SI9400434A

SI9400434A - 9a-N-(N'-CARBAMOYL) AND 9a-N-(N'-THIOCARBAMOYL) 9-DEOXO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCINE A DERIVATIVES

Info

Publication number: SI9400434A
Application number: SI9400434A
Authority: SI
Inventors: Nedjeljko Kujundzic; Gabrijela Kobrehel; Zeljko Kelneric
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1993-12-08
Filing date: 1994-12-08
Publication date: 1995-06-30
Also published as: CN1039417C; EP0657464A1; CZ288554B6; RU2131878C1; JP3131546B2; PL176696B1; ATE144778T1; SK281200B6; CA2137395C; DE69400817D1; BG61571B1; PL306154A1; CZ308294A3; RU94042916A; SK146994A3; HRP931480A2; ES2096401T3; HUT69283A; HU9403502D0; CA2137395A1

Description

PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, dioničko društvo

9a-N-(N’-karbamoilni) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilni) derivati 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A

MPK C07H 17/08, A61K 31/71.

Izum se nanaša na 9a-N-(N’-karbamoilne) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilne) derivate 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A, nove polsintetske makrolidne antibiotike iz vrste azalidov z antibakterijskim delovanjem, ki so prikazani s splošno formulo (I)

X=C-NH-R

kjer R pomeni C^C^alkilno, arilno ali aralkilno skupino, X pa pomeni O ali S, na njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, na postopek za njihovo pripravo, na postopek za pripravo farmacevtskih pripravkov kot tudi na uporabo dobljenih farmacevtskih pripravkov pri zdravljenju bakterijskih infekcij.

Eritromicin A je makrolidni antibiotik, katerega strukturo karakterizira 14-členski makrolaktonski obroč s karbonilno skupino v legi C-9. Odkril ga je McGuire leta 1952 (Antibiot. Chemother., 1952; 2:281) in se že nad 40 let smatra kot zanesljivo in učinkovito antimikrobno sredstvo pri zdravljenju bolezni, izzvanih z grampozitivnimi in nekaterimi gramnegativnimi mikroorganizmi. Vendar v kislem mediju zlahka prehaja v anhidroeritromicin A, neaktivni C-6/C-12 metabolit spiroketalne strukture (Kurath P. et al., Experientia 1971; 27:362). Znano je, da se spirociklizacija aglikonskega obroča eritromicina A uspešno inhibira s kemijsko transformacijo C-9 ketonov oz. hidroksilnih skupin v legi C-6 in/ali C-12. Z oksimiranjem C-9 ketonov (Dokič S. et al., Tetrahedron Lett., 1967; 1945), potem pa z modifikacijo dobljenega 9(E)-oksima v 9-[0-(2-metoksietoksi)-metiloksim] eritromicin A (ROKSITROMICIN) (Ambrieres, G. S., FR 2,473,525/1981) ali 9(S)-eritromicilamin (Egan R. S. et al., J. Org. Chem., 1974; 39:2492) oz. njegov bolj kompleksen oksazinski derivat, 9-deokso-ll-deoksi-9,ll{imino[2-(2-metoksietoksietiliden]-oksi}9(S)-eritromicin A (DIRITROMICIN) (Lugar P. et al., J. Crist. Mol. Struct., 1979; 9: 329) so sintetizirali nove polsintetske makrolide, katerih osnovna značilost je poleg večje stabilnosti v kislem mediju boljša farmakokinetika in dolg biološki razpolovni čas glede na matični antibiotik, eritromicin A. Pri tretjem načinu za modifikacijo C-9 ketonov uporabljajo Beckmannovo premestitev 9(E)-oksima in redukcijo dobljenega imino etra (Kobrehel G. et al., US pat. 4,328,334 5/1982) v ll-aza-10-deokso-10dihidroeritromicin A (9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A) ob razširitvi 14členskega ketolaktonskega v 15-členski azalaktonski obroč. Z reduktivnim N-metiliranjem 9a-amino skupine po Eschweiler-Clarkovem postopku (Kobrehel G. et al., BE pat. 892,357 7/1982) ali s predhodno zaščito amino skupine s prevedbo v ustrezne N-okside, nato pa z alkiliranjem in redukcijo (Bright G. M., US pat., 4,474,768 10/1984) so sintetizirali N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A (9-deokso-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A, AZITROMICIN), prototip azalidnih antibiotikov, ki ob širokem antimikrobnem spektru, ki vključuje gram-negativne bakterije in intracelularne mikroorganizme, karakterizira specifičen mehanizem transporta do mesta uporabe, dolg biološki razpolovni čas in kratek čas terapije. V EPA 0 316 128 (Bright G. M.) so opisani novi 9a-alilni in 9a-propargilni derivati

9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A, v US pat 4,492,688 1/1985 (Bright G. M.) pa sinteza in antibakterijska aktivnost ustreznih cikličnih etrov. Hrvatska patentna prijava 381-03/93-05/041 (559-93-1) nadalje opisuje sintezo in spekter delovanja novih 9-deokso-9a-aza-ll-deoksi-9a-homoeritromicin A 9a,l 1-cikličnih karbamatov in njihovih O-metilnih derivatov.

Po znanem in ugotovljenem stanju tehnike 9a-N-(N’-karbamoilni) in 9a-N-(N’tiokarbamoilni derivati 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A in njihove farmacevtsko prenesljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, postopek za njihovo pripravo in metode priprave in uporabe kot farmacevtskih pripravkov doslej še niso bili opisani.

Ugotovili smo, kar predstavlja predmet predloženega izuma, da lahko 9a-N-(N’karbamoilne) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilne) derivate 9-deokso-9a-aza-9ahomoeritromicina A, nove polsintetske makrolidne antibiotike iz vrste azalidov, in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami pripravimo z reakcijo 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A z izocianati ali izotiocianati oz. po potrebi z reakcijo dobljenih 9a-N-(N’-karbamoilnih) in 9a-N-(N’tiokarbamoilnih) derivatov 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A z anorganskimi ali organskimi kislinami.

Ugotovili smo, da lahko nove 9a-N-(N’-karbamoilne)- ali 9a-N-(N’-tiokarbamoilne) derivate 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A s formulo (I)

X=C-NH-R

kjer ima R pomen Cj-Cj-alkilne, arilne ali aralkilne skupine, X pa pomeni O ali S, in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami pripravimo z reakcijo 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A z izocianati ali izotiocianati s splošno formulo (II),

R - N = C = X (II), kjer imata R in X zgoraj navedeni pomen, v toluenu, ksilenu ali v kakšnem drugem aprotičnem topilu, pri temperaturi 20 do 110°C, s tem, da izocianate s splošno formulo (II), kjer R predstavlja fenilno skupino, oz. nesubstituiran ali substituiran aromatski peteročlenski oz. šesteročlenski obroč z enim ali dvema heteroatomoma, pripravimo in situ s Curtiusovo premestitvijo ustreznega kislinskega azida pri povišani temperaturi.

Farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, ki so tudi predmet predloženega izuma, dobimo z reakcijo 9a-N-(N’-karbamoilnih) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilnih) derivatov 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A z najmanj ekvimolsko količino ustrezne anorganske ali organske kisline, kot so klorovodikova, jodovodikova, žveplova, fosforna, ocetna, trifluoroocetna, propionska, benzojska, benzensulfonska, metansulfonska, lavrilsulfonska, stearinska, palmitinska, jantarna, etiljantarna, laktobionska, oksalna, salicilna kislina in podobne kisline, v reakcijsko inertnem topilu. Adicijske soli izoliramo z odparevanjem topila ali alternativno s filtracijo po spontanem obarjanju ali z obarjanjem z dodatkom nepolarnega sotopila.

9a-N-(N’-karbamoilni) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilni) derivati 9-deokso-9a-aza-9ahomoeritromicina A s formulo (I) in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami imajo antibakterijsko in vitro aktivnost. Minimalne inhibitorne koncentracije (MIK, v mcg/ml) smo določili z metodo razredčenja na mikroploščah po priporočilu National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Iz tabele 1 je razvidno, da so standardni soji in testirani klinični izolati občutljivi za novo sintetizirane spojine. Torej jih lahko uporabimo za dezinfekcijo prostorov, kirurških instrumentov in ljudi ter kot terapevtska sredstva pri zdravljenju infekcijskih bolezni pri živalih, zlasti sesalcih oz. ljudeh, povzročenih s širokim spektrom grampozitivnih bakterij, mikoplazem ali splošno s patogenimi mikroorganizmi, ki so občutljivi na spojine s formulo (I). Za ta namen se zgoraj navedene spojine oz. njihove farmacevtsko sprejemljive soli s kislinami lahko aplicirajo oralno, v običajnih dozah 0,2 mg/kg telesne teže dnevno do okoli 250 mg/kg/dan, najugodnejše od 5-50 mg/kg/dan, oz. parenteralno v obliki subkutanih in intramuskularnih injekcij.

TABELA 1

Antibakterijska in vitro aktivnost novih 9a-N-(N’-karbamoilnih) in 9a-N-(N’tiokarbamoilnih) derivatov 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A v primerjavi z izhodnim aminom

MIK (MCG/ML)

Testni organizem

	9a-NH*	1	4	5	6	7**
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Staphylococcus aureus	3.12	6.25	25.0	3.12	6.25	6.25
ATCC 6538P	3.12	1.56	12.5	6.25	3.12	3.12
Micrococcus flavus
ATCC 10240	1.56	3.12	12.5	6.25	3.12	1.56
Streptococcus faecalis ATCC 8043 Bacillus subtilis	3.12	3.12	6.25	3.12	3.12	1.56
NCTC 8236	12.5	1.56	25.0	6.25	3.12	1.56
B.pumilus NCTC 8241 B.cererus	12.5	6.25	12.5	6.25	3.12	1.56
ATCC 11778	3.12	6.25	12.5	12.5	6.25	6.25
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 Esherichia coli	25.0	25.0	50.0	50.0	50.0	50.0
ATCC 10536	3.12	12.5	12.5	12.5	25.0	12.5
Salmonel la Panama
6117	3.12	6.25	25.0	25.0 :	>100,0	>100,0
BHS-A Streptococcus pyogenes J-21	3.12		12.5	3.12
BHS-B Streptococcus Agalactiae J-22	1.56		12.5	1.56

* 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A **številke označujejo novo sintetizirane spojine iz ustreznih primerov.

Postopek za pripravo 9a-N-(N’-karbamoilnih) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilnih) derivatov 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A iz predloženega izuma ilustrirajo naslednji primeri, ki pa obsega tega patenta nikakor ne omejujejo.

Primer 1

9-deokso-9a-N-(N’-izopropil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Zmes 7,27 g (0,01 mol) 9-deokso-9a-aza-9a-homoeriotromicina A, 0,94 g (0,011 mol) izopropilizocianata in 40 ml toluena mešamo 1 uro pri temperaturi 30°C. Reakcijsko zmes uparimo pri znižanem tlaku (40°C) do suhega, pri čemer dobimo 7,0 g (86,2%) surovega 9-deokso-9a-N-(N’-izopropilkarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A, tal. 128 - 136°C. S prekristalizacijo dobljenega produkta iz zmesi metanola-vode dobimo kromatografsko homogeno snov z naslednjimi fizikalno-kemijskimi konstantami:

Tal.: 135~144°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.351

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1:0.1) Rf 0.553

IR (KBr) cm⁴ 1730, 1625, 1515, 1455, 1380, 1270, 1165, 1050,

950

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 5.00 (IH, H-13), 4.85 (IH, H-l), 4.47 (IH, H-l’), 4.02 (IH, H-3), 3.91 (IH, -CH(CH₃)₂), 3.50 (IH, H-5), 3.43 (IH, H-9a), 3.28 (3H, 3-OCH₃), 2.49 (IH, H-9b), 2.32 [6H, 3’-N(CH₃)₂, 2.31 (IH, H-8), 1,62 (IH, H-7a), 1.29 (3H, 10-CH₃), 1.14 [6H,-CH(CH₃)₂], 1.13 (IH, H-7b), 1.04 (3H, 8-CH₃) ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 175,5 (C-1), 158.2 (9a-NCONH), 103.8 (C-1’), 96.0 (C-1), 87.9 (C-5), 78.8 (C-3), 48.8 (3OCH₃), 45.5 (C-2), 42.2 [-CH(CH₃)₂], 39.9 [3’~ N(CH₃)₂], 27.4 (C-8), 22.9 [-CH(CH₃)₂, 20.5 (8-CH₃), 12.2 (10-CH₃).

Primer 2

9-deokso-9a-N-{N’-](4-metil-5-oksazol)-karbamoil]}-9a-aza-9ahomoeritromicin A

Zmes 4,8 g (0.0065 mol) 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A, 1,0 g (0,0066 mol) azida 4-metil-5-oksazol-karboksilne kisline in 30 ml suhega toluena segrevamo 15 minut pri temperaturi vrenja, nato pa z destilacijo pri zmanjšanem tlaku (40°C) uparimo do suhega. Dobljeni ostanek suspendiramo v acetonu (20 ml), mešamo pri sobni temperaturi, zatem pa izločene kristale filtriramo, pri čemer dobimo 5,4 g (93,3%) 9-deokso-9a-N-{N’-[(4-metil-5-oksazol)-karbamoil]}-9a-aza-9ahomoeritromicina A, tal. 174-177°C. S prekristalizacijo iz vročega acetona dobimo kromatografsko homogen produkt z naslednjimi fizikalno-kemijskimi konstantami:

Tal.: 181~183°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.149

CHCl₃-CH₃OH-konc. ΝΗ,ΟΗ (6:1:0.1) Rf 0.491

IR (KBr) cm⁴ 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050,

755,660

Ή NMR (300 MHz, Py d₅,50°C) δ 9.02 (9a-N-CONH), 7,95 (-CH=N) 5.71 (IH, H-13), 5.15 (IH, H-l), 4.94 (IH, H-l’), 4.77 (IH, H-3), 4.07 (IH, H-5), 3.96 (IH, H-9a), 3.44 (3H, 3-OCH₃), 2.50 (IH, H-9b), 2.32 [6H, 3’NtCH^J, 2.34 (IH, H-8), 2.35 (IH, H-7a), 1.68 (3H, 10-CH₃), 1.97 (IH, H-7b), 1.09 (3H, 8-0^) ¹³C NMR (75 MHz, Py d₅, 50°C) δ 177.2 (C-l), 157.2 (9a-NCONH), 104.2 (C-l’), 96.9 (C-l), 86.6 C-5), 80.5 (C-3), 50.1 (3-OCH₃),

46.5 (C-2), 42.2 (C-4), 41.0 [3’-N(CH₃)₂], 29.1 (C-8), 21.2 (8-CH₃), 14.1 (10-CH₃), 149.9, 142.2, 128.2 in 12.2 (4-metil-5-oksazol).

Primer 3

9-deokso-9a-N-[N’-(2-furil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Analogno postopku, opisanemu v primeru 2, dobimo iz 2,18 g (0,003 mol) 9-deokso ml toluena 2,1 g smolnatega ostanka, iz katerega dobimo s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi sistema topil CHC1₃-CH₃OH (7:3) 1,7 g (77,0%) 9-deokso-9a-N-[N’-(2-furil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A z naslednjimi fizikalno-kemijskimi konstantami:

Tal.: 155~159°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.262

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1:0.1) Rf 0.574

IR (CHC1₃) cm⁴ 1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050,

1000,955,900, 830, 730;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.51 (9a-N-CONH), 7,24 (-O-CH=) 6.34 (-OCH=CH-), 6.00 (-CH=C-NH), 5.04 (IH, H-13), 4.77. (IH, H-1), 4.47 (IH, H-1’), 4-01 (IH, H-3), 3.42 (IH, H-5), 3.47 (IH, H-9a), 3.35 (3H, 3OCH₃), 3.25 (IH, H-9b), 2.50 [6H, 3’-N(CH₃)₂], 2.07 (IH, H-8), 1.45 (IH, H-7a), 1.20 (IH, H-7b), 1.15 (3H, 10-CH₃), 0.90 (3H, 8-CH₃) ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175.5 (C-l), 155.4 (9a-NCONH), 101.9 (C-l’), 95.3 (C-l), 84.4 (C-5), 78.6 (C-3), 48.8 (3OCH₃), 44.6 (C-2), 40.0 (C-4), 40.1 [3’N(CH₃)₂j, 27.7 (C-8), 19.7 (8-CH₃), 13.2 (10CH₃), 147.7,136.5,118.9,98.0 (5-furanoil).

Primer 4

9-deokso-9a-N-[N’-(4-piridil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Analogno postopku, opisanemu v primeru 2, dobimo iz 2,18 g (0,003 mol) 9-deokso9a-aza-9a-homoeritromicina A 0,53 g (0,0036 mol) azida izonikotinske kisline in 15 ml toluena 2,26 g smolnatega ostanka, iz katerega s prekristalizacijo iz zmesi metanola-vode dobimo 1,9 g (74,8%) 9-deokso-9a-N-[N’-(4-piridil)-karbamoil]9a-aza-9a-homoeritromicina A z naslednjimi fizikalno-kemijskimi konstantami:

Tal.: 149~153°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.089

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1:0.1) Rf 0.441

IR (CHC1₃) cm⁴ 1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280,

1165,1050,1000, 955, 900, 830, 730;

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.66 (9a-N-CONH), 8.25, 7.35 (4-piridil), 5.16 (IH, H-13), 4.89 (IH, H-l), 4.52 (IH, H-l’), 4.15 (IH, H-3), 3.53 (IH, H-5), 3.51 (IH, H-9a), 3.33 (3H, 3-OCH₃), 3.28 (IH, H-9b), 2.34 [6H, 3’N(CH₃)₂], 2.28 (IH, H-8), 1.62 (IH, H-7a), 1.23 (IH, H-7b), 1.36 (3H, 10-CH₃), 1.04 (3H, 8-CH₃) ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 176.1 (C-l), 155.5 (9a-NCONH), 102.2 (C-l’),

95.5 (C-l), 84.3 (C-5), 78.7 (C-3), 48.9 (3OCH₃), 44.8 (C-2), 40.2 (C-4), 40.4 [3’N(CH₃)₂], 27.8 (C-8), 20.2 (8-CH₃), 14.4 (10CH₃), 149.8,148.0,113.9 (4-piridil).

Primer 5

9-deokso-9a-N-[N’-fenil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Analogno postopku, opisanemu v primeru 2, izoliramo iz 2,0 g (0,0027 mol) 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A 0,5 g (0,0034 mol) azida benzojskeeve kisline in 15 ml toluena 2,43 g smolnatega ostanka, iz katerega s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi sistema topil CH₂C1₂-CH₃OH (85 : 15) dobimo 1,4 g (61,4%) 9-deokso-9a-N-[N’-fenil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A z naslednjimi fizikalno-kemijskimi konstantami:

Tal.: 126~130°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.345

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1:0.1) Rf 0.637

IR (KBr) cm⁴ 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315,

1240,1165,1045,950, 895,755, 690;

^!H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.11 (9a-N-CONH), 7,30 , 7.35 (fenil), 5.05 (IH, H-13), 4.79 (IH, H-l), 4.46 (IH, H-l’), 4.04 (IH, H-3), 3.46 (IH, H-5), 3.28 (IH, H-9a), 3.23 (3H, 3”-OCH₃), 3.16 (IH, H-9b), 2.34 [6H, 3’N(CH₃)₂], 2.16 (IH, H-8), 1.58 (IH, H-7a), 1.15 (IH, H-7b), 1.25 (3H, 10-CH₃), 0.90 (3H, 8-CH₃) ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175.6 (C-l), 156.1 (9a-NCONH), 102.0 (C-l’), ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175.6 (0-1), 156.1 (9a-NC0NH), 102.0(0-1’), 95.4 (C-l), 84.4 (C-5), 78.5 (C-3), 48.9 (3OCH₃), 44.6 (C-2), 39.4 (C-4), 40.1 [3’N(CH₃)₂], 27.3 (C-8), 20.0 (8-CH₃), 14.0 (10CH₃), 140.6,127.9 in 114.4 (fenil).

Primer 6

9-deokso-9a-N-[N’-benzil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Analogno postopku, opisanemu v primeru 1, izoliramo iz 7,27 g (0,01 mol) 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A 1,33 g (0.01 mol) benzilizocianata in 15 ml toluena 8,4 g smolnatega ostanka, iz katerega dobimo s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi sistema topil CHC1₃-CH₃OH (7 : 3) 6,5 g (75,6%) 9-deokso9a-N-[N’-benzil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicina A z naslednjimi fizikalnokemijskimi konstantami:

Tal.: 142~144°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.355

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1:0.1) Rf 0.621

IR (KBr) cm'¹ 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045,

950, 895, 755, 700;

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.30, 5.00, 4.40 (-CH₂-C₆H₅), 5.04 (IH, H-13), 4.83 (IH, H-l), 4.48 (IH, H-l’), 4.00 (IH, H-3), 3.52 (IH, H-5), 3.48 (IH, H-9a), 3.28 (3H, 3OCH₃), 2.51 (IH, H-9b), 2.56 [6H, 3’-N(CH₃)₂j, 2.34 (IH, H-8), 1.66 (IH, H-7a), 1.10 (IH, H-7b), 0.99 (3H, 10-CH₃), 1.36 (3H, 8-CH₃)

175.7 (C-l), 159.3 (9a-NCONH), 103.8 (C-l’),

96.5 (C-l), 88.8 (C-5), 78.8 (C-3), 48.9 (3OCH₃), 45.9 (C-2), 40.4 (C-4), 40.2 [3’N(CH₃)₂], 27.3 (C-8), 20.5 (8-CH₃), 12.3 (10CH₃), 139.1, 128.3, 127.2 in 126.8, 45.9 (-CH₂w ⁿC NMR (75 MHz, CDC1,) S

Primer 7

9-deokso-9a-N-[N’-benzil-tiokarbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Analogno postopku, opisanemu v primeru 1, izoliramo iz 7,27 g (0,01 mol) 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A, 1,50 g (0,01 mol) benzilizotiocianata in 30 ml toluena z mešanjem reakcijske zmesi 8 ur pri temperaturi 30°C 8.6 g smolnatega ostanka, iz katerega dobimo s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi sistema topil CHC1₃-CH₃OH (7 : 3) 7,2 (82,1%) 9-deokso-9a-N-[N’-benzil-tiokarbamoil)9a-aza-9a-homoeritromicina A z naslednjimi fizikalno-kemijskimi konstantami:

Tal.: 119~122°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.370

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1:0.1) Rf 0.689

IR (KBr) cm⁴ 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045,

950, 895, 755, 700;

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.36, 4.85, 4.72 (-CH₂-C₆H₅), 4.75 (IH, H-13), 4.87 (IH, H-l), 4.41 (IH, H-l’), 4.10 (IH, H-3), 3.81 (IH, H-ll), 3.49 (IH, H-5), 3.30 (3H, 3OCH₃), 3.03 (IH, H-4), 2.34 [6H, 3’-N(CH₃)₂],

2.31 (IH, H-8), 1.52 (IH, H-7a), 1.26 (IH, H-7b),

1.31 (3H, 10-CH₃), 0.96 (3H, 8-CH₃)

Primer 8

9-deokso-9a-N-[N’-l-naftil-karbamoil)-9a-aza-9a-homoeritromicin A

Analogno postopku, opisanemu v primeru 1, izoliramo iz 7,27 g (0,01 mol) 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A 1,7 g (0,01 mol) 1-naftilizocianata in 40 ml toluena z mešanjem reakcijske zmesi 1 uro pri temperaturi 20°C 9,0 g smolnatega ostanka, iz katerega dobimo s kromatografijo na koloni silikagela ob uporabi sistema topil CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1: 0,1) 7,8 g (86,6%) 9-deokso-9a-N-[N’(l-naftil)-karbamoil]-9a-aza-9a-homoeritromicina A z naslednjimi fizikalnokemijskimi konstantami:

Tal.: 134~137°C;

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20) Rf 0.335

CHCl₃-CH₃OH-konc. NH₄OH (6:1:0.1) Rf 0.658

IR (CHC1₃) cm⁴ 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265,

1160,1050,1010,960, 890,795,775,735; 700.

Za

PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, dioničko društvo: __

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. 9a-N-(N’-karbamoilni) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilni) derivati 9-deokso-9a-aza9a-homoeritromicina A s formulo (I)

X=C-NH-R kjer R pomeni Cj-C^alkilno, arilno ali aralkilno skupino, X pa pomeni O ali S, in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.
2. Substanca po zahtevku 1, označena s tem, da R pomeni C -C₃ alkilno skupino, X pa pomeni O.
3. Substanca po zahtevku 2, označena s tem, da Cj-C₃ alkilna skupina pomeni izopropilno skupino.
4. Substanca po zahtevku 1, označena s tem, da R pomeni arilno skupino, X pa pomeni O.
5. Substanca po zahtevku 4, označena s tem, da arilna skupina pomeni fenilno skupino.
6. Substanca po zahtevku 4, označena s tem, da arilna skupina pomeni 1-naftilno skupino.
7. Substanca po zahtevku 1, označena s tem, da arilna skupina pomeni nesubstituiran oz. substituiran peteročlenski ali šesteročlenski obroč z enim ali dvema heteroatomoma, X pa pomeni O.
8. Substanca po zahtevku 7, označena s tem, da heteroarilna skupina pomeni 4-metil-5-oksazoilno skupino.
9. Substanca po zahtevku 7, označena s tem, da heteroarilna skupina pomeni furilno skupino.
10. Substanca po zahtevku 7, označena s tem, da heteroarilna skupina pomeni 4-piridilno skupino.
11. Substanca po zahtevku 1, označena s tem, da R pomeni aralkilno skupino, X pa pomeni O.
12. Substanca po zahtevku 11, označena s tem, da R pomeni benzilno skupino.
13. Substanca po zahtevku 1, označena s tem, da R pomeni aralkilno skupino, X pa pomeni S.
14. Substanca po zahtevku 13, označena s tem, da R pomeni benzilno skupino.
15. Postopek za pripravo 9a-N-(N’-karbamoilnih) in 9a-N-(N’-tiokarbamoilnih) derivatov 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicina A s formulo (I)

X=C-NH-R kjer R pomeni Cj-C^alkilno, arilno ali aralkilno skupino, X pa pomeni O ali S, označen s tem, da 9-deokso-9a-aza-9a-homoeritromicin A podvržemo reakciji z izocianati ali izotiocianati s splošno formulo (II),

R. N = C = X (II), kjer imata R in X pomene, kot je zgoraj navedeno, v toluenu, ksilenu ali v kakšnem drugem aprotičnem topilu, pri temperaturi od 20 do 110°C, s tem, da spojine s splošno formulo (II), kjer R predstavlja fenilno, 1-naftilno skupino oz. nesubstituiran ali substituiran peteročlenski oz. šesteročlenski obroč z enim ali dvema heteroatomoma, X pa predstavlja O ali S, pripravimo in situ s Curtiusovo premestitvijo ustreznega kislinskega azida pri povišani temperaturi.
16. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in antibakterijsko učinkovito količino substanc po zahtevku 1.
17. Uporaba substanc po kateremkoli od zahtevkov 1 do 14 za pripravo far17 macevtskih pripravkov za zdravljenje bakterijskih infekcij.