1H, H-7b), 1,15 (3H, 10-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3).
13C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO) 8 (ppm): 175,5
HU 213 611 Β (C-), 155,4 (9a-NC0NH), 101,9 (C-Γ), 95,3 (C-l), 84,4 (C-5), 78,6 (C-3), 48,4 (3-OCH3), 44,6 (C-2), 40,0 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 27,7 (C-8), 19,7 (8-CH3), 13,2 (10-CH3), 147,7, 136,5 118,9, 98,0 (5-furanoil).
4. példa
9-Dezoxo-9a-N-(N'-(4-piridil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,18 g (0,003 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, 0,53 g (0,0036 mól) izonikotinsavazidot és 15 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyből kiindulva 2,26 g gyantaszerü maradékot kapunk, amit metanol/víz elegyből átkristályosítunk. 1,9 g (74,8%) 9dezoxo-9a- -N-[N'-(4-piridil)-karbamoil]-9a-aza-9ahomoeritromi- cin A-t kapunk, aminek fizikai-kémiai állandói a következő:
olvadáspont: 149-153 °C;
VRK: EtAc/n-C6H6/NHEt2 (100:100 : 20), Rf: 0,089.
CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6:1: 0,1), Rf: 0,441.
IR-spektrum (CHC13) (cm1): 1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280, 1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,66 (9a-N-CONH), 8,25, 7,35 (4-piridil), 5,16 (IH, H-13), 4,89 (IH, H-l), 4,52 (IH, H-l'), 4,15 (IH, H-3), 3,53 (IH, H-5), 3,51 (IH, H-9a), 3,33 (3H, 3-OCH3), 3,28 (IH, H-9b), 2,34 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,28 (IH, H-8), 1,62 (1H, H-7a), 1,23 (IH, H-7b), 1,36 (3H, 10-CH3), 1,04 (3H, 8-CH3).
’3C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO) δ (ppm): 176,1 (C-l), 155,5 (9a-NCONH), 102,2 (C-l’), 95,5 (C-l”), 84,3 (C-5), 78,7 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 44,8 (C-2), 40,2 (C-4), 40,4 ([3’-N(CH3)2], 27,8 (C-8), 20,2 (8-CH3), 14,4(10-CH3), 149,8,148,0,113,9 (4-piridil).
5. példa
9-Dezoxo-9a-N-(N'-fenil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,0 g (0,0027 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, 0,5 g (0,0034 mól) benzoesav-azidot és 15 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyből kiindulva 2,43 g gyantaszerű maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografálunk eluensként CH2CI2/CH3OH (85 ; 15) elegyet alkalmazva. 1,4 g (61,4%) 9-dezoxo-9a-N-(N'-fenil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk, aminek fizikai-kémiai állandói a következők:
olvadáspont: 126-130 °C;
VRK: EtAc/n-C6H6/NHEt2 (100:100:20), Rf: 0,345.
CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6:1: 0,1), Rf: 0,637. IR-spektrum (KBr) (cm’1): 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315, 1240, 1165, 1045, 950, 895, 755, 690.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,11 (9a-N-CONH), 7,30, 7,35 (fenil), 5,05 (IH, H-13), 4,79 (IH, H-l), 4,46 (IH, H-l’), 4,04 (IH, H-3), 3,46 (IH, H-5), 3,28 (IH, H-9a), 3,23 (3H, 3-OCH3), 3,16 (lH,H-9b), 2,34[6H, 3'-N(CH3)2],2,16(lH,H-8), 1,58 (IH, H-7a), 1,15 (IH, H-7b), 1,25 (3H, 10-CH3), 0,90 (3H, 8-CH3).
’3C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO) δ (ppm):
175,6 (C-l), 156,1 (9a-NCONH), 102,0 (C-l'), 95,4 (C-l), 84,4 (C-5), 78,5 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 44,6 (C-2), 39,4 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 27,3 (C-8), 20,0 (8-CH3), 14,0 (10-CH3), 140,6, 127,9 és 114,4 (fenil).
6. példa
9-Dezoxo-9a-N-(N'-benzil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A
A 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
7,27 g (0,01 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, 1,33 g (0,01 mól) benzil-izocianátot és 15 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyből kiindulva 8,4 g gyantaszerű maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografálunk eluensként CHC13/CH3OH (7 : 3) elegyet alkalmazva. 6,5 g (75,6%) 9-dezoxo-9a-N-(N’-benzil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk, aminek fizikai-kémiai állandói a következők:
olvadáspont: 142-144 °C;
VRK: EtAc/n-C6H6/NHEt2 (100 : 100 :20), Rf: 0,355.
CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6 : 1 : 0,1), Rf: 0,621.
IR-spektrum (KBr) (cm1): 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,30, 5,00, 4,40 (-CH2-C6H5), 5,04 (IH, H-13), 4,83 (IH, H-l), 4,48 (IH, H-l’), 4,00 (IH, H-3), 3,52 (IH, H-5), 3,48 (IH, H-9a), 3,28 (3H, 3-OCH3), 2,51 (IH, H-9b), 2,56 [6H, 3’-N(CH3)2], 2,34 (IH, H-8), 1,66 (IH, H-7a), 1,10 (IH, H-7b), 0,99 (3H, 10-CH3), 1,36 (3H,
8-CH3).
’3C-NMR-spektrum (75 MHz, DMSO) δ (ppm):
175,6 (C-l), 159,3 (9a-NCONH), 103,8 (C-l'), 96,5 (C-l), 88,8 (C-5), 78,8 (C-3), 48,9 (3-OCH3), 45,9 (C-2), 40,4 (C-4), 40,2 [3'-N(CH3)2], 27,3 (C-8), 20,5 (8-CH3), 12,3 (10-CH3), 139,1, 128,3, 127,2 és 126,8, 45,9 (-CH^C6Hs).
7. példa
9-Dezoxo-9a-N-(N'-benzil-tiokarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A
A 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
7,27 g (0,01 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, 1,50 g (0,01 mól) benzil-izotiocianátot és 30 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet 8 órán át 30 °C-on kevertetünk. 8,6 g gyantaszerű maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografálunk eluensként CHC13/CH3OH (7 : 3) elegyet alkalmazva. 7,2 g (82,1%) 9-dezoxo-9a-N-(N'-benzil-tiokarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk, aminek fizikai-kémiai állandói a következők: olvadáspont: 119-122 °C;
VRK: EtAc/n-CöHe/NHEtz (100: 100:20), Rf: 0,370.
CHCl3/CH3OH/konc.NH4OH (6:1: 0,1), Rf: 0,689.
IR-spektrum (KBr) (cm-’): 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045, 950, 895, 755, 700.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
HU213611 Β
7,30, 4,85, 4,72 (-CH2_C6H6), 4,75 (IH, H-l3), 4,87 (IH, H-l), 4,41 (IH, H-l'), 4,10 (IH, H-3), 3,81 (IH, H-l 1), 3,49 (IH, H-5), 3,30 (3H, 3-OCH3), 3,03 (IH, H-4), 2,34 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,31 (lH,H-8), 1,52 (IH, H-7a), 1,26 (IH, H-7b), 1,31 (3H, 10-CH3), 0,96 (3H,
8-CH3).
8. példa
9-Dezoxo-9a-N-[N'-(l-naftil)-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A
A 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
7,27 g (0,01 mól) 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, 1,7 g(0,01 mól) l-naftil-izocianátotés40 ml toluolt tartalmazó reakcióelegyet 1 órán át 20 °C-on kevertetünk. 9,0 g gyantaszerü maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografálunk eluensként CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6 : 1 : 0,1) elegyet alkalmazva. 7,8 g (86,6%) 9-dezoxo9a-N-[N'-( 1 -naftil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t kapunk, aminek fizikai-kémiai állandói a következők:
olvadáspont: 134-137 °C;
VRK: EtAc/n-C6H6/NHEt2 (100 : 100 : 20), Rf: 0,335.
CHCl3/CH3OH/konc. NH4OH (6:1: 0,1), Rf: 0,658. IR-spektrum (CHC13) (cm'1): 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265, 1160, 1050, 1010, 960, 890, 795, 775, 735, 700.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (12)

1. (I) általános képletű 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)- és 9a-N-(N'-helyettesített-tiokarbamoil)-származékok és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói, ahol a képletben
R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil-, naftilcsoport, fenil-vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben valamely szénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és valamely szénatomján át kapcsolódó furil-, piridil-, oxazolil- vagy izoxazolilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az R jelentése izopropilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése fenilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése 1-naftil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése 4-metil-5-oxazoil-csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése furilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése 4-piridil-csoport.
8. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése benzilcsoport és X jelentése 0.
9. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése benzilcsoport és X jelentése S.
10. Eljárás (I) általános képletű 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A 9a-N-(N'-helyettesített karbamoil)és 9a-N-(N'-helyettesített tiokarbamoil)-származékai és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sói, ahol az (I) általános képletben
R jelentése 1-3 szénatomos alkil-, fenil-, naftilcsoport, fenil-vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, adott esetben valamely szénatomján 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és valamely szénatomján át kapcsolódó furil-, piridil-, oxazolil- vagy izoxazolilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
előállítására, azzal jellemezve, hogy 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t reagáltatunk egy (II) általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal, ahol a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos, toluolban, xilolban vagy egyéb aprotikus oldószerben, 20-110 °C hőmérsékleten, mimellett az R helyén fenilcsoportot, naftilcsoportot, adott esetben valamely szénatomján 1^1 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és valamely szénatomján át kapcsolódó furil-, piridil-, oxazolil- vagy izoxazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő savazidból, emelt hőmérsékleten Curtius-féle átrendezéssel in situ előállított (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóvá alakítjuk.
11. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot és antibakteriálisan hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet, illetve savaddíciós sóját tartalmaznak.
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása bakteriális fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
HU 213 611 Β Int. Cl.6: C 07 H17/08
X=C-NH-R
HU9403502A 1993-12-08 1994-12-07 9a-n-(n`-substituted carbamoyl)-and 9a-n-(n`-substituted thiocarbamoyl) derivs. of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a, process to prepare them and medical compns. contg. them HU213611B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR931480A HRP931480B1 (en) 1993-12-08 1993-12-08 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9403502D0 HU9403502D0 (en) 1995-02-28
HUT69283A HUT69283A (en) 1995-09-28
HU213611B true HU213611B (en) 1997-08-28

Family

ID=10946045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403502A HU213611B (en) 1993-12-08 1994-12-07 9a-n-(n`-substituted carbamoyl)-and 9a-n-(n`-substituted thiocarbamoyl) derivs. of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a, process to prepare them and medical compns. contg. them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5629296A (hu)
EP (1) EP0657464B1 (hu)
JP (1) JP3131546B2 (hu)
CN (1) CN1039417C (hu)
AT (1) ATE144778T1 (hu)
BG (1) BG61571B1 (hu)
CA (1) CA2137395C (hu)
CZ (1) CZ288554B6 (hu)
DE (1) DE69400817T2 (hu)
ES (1) ES2096401T3 (hu)
HR (1) HRP931480B1 (hu)
HU (1) HU213611B (hu)
PL (1) PL176696B1 (hu)
RO (1) RO113854B1 (hu)
RU (1) RU2131878C1 (hu)
SI (1) SI9400434A (hu)
SK (1) SK281200B6 (hu)
UA (1) UA39870C2 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970714B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-31 Pliva Pharm & Chem Works Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
CA2349338C (en) * 1998-11-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Novel macrolide antibiotics
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP990130B1 (en) * 1999-05-03 2004-06-30 Pliva D D HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A
WO2000071557A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
KR100428703B1 (ko) * 2000-02-02 2004-04-30 한국과학기술연구원 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
HRP20010146B1 (en) * 2001-02-28 2005-10-31 Pliva D.D. 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
HRP20020991A2 (en) * 2002-12-12 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de
HRP20030381B1 (en) * 2003-05-14 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A
WO2006097849A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-21 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity
ATE429921T1 (de) * 2005-01-14 2009-05-15 Glaxosmithkline Zagreb 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4464527A (en) * 1983-06-30 1984-08-07 Pfizer Inc. Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
GB8521402D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
DE69400817D1 (de) 1996-12-05
ES2096401T3 (es) 1997-03-01
SK146994A3 (en) 1995-07-11
SI9400434A (en) 1995-06-30
CZ288554B6 (cs) 2001-07-11
EP0657464A1 (en) 1995-06-14
JPH07252292A (ja) 1995-10-03
CZ308294A3 (en) 1995-07-12
US5629296A (en) 1997-05-13
ATE144778T1 (de) 1996-11-15
BG99242A (en) 1995-09-29
HUT69283A (en) 1995-09-28
HRP931480A2 (en) 1996-08-31
RU2131878C1 (ru) 1999-06-20
SK281200B6 (sk) 2001-01-18
BG61571B1 (bg) 1997-12-30
CN1109890A (zh) 1995-10-11
EP0657464B1 (en) 1996-10-30
HRP931480B1 (en) 1997-08-31
JP3131546B2 (ja) 2001-02-05
RU94042916A (ru) 1996-10-10
CN1039417C (zh) 1998-08-05
RO113854B1 (ro) 1998-11-30
UA39870C2 (uk) 2001-07-16
PL306154A1 (en) 1995-06-12
DE69400817T2 (de) 1997-05-22
PL176696B1 (pl) 1999-07-30
CA2137395A1 (en) 1995-06-09
CA2137395C (en) 2000-02-22
HU9403502D0 (en) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213611B (en) 9a-n-(n`-substituted carbamoyl)-and 9a-n-(n`-substituted thiocarbamoyl) derivs. of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a, process to prepare them and medical compns. contg. them
US6852702B2 (en) 9a-N-[N′-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A and of 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide A
EP1175429B1 (en) Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a
US7365056B2 (en) Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A
ES2266883T3 (es) Nuevos antibioticos semisinteticos aza-macrolidos.
US20070270356A1 (en) Substituted 9A-N-[N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N'(B-Cyanoethyl)-N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee