SK279075B6 - O-metylderiváty azitromycínu a a ich medziprodukt, - Google Patents

O-metylderiváty azitromycínu a a ich medziprodukt, Download PDF

Info

Publication number
SK279075B6
SK279075B6 SK2195-91A SK219591A SK279075B6 SK 279075 B6 SK279075 B6 SK 279075B6 SK 219591 A SK219591 A SK 219591A SK 279075 B6 SK279075 B6 SK 279075B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azithromycin
formula
methyl
derivative
methyl derivative
Prior art date
Application number
SK2195-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabrijela Kobrehel
Slobodan Djoki�
Gorjana Lazarevski
Original Assignee
Pliva D.D. Zagreb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva D.D. Zagreb filed Critical Pliva D.D. Zagreb
Publication of SK279075B6 publication Critical patent/SK279075B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť vynálezu
Vynález sa týka polosyntetických makrolidových antibiotík azalidovej skupiny, a to najmä O-metylderivátov azitromycínu A, ich medziproduktu a ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobu ich prípravy a ich použitia na prípravu farmaceutík, ktoré sú indikované najmä ako antimikrobiálnc činidlá.
vhodným názvom claritromycín. V porovnaní s erytromycínom A, claritromycín vykazuje zlepšenú in vitro účinnosť proti gram-pozitívnym mikroorganizmom (Kirist H. A. a kol., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
V stave techniky neboli nájdené práce týkajúce sa O-metylderivátov azitromycínu A.
Podstata vynálezu
Doterajší stav techniky
Erytromycín A je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra je charakterizovaná 14-členným aglykónovým kruhom s ketoskupinou v polohe C-9 (Bunch R. L. a kol., US patent 2 653 899, 9/1953); dosiaľ bol hlavným makrolidovým antibiotikom pri liečení infekcii ľudí. Ale aj tak sa v kyslom prostredí ľahko premieňa na anhydroerytromycín, ktorý je C-6/C-12 inaktívnym metabolitom spiroketálnej štruktúry (Kurath P. a kol.: Experientia: 1971, 27 362). Bolo zistené, že spirocyklizácia erytromycínu A je úspešne inhibovaná chemickou transformáciou C-9 ketónov až do získania C-9 oxímov (Djokič S. a kol,: Tetrahedron Lett., 1967, 1945) alebo C-9(R) a C-9(S) amínov (Egan R. S. a kol.: J. Org. Chem. 1974, 39, 2492) alebo elimináciou C-9 ketónu za roztvorenia aglykónového kruhu (Kobrehel G. a kol., US patent 4 328 334, 5/1982). Tento Beckmannov prešmyk oxímov erytromycínu A nasledovaný redukciou získaného iminoesteru (Djokič S. a kol.. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1881) poskytuje 1 l-aza-10-deoxo-10-dihydroerytromycín A (9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erytromycín A), ktorý je prvým 15-členným makrolidovým antibiotikom azalidovej skupiny. Metyláciou novozavedenej sekundárnej aminoskupiny v aglykónovom kruhu formaldehydom v prítomnosti kyseliny mravčej modifikovanou Eschweiler-Clarkovou metódou (Kobrehel G. a Djokič S., BE patent 892 357, 7(1982), alebo chránením aminoskupín konverziou na odpovedajúce N-oxidy, s nasledujúcou alkyláciou a redukciou získaných N-oxidov (Bright G., US patent 4 474 768) sa získa N-metyl-1 l-aza-10-deoxo-10-dihydroerytromycín A (9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycín A (IUPAC Nomenklatúra organickej chémie, 1979, 68-70, 459, 500-503), ktorý bol klinicky testovaný pod nevhodným názvom azitromycín. V porovnaní s východiskovým antibiotikom, azitromycín vykazuje zlepšenú stabilitu v kyslom médiu a tiež in vitro zlepšenú účinnosť proti gram-negatívnym mikroorganizmom a signifikantne vyššiu koncentráciu v tkanivách a bol preto vždy testovaný na možnosť jednodennej dávky (Ratshema J. a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31, 1939).
Ďalej je známe, že C-6/C-12 spiro-cyklizácia erytromycínu A je úspešne inhibovaná pôsobením O-metylácie hydroxyskupiny v C-6 polohe aglykónového kruhu (Watanabe Y. a kol., US patent 4 331 803, 5(1982). Reakcia erytromycínu A s benzylchlórformiátom, nasledovaná metyláciou získaného 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)derivátu do eliminácie chrániacich skupín v polohách 2’- a 3’-ako i N-metylácia 3’-metylaminoskupiny v redukčných podmienkach, poskytuje navyše k 6-O-metyl-erytromycínu A tiež významné množstvo 11-O-metyl- a 6,11-di-O-metyl-erytromycínu A (Morimoto S. a kol., J. Antibiotics 1984, 37, 187). Vyššia selektivita sa dosiahne predchádzajúcou oximáciou C-9 ketónov a O-metyláciou odpovedajúcich substituovaných alebo nesubstituovaných benzyloxyiminoderivátov (Morimoto S. a kol., US patent 4 680 368, 7/1987). 6-O-metyl-erytromycín A bol klinicky testovaný pod nePrvým predmetom predloženého vynálezu sú O-metylderiváty azitromycínu A všeobecného vzorca (I),
v ktorom la R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = H Ib R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = H Ic R1 = R2 = CO2CH2C6HS, R3 = R5 = H, R4 = CH3 Id R1 = R2 = COjCHzCeHj, R3 = R4 = R5 = CH3 Ie R‘ = R2 = R4 = R5 = H,R3 = CH3 If R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = CH3 Ig R'=R2 = R3 = R5 = H,R4 = CH3 Ih R'=R2 = H,R3 = R4 = R5 = CH3 Ii R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 = CH3 Ij R' = R5 = H, R2 = R3 = R4 = CH3 Ik R1 =R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3 II R'=H,R2 = R3 = R4 = R5 = CH3 a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy O-metylderivátov azitromycínu A všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, pri ktorom sa azitromycín A alebo jeho dihydrát (Djokič S. a kol.: J. Chem. Research (S), 1988, 152-153; (M) 1988 1239-12 621.) všeobecného vzorca (11a),
v ktorom
R1 = H a R2 = CH3, nechá reagovať s benzylchlórformiátom v prítomnosti nadbytku vhodnej zásady, napr. hydrogénuhličitanu sodného v inertnom rozpúšťadle, napr. benzéne, pri teplote 25 až 60 °C počas 3 až 24 hodín v závislosti od re akčnej teploty, s nasledujúcou O-metyláciou hydroxyskupín v polohách C-6, C-l 1 a C-4” nového, dosiaľ neopísaného medziproduktu 2’-0,3’-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-erytromycínu A vzorca (Ilb),
v ktorom R1 = R2 a predstavujú skupinu CO2CH2C6HS, s 1 až 18 molámym nadbytkom vhodného metylačného činidla, napr. metyljodidu, dimetylsulfátu, metylmetánsulfonátu alebo metyl-p-toluénsulfonátu v prítomnosti vhodnej zásady, napr. hydridu sodného, vodného hydroxidu draselného alebo sodného vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v dimetylsulfoxide alebo Ν,Ν-dimetylformamide, alebo v ich zmesiach s rozpúšťadlom inertným proti reakcii, napr. tetrahydrofuránom, acetonitrilom, etylacetátom, 1,2-dimetoxyetánom, pri teplote 0 °C až teplote miestnosti, počas 3 až 30 hodín, za vzniku zmesi 2’-0,3’-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-erytromycínu A všeobecného vzorca (I), v ktorom la R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = H, Ib R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = H, lc R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3 Id R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = R5 = CH3, ktorý sa prípadne podrobí
A) separácii na stĺpci silikagélu (Siliká gel 60, Merck Co., 70-230 mesh) s použitím systému rozpúšťadiel CH2C12/CH3OH/NH4OH (90:9:0,5), čím sa získajú chromatograficky homogénne zlúčeniny vzorca (la) s Rf 0,660, Ib s Rf 0,811, lc s Rf 0,843 a Id s Rf 0,881, ktoré sa postupne podrobia eliminácii chrániacich benzyloxykarbonylových skupín v polohách 2’- a 3’-pôsobením hydrogenolýzy v roztoku nižších alkoholov, napr. metanole alebo etanole v prítomnosti katalyzátora, napr. paládiovej černe alebo paládia na uhlí, v atmosfére vodíka pri tlaku 0,1 až 2 MPa za miešania reakčnej zmesi počas 2 až 10 hodín pri teplote miestnosti, čím sa po odfiltrovaní katalyzátora a izolácii produktu bežnou pH-gradicntovou extrakčnou metódou (pH 5,0 a pH 9,0) z vody vhodným hydrofóbnym rozpúšťadlom, napr. chloroformom, dichlórmetánom, etylacetátom a pod. získa O-metyl-N-demetyl-azitromycín A vzorca (I), v ktorom le R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = CH3,
If R' = R2 = R5 = H, R3 = R4 = CH3, lg R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = CH3, lh R1 = R2 = H, R3 = R4 = R5 = CH3, tieto deriváty sa potom podrobia redukčnej N-metylácii 3’-metylaminoskupiny 1 až 3 ekvivalentmi formaldehydu (37 hmotn. %) v prítomnosti rovnakého alebo dvojnásobného množstva kyseliny mravčej (98 až 100 %) alebo iného zdroja vodíka, v reakčnom inertnom rozpúšťadle vybranom z halogénovaných uhľovodíkov, napr. chloroform alebo nižších alkoholov, napr. metanol alebo etanol, nižších ketónov, napr. acetón, pri refluxnej teplote reakčnej zmesi počas 2 až 8 hodín, čím sa získajú po izolácii produktu bežnými pH-gradientovými extrakčnými metódami (pH 5,0 a pH 9,0) deriváty O-metyl-azitromycínu A vzorca (I), v ktorom
Ii R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 = CH3, lj R1 = R5 = H, R2 = R3 = R4 = CH3, IkR1 = R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3, II R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3, alebo
B) sa eliminujú chrániace benzylkarbonylové skupiny v polohách 2’ a 3’ hydrogenolýzou podľa A) za vzniku zmesi 6-O-metyl-(Ie), 6,11-di-O-metyl- (If), 11-O-metyl(Ig) a 6,11,4” -tri-O-metyl-N-demetylazitromycínu A vzorca (lh), ktorá sa podrobí redukčnej N-metylácii formaldehydom (37 %) v prítomnosti kyseliny mravčej (98 až 100 %), alebo iného zdroja vodíka, ako je uvedené v A) a získa sa zmes 6-O-metyl- (Ii), 6,11-di-O-metyl- (lj), ll-O-metyl (Ik) a 6,11,4” -tri-O-metyl-azitromycínu A (II), ktorá sa podrobí deleniu na stĺpci silikagélu s rozpúšťadlovým systémom CH2C12/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 0,5), získajú sa chromatograficky homogénne (TLC, rovnaký rozpúšťadlový systém) O-metylderiváty azitromycínu A (Ii) s Rf 0,346 (lj) a Rf 0,393 (Ik), s Rf 0,428 a (II) s Rf 0,456.
Farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa získajú reakciou O-metylderivátov azitromycínu A vzorca (I) s aspoň ekvimolámym množstvom zodpovedajúcej organickej alebo anorganickej kyseliny, ktorou môže byť chlorovodík, jodovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina trifluóroctová, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina ety (jantárová, kyselina jantárová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina laurylsulfónová a pod. v rozpúšťadle inertnom proti reakcii. Adičné soli sa izolujú filtráciou, pokiaľ sú nerozpustné v použitom reakčnom inertnom rozpúšťadle, alebo zrážaním, najčastejšie lyofilizáciou.
O-Metyl-deriváty azitromycínu A vzorcov (Ii) až (II) a ich farmaceutický prijateľné soli majú významnú mikrobiálnu aktivitu. Predbežná antibakteriálna in vitro aktivita 6-O-metyl-azitromycínu A vzorca (Ii) bola stanovená sériami gram-pozitívnych a gram-negatívnych testovaných baktérií a klinických izolátov v porovnaní s erytromycínom A. Stanovenie bolo uskutočnené metódou riedenia v skúmavke. Skúšky boli uskutočnené s 24-hodinovými kultúrami štandardných kmeňov a čerstvo izolovaných kmeňov z klinických vzoriek v bujóne z mozgu a srdca. Výsledky sú vyjadrené ako minimálna inhibičná koncentrácia alebo baktericídna koncentrácia (MIC a MIB v pg/ml), sú uvedené v tabuľkách 1 a 2 a je zrejmé, že 6-O-metyl-azitromycín A má zlepšenú aktivitu v skúšaných kmeňoch v porovnaní s erytromycínom A.
V tabuľke 3 sú uvedené in vitro testy 6-metyl-(Ii), 6,11-di-O-metyl- (lj), 11-O-metyl- (Ik) a 6,11,4” -tri-O-metyl-azitromycínu A (II) v porovnaní s azitromycínom. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC, pg/ml) stanovené na sériách štandardných bakteriálnych kmeňov ukazujú, že 6-O-metyl-azitromycín A (Ii) je dvakrát aktívnejší v Bacillus subtilis NCTC 8241 a Sarcina lutea ATCC 6538 P vzhľadom na azitromycín. Výrazne vyššiu aktivitu tiež vykazuje 11-O-metyl-azitromycín A (Ik). Väčšina zo skúšaných bakteriálnych kmeňov bola 2 až 4-krát citlivejšia v porovnaní s pôvodným antibiotikom.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú farmaceutiká obsahujúce fyziologicky prijateľnú dávku zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny Ii až II, ako i ich farmaceutický prijateľné soli, môžu byť použité ako terapeutické činidlá pri liečení ľudských alebo zvieracích infek čných chorôb spôsobených gram-pozitívnymi baktériami, mykoplazmami alebo patogénnymi baktériami, ktoré sú citlivé na zlúčeniny Ii až 11. Zlúčeniny Ii až II a ich farmaceutický prijateľné adičné soli môžu byť podávané orálne alebo parenterálne, napr. vo forme s. c. alebo i. m. injekcií, tabliet, kapsúl, práškov a podobne, pripravených bežnými farmaceutickými spôsobmi.
Tabuľka 1
Antibakteriálna in vitro aktivita 6-O-metyl-azitromycínu A (Ii) v porovnaní s erytromycínom A
Testovaný organizmus erytromycín A 6-O-metyl-azitromycín A (Ii)
MIC MBC MIC MBC
Staphylococcus aureusATCC 953 8-P 0,2 0,8 0,2 0,4
Streptococcus faecalis ATCC-8043 0,2 0,8 0,2 0,4
Sarcina lutea ATCC-9341 0,2 0,4 0,1 0,2
Escherichia coli ATCC 10536 50 >50 1,6 3,2
Klebsiella pneumoniae NCTC-10499 >50 >50 12,5 50
Pseudomonas aeruginosa NCTC-10440 >50 >50 >50 >50
Substrát: bujón z mozgu a srdca
Inkubácia: 24 hodín, 37 °C
MIC: minimálna inhibičná koncentrácia (pg/ml) MBC: minimálna baktericídna koncentrácia (pg/ml)
Tabuľka 2
Antibakteriálna in vitro aktivita 6-O-metyl-azitromycínu A (Ii) v porovnaní s erytromycínom A v klinických izolátoch
Testovaný organizmus erytromycín A 6-O-metyl-azitromycín A Oj)
MIC MBC MIC MBC
Staphylococcus aureus 10099 0,1 0,8 0,05 0,1
Streptococcus saprophyticus 3947 0,4 0,8 0,4 0,8
Streptococcus faecalis 10390 0,8 3,1 0,8 3,1
Staphylococcus aureus 10097 0,1 0,4 0,05 0,4
Streptococcus pneumoniae 4050 0,1 0,4 0,025 0,1
Haemophylus influenzae 4028 0,05 0,2 0,05 0,2
Substrát: bujón z mozgu a srdca
Inkubácia: 24 hodín, 37 °C
MIC: minimálna inhibičná koncentrácia (pg/ml) MBC: minimálna baktericídna koncentrácia (pg/ml)
Tabuľka 3
Antibakteriálna in vitro aktivita O-metyl-azitromycín-A derivátov v porovnaní s azitromycínom
Testovaný organizmus MIC (pg/ml)
Ha Ii 11 Ik 11
Micrococcus flavus ATCC 6538 P 1,56 0,39 1,56 02 3,125
Corynebacterium xerosisNCTC 9755 6,25 12,5 12,5 1,56 25,0
Staphylococcus aureusATCC 10240 0,39 0,79 0,78 0,1 3,125
Bacillus subtilis NCTC 8241 0,39 02 0,78 0,1 3,125
Bacillus pumilus NCTC 8241 02 02 0,78 0,05 3,125
Bacillus cereus NCTC 10320 0,39 0,78 1,56 0,1 3,125
Sarcina lutea ATCC 9341 0,05 0,0125 0,05 00125 0,05
Staphylococcus epidermisATCC 12228 0,1 0,1 1,56 0,1 3,125
Staphylococcus faecalis ATCC 8043 0,05 0,05 0,78 0,05 0,78
Pseudomonas aeruginosaNCTC 10490 100,0 10000 100,0 25,0 200,0
Escherichia coli ATCC 10536 0,78 3,125 625 0,78 625
Substrát: bujón z mozgu a srdca
Inkubácia: 24 hodín, 37 °C
Inokulum: 10’5 až ΚΓ6 cfu/ml.
Predložený vynález je doložený nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 ’ -0,3 ’ -N-bis(benzyloxykarbony 1)-N-demety 1-azitromy cín A(IIb)
Metóda A
Po prídavku hydrogénuhličitanu sodného (48 g) do roztoku dihydrátu azitromycínu (30 g, 0,038 molov) v 140 ml suchého benzénu sa reakčná zmes zahrieva za miešania na 55 až 60 °C, potom sa v priebehu 1 hodiny prikvapká 75 ml (89,63 g, 0,53 mólu) bcnzylchlórformiátu. Reakčná zmes sa pri tejto teplote udržuje 3 hodiny a nechá sa cez noc stáť pri teplote miestnosti. Benzénová suspenzia sa extrahuje trikrát 150 ml 0,25 N HC1, benzénový roztok sa suší nad chloridom vápenatým a odparí sa pri zníženom tlaku na hustý olej. Získaný zvyšok sa za miešania prikvapká do 500 ml studeného petroléteru, reakčná suspenzia sa mieša za chladenia 4 hodiny, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa petroléterom a suší. Získa sa 27,5 g (71,6 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po rekryštalizácii zo zmesi éter/petroléter poskytne produkt s teplotou topenia 148 až 154 °C.
SK 279075 Β6
EI-MS m/s 1003 (M+)
TLC, CH2C12/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 0,5) Rf 0,704 IR(CHC13 ): 3510, 3350, 1960, 1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330,1290,1255,1160,1115, 1050,995 cm1 'H NMR(CDC13): 2,301 (3H, 9a-NCH3), 2,844, 2,802 (3H, 3’-NCH3), 3,397 (3H, 3” -OCH3) 13C NMR(CDC13): 177,260 (C-l), 100,115 (C-ľ), 95,149 (C-l.”), 75,028 (C-6), 74,607 (C-12), 69,415 (C-9), 64,617 (C-10), 36,964 (9a-NCH3) a 26,016 (C-8) ppm.
Metóda B
Po pridaní hydrogenuhličitanu sodného (22 g) za miešania sa do roztoku benzylchlórformiátu (30 ml, 0,21 mólu) v 50 ml suchého benzénu postupne pridáva v priebehu 3 hodín (0,019) azitromycín. Keď sú pridané asi 3/4 celkového množstva azitromycínu, pridá sa ďalšie množstvo 15 ml 0,0106 mólu) benzylchlórformiátu. Reakčná zmes sa udržuje 24 hodín za miešania pri teplote miestnosti, sfiltruje sa, filtrát sa trikrát extrahuje 150 ml 0,25N HCI, suší nad síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Po pridaní petroléteru sa surový 2'-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-azitromycín A vyzráža, získaná zrazenina sa odfiltruje a ihneď suspenduje za miešania pri teplote miestnosti 1 hodinu, zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa 8,67 g (43,09 %) homogénneho produktu (TLC) s rovnakými fýzikálno-chemickými vlastnosťami ako sú uvedené v metóde A.
Príklad 2
O-metylácia 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-azitromycínu A (la), (Ib), (lc) a (Id)
Metóda A
Po pridaní metyIj odídu (6 ml, 0,106 mólu) do roztoku produktu z príkladu 1 (6 g, 0,006 mólu) v 64 ml dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu (1 : 1) sa pridá metyljodid (6,6 ml, 0,106 mólu) a potom sa postupne v priebehu 4 hodín pri teplote miestnosti pridá 2,4 g (asi 0,06 mólu) NaH (55 - 60 %) v oleji. Reakčná suspenzia sa mieša ďalších 5 hodín, nechá sa stáť cez noc, naleje sa do roztoku chloridu sodného (100 ml) a extrahuje sa dvakrát 100 ml etylacetátom. Spojené organické extrakty sa trikrát premyjú 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a odparia sa. Získa sa 6,35 g surového produktu, ktorý sa podrobí hydrogenolýze spôsobom opísaným v príklade 9, alebo prípadne sa podrobí čisteniu chromatografíou na silikagéli. (Silica gel 60, Merck Co., 70 - 230 mesh) s použitím rozpúšťadlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 0,5).
Z 1,5 g takto získaného surového produktu sa po zahustení a odparení frakcie s Rf 0,881 (TLC, identický rozpúšťadlový systém) získa 0,12 g chromatografícky čistého 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-6,ll,4”-tri-O-metyl-azitromycínu A (Id).
'H NMR(CDC13): 2,246 (3H, 9a-NCH3), 2,831, 2,798 (3H, 3’-NCHj), 3,367 (3H, 3”-OCH3), 3,305 (3H, 6-OMe), 3,465 (3H, 4”-OCH3) a 3,485 (3H, 11-OCH3) ppm.
I3C NMR(CDC13): 176,9750 (C-l), 69,920 (C-9), 35,967 (9a-NCH3), 79,1 (C-6), 52,8 (6-OCH3), 89,0 (C-ll), 62,0 (11-OCH3), 87,357 (C-4”), 61,131 (4”-OCH3), 49,176 a 49,526 (3” -OCH3) a 36,457 (3’-NCH3) ppm.
Po spojení a odparení frakcií s Rf 0,843 sa získa 0,32 g chromatografícky čistého 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-l 1-O-metyl-azitromycínu A (lc): EI-MS m/s 1016 (M+) 'H NMR(CDC13): 2,239 (3H, 9a-NCH3), 2,805, 2,847 (3H, 3’-NCH3), 3,374 (3H, 3” -OCH3) a 3,573 (3H, 11-OCH3)ppm.
Po odparení frakcie s Rf 0,811 sa získa 0,316 g 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-6,ll-di-0-metyl-azitromycínu A (Ib):
IR (CHC13 ): 3570, 3490, 1740, 1690, 1455, 1380, 1330, 1295, 1260, 1200,1160, 1120, 1095,1055, 1005, 990, 980 cm1.
'H NMR(CDC13): 2,292 (3H, 9a-NCH3), 2,838, 2,795 (3H, 3’-NCH3), 3,380 (6H, 6-OCH3 a 3” -OCH3) a 3,488 (3H, 11-OCH3) ppm.
13C NMR(CDC13): 177,939 (C-l), 69,471 (C-9), 35,271 (9a-NCH3), 88,994 (C-ll), 52,892 (6-OCH3), 61,09 (11-OCH3), 36,851 (3’-NCH3) a 49,549, 49,154 (3”-OCH3) ppm.
Po zahustení a odparení dosucha frakcií s Rf 0,661 sa získa 0,384 g 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-6-O-metylazitromycínu A (la):
EI-MS m/s 1016 (M+)
IR (CHC13 ): 3570, 3500, 2960, 2920, 1740, 1690, 1450, 1380,1325, 1290,1255, 1200,1160,1120,1050, 995 cm’1. ‘H NMR(CDC13): 2,288 (3H, 9a-NCH3), 2,805, 2,847 (3H, 3’-NCH3 ), 3,380 (6H, 6-OCH3 a 3” -OCH3) ppm.
13C NMR(CDC13): 177,764 (C-l), 69,850 (C-9), 34,851 (9a-NCH3), 78,106 (C-6), 74,661 (C-ll), 73,873 (C-12) a 52,822 (6-OCH3) ppm.
Metóda B
Do roztoku produktu z príkladu 1 (6 g) v 60 ml dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu (1 : 1) sa v priebehu 2 hodín za miešania pri teplote 0 až 5 °C postupne pridá metyljodid (3 ml) a 2,1 g NaH (55 až 60 %). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 až 5 °C, suspenzia sa naleje do nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa spoja a premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad uhličitanom draselným a odparia sa dosucha pri zníženom tlaku. Získaný produkt (2 g) sa čistí chromatografícky na stĺpci silikagélu rozpúšťadlovým systémom CH2C12/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 1,5). Získa sa 0,89 g 6-O-metyl-derivátu (la), 0,11 g 6,11-di-O-metylderivátu (Ib) a 0,48 g 11-di-O-metyl-derivátu (lc).
Metóda C
Po pridaní metyljodidu (6 ml) do roztoku produktu z príkladu 1 (6 g) v 60 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa v priebehu 2 hodín pri teplote miestností za miešania postupne pridá 2,4 g NaH (55 až 60 %). Reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri tejto teplote a nechá sa cez noc stáť. Po izolácii produktu podľa postupu uvedeného v metóde A sa získa 4,54 g zmesí 6,11-di-O-metylderivátu (Ib) a 6,11,4”-tri-O-metyl-derivátu (Id). Táto zmes sa hydrogenolyzuje v metanole (60 ml) v prítomnosti NaOAc/HOAc pufra (pH 5) a paládia na uhlí (2 g, 5 hmotn. %) ako katalyzátora podľa postupu opísaného v príklade 3.
Po izolácii produktu a odparení rozpúšťadla pri pH 9,0 sa izoluje zmes (2,33 g) 6,11-di-O-metyl-N-demetylazitromycínu A (If) s Rf 0,220 a 6,ll-4”-tri-O-metyl-N-demetylazitromycínu A (Ih) s Rf 0,263, ktorá po delení na stĺpci silikagélu v rozpúšťadlovom systéme CH2C12/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 1) poskytne chromatografícky homogénny produkt If a Ih.
Príklad 3
6-O-metyl-N-demetyl-azitromycín A (lc)
2,0 g (0,002 mólu) 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-6-O-metyl-azitromycínu A (la) sa rozpustí v 30 ml etanolu. K roztoku sa pridá 10 ml vody, ktorá obsahuje 0,185 ml kyseliny octovej a 0,3 g octanu sodného (pH 5) a 0,7 g paládia na uhlí (10 hmotn. %). Reakčná zmes sa mieša pri zníženom tlaku pod vodíkom (1 MPa) 10 hodín, katalyzátor sa odfiltruje a odparí sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v CHC13 (30 ml) a po prídavku vody (30 ml) a úprave pH reakčnej zmesi IN HC1 na 5,0 sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje CHC13 (vždy 15 ml).
K reakčnej zmesi sa pridá CHC13 (30 ml), pH sa upraví na 9,0 za miešania pomocou 2N NaOH, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa opäť extrahuje dvakrát CHC13 (vždy 15 ml). Spojené organické extrakty (pH 9,0) sa sušia nad síranom draselným a odparením sa získa 1,03 g (70 hmotn. %) zlúčeniny uvedenej v názve.
EI-MS m/s 748
TLC, Rf0,182
IR (CHCI3 ): 3670, 3500, 2960, 2920, 1725, 1460, 1375, 1345, 1320, 1280, 1260, 1165, 1120, 1085, 1045, 1010, 995, 900 cm'1.
'H NMR(CDC13): 2,278 (3H, 9a-NCH3), 2,406 (3H, 3’-NCHj), 3,312 (3H, 3” -OCH3), 3,384(3H, 6-OCH3) ppm.
Príklad 4
6,11-Di-O-metyl-N-demetyl-azitromycín A (If)
Postupom podľa príkladu 3 sa z 0,165 g (0,16 mólu) 2’-0,3 ’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-6-11-di-O-metylazitromycínu A (lb) hydrogenolýzou s paládiom na uhlí v etanole v prítomnosti pufru octan sodný/kyselina octová (pH 5,0) získa 0,093 g (76,2 hmotn. %) chromatograficky homogénnej zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 95 až 98 °C.
EI-MS m/s 762
TLC, Rf 0,331 ‘H NMR(CDC13): 2,265 (3H, 9s-CH3), 2,422 (3H, 3’-NCH3), 3,312 (3H, 3” -OCH3), 3,374 (3H, 6-OCH3) a 3,521 (3H, 11-OCH3) ppm.
13C NMR(CDC13): 177,7 (C-l), 65,9 (C-9), 36,8 (9a-NCH3), 79,3 (C-6), 88,9 (C-l 1), 52,7 (6-OCH,), 62,0 (11-OCH,), 33,1 (3’-NCH3) a49,7 (3” -OCH3) ppm.
Príklad 5
11-O-metyl-N-demetyl-azitromycín A (Ig)
Postupom podľa príkladu 3 sa získa z 0,250 g (0,246 mmólu) 2’-0,3 ’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-11 -O-metylazitromycínu A (Ic) hydrogenolýzou s paládiom na uhlí (10 hmotn. %) v metanole v prítomnosti pufra octan sodný/kyselina octová (pH 5,0) 0,168 g (89,5 hmotn. %) 11-O-metyl-N-demetyl-azitromycínu A (Ig): TLC, Rf 0,244 IR(CDC13): 3500, 2970, 2940, 1736,1460,1380,1165 cm’1 ‘H NMR(CDC13): 2,44 (3H, 9a-NCH3), 2,458 (3H, 3’-NCHj), 3,336 (3H, 3” -OCH3) a3,590 (3H, 11-OCH3) ppm. I3C NMR(CDC13): 177,6 (C-l), 70,7 (C-9), 35,8 (9a-NCH3), 74,4 (C-6), 85,0 (C-l 1), 62,7 (11-OCH3), 36,7 (3 -NCH3) a 49,4 (3 -OCH3) ppm.
Príklad 6
6-O-Metyl-azitromycín A (Ii)
Metóda A
Do roztoku 0,78 g (0,00104 mólu) 6-O-metyl-N-demetylazitromycínu A (le) v CHC13 (50 ml) sa pridá 0,085 ml (0,00113 mólu) formaldehydu (37 hmotn. %) a
0,078 ml (0,00203 mólu) kyseliny mravčej (98 až 100 %). Reakčná zmes sa mieša pod refluxom 8 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a naleje sa do 50 ml vody. Po úprave pH reakčnej zmesi IN HC1 na hodnotu pH 5,0 sa vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát CHC13 (vždy 20 ml). K vodnému podielu sa pridá CHC13 (20 ml.), pH sa upraví na hodnotu 9,0 za miešania pomocou 2N NaOII, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa znova extrahuje CHC13 (vždy 20 ml). Spojené CHC13 extrakty (pH 9,0) sa sušia nad uhličitanom draselným a odparením sa získa 0,495 g (62,74 hmotn. %) titulnej zlúčeniny, ktorá sa prípadne čistí chromatografiou na silikagéli s použitím rozpúšťadlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 0,5) a získa sa chromatograficky homogénna zlúčenina vzorca (Ii) s teplotou topenia 103 až 109 °C.
El-MS m/s 762
TLC, Rf 0,346
IR(JBr): 3500, 2980, 2940, 1740, 1462, 1385, 1330, 1280, 1260,1170, 1112, 1059, 1018 a 1055 cm’1 ’H NMR(CDC13): 2,300 (3H, 9a-NCH3), 2,316 (6H, 3’-N(CH3)2), 3,333 (3H, 3”-OCH3) a 3,384 (3H, 6-OCH,) ppm.
13C NMR(CDC13): 177,540 (C-l), 68,850 (C-9), 36,8 (9a-NCH3), 79,2 (C-6), 52,822 (6-OCH3), 61,627 (C-10), 40,350 (3’ -N(CH3)2) a 49,457 (3” -OCH3) ppm. Biologická aktivita: 1 mg obsahuje 754 pg azitromycínu.
Metóda B
Do roztoku 0,5 g (0,668 mólu) 6-O-metyl-N-demetylazitromycínu A v acetóne (30 ml) sa pridá 0,128 ml (0,71 mmólu) formaldehydu (37 %) a 0,118 ml (3,06 mmólu) kyseliny mravčej (98 až 100 %) a zmes sa refluxuje za miešania 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparením acetónu sa získa hustý sirup. Po pridaní 20 ml vody sa izoluje produkt spôsobom gradientovej pH extrakcie metylénchloridom, ako je to opísané v metóde A. Výťažok: 0,46 g (90,3 hmotn. %).
Príklad Ί
6,11-Di-O-metyl-azitromycín A (lj)
V súlade s postupom podľa príkladu 6 sa z 0,49 g (6,43 mmólu) 6,11-di-O-metyl-N-demetylazitromycínu A (If) redukčnou metyláciou formaldehydom (37 %, 0,083 ml) v prítomnosti kyseliny mravčej (98 až 100 %) získa 0,46 g (92,3 hmotn. %) titulnej zlúčeniny: EI-MS m/s 776 (M*)
TLC. Rf 0,391 ’H NMR(CDC13): 2,295 (3H, 9a-NCH3), 2,316 (6H, 3’-N(CH3)2), 3,321 (3H, 3” -OCH3), 3,38 (3H, 6-OCH3) a 3,524 (3H, 11-OCH3) ppm.
13C NMR(CDC13): 177,540 (C-l), 68,237 (C-9), 36,739 (9a-NCH3), 88,112 (C-l 1), 52,653 (6-OCH3) a 61,852 (11-OCH3) ppm.
Príklad 8
11-O-metyl-azitromycín A (Ik)
Postupom podľa príkladu 6 sa z 0,32 g (0,43 mmólu) 11-O-metyl-N-demetyl-azitromycínu A (Ig) redukčnou metyláciou formaldehydom v prítomnosti kyseliny mravčej (98 až 100 %) získa 0,238 g (72,44 hmotn. %) titulného 11-O-metyl-derivátu vzorca (Ik):
EI-MS m/s 762 (M+)
TLC, Rf 0,428
IR (KBr): 3510, 2975, 2940, 1738, 1460, 1350, 1165, 1054 cm’1 ‘H NMR(CDC13): 2,246 (3H, 9a-NCH3), 2,307 (6H, 3’-N(CH3)2), 3,352 (3H, 3” -OCH3) a 3,591 (3H, 11-OCH3) ppm.
Príklad 9
6-O-metyl-azitromycín A (Ii), 6,11-di-O-metylazitromycín A (Ij), 11-O-metyl-azitromycín A (Ik) a 6,11,4” -tri-O-metylazitromycín A (11)
1) Do roztoku 2,16 g surového produktu z príkladu 2 v 30 ml etanolu sa pridá 10 ml vody obsahujúcej 0,185 ml kyseliny octovej a 0,3 g octanu sodného a 0,7 g paládia na uhlí (10 %). Potom sa reakčná zmes podrobí hydrolýze, ako je to opísané v príklade 3. Pri pH 9,0 sa získa 0,98 g zmesi 6-O-metyl- (Ie), 6,11-di-O-metyl- (If), 11-O-metyl- (Ig) a 6,11,4” -tri-O-metyl-N-demetyl-azitromycínu A (Ih).
2) Po rozpustení 0,98 g zmesi získanej v stupni 1) v CHC13 (50 ml) sa pridá 0,106 ml formaldehydu (37 %) a 0,096 ml kyseliny mravčej (98 až 100 %) a podrobí sa N-metylácii, ako je to opísané v príklade 6. Pri pH 9,0 sa potom izoluje 0,537 g zmesi, ktorá sa spracuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (Silica gel 60, Merck Co., 70 až 230 mesh) s použitím rozpúšťadlového systému CH2C12/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 1,5) a získa sa 0,238 g chromatograficky homogénnej zlúčeniny Ii s Rf 0,346, 0,065 g zlúčeniny Ij s Rf 0,391, 0,105 g zlúčeniny Ik s Rf 0,428 a 0,094 g zlúčeniny II s Rf 0,456.
Príklad 10
6,11,4” -Tri-O-metyl-N-demetylazitromycín A (Ih)
V súlade s postupom podľa príkladu 3 sa z 3,35 g (3,21 mmólu) 2’-0,3’-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-6-11,4” -tri-O-metyl-azitromycinu A vzorca (Id) hydrogenolýzou s paládiom na uhlí (10 %, 1 g) v etanole (50 ml) v prítomnosti pufra octan sodný/kyselina octová (pH 5,0) získa 1,41 g (56,7 hmotn. %) titulnej zlúčeniny, ktorá sa prípadne podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu s použitím rozpúšťadlového systémuCH2Cl2/CH3OH/NH4OH (90 : 9 : 0,5) a získa sa produkt vzorca (Ih), ktorý· je homogénny podľa TLC :
EI-MS m/s 775
TLC, Rf 0,263 ‘H NMR(CDC13): 2,262 (3H, 9a-NCH3), 2,393 (3H, 3’-NCHj), 3,308 (6H, 3” -OCH3 a 6-OCH3), 3,475 (4” -OCH3) a 3,521 (11-OCH3) ppm.
I3C NMR(CDC!3): 175,0 (C-l), 64,8 (C-9), 79,8 (C-6), 50,6 (6-OCHj), 86,1 (C-l 1), 59,1 (11-OCH3), 87,7 (C-4”) a 60, 9 (4” -OCH3) ppm.
Príklad 11
6,11,4” -Tri-O-metylazitromycín A (II)
Postupom podľa príkladu 6 sa z 1,2 g (1,55 mmólu) 6,11,4” -tri-O-metyl-N-demetyl-azitromycínu A (Ih), 0,131 ml formaldehydu (37 %, 1,71 mmólu) a 0,121 ml (3,15 mmólu) kyseliny mravčej (98 až 100 %) získa 0,75 g (64,4 hmotn. %) titulnej zlúčeniny.
EI-MS m/s 789
TLC, Rf 0,456 'H NMR(CDC13): 2,216 (3H, 9a-NCH3), 2,311 (6H, 3’-N(CH3)2), 3,321 (3H, 3” -OCH3), 3,302 (6-OCH3), 3,482 (4” -OCH3) a 3,521 (11-OCH3) ppm.
13C NMR(CDC13): 177,859 (C-l), 68,6 (C-9), 36,8 (9a-NCH3), 80,7 (C-6), 51,0 (6-OCH3), 89,0 (C-l 1), 62,0 (11-OCHj), 87,3 (C-4”) a 61,3 (4” -OCH3)ppm.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. O-Metylderiváty azitromycínu A všeobecného vzorca (I),
    CH, v ktorom la R1 = R2 = CO2CH2CČH5, R3 = CH3, R4 = R5 = H Ib R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = H Ic R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3 Id R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = R5 = CH3 Ie R1 = R2 = R4 = R5 = H, R3 = CH3 If R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = CHj Ig R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = CH3 Ih R1 = R2 = H, R3 = R4 = R5 = CH3 Ii R’=R4 = R5 = H,R2 = R3 = CH3 Ij R1 = R5 = H, R2 = R3 = R4 = CH3 Ik R1 = R3 = R5 = H, R2 - R4 - CH3 I1R1=H,R2 = R3 = R4 = R5_CH3 a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
  2. 2. O-Metyldcrivát azitromycínu A vzorca (I-Ia) a podľa nároku 1, v ktorom R1 a R2 sú zhodné a predstavujú benzyloxykarbonylovú skupinu CO2CH2C6H5, R3 je CH3 a R4 a R5 sú zhodné a predstavujú H.
  3. 3. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ib) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3 aRs = H.
  4. 4. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ic) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3.
  5. 5. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (1-Id) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R2 = CO2CH2C6H5 a R3 = R4 = = R5 = CH3.
  6. 6. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ie) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R2 = R4 = R5 = H a R3 = CH3.
  7. 7. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-If) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R2 = R5 = H a R3 = R4 = CH3.
  8. 8. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ig) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R2 = R3 = R5 = H a R4 = CH3.
  9. 9. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ih) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R2 = H a R3 = R4 = R5 = CH3.
  10. 10. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ii) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R4 = R5 = H a R2 = R3 = CH3.
  11. 11. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ij) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R5 = H a R2 = R3 = R4 = CH3.
  12. 12. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (I-Ik) podľa nároku 1, v ktorom R1 = R3 = R5 = H a R2 = R4 = CH3.
  13. 13. O-Metylderivát azitromycínu A vzorca (1 -11) podľa nároku 1, v k ktorom R1 = H a R2 = R3 = R4 = Rs = CH3.
  14. 14. 2’-0,3’-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-erytromycín A ako medziprodukt vzorca (II b),
    SK 279075 Β6 v ktorom R1 a R2 sú zhodné a predstavujú skupinu CO2CH2C6H5.
  15. 15. Spôsob prípravy O-metylderivátov azitromycínu A všeobecného vzorca (1),
    CH.
    v ktorom la R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = R5 = H lb R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = CH3, R5 = H lc R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3
    Id R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = R5 = CH3
    Ie R' = R2 = R4 = R5 = H, R3 = CH3
    If R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = CH3
    Ig R1 = R2 = R3 = R5 = H, R4 = CH3
    Ih R1 = R2 = H, R3 = R4 = R5 = CH3
    IiR‘ = R4 = R5 = H,R2 = R3 = CH3
    Ij R1 = R5 = H,R2 = R3 = R4 = CH3
    Ik R1 = R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3
    II R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3 a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa azitromycín A alebo jeho dihydrát vzorca (II a), v ktorom R1 = H a R2 = CH3, nechá reagovať v benzéne s benzylchlórformiátom v prítomnosti nadbytku hydrogenuhličitanu sodného pri teplote
    25 až 60 °C počas 3 až 24 hodín s nasledujúcou 0-metyláciou hydroxyskupín v polohách C-6, C-l 1 a C-4” intermediámeho 2’-0,3 ’-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-erytromycínu A vzorca (Ilb), v ktorom R1 = R2 a predstavujú skupinu CO2CH2C6H5 s 1 až 18 molámym nadbytkom metyljodidu, v prítomnosti hydridu sodného, v zmesi dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu ako rozpúšťadla, pri teplote 0 °C až teplote miestnosti, počas 3 až 30 hodín, za vzniku zmesi 2’-0,3’-N-bis-(benzyloxykarbonyl)-N-demetyl-azitromycínov A vzorca (I), v ktorom la R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = CH3, R4 = Rs = H, lb R1 = R2 = CO2CH2C6Hs, R3 = R4 = CH3, R5 = H, lc R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R5 = H, R4 = CH3, Id R1 = R2 = CO2CH2C6HS, R3 = R4 = R5 = CH3, ktorá sa podrobí
    A) chromatografickému deleniu na stĺpci silikagélu za vzniku chromatograficky homogénnych zlúčenín Ia-Id, z ktorých sa potom odstránia chrániace skupiny v polohách 2’ a 3’ hydrogenolýzou v etanole v prítomnosti paládia na uhlí ako katalyzátora, v atmosfére vodíka pri tlaku 0,1 až 2 MPa za miešania reakčnej zmesi počas 2 až 10 hodín pri teplote miestnosti, za vzniku derivátu O-metyl-N-demetyl-azitromycínu A vzorca (I), v ktorom ie R'=R2 = R4 = R5 = H,R3 = CH3,
    If R1 = R2 = R5 = H, R3 = R4 = CH3, Ig R1 = R2 = R3 = R5 = II, R4 = CH3, Ih R1 =R2 = H, R3 = R4 = R5 = CH3, ktoré sa potom podrobia redukčnej N-metylácii 3’-metylaminoskupiny pomocou 1 až 3 ekvivalentov formaldehydu (37 hmotn. %) a rovnakého alebo dvojnásobného množstva kyseliny mravčej (98 hmotn. %) alebo iného zdroja vodíka, v chloroforme ako inertnom rozpúšťadle, pri refluxnej teplote reakčnej zmesi počas 2 až 8 hodín, za vzniku derivátov O-metyl-azitromycínu A vzorca (I), v ktorom
    Ii R' = R4 = R5 = H, R2 = R3 = CH3, Ij R1 = R5 = H, R2 = R3 = R4 = CH3, Ik R1 = R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3, II R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3, alebo
    B) odstráneniu chrániacej benzylkarbonylovej skupiny v polohách 2’ a 3’ hydrogenolýzou podľa A) za vzniku zmesi derivátov O-metyl-azitromycínu A vzorca (I), v ktorom
    Ii R' = R4 = R5=H,R2 = R3 = CH3,
    Ij R1 = R5 = H, R2 = R3 = R4 = CH3, Ik R1 = R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3, II R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3, ktorá sa potom podrobí deleniu na stĺpci silikagélu za vzniku chromatograficky homogénnych O-metylazitromycínov A vzorcov (Ii) až (II), ktoré sa môžu nechať reagovať s as8
    SK 279075 Β6 poň jedným ekvivalentom kyseliny za vzniku farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
  16. 16. Použitie O-metylderivátov azitromycínu A vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu antibakteriálnych farmaceutických prípravkov obsahujúcich antibakteriálne účinné, fyziologicky prijateľné množstvo uvedených zlúčenín vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
SK2195-91A 1990-07-18 1991-07-06 O-metylderiváty azitromycínu a a ich medziprodukt, SK279075B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU140990 1990-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279075B6 true SK279075B6 (sk) 1998-06-03

Family

ID=25554060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2195-91A SK279075B6 (sk) 1990-07-18 1991-07-06 O-metylderiváty azitromycínu a a ich medziprodukt,

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5250518A (sk)
EP (1) EP0467331B1 (sk)
JP (1) JP2657132B2 (sk)
CN (1) CN1029738C (sk)
AT (1) ATE129715T1 (sk)
BG (1) BG60593B1 (sk)
CA (1) CA2046956C (sk)
CZ (1) CZ280640B6 (sk)
DE (1) DE69114198T2 (sk)
DK (1) DK0467331T3 (sk)
ES (1) ES2081397T3 (sk)
GR (1) GR3018330T3 (sk)
HR (1) HRP920491B1 (sk)
HU (4) HUT59935A (sk)
PL (1) PL166379B1 (sk)
RO (1) RO109338B1 (sk)
RU (1) RU2045533C1 (sk)
SI (1) SI9011409A (sk)
SK (1) SK279075B6 (sk)
UA (1) UA27105A1 (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
US6369035B1 (en) * 1997-10-16 2002-04-09 Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
UA70972C2 (uk) 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP980646B1 (en) * 1998-12-30 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Novel oleandomycin derivatives
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
ATE306491T1 (de) 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
WO2003070173A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
WO2003070174A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1482957A4 (en) 2002-02-15 2006-07-19 Merckle Gmbh ANTIBIOTIC CONJUGATES
ITMI20022292A1 (it) * 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
AU2003264910A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-21 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives
US7435805B2 (en) 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
WO2005021567A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US8080529B2 (en) * 2005-01-13 2011-12-20 Glaxo Group Limited Macrolides with anti-inflammatory activity
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
KR20110099791A (ko) 2009-01-30 2011-09-08 글락소 그룹 리미티드 항염증 마크롤리드
WO2010086350A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN101830949B (zh) * 2009-03-13 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN102952166A (zh) * 2011-08-28 2013-03-06 山东方明药业集团股份有限公司 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法
CA2869461A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-03 Michael W. BURNET Anti-inflammatory macrolides
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
CN110799516A (zh) 2017-04-20 2020-02-14 来兴泰德基金会 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物
WO2018193125A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Novintum Biotechnology Gmbh Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents
CA3060509A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Federica Sotgia Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy
US11197872B2 (en) 2017-04-21 2021-12-14 Lunella Biotech, Inc. Vitamin C and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (CSCs)
CR20190524A (es) 2017-05-19 2020-01-10 Lunella Biotech Inc Antimitoscinas: inhibidores específicos de la biogénesis mitocondrial para erradicar células madre cancerosas
US12006553B2 (en) 2017-05-19 2024-06-11 Lunella Biotech, Inc. Companion diagnostics for mitochondrial inhibitors
CR20200033A (es) 2017-06-26 2020-03-05 Lunella Biotech Inc Mitocetoscinas: agentes terapéuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en células cancerosas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
EP0184921A3 (en) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
US4833236A (en) * 1986-05-02 1989-05-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin derivatives
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU215158B (hu) 1998-12-28
GR3018330T3 (en) 1996-03-31
HUT62307A (en) 1993-04-28
CN1029738C (zh) 1995-09-13
HUT59935A (en) 1992-07-28
PL166379B1 (en) 1995-05-31
SI9011409A (en) 1995-10-31
JP2657132B2 (ja) 1997-09-24
DE69114198D1 (de) 1995-12-07
CZ280640B6 (cs) 1996-03-13
BG60593B1 (bg) 1995-09-29
HU9802439D0 (en) 1998-12-28
CA2046956A1 (en) 1992-01-19
UA27105A1 (uk) 2000-02-28
EP0467331B1 (en) 1995-11-02
BG94837A (bg) 1993-12-24
RU2045533C1 (ru) 1995-10-10
CS219591A3 (en) 1992-03-18
RO109338B1 (ro) 1995-01-30
DE69114198T2 (de) 1996-06-27
HU211659A9 (en) 1995-12-28
EP0467331A1 (en) 1992-01-22
ES2081397T3 (es) 1996-03-01
HU221803B1 (hu) 2003-01-28
PL291130A1 (en) 1992-11-16
HRP920491A2 (en) 1994-08-31
HU912408D0 (en) 1991-12-30
CA2046956C (en) 1999-01-05
HU9202619D0 (en) 1992-12-28
US5250518A (en) 1993-10-05
ATE129715T1 (de) 1995-11-15
CN1059728A (zh) 1992-03-25
DK0467331T3 (da) 1996-02-05
JPH05132497A (ja) 1993-05-28
HRP920491B1 (en) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279075B6 (sk) O-metylderiváty azitromycínu a a ich medziprodukt,
US6369035B1 (en) 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
SK15022000A3 (sk) 15-členné laktámové ketolidy s antibakteriálnou účinnosťou
US5629296A (en) 9A-N-(N'-carbamoyl)and 9A-N-(N'-thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9A-aza-9A-homoerythromycin A
US5434140A (en) 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates
US4833236A (en) Erythromycin derivatives
RU2328503C2 (ru) N''-ЗАМЕЩЕННЫЕ 9a-N-(N'-КАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ) И 9a-N-(N'-ТИОКАРБАМОИЛ-ГАММА-АМИНОПРОПИЛЬНЫЕ), ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА A И 5-O-ДЕЗОЗАМИНИЛ-9-ДЕЗОКСО-9-ДИГИДРО-9a-АЗА-9a-ГОМОЭРИТРОНОЛИДА A
EP1575969B1 (en) SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A
BG63164B1 (bg) 9-n-етенил производни на 9(s)-еритромициламин
US20070270356A1 (en) Substituted 9A-N-[N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N'(B-Cyanoethyl)-N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A
MXPA00003644A (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A