RO113854B1 - Derivati ai 9 deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei a, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica ce ii contine - Google Patents
Derivati ai 9 deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei a, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica ce ii contine Download PDFInfo
- Publication number
- RO113854B1 RO113854B1 RO94-01958A RO9401958A RO113854B1 RO 113854 B1 RO113854 B1 RO 113854B1 RO 9401958 A RO9401958 A RO 9401958A RO 113854 B1 RO113854 B1 RO 113854B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- derivative according
- deoxo
- aza
- derivatives
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Invenția de față se referă la derivați ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, la un procedeu de obținere a acestora și la compoziția farmaceutică ce îi conține, derivații menționați fiind antibiotice macrolide semisintetice, din seriile azalide, având o acțiune atibacterială.
După cum se știe, eritromicina A este un antibiotic macrolit, având în structură un inel macrolactonic cu 14 membri, având o grupă carbonil în poziția Cg. Este cunoscut faptul că s-a considerat (Mr. Guire, Antibiot. Chemother, 1952, 2, 281) și ulterior s-a stabilit că aceasta este un agent eficient, de bază, în tratamentul îmbolnăvirilor cauzate de microorganisme Gram - pozitive și unele Gram - negative. Totuși, întrun mediu acid, eritromicina A este ușor convertită în anhidroeritromicină A, un metabolit C10/C12, inactiv, cu structură spirochetică (Kurath p. și alții, Experienția 1971, 27, 362). Este cunoscut faptul că spirociclizarea inelului agliconic al eritromicinei A este inhibată cu succes, printr-o transformare chimică a cetonelor Cg, sau a grupei hidroxi în poziția C6 și/sau C12.
In acest context, prin oximarea cetonelor (Djokic S.și alții, Tetrahedron Lett. 1967, 1945) și prin urmare, modificând 9 (E) - oximă obținută în 9-(0-(2metoxietoxi)-metiloximă] eritromicină A (ROKSITROMICINA)-brevet FR 2473525 sau în 9 (S)-eritromicil-amină (Egan R.S.J., org. Chem 1974, 39, 2492) sau în derivatul oxazină mult complexat al acestora, 9-deoxo-11 -deoxi-9,11 .-/imino (2-(2-’metoxietoxietiliden)-oxi]-9(S)/ ertromicina A (DIRITOMICINA), (Lugar P. și alții, J.Crist. Mol, Struct, 1979, 9, 329), s-au sintetizat macrolide semisintetice ale căror caracteristici de bază, alături de o mare stabilitate într-un mediu acid, este o mai bună farmacocinetică și un timp îndelungat de înju2 mătățire, în raport cu eritromicina A, antibiotic de bază.
□ a treia cale pentru utilizarea cetonelor modificate Cg este realizată de rearanjamentul Bekmann al 9(E)-oximei și de o reducere a imino eterului obținut, (US 328334) în 11 -aza-10.deoxo-10-dihidro-eritromicinei A (9-deoxo-9a-aza-9ahomoerotrimicina A) prin lărgirea inelului cetolactonic cu 14 membri, într-un inel azalactonic cu 4 5 membri. Prin N-metilarea reductivă a grupei 9a-amino- prin procesul Eschweiler - Clark (Kobrehel G și alții - BE 892357) sau prin protejarea preliminară a grupei amino prin conversie cu (N oxizi corespunzători, urmată de alchilare și reducere - US 4478768, s-a sintetizat N-metil-11-aza -1O-deoxo-1O-dihidroeritromicina A (9deoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina-A), - AZITROMICINA, un prototip al antibioticelor azalide, care în adiție cu un spectru larg antimicrobian, incluzând bacteria Gram-negativ și microorganisme intracelulare, sunt caracterizate de un mecanism specific de transport la partea aplicativă, de o durată îndelungată biologică de înjumătățire, dar de o perioadă terapeutică scurtă.
In EP 0316128 este descris derivatul 9a-alil și 9a-propargil ai 9-deoxo9a-aza-9a-homoeritromicinei A, iar în brevetul US 4492688 sunt descrise sinteza și activitatea antibacterială a eterilor ciclici corespunzători ai acestuia.
In brevetul Croația 381-03/9305/041/559-93-1 sunt descrise sinteza și spectrul de activitate a unor derivați ai 9-deoxo-9a-aza-11-deoxi-9ahomoeritromicinei A, 9a, 11-ciclic carbamaților și derivaților 0-metil.
Derivații ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, conform invenției, sunt 9a-N-(N’-carbamoil)- și 9a-N-(N’-tiocarbamoil)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicine Am, cu formula I:
RO 113854 Bl
X=C-NH-R
în care R reprezintă o grupă ^-Cg alchil, 15 arii sau aralchil și X reprezintă O sau S, cât și sărurile de adiție cu acizii anorganici sau organici ale acestora, acceptabile farmaceutic.
Procedeul de obținere a deriva- 20 ților ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, cu formula I, conform invenției, prevede aducerea în reacție a 9-deoxo9a-aza-9a-homoeritromicinei A respective, cu izocianații sau izotiocianații cu 25 formula II:
R-N=G=X (II) în care R și X sunt definiți mai sus, re- 30 acția având loc în mediu de toluen, xilen sau într-un alt solvent aprotic, în intervalul de temperaturi cuprins între 20 și 110°C.
Compoziția farmaceutică, cu ac- 35 țiune antibiotică, coform invenției, conține în cantitate eficientă, ca principiu activ, derivați ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, cu formula I, definiți mai înainte, și în rest un agent de vehiculare 40 inert, uzual, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția de față prezintă următoarele avantaje:
- derivații cu formulai, conform 45 invenției, sunt antibiotice eficiente care pot să fie utilizați la dezinfecția încăperilor, instrumentelor chirurgicale și a oamenilor și ca agenți terapeutici pentru tratamentul îmbolnăvirilor infecțioase; 50
- procedeul de obținere a acestor derivați este ușor reproductibil și eficient, fiind aplicabil la scară industrială.
In continuare, invenția se prezintă în detaliu.
9a-N-(N’-carbamoilJ- și 9a-N-(N’-tiocarbamoil]-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicine A, cu formula I, conform invenției, cât și sărurile de adiție cu acizi anorganici sau organici ale acestora, acceptabile farmaceutic, care se obțin prin reacția respectivilor derivați cu formulai într-un solvent inert, cu cel puțin o cantitate echimoleculară a acidului corespunzător, anorganic sau organic, cum sunt acizii: clorhidric, fosforic, acestic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, benzensulfonic, metansulfonic, laurii sulfonic, stearic, palmitic, succinic, etilsuccinic, lactobionic, oxalic, salicilic și respectiv alți acizi similari, prezintă o activitate antibacterială in vitro. Concentrațiile minime de inhibare (MIC, mcg/ml] sunt determinate prin metoda diluției pe microdiscuri, în coformitate cu recomandările Comitetului Național pentru standarde de laborator clinic (NCCLS, M7 - A2). Este evident din tabelul 1 de mai jos că speciile standard și cele izolate și clinic testate sunt susceptibile la compușii sintetizați coform invenției. Derivații cu formula I, conform invenției, pot să fie utilizați ca dezinfectanți (pentru dezinfecția încăperilor, a instrumentelor chirurgicale și a oamenilor și ca agenți terapeutici în tratamentul îmbolnăvirilor infecRO 113854 Bl țioase a animalelor, în special a mamiferelor și a oamenilor, cauzate de un spectru larg de bacterii Gram-pozitivi, microplasme și microorganisme patogene generale, care reacționează (sunt sus- 5 ceptibili la derivații cu formula I conform invenției). Pentru acest scop, derivații cu formula I și sărurile lor de adiție cu acizi, acceptabile farmaceutic, pot să fie administrați oral, în doze uzuale de la 0,2 mg/kg greutate corp/zi la cca 250 mg/kg greutate corp/zi și de preferință de 5 la 50 mg/kg greutate corp/zi, sau parenteral sub formă de injecții subcutanat sau intramuscular.
Activitatea antibacterială in vitro a derivați lor cu formula I, în comparație cu amine inițiale de pornire
Tabelul 1
Organismul de testare | MIC[mcg/ml) | |||||
9a -NHX) | 1 | 4 | 5 | 6 | yxx) . | |
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | 3,12 | 6,25 | 25,0 | 3,12 | 6,25 | 6,25 |
Staphylococcus aureus ATCC 6538P | 3,12 | 1,56 | 12,5 | 6,25 | 3,12 | 3,12 |
Micrococcus flavus ATCC 10240 | 1,56 | 3,12 | 12,5 | 6,25 | 3,12 | 1,56 |
Streptococcus faecalis ATCC 8043 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 3,12 | 3,12 | 1,56 |
Bacillus subtilis NCTC 8236 | 12,50 | 1,56 | 25,0 | 6,25 | 3,12 | 1,56 |
B. Pumilus NCTC 8241 | 12,50 | 6,25 | 12,5 | 6,25 | 3,12 | 1,56 |
B. Cerererus ATCC 11778 | 3,12 | 6,25 | 12,5 | 12,50 | 6,25 | 6,25 |
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 | 25,0 | 25,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
Esherichia coli ATCC 10536 | 3,12 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 25,0 | 12,5 |
Salmonella Panama 6117 | 3,12 | 6,25 | 25,0 | 25,0 | 100,0 | 100,0 |
BHS-A Streptococcus pyogenes J-21 | 3,12 | 12,5 | 3,12 | |||
BHS-B Streptococcus Agalactiae J-22 | 1,56 | 12,5 | 1,56 |
x) = 9 - deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A xx) = numărul desemnează compușii conform invenției, din exemplele corespunzătoare
RO 113854 Bl
Se prezintă încontinuare opt exemple concrete de realizare a invenției.
Exemplul 1. Obținerea 9-deoxo9a-N-[N'-izopropil-carbamoil]-9a-aza-9ahomoeritromicinei A 5
Un amestec constituit din 7,27 g (0,01 moli) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 0,94 g (0,011 moli) izocianat de izopropil și 40 ml toluen s-au omogenizat timp de 1 h la temperatura io de 30°C. Amestecul de reacție a fost evaporat la sec, la presiune redusă (40°C), rezultând produsul brut 9-deoxo9a-N-(N’-izopropil-carbamoil)-9a-aza-9ahomoeritromicină A (7,0 g; 86,2%), p.t. = 128 ... 136°C. Prin recristalizarea produsului brut din amestecul metanol-apă, s-a obținut o substanță omogenă, având următoarele constante fizico-chimice:
-p.t 135...145°C
- TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20),RfO, 351
CHCI3-CH30H-conc.NH40H(6:1:0,1), RfO, 553
- IR(KBr)cm'1 1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950
- 1HNMR(300 Mhz, C0CI3) δ: 5,00 (1H, H-13), 4,85(1 H,H-1),
4,47(1H,H-T)
4,02 (1H, H-3), 3,91 (1H, -CH(CH3)S),
3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-0CH3), 2,49 (1H, H-9b), 2,32 (6H, 3'-N(CH3)2, 2,31 (1H, H-8),
1,62(1H, H-7a) 1,29(3H, 1CTCH3) 1.14/6H, -CH(CH3)/2, 1,13(1 H,H-7b), 1,04 (3H, 8-CH3) 13C NMR(75MHZ, CHCI3)0: 75,5(C-1), 158,2(9aNC0NH),103,8(C- T), 96,0(01),
87,9(O5],78,8(O3), 48,8(3-0CH3], 45,5(O2),42,2/-CH(CH3]2/2,39,9/3'N(CH3)2/, 27,4(08), 22.9/-CHÎCH3)2/.
20,5(8-CH3),12,2 (1OCH3).
Exemplul 2.Obținerea 9-deoxo- 35 9a-N-[N'-/(4-metil-5-oxazol)-carbamoil/]9a-aza-9a-homoeritromicinei A
Un amestec cuprinzând 4,8 g (0,0065 moli) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 1,0 g (0,0066 moli) de 4 o azidă a acidului 4-metil-5Oxazol-carboxilic și 30 ml toluen s-a încălzit timp de 15 minute la temperatura de fierbere, și apoi, prin distilare la presiune redusă (40°C), s-a realizat evaporarea la sec. 45
Reziduul rezultat a fost suspendat în 20 ml acetonă,omogenizat la temperatura camerei și cristalele rezultate s-au filtrat. S-a obținut în aceste condiții 5,4 g 9deoxo-9a-N-[N’-/(4-metil-5-oxazol]carbamoil/]-9a-aza-9a-homoeritromicină A, randament 93,3%, punct de topire
174...177°C. Prin recristalizare din acetonă s-a obținut un produs cromatografic omogen, având următoarele constante fizico-chimice:
Punct de topire 181...184°C
CHCI3-CH3OH-conc. NH40H (6:1:0,1) Rf 0,491
IR(KBr) cm’1 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050,
9,02(9a-N-C0NH), 7,95(-CH=N), 5,7(1H, H-13), 5,15(1H, Η-Γ), 4,94(1 Η, H-T), 4,77(1 Η, H-3) 4,07(1 Η, H-5), 3,96(1 H, H-9a], 3,44 (3H, 3-0CH3), 2,50(1 H, H-9b), 2.32/6H, 3'-N(CH3)2/, 2,34(1 Η, H-8), 2,35(1 H,H-7a), 1,68(3H, 10-CH3),
1,97(1H, H-7b), 1,09 (3H, 8-CH3).
755, 660 1H NMR(300MHZ, Pyd5, 50°C)0:
RO 113854 Bl 13C NMR (75MHZ, pyd5, 50°C]0:
Exemplul 3.Obținerea 9-deoxo- io 9a-N-/N'-[2-furil)-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritomicinei A
Procedând în condițiile similare celor descrise în exemplul 2, prelucrând amestecul constituit din 2,18 g (0,003 15 moli] de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 0,5 g (0,0036 moli-2azidă a acidului furâncarboxilic și 15 ml toluen, s-au
177,2(0-1], 157,2(9a-NC0NH],
104,2(0-1'] 96,9 (C-T'J, 86,6(0-5], 80,5(0-3], 50,1(3-0CH3), 45,5(0-2], 42,2(04], 41,0[3'-N(CH3)2], 29,1 (08], 21,2(8-CH3], 14,1(1OCH3], 149,9, 142,2, 128,20 și 12,2(4-metil-5oxazol).
obținut 2,1 g reziduu rășinos, din care, prin cromatografie pe o coloană cu silicagel, folosind ca eluant amestecul de solvenți CHCI3-CH30H (7:3], s-au obținut 1,7 g 9-deoxo-9a-N-/N’-(2furil]-carbamoil/-9a-aza-9a-homoeritromicină A, având următoarele constante fizicochimice;
Punct de topire: 155 ... 159°C
TCL, EtAc-fn-CgHeJ-NHEy 100:100:20], Rf 0,262
CHCI3-CH30H-conc.NH40H (6:1:0,1]. Rf 0,574
IR(CHCI3) cm’1 | 1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, |
1050, 1000, 955, 900, 830, 730
1H NMR(300 NHZ, DMS0)0 | 8,51 (9a-N-C0NH). 7,24(-0-CH], 6,34(-0CM=CH], 6,00[-CH=ONH], 5,04(1 H, H-13], 4,77(1 H,H-Τ'], 4,47(1H, H-T], 4,01(1H,H3], 3,42(1 Η, H-5), 3,47(1 H, H-9a), 3,35 (3H, 3-0CH3], 3,25(1 H, H-9b], 2,50/6H,3'N(CH3)2/, 2,07(1 Η, H-8], 1,45(1 H,H-7a), 1,20(1 H, H-7b], 1,15(3H, 1OCH3], 0,90(3H 8-CH3). |
13C NMR (75 Mhz, DMSO)0 | 175,5(01), 155,4(9a-NC0NH], 101,9(01'] 95,3(01), 84,4(05), 78,6(03], 48,8 (30CH3), 44,6(02], 40,0(04), 40,1/3N(CH3]2/, 27,7(08), 19,7(8-CH3], 13,2 (1O CH3), 147,7, 136,5, 118,9, 98,O(5-furanoil). |
Exemplul 4. Obținerea 9-deoxo- 4o 9a-N-/N-(4piridil}-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicinei A
Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 2, prin prelucrarea amestecului cnstituit din 9-deoxo- 45 9a-aza-9a-homoeritromicină A (2,18 g, 0,003 moli), din azidă a acidului nicotinic (0,53 g, 0,0036 moli) și toluen, 15 ml, s-a obținut un reziduu rășinos (2,26 g], din care, prin recristalizare din amestecul metanol-apă, a rezultat: 9-deoxo-9aN-/N’-(4 prididil)-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicină (1,97 g, randament 74,8%), cu următoarele constante fizico-chimice:
Punct de topire: 149... 153°C,
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20) Rf 0,089
CHCI3-CH3OH-conc.NH4OH (6:1:0,1) Rf 0,441
IR (CHCI3) cm’1 1730, 1650, 1590, 1460, 1380, 1330, 1280,
1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730;
1H NMR(300MHz, DMS0)0: 8,66 (9a-N-C0NHl. 8,25, 7,35(4-piridil], 5,16(1H,
H-13), 4,89(11-1, H-1), 4,52(1H, H-T], 4,15(1H,
H-3], 3,53(11-1, H-5], 3,51 (1H, H-9a], 3,33(3H,
RO 113854 Bl
3-0CH3), 3,28(1 H, H-9b), 2,34/6H,3'-N(CH3]2/, 2,28(1H,H-8) 1,62(1H, H-7a), 1,23(1H, H-7b), | |
13C NMR(75MHZ, DMSO)0: | 1,36(3H, 10-CH3), 1,04(3H, 8-CH3). 176,1(01), 155,5(9a-NC0NH), 102,2(01') 95,5(01), 84,3(05), 78,7(03), 48,9 (3-0CH3), 44,8(02), 40,2(04), 40,4/3'-N(CH3)2/, 27,8(0 8), 20,2(8-CH3), 14,4(1 OCH3), 149,8, 148,0 113,9(4-piridil). |
Exemplul 5.Obținerea 9-deoxo- io 9â-N-(N‘-fenil-carbamoil]-9a.aza-9ahomoeritromicinei A.
Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 2, prin prelucrarea amestecului cuprinzând 2,0 g 15 (0,0027 moli) de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 0,5g (0,003 moli) azidă a acidului benzoic si 15 ml toluen, s-au .obținut 2,43 g reziduu rășinos, din care, prin cromatografiere pe silicagel, folosind ca eluanți amestecul CH2CI2CH30H(85:15), s-au obținut 1,4 g 9deoxo-9a-N-(N’-(fenil-carbamoil)-9a-aza9a-homoeritromicină A, cu un randament de 61,4%, având următoarele constante fizico-chimice:
Punct de topire: 126...130°C;
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:29), Rf 0,345. CHCI3-CH3OH-conc.NH4OH(6:1:0,1) Rf 0,637
IR(KBr)crn1 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380,
1315, 1240, 1165, 1045, 950, 895, 755, 690. 1H NMR(300 Mhz, DMSOJâ: 8,11 (9a-N-C0nh), 8,30, 7,35(FENIL), 5,05(1 h, h13), 4,79(1 Η, H-1), 4,46(1 Η, H-1), 4,04(1 Η, H-
3), 3,46(1 Η, H-5), 3,28 (1H, H-9a), 3,23 (3H, 30CH3), 3,16(1 H, H-9b), 2.34/6H, 3'-N(CH3)2/, 2,16 (1H, H-8), 1,58(1H, H-7a), 1,15(1H, H-7b), 1,25(3H, 1O.CH3), 0,90(3H, 8-CH3). | |
13CNMR(75 Mhz, DMSO)0: | 175,6(01), 156,1(9a-NC0NH), 102,0(01'], 95,4 (O 1), 84,4(05), 78,5(03), 48,9(3-0CH3), 44,6(02), 39,4(04), 40,1/3'-N(CH3)2/, 27,3 (08), 20,0(8-CH3), 14,0(1OCH3), 140,6, 127,9 și 114,4 (fenil). |
Exemplul 6.Obținerea 9-deoxo- 3o 9a-N-[N'-benzil-carbamoil)-9a-aza-9ahomoeritromicinei A.
Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 1, prin prelucrarea amestecului cuprinzând 7,27 g 35 (0,01 moli) 9-deoxo-9a-aza-homoeritromicină A, 1,33 g (0,01 moli) benzilizocianat și 15 ml toluen, s-au obținut 8,4 g reziduu rășinos, din care, cromatografie, pe o coloană cu silicagel, folosind pentru eluare amestecul CHCI3-CH30H(7:3), sau obținut 6,5 g 9-deoxo-9a-N-(N’-benzilcarbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicină A, randament 75,6%, având următoarele constante fizico-chimice;
Punct de topire: 142...144°C
TLC, EtAc-(n-C6H6)-NHEt2 (00:100:20), Rf 0,355. CHCI3-CH3OH-NH4OH-conc. (6:1:0,1), Rf 0,621
IR(KBr) cm'1 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165,
1045, 950, 895, 755, 700 1H NMR(300 Mhz, CDCI3)0: 7,30, 5,00 4,40(-CH2-C6H5), 5,04(1 Η, H-13),
4,83(1 H, H-1), 4,48(1 H, H-1], 4,00(1 Η, H-3),
3,52(1 Η, H-5), 3,48(1 H, H-9a), 3,28 (3H, 3RO 113854 Bl
0CH3), 2,51 (1H, H-9b), 2.256/6H, 3'-N (CH3)2/,
2,34(1 Η, H-8), 1,66(11-1, H-7a), 1,10 (1H, H-7b),
0,99(3H, 10-CH3), 1,36(3H, 8-CH3).
13C(NMR(75MHz, COCI3)0: 175,7(011), 159,3(9a-NC0NH), 103,8(C-T),
96,5 (C-Γ), 88,8(05), 78,8(03), 48,9(3-0CH3), 45,9(02), 40,4(04), 40,2/3'-N(CH3)s/, 27,3(0 8), 20,5(8-CH3), 12,3(10-CH3), 13,1, 128,3, 127,2 și 126,8, 45,9(-CH2-C6H5).
Exemplul 7.Obținerea 9-deoxo- io 9a-N-(N’-benzil-tiocarbamoil)9a-aza-9ahomoeritomicinei A.
Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 1, prin prelucrarea amestecului curpinzând 7,27 g 15 (0,01 moli 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 1,50 g, (0,01 moli) benzilizotiocianat și 30 ml toluem, sub agitare timp de 8 ore la temperatura de 30°C, s-au obținut 8,6 g reziduu rășinos, prin cromatografiere pe o coloană de silicagel, folosind pentru eluare amestecul de solvenți CHCI3-CH30H (7:3), au rezultat 7,2 g 9-deoxo-9a-N-(N’-(benzil-tiocarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicină A, randament 82,1%, având următoarele caracteristici fizico-chimice:
Punct detopire: 119...122°C
TLC, ETAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,370 CHCI3-CH30H-NH40H conc. (6:1:0,1), Rf 0,689
IR (Kbr) cm'1 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165,
1045, 950, 895, 755, 700 1H NMR (300 Mhz, CDCI3)0: 7,36, 4,85, 4,72(-CH2-C6H5), 4,75(1 Η, H-13), 4,87(1H, H-1),4,41(1H, H-T), 4,10(1H, H-3), 3,81(1H, H-11), 3,49(1H, H-5), 3,30(3H,3OCH3), 3,03(1 Η, H-4), 2,34/6H, 3-N (CH3)2/, 2,31(1H, H-8), 1,52(1H, H-7a), 1,26(1H, H-7b), 1,31(3H, 10-CH3), 0,96 (3H, 8-CH3).
Exemplul 8. Obținerea 9-deoxo9a-N-/N'-( 1 -naftil]-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicinei A
Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 1, prin prelucrarea amestecului cuprinzând 7,27 g (0,01 moli) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 1,7 g(0,01 moli) 1-naftilizocianat și 40 ml toluen, omogenizând amestecul de reacție timp de 1 h la 20°C, s-au izolat 9,0 g un reziduu rășinos, din care, după cromatografiere, pe o coloană cu silicagel, folosind pentru eluare amestecul CHCI3-CH30H-NH40H conc. (6:1:0,1), au rezultat 7,8 g 9-deoxo-9aN-/N’-(1-naftil)-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicină A, randament 86,6% având următoarele constante fizico-chimice:
TLC, ETAc-(n-C6H6)-NHEt2(100:100:20), Rf 0,355 CHCI3-CH30H-NH40H conc. (6:1:0,1), Rf 0,658
IR (CHCI3) cm·1 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340,
1265, 1160, 1050, 1010, 960, 890, 795, 775, 735, 700
RO 113854 Bl aceea că, sunt 9a-N-(N’-carbamoil)- și
9a-N-(N’-tiocarbamoil)-9-deoxo-9a-aza-9ahomoeritromicine A, cu formula I:
Claims (18)
- Revendicări1. Derivați ai 9-deoxo-9a-aza-homoeritromicinei A, caracterizați prinX=C-NH-R (I) în care R reprezintă o grupă C1-C3 alchil, 20 arii sau aralchil și X reprezintă □ sau S, cât și sărurile de adiție cu acizi anorganici sau organici ale acestora, acceptabile farmaceutic.
- 2. Derivat, conform revendicării 251, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia, R reprezintă o grupă alchil și X este O.
- 3. Derivat, conform revendicărilor1 și 2, caracterizat prin aceea că 3 0 grupa C^Cg alchil este izopropil.
- 4. Derivat, conform revendicării1, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă arii și X este O. 35
- 5. Derivat, conform revendicărilor1 și 4, caracterizat prin aceea că, grupa arii este un fenil.
- 6. Derivat, conform revendicărilor1 și 4, caracterizat prin aceea că, 4o grupa arii este 1-naftil.
- 7. Derivat, conform revendicărilor1 și 4, caracterizat prin aceea că, grupa arii reprezintă un inel de 5 sau 6 membri, nesubstituit sau substituit cu 45 unul sau doi heteroatomi și X este □.
- 8. Derivat, conform revendicărilor1, 4 și 7, caracterizat prin aceea că, grupa heteroaril reprezintă o grupă 4metil-5-oxazoil. 50
- 9. Derivat, conform revendicărilor 1, 4 și 7, caracterizat prin aceea că, grupa heteroaril reprezintă o grupă furii.
- 10. Derivat, conform revendicărilor 1,4 și 7, caracterizat prin aceea că grupa heteroaril reprezintă o grupă 4piridil.
- 11. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă aralchil și X este O.
- 12. Derivat, conform revendicărilor 1 și 11, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă benzii.
- 13. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă aralchil și X este S.
- 14. Derivat, conform revendicărilor 1 și 13, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă benzii.
- 15. Derivați, conform revendicărilor 1 la 14, caracterizați prin aceea că, sunt utilizați pntru tratamentul infecțiilor bacteriene.
- 16. Procedeu de obținere a derivaților ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, cu formula I, definiți în revendicarea 1, prin reacția homoeritromicineiRO 113854 Bl respective, cu cianatul corespunzător, caracterizat prin aceea că, se supune reacției 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A cu izocianați sau izotiocianați, cu formula II: 5R-N=C=X (II) în care R și X sunt definiți în revendicarea 1, reacția având loc în mediu de toluen, xilen sau într-un alt solvlent apro- 10 tic, în intervalul de temperaturi cuprins între 2Q și 11O°C.
- 17. Procedeu, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că, pentru obținerea compușilor cu formula 15 II, în careR reprezintă o grupă fenil, 118 naftil sau inele aromatice cu 5 sau 6 membri, nesubstituite sau substituite cu 1 sau 2 heteroatomi, și X reprezintă □ sau S, se realizează, in situ, rearanjamentul Curtius al azidei acidului corespunzător, la temperatura adecvată.
- 18. Compoziție farmaceutică, cu acțiune antibiotică, caracterizată prin aceea că, conține, în cantitate eficientă, ca principiu activ, derivați ai 9-deoxo-9aaza-9a-homoeritromicinei A, cu formula (I, definiți în revendicarea 1, și în rest un agent de vehiculare inert, uzual, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR931480A HRP931480B1 (en) | 1993-12-08 | 1993-12-08 | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO113854B1 true RO113854B1 (ro) | 1998-11-30 |
Family
ID=10946045
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO94-01958A RO113854B1 (ro) | 1993-12-08 | 1994-12-07 | Derivati ai 9 deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei a, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica ce ii contine |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5629296A (ro) |
EP (1) | EP0657464B1 (ro) |
JP (1) | JP3131546B2 (ro) |
CN (1) | CN1039417C (ro) |
AT (1) | ATE144778T1 (ro) |
BG (1) | BG61571B1 (ro) |
CA (1) | CA2137395C (ro) |
CZ (1) | CZ288554B6 (ro) |
DE (1) | DE69400817T2 (ro) |
ES (1) | ES2096401T3 (ro) |
HR (1) | HRP931480B1 (ro) |
HU (1) | HU213611B (ro) |
PL (1) | PL176696B1 (ro) |
RO (1) | RO113854B1 (ro) |
RU (1) | RU2131878C1 (ro) |
SI (1) | SI9400434A (ro) |
SK (1) | SK281200B6 (ro) |
UA (1) | UA39870C2 (ro) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP970714B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Beta,beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-n-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a |
TR200200436T2 (tr) * | 1998-11-03 | 2002-06-21 | Pfizer Inc. | Yeni makrolit antibiyotikler |
UA70972C2 (uk) * | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
HRP990130B1 (en) * | 1999-05-03 | 2004-06-30 | Pliva D D | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A |
AU3832100A (en) * | 1999-05-24 | 2000-12-12 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
KR100428703B1 (ko) * | 2000-02-02 | 2004-04-30 | 한국과학기술연구원 | 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물 |
US6787342B2 (en) * | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
HRP20010146B1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-10-31 | Pliva D.D. | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A |
HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
HRP20020991A2 (en) | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
HRP20030381B1 (en) * | 2003-05-14 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A |
WO2006097849A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-09-21 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity |
ATE429921T1 (de) * | 2005-01-14 | 2009-05-15 | Glaxosmithkline Zagreb | 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung |
US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
GB8521402D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
SI9011409A (en) * | 1990-07-18 | 1995-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them |
EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
-
1993
- 1993-12-08 HR HR931480A patent/HRP931480B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-29 US US08/350,990 patent/US5629296A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-30 SK SK1469-94A patent/SK281200B6/sk unknown
- 1994-12-01 EP EP94118984A patent/EP0657464B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT94118984T patent/ATE144778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 ES ES94118984T patent/ES2096401T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 DE DE69400817T patent/DE69400817T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 CA CA002137395A patent/CA2137395C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-06 RU RU94042916A patent/RU2131878C1/ru active
- 1994-12-07 PL PL94306154A patent/PL176696B1/pl unknown
- 1994-12-07 CZ CZ19943082A patent/CZ288554B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 JP JP06303945A patent/JP3131546B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 RO RO94-01958A patent/RO113854B1/ro unknown
- 1994-12-07 CN CN94112765A patent/CN1039417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-07 BG BG99242A patent/BG61571B1/bg unknown
- 1994-12-07 HU HU9403502A patent/HU213611B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 SI SI9400434A patent/SI9400434A/sl unknown
- 1994-12-08 UA UA94129154A patent/UA39870C2/uk unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9403502D0 (en) | 1995-02-28 |
DE69400817T2 (de) | 1997-05-22 |
CA2137395A1 (en) | 1995-06-09 |
RU94042916A (ru) | 1996-10-10 |
PL176696B1 (pl) | 1999-07-30 |
DE69400817D1 (de) | 1996-12-05 |
UA39870C2 (uk) | 2001-07-16 |
ATE144778T1 (de) | 1996-11-15 |
JPH07252292A (ja) | 1995-10-03 |
EP0657464B1 (en) | 1996-10-30 |
CZ308294A3 (en) | 1995-07-12 |
SK281200B6 (sk) | 2001-01-18 |
JP3131546B2 (ja) | 2001-02-05 |
HU213611B (en) | 1997-08-28 |
ES2096401T3 (es) | 1997-03-01 |
BG99242A (en) | 1995-09-29 |
CN1039417C (zh) | 1998-08-05 |
HRP931480A2 (en) | 1996-08-31 |
CZ288554B6 (cs) | 2001-07-11 |
PL306154A1 (en) | 1995-06-12 |
CN1109890A (zh) | 1995-10-11 |
US5629296A (en) | 1997-05-13 |
HUT69283A (en) | 1995-09-28 |
SI9400434A (en) | 1995-06-30 |
BG61571B1 (bg) | 1997-12-30 |
RU2131878C1 (ru) | 1999-06-20 |
EP0657464A1 (en) | 1995-06-14 |
CA2137395C (en) | 2000-02-22 |
SK146994A3 (en) | 1995-07-11 |
HRP931480B1 (en) | 1997-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO113854B1 (ro) | Derivati ai 9 deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei a, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica ce ii contine | |
EP0467331B1 (en) | O-methyl derivatives of azithromycin A, process and intermediates for their preparation, and use thereof in the preparation of pharmaceuticals | |
US6852702B2 (en) | 9a-N-[N′-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin A and of 5-O-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide A | |
SK15702001A3 (sk) | Halogénderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A | |
SI9700267A (sl) | 9-N-etenil derivati 9(S)-eritromicilamina | |
RU2328503C2 (ru) | N''-ЗАМЕЩЕННЫЕ 9a-N-(N'-КАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ) И 9a-N-(N'-ТИОКАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ), ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A И 5-O-ДЕЗОЗАМИНИЛ-9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОНОЛИДА A | |
EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A |