RO113854B1

RO113854B1 - Derivati ai 9 deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei a, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica ce ii contine

Info

Publication number: RO113854B1
Application number: RO94-01958A
Authority: RO
Inventors: Nedjeljko Kujundzzic; Gabrijela Kobrehel; Zeljko Kelneric
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1993-12-08
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 1998-11-30
Also published as: HU9403502D0; DE69400817T2; CA2137395A1; RU94042916A; PL176696B1; DE69400817D1; UA39870C2; ATE144778T1; JPH07252292A; EP0657464B1; CZ308294A3; SK281200B6; JP3131546B2; HU213611B; ES2096401T3; BG99242A; CN1039417C; HRP931480A2; CZ288554B6; PL306154A1

Description

Invenția de față se referă la derivați ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, la un procedeu de obținere a acestora și la compoziția farmaceutică ce îi conține, derivații menționați fiind antibiotice macrolide semisintetice, din seriile azalide, având o acțiune atibacterială.

După cum se știe, eritromicina A este un antibiotic macrolit, având în structură un inel macrolactonic cu 14 membri, având o grupă carbonil în poziția C_g. Este cunoscut faptul că s-a considerat (Mr. Guire, Antibiot. Chemother, 1952, 2, 281) și ulterior s-a stabilit că aceasta este un agent eficient, de bază, în tratamentul îmbolnăvirilor cauzate de microorganisme Gram - pozitive și unele Gram - negative. Totuși, întrun mediu acid, eritromicina A este ușor convertită în anhidroeritromicină A, un metabolit C₁₀/C₁₂, inactiv, cu structură spirochetică (Kurath p. și alții, Experienția 1971, 27, 362). Este cunoscut faptul că spirociclizarea inelului agliconic al eritromicinei A este inhibată cu succes, printr-o transformare chimică a cetonelor C_g, sau a grupei hidroxi în poziția C₆ și/sau C₁₂.

In acest context, prin oximarea cetonelor (Djokic S.și alții, Tetrahedron Lett. 1967, 1945) și prin urmare, modificând 9 (E) - oximă obținută în 9-(0-(2metoxietoxi)-metiloximă] eritromicină A (ROKSITROMICINA)-brevet FR 2473525 sau în 9 (S)-eritromicil-amină (Egan R.S.J., org. Chem 1974, 39, 2492) sau în derivatul oxazină mult complexat al acestora, 9-deoxo-11 -deoxi-9,11 .-/imino (2-(2-’metoxietoxietiliden)-oxi]-9(S)/ ertromicina A (DIRITOMICINA), (Lugar P. și alții, J.Crist. Mol, Struct, 1979, 9, 329), s-au sintetizat macrolide semisintetice ale căror caracteristici de bază, alături de o mare stabilitate într-un mediu acid, este o mai bună farmacocinetică și un timp îndelungat de înju2 mătățire, în raport cu eritromicina A, antibiotic de bază.

□ a treia cale pentru utilizarea cetonelor modificate C_g este realizată de rearanjamentul Bekmann al 9(E)-oximei și de o reducere a imino eterului obținut, (US 328334) în 11 -aza-10.deoxo-10-dihidro-eritromicinei A (9-deoxo-9a-aza-9ahomoerotrimicina A) prin lărgirea inelului cetolactonic cu 14 membri, într-un inel azalactonic cu 4 5 membri. Prin N-metilarea reductivă a grupei 9a-amino- prin procesul Eschweiler - Clark (Kobrehel G și alții - BE 892357) sau prin protejarea preliminară a grupei amino prin conversie cu (N oxizi corespunzători, urmată de alchilare și reducere - US 4478768, s-a sintetizat N-metil-11-aza -1O-deoxo-1O-dihidroeritromicina A (9deoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina-A), - AZITROMICINA, un prototip al antibioticelor azalide, care în adiție cu un spectru larg antimicrobian, incluzând bacteria Gram-negativ și microorganisme intracelulare, sunt caracterizate de un mecanism specific de transport la partea aplicativă, de o durată îndelungată biologică de înjumătățire, dar de o perioadă terapeutică scurtă.

In EP 0316128 este descris derivatul 9a-alil și 9a-propargil ai 9-deoxo9a-aza-9a-homoeritromicinei A, iar în brevetul US 4492688 sunt descrise sinteza și activitatea antibacterială a eterilor ciclici corespunzători ai acestuia.

In brevetul Croația 381-03/9305/041/559-93-1 sunt descrise sinteza și spectrul de activitate a unor derivați ai 9-deoxo-9a-aza-11-deoxi-9ahomoeritromicinei A, 9a, 11-ciclic carbamaților și derivaților 0-metil.

Derivații ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, conform invenției, sunt 9a-N-(N’-carbamoil)- și 9a-N-(N’-tiocarbamoil)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicine Am, cu formula I:

RO 113854 Bl

X=C-NH-R

în care R reprezintă o grupă ^-Cg alchil, 15 arii sau aralchil și X reprezintă O sau S, cât și sărurile de adiție cu acizii anorganici sau organici ale acestora, acceptabile farmaceutic.

Procedeul de obținere a deriva- 20 ților ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, cu formula I, conform invenției, prevede aducerea în reacție a 9-deoxo9a-aza-9a-homoeritromicinei A respective, cu izocianații sau izotiocianații cu 25 formula II:

R-N=G=X (II) în care R și X sunt definiți mai sus, re- 30 acția având loc în mediu de toluen, xilen sau într-un alt solvent aprotic, în intervalul de temperaturi cuprins între 20 și 110°C.

Compoziția farmaceutică, cu ac- 35 țiune antibiotică, coform invenției, conține în cantitate eficientă, ca principiu activ, derivați ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, cu formula I, definiți mai înainte, și în rest un agent de vehiculare 40 inert, uzual, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

Invenția de față prezintă următoarele avantaje:

- derivații cu formulai, conform 45 invenției, sunt antibiotice eficiente care pot să fie utilizați la dezinfecția încăperilor, instrumentelor chirurgicale și a oamenilor și ca agenți terapeutici pentru tratamentul îmbolnăvirilor infecțioase; 50

- procedeul de obținere a acestor derivați este ușor reproductibil și eficient, fiind aplicabil la scară industrială.

In continuare, invenția se prezintă în detaliu.

9a-N-(N’-carbamoilJ- și 9a-N-(N’-tiocarbamoil]-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicine A, cu formula I, conform invenției, cât și sărurile de adiție cu acizi anorganici sau organici ale acestora, acceptabile farmaceutic, care se obțin prin reacția respectivilor derivați cu formulai într-un solvent inert, cu cel puțin o cantitate echimoleculară a acidului corespunzător, anorganic sau organic, cum sunt acizii: clorhidric, fosforic, acestic, trifluoroacetic, propionic, benzoic, benzensulfonic, metansulfonic, laurii sulfonic, stearic, palmitic, succinic, etilsuccinic, lactobionic, oxalic, salicilic și respectiv alți acizi similari, prezintă o activitate antibacterială in vitro. Concentrațiile minime de inhibare (MIC, mcg/ml] sunt determinate prin metoda diluției pe microdiscuri, în coformitate cu recomandările Comitetului Național pentru standarde de laborator clinic (NCCLS, M₇ - A₂). Este evident din tabelul 1 de mai jos că speciile standard și cele izolate și clinic testate sunt susceptibile la compușii sintetizați coform invenției. Derivații cu formula I, conform invenției, pot să fie utilizați ca dezinfectanți (pentru dezinfecția încăperilor, a instrumentelor chirurgicale și a oamenilor și ca agenți terapeutici în tratamentul îmbolnăvirilor infecRO 113854 Bl țioase a animalelor, în special a mamiferelor și a oamenilor, cauzate de un spectru larg de bacterii Gram-pozitivi, microplasme și microorganisme patogene generale, care reacționează (sunt sus- 5 ceptibili la derivații cu formula I conform invenției). Pentru acest scop, derivații cu formula I și sărurile lor de adiție cu acizi, acceptabile farmaceutic, pot să fie administrați oral, în doze uzuale de la 0,2 mg/kg greutate corp/zi la cca 250 mg/kg greutate corp/zi și de preferință de 5 la 50 mg/kg greutate corp/zi, sau parenteral sub formă de injecții subcutanat sau intramuscular.

Activitatea antibacterială in vitro a derivați lor cu formula I, în comparație cu amine inițiale de pornire

Tabelul 1

Organismul de testare	MIC[mcg/ml)
	9a -NH^X)	1	4	5	6	yxx) .
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	3,12	6,25	25,0	3,12	6,25	6,25
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	3,12	1,56	12,5	6,25	3,12	3,12
Micrococcus flavus ATCC 10240	1,56	3,12	12,5	6,25	3,12	1,56
Streptococcus faecalis ATCC 8043	3,12	3,12	6,25	3,12	3,12	1,56
Bacillus subtilis NCTC 8236	12,50	1,56	25,0	6,25	3,12	1,56
B. Pumilus NCTC 8241	12,50	6,25	12,5	6,25	3,12	1,56
B. Cerererus ATCC 11778	3,12	6,25	12,5	12,50	6,25	6,25
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490	25,0	25,0	50,0	50,0	50,0	50,0
Esherichia coli ATCC 10536	3,12	12,5	12,5	12,5	25,0	12,5
Salmonella Panama 6117	3,12	6,25	25,0	25,0	100,0	100,0
BHS-A Streptococcus pyogenes J-21	3,12		12,5	3,12
BHS-B Streptococcus Agalactiae J-22	1,56		12,5	1,56

x) = 9 - deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A xx) = numărul desemnează compușii conform invenției, din exemplele corespunzătoare

RO 113854 Bl

Se prezintă încontinuare opt exemple concrete de realizare a invenției.

Exemplul 1. Obținerea 9-deoxo9a-N-[N'-izopropil-carbamoil]-9a-aza-9ahomoeritromicinei A 5

Un amestec constituit din 7,27 g (0,01 moli) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 0,94 g (0,011 moli) izocianat de izopropil și 40 ml toluen s-au omogenizat timp de 1 h la temperatura io de 30°C. Amestecul de reacție a fost evaporat la sec, la presiune redusă (40°C), rezultând produsul brut 9-deoxo9a-N-(N’-izopropil-carbamoil)-9a-aza-9ahomoeritromicină A (7,0 g; 86,2%), p.t. = 128 ... 136°C. Prin recristalizarea produsului brut din amestecul metanol-apă, s-a obținut o substanță omogenă, având următoarele constante fizico-chimice:

-p.t 135...145°C

- TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt2(100:100:20),RfO, 351

CHCI₃-CH₃0H-conc.NH₄0H(6:1:0,1), RfO, 553

- IR(KBr)cm'¹ 1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050, 950

- ¹HNMR(300 Mhz, C0CI₃) δ: 5,00 (1H, H-13), 4,85(1 H,H-1),

4,47(1H,H-T)

4,02 (1H, H-3), 3,91 (1H, -CH(CH₃)_S),

3,50 (1H, H-5), 3,43 (1H, H-9a), 3,28 (3H, 3-0CH₃), 2,49 (1H, H-9b), 2,32 (6H, 3'-N(CH₃)₂, 2,31 (1H, H-8),

1,62(1H, H-7a) 1,29(3H, 1CTCH₃) 1.14/6H, -CH(CH₃)/₂, 1,13(1 H,H-7b), 1,04 (3H, 8-CH₃) ¹³C NMR(75MHZ, CHCI₃)0: 75,5(C-1), 158,2(9aNC0NH),103,8(C- T), 96,0(01),

87,9(O5],78,8(O3), 48,8(3-0CH₃], 45,5(O2),42,2/-CH(CH₃]₂/2,39,9/3'N(CH₃)₂/, 27,4(08), 22.9/-CHÎCH₃)₂/.

20,5(8-CH₃),12,2 (1OCH₃).

Exemplul 2.Obținerea 9-deoxo- 35 9a-N-[N'-/(4-metil-5-oxazol)-carbamoil/]9a-aza-9a-homoeritromicinei A

Un amestec cuprinzând 4,8 g (0,0065 moli) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 1,0 g (0,0066 moli) de 4 o azidă a acidului 4-metil-5Oxazol-carboxilic și 30 ml toluen s-a încălzit timp de 15 minute la temperatura de fierbere, și apoi, prin distilare la presiune redusă (40°C), s-a realizat evaporarea la sec. 45

Reziduul rezultat a fost suspendat în 20 ml acetonă,omogenizat la temperatura camerei și cristalele rezultate s-au filtrat. S-a obținut în aceste condiții 5,4 g 9deoxo-9a-N-[N’-/(4-metil-5-oxazol]carbamoil/]-9a-aza-9a-homoeritromicină A, randament 93,3%, punct de topire

174...177°C. Prin recristalizare din acetonă s-a obținut un produs cromatografic omogen, având următoarele constante fizico-chimice:

Punct de topire 181...184°C

CHCI₃-CH₃OH-conc. NH₄0H (6:1:0,1) Rf 0,491

IR(KBr) cm’¹ 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050,

9,02(9a-N-C0NH), 7,95(-CH=N), 5,7(1H, H-13), 5,15(1H, Η-Γ), 4,94(1 Η, H-T), 4,77(1 Η, H-3) 4,07(1 Η, H-5), 3,96(1 H, H-9a], 3,44 (3H, 3-0CH₃), 2,50(1 H, H-9b), 2.32/6H, 3'-N(CH₃)₂/, 2,34(1 Η, H-8), 2,35(1 H,H-7a), 1,68(3H, 10-CH₃),

1,97(1H, H-7b), 1,09 (3H, 8-CH₃).

755, 660 ¹H NMR(300MHZ, Pyd₅, 50°C)0:

RO 113854 Bl ¹³C NMR (75MHZ, pyd₅, 50°C]0:

Exemplul 3.Obținerea 9-deoxo- io 9a-N-/N'-[2-furil)-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritomicinei A

Procedând în condițiile similare celor descrise în exemplul 2, prelucrând amestecul constituit din 2,18 g (0,003 15 moli] de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 0,5 g (0,0036 moli-2azidă a acidului furâncarboxilic și 15 ml toluen, s-au

177,2(0-1], 157,2(9a-NC0NH],

104,2(0-1'] 96,9 (C-T'J, 86,6(0-5], 80,5(0-3], 50,1(3-0CH₃), 45,5(0-2], 42,2(04], 41,0[3'-N(CH₃)₂], 29,1 (08], 21,2(8-CH₃], 14,1(1OCH₃], 149,9, 142,2, 128,20 și 12,2(4-metil-5oxazol).

obținut 2,1 g reziduu rășinos, din care, prin cromatografie pe o coloană cu silicagel, folosind ca eluant amestecul de solvenți CHCI₃-CH₃0H (7:3], s-au obținut 1,7 g 9-deoxo-9a-N-/N’-(2furil]-carbamoil/-9a-aza-9a-homoeritromicină A, având următoarele constante fizicochimice;

Punct de topire: 155 ... 159°C

TCL, EtAc-fn-CgHeJ-NHEy 100:100:20], Rf 0,262

CHCI₃-CH₃0H-conc.NH₄0H (6:1:0,1]. Rf 0,574

IR(CHCI₃) cm’¹

1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165,

1050, 1000, 955, 900, 830, 730

¹H NMR(300 NHZ, DMS0)0	8,51 (9a-N-C0NH). 7,24(-0-CH], 6,34(-0CM=CH], 6,00[-CH=ONH], 5,04(1 H, H-13], 4,77(1 H,H-Τ'], 4,47(1H, H-T], 4,01(1H,H3], 3,42(1 Η, H-5), 3,47(1 H, H-9a), 3,35 (3H, 3-0CH₃], 3,25(1 H, H-9b], 2,50/6H,3'N(CH₃)₂/, 2,07(1 Η, H-8], 1,45(1 H,H-7a), 1,20(1 H, H-7b], 1,15(3H, 1OCH₃], 0,90(3H 8-CH₃).
¹³C NMR (75 Mhz, DMSO)0	175,5(01), 155,4(9a-NC0NH], 101,9(01'] 95,3(01), 84,4(05), 78,6(03], 48,8 (30CH₃), 44,6(02], 40,0(04), 40,1/3N(CH₃]₂/, 27,7(08), 19,7(8-CH₃], 13,2 (1O CH₃), 147,7, 136,5, 118,9, 98,O(5-furanoil).

Exemplul 4. Obținerea 9-deoxo- 4o 9a-N-/N-(4piridil}-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicinei A

Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 2, prin prelucrarea amestecului cnstituit din 9-deoxo- 45 9a-aza-9a-homoeritromicină A (2,18 g, 0,003 moli), din azidă a acidului nicotinic (0,53 g, 0,0036 moli) și toluen, 15 ml, s-a obținut un reziduu rășinos (2,26 g], din care, prin recristalizare din amestecul metanol-apă, a rezultat: 9-deoxo-9aN-/N’-(4 prididil)-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicină (1,97 g, randament 74,8%), cu următoarele constante fizico-chimice:

Punct de topire: 149... 153°C,

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt2(100:100:20) Rf 0,089

CHCI₃-CH₃OH-conc.NH₄OH (6:1:0,1) Rf 0,441

IR (CHCI₃) cm’¹ 1730, 1650, 1590, 1460, 1380, 1330, 1280,

1165, 1050, 1000, 955, 900, 830, 730;

¹H NMR(300MH^z, DMS0)0: 8,66 (9a-N-C0NHl. 8,25, 7,35(4-piridil], 5,16(1H,

H-13), 4,89(11-1, H-1), 4,52(1H, H-T], 4,15(1H,

H-3], 3,53(11-1, H-5], 3,51 (1H, H-9a], 3,33(3H,

RO 113854 Bl

	3-0CH₃), 3,28(1 H, H-9b), 2,34/6H,3'-N(CH₃]₂/, 2,28(1H,H-8) 1,62(1H, H-7a), 1,23(1H, H-7b),
¹³C NMR(75MH^Z, DMSO)0:	1,36(3H, 10-CH₃), 1,04(3H, 8-CH₃). 176,1(01), 155,5(9a-NC0NH), 102,2(01') 95,5(01), 84,3(05), 78,7(03), 48,9 (3-0CH₃), 44,8(02), 40,2(04), 40,4/3'-N(CH₃)₂/, 27,8(0 8), 20,2(8-CH₃), 14,4(1 OCH₃), 149,8, 148,0 113,9(4-piridil).

Exemplul 5.Obținerea 9-deoxo- io 9â-N-(N‘-fenil-carbamoil]-9a.aza-9ahomoeritromicinei A.

Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 2, prin prelucrarea amestecului cuprinzând 2,0 g 15 (0,0027 moli) de 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 0,5g (0,003 moli) azidă a acidului benzoic si 15 ml toluen, s-au .obținut 2,43 g reziduu rășinos, din care, prin cromatografiere pe silicagel, folosind ca eluanți amestecul CH₂CI₂CH₃0H(85:15), s-au obținut 1,4 g 9deoxo-9a-N-(N’-(fenil-carbamoil)-9a-aza9a-homoeritromicină A, cu un randament de 61,4%, având următoarele constante fizico-chimice:

Punct de topire: 126...130°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:29), Rf 0,345. CHCI₃-CH₃OH-conc.NH₄OH(6:1:0,1) Rf 0,637

IR(KBr)crn¹ 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380,

1315, 1240, 1165, 1045, 950, 895, 755, 690. ¹H NMR(300 Mh^z, DMSOJâ: 8,11 (9a-N-C0nh), 8,30, 7,35(FENIL), 5,05(1 h, h13), 4,79(1 Η, H-1), 4,46(1 Η, H-1), 4,04(1 Η, H-

	3), 3,46(1 Η, H-5), 3,28 (1H, H-9a), 3,23 (3H, 30CH₃), 3,16(1 H, H-9b), 2.34/6H, 3'-N(CH₃)₂/, 2,16 (1H, H-8), 1,58(1H, H-7a), 1,15(1H, H-7b), 1,25(3H, 1O.CH₃), 0,90(3H, 8-CH₃).
¹³CNMR(75 Mh^z, DMSO)0:	175,6(01), 156,1(9a-NC0NH), 102,0(01'], 95,4 (O 1), 84,4(05), 78,5(03), 48,9(3-0CH₃), 44,6(02), 39,4(04), 40,1/3'-N(CH₃)₂/, 27,3 (08), 20,0(8-CH₃), 14,0(1OCH₃), 140,6, 127,9 și 114,4 (fenil).

Exemplul 6.Obținerea 9-deoxo- 3o 9a-N-[N'-benzil-carbamoil)-9a-aza-9ahomoeritromicinei A.

Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 1, prin prelucrarea amestecului cuprinzând 7,27 g 35 (0,01 moli) 9-deoxo-9a-aza-homoeritromicină A, 1,33 g (0,01 moli) benzilizocianat și 15 ml toluen, s-au obținut 8,4 g reziduu rășinos, din care, cromatografie, pe o coloană cu silicagel, folosind pentru eluare amestecul CHCI₃-CH₃0H(7:3), sau obținut 6,5 g 9-deoxo-9a-N-(N’-benzilcarbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicină A, randament 75,6%, având următoarele constante fizico-chimice;

Punct de topire: 142...144°C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (00:100:20), Rf 0,355. CHCI₃-CH₃OH-NH₄OH-conc. (6:1:0,1), Rf 0,621

IR(KBr) cm'¹ 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165,

1045, 950, 895, 755, 700 ¹H NMR(300 Mh^z, CDCI₃)0: 7,30, 5,00 4,40(-CH₂-C₆H₅), 5,04(1 Η, H-13),

4,83(1 H, H-1), 4,48(1 H, H-1], 4,00(1 Η, H-3),

3,52(1 Η, H-5), 3,48(1 H, H-9a), 3,28 (3H, 3RO 113854 Bl

0CH₃), 2,51 (1H, H-9b), 2.256/6H, 3'-N (CH₃)₂/,

2,34(1 Η, H-8), 1,66(11-1, H-7a), 1,10 (1H, H-7b),

0,99(3H, 10-CH₃), 1,36(3H, 8-CH₃).

¹³C(NMR(75MH^z, COCI₃)0: 175,7(011), 159,3(9a-NC0NH), 103,8(C-T),

96,5 (C-Γ), 88,8(05), 78,8(03), 48,9(3-0CH₃), 45,9(02), 40,4(04), 40,2/3'-N(CH₃)_s/, 27,3(0 8), 20,5(8-CH₃), 12,3(10-CH₃), 13,1, 128,3, 127,2 și 126,8, 45,9(-CH₂-C₆H₅).

Exemplul 7.Obținerea 9-deoxo- io 9a-N-(N’-benzil-tiocarbamoil)9a-aza-9ahomoeritomicinei A.

Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 1, prin prelucrarea amestecului curpinzând 7,27 g 15 (0,01 moli 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 1,50 g, (0,01 moli) benzilizotiocianat și 30 ml toluem, sub agitare timp de 8 ore la temperatura de 30°C, s-au obținut 8,6 g reziduu rășinos, prin cromatografiere pe o coloană de silicagel, folosind pentru eluare amestecul de solvenți CHCI₃-CH₃0H (7:3), au rezultat 7,2 g 9-deoxo-9a-N-(N’-(benzil-tiocarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicină A, randament 82,1%, având următoarele caracteristici fizico-chimice:

Punct detopire: 119...122°C

TLC, ETAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0,370 CHCI₃-CH₃0H-NH₄0H conc. (6:1:0,1), Rf 0,689

IR (Kbr) cm'¹ 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165,

1045, 950, 895, 755, 700 ¹H NMR (300 Mh^z, CDCI₃)0: 7,36, 4,85, 4,72(-CH₂-C₆H₅), 4,75(1 Η, H-13), 4,87(1H, H-1),4,41(1H, H-T), 4,10(1H, H-3), 3,81(1H, H-11), 3,49(1H, H-5), 3,30(3H,3OCH₃), 3,03(1 Η, H-4), 2,34/6H, 3-N (CH₃)₂/, 2,31(1H, H-8), 1,52(1H, H-7a), 1,26(1H, H-7b), 1,31(3H, 10-CH₃), 0,96 (3H, 8-CH₃).

Exemplul 8. Obținerea 9-deoxo9a-N-/N'-( 1 -naftil]-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicinei A

Procedând în condiții similare celor descrise în exemplul 1, prin prelucrarea amestecului cuprinzând 7,27 g (0,01 moli) 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicină A, 1,7 g(0,01 moli) 1-naftilizocianat și 40 ml toluen, omogenizând amestecul de reacție timp de 1 h la 20°C, s-au izolat 9,0 g un reziduu rășinos, din care, după cromatografiere, pe o coloană cu silicagel, folosind pentru eluare amestecul CHCI₃-CH₃0H-NH₄0H conc. (6:1:0,1), au rezultat 7,8 g 9-deoxo-9aN-/N’-(1-naftil)-carbamoil/-9a-aza-9ahomoeritromicină A, randament 86,6% având următoarele constante fizico-chimice:

TLC, ETAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20), Rf 0,355 CHCI₃-CH₃0H-NH₄0H conc. (6:1:0,1), Rf 0,658

IR (CHCI₃) cm·¹ 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340,

1265, 1160, 1050, 1010, 960, 890, 795, 775, 735, 700

RO 113854 Bl aceea că, sunt 9a-N-(N’-carbamoil)- și

9a-N-(N’-tiocarbamoil)-9-deoxo-9a-aza-9ahomoeritromicine A, cu formula I:

Claims

Revendicări

1. Derivați ai 9-deoxo-9a-aza-homoeritromicinei A, caracterizați prin

X=C-NH-R (I) în care R reprezintă o grupă C₁-C₃ alchil, 20 arii sau aralchil și X reprezintă □ sau S, cât și sărurile de adiție cu acizi anorganici sau organici ale acestora, acceptabile farmaceutic.
2. Derivat, conform revendicării 25

1, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia, R reprezintă o grupă alchil și X este O.
3. Derivat, conform revendicărilor

1 și 2, caracterizat prin aceea că 3 0 grupa C^Cg alchil este izopropil.
4. Derivat, conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă arii și X este O. 35
5. Derivat, conform revendicărilor

1 și 4, caracterizat prin aceea că, grupa arii este un fenil.
6. Derivat, conform revendicărilor

1 și 4, caracterizat prin aceea că, 4o grupa arii este 1-naftil.
7. Derivat, conform revendicărilor

1 și 4, caracterizat prin aceea că, grupa arii reprezintă un inel de 5 sau 6 membri, nesubstituit sau substituit cu 45 unul sau doi heteroatomi și X este □.
8. Derivat, conform revendicărilor

1, 4 și 7, caracterizat prin aceea că, grupa heteroaril reprezintă o grupă 4metil-5-oxazoil. 50
9. Derivat, conform revendicărilor 1, 4 și 7, caracterizat prin aceea că, grupa heteroaril reprezintă o grupă furii.
10. Derivat, conform revendicărilor 1,4 și 7, caracterizat prin aceea că grupa heteroaril reprezintă o grupă 4piridil.
11. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă aralchil și X este O.
12. Derivat, conform revendicărilor 1 și 11, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă benzii.
13. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă aralchil și X este S.
14. Derivat, conform revendicărilor 1 și 13, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia R reprezintă o grupă benzii.
15. Derivați, conform revendicărilor 1 la 14, caracterizați prin aceea că, sunt utilizați pntru tratamentul infecțiilor bacteriene.
16. Procedeu de obținere a derivaților ai 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinei A, cu formula I, definiți în revendicarea 1, prin reacția homoeritromicinei

RO 113854 Bl respective, cu cianatul corespunzător, caracterizat prin aceea că, se supune reacției 9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A cu izocianați sau izotiocianați, cu formula II: 5

R-N=C=X (II) în care R și X sunt definiți în revendicarea 1, reacția având loc în mediu de toluen, xilen sau într-un alt solvlent apro- 10 tic, în intervalul de temperaturi cuprins între 2Q și 11O°C.
17. Procedeu, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că, pentru obținerea compușilor cu formula 15 II, în careR reprezintă o grupă fenil, 118 naftil sau inele aromatice cu 5 sau 6 membri, nesubstituite sau substituite cu 1 sau 2 heteroatomi, și X reprezintă □ sau S, se realizează, in situ, rearanjamentul Curtius al azidei acidului corespunzător, la temperatura adecvată.
18. Compoziție farmaceutică, cu acțiune antibiotică, caracterizată prin aceea că, conține, în cantitate eficientă, ca principiu activ, derivați ai 9-deoxo-9aaza-9a-homoeritromicinei A, cu formula (I, definiți în revendicarea 1, și în rest un agent de vehiculare inert, uzual, acceptabil din punct de vedere farmaceutic.