SI9011409A - O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them - Google Patents

O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them Download PDF

Info

Publication number
SI9011409A
SI9011409A SI9011409A SI9011409A SI9011409A SI 9011409 A SI9011409 A SI 9011409A SI 9011409 A SI9011409 A SI 9011409A SI 9011409 A SI9011409 A SI 9011409A SI 9011409 A SI9011409 A SI 9011409A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
methyl
represent
hydrogen
azithromycin
Prior art date
Application number
SI9011409A
Other languages
English (en)
Inventor
Gabrijela Kobrehel
Gorjana Lazarevski
Slobodan Djokic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SI9011409A publication Critical patent/SI9011409A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, d.d.
Ο-Metil derivati azitromicina, postopki in intermediati za njihovo pripravo ter postopki za pripravo farmacevtskih preparatov, kijih vsebujejo
Izum se nanaša na O-metil derivate azitromicina, nove polsintetične makrolidne antibiotike iz skupine azalidov z antimikrobnim delovanjem, njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, metode in intermediate za njihovo pridobivanje ter metode priprave in uporabe kot farmacevtskih preparatov, kijih vsebujejo.
Izum se nanaša na O-metil derivate azitromicina s splošno formulo (I)
kjer je
Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 - -CH3, R4 = H (la) Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = -CH3 (Ib)
Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = H, R4 = -CH3 (Ic) Rl = r2 =r4 = h, R3 = -CH3 (Id)
Rl = r2 =h, R3 = R4 = -ch3 (ie)
Rl = r2 =r3 = R r4 = -CH3 (If)
Rl = R4 =H, R2 = R3 = ‘CH3 (Ig)
Rl = H, R2 = R3 = R4 = -CH3 (Ih)
Rl = r3 =h, R2 = R4 = -CH3 (Ii) in na njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.
Eritromicin A je makrolidni antibiotik, katerega zgradbo karakterizira 14-členski aglikonski obroč s keto skupino v C-9 položaju (Bunch R. L. in sod.. US patent 2,653,899; 9/1953). Med makrolidnimi antibiotiki je na vodilnem mestu pri humani terapiji infekcijskih obolenj. V kislem okolju lahko preide v anhidroeritromicin, neaktiven C-6/C-12 metabolit spiroketalne zgradbe (Kurath P. in sod., Experientia 1971, 27, 362). Znano je, da se spirociklizacija eritromicina A uspešno inhibira s kemijsko transformacijo C-9 ketona ob pripravi C-9 oksima (Bokič S. in sod., Tetrahedron Lett., 1967, 1945) ali C-9(S), oz. C-9(R) amina (Egan R. S. in sod., J. Org. Chem., 1974, 39, 2492) ali z eliminacijo C-9 ketona in razširitvijo aglikonskega prstana (Kobrehel G. in sod., US patent 4,328,334 5/1982). Z Beckmannovim pregrajevanjem eritromicin A oksima in nato z redukcijo dobljenega iminoetra (Bokič S. in sod., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1881) je sintetiziran prvi 15-členski makrolidni antibiotik iz skupine azalidov, 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A. Z Nmetiliranjem na novo uvedene sekundarne amino skupine v aglikonskem obroču po modificiranem Eschvveiler-Clarkovem postopku s formaldehidom ob prisotnosti mravljinčne kisline (Kobrehel G. in S. Bokič, BE Pat. 892,357 7/1982) ali preliminarno zaščito amino skupin s prevajanjem v ustrezne N-okside in nato z alkiliranjem in redukcijo dobljenih N-oksidov (Bright G., US patent 4,474,768 10/1984) je pripravljen N-metil-1 l-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A (9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, IUPAC Nomenklatura organske kemije, 1979, 68 - 70, 459, 500 - 503), kateri se klinično obravnava? pod generičnim imenom AZITHROMYCIN. Razen večje stabilnosti v kisli sredini, z ozirom na izhoden antibiotik, kaže azitromicin povečano in vitro aktivnost z ozirom na gram-negativne mikroorganizme, izrazito višjo koncentracijo v tkivu in prav tako se preučuje možnost enodnevnega doziranja (ratshema J. in sod., Antimikrob. Agents Chemother., 1987, 31 1939).
Nadalje je znano, da se C-67C-12 spirociklizacija eritromicina A uspešno inhibira z Ometiliranjem hidroksilne skupine v C-6 položaju aglikonskega prstana (VVatanabe Y. in sod., US patent 4,331,803 5/1982). Z reakcijo eritromicina z benzilkloroformatom in nato z metiliranjem dobljenega 2’-O,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-derivatom ob eliminaciji zaščitnih skupin v 2’- in 3’- položaju in N-metiliranjem 3'-metilamino skupine pod reduktivnimi pogoji ob 6-O-metileritromicinu nastanejo značilne količine ll-Ometil- in 6,11-di-O-metileritromicina (Morimo S. in sod., J. Antibiotics 1984, 37, 187). večja selektivnost se doseže s preliminarnim oksimiranjem C-9 ketona ter O-metiliranjem ustreznih benziloksimino derivatov (Morimoto S. in sod., US patent 4,680,368 7/1987). 6-O-Metileritromicin klinično obravnavamo pod generičnim imenom CLARITHROMYCIN. Z ozirom na eritromicin A, klaritromicin pokaže povečano in vitro aktivnost z ozirom na gram-pozitivne mikroorganizme (Kirist H. A. in sod., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
Po znanem in utrjenem stanju tehnike O-metil derivati azitromicina in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli s kislinami, postopki in intermediati za njihovo pridobivanje ter postopki priprave farmacevtskih preparatov, ki jih vsebujejo, do danes niso bili znani.
Ugotovili smo, kar predstavlja predmet tega izuma, da O-metil derivate azitromicina, nove polsintetične antibiotike iz skupine azalidov z antimikrobnim delovanjem in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami lahko pripravimo z reakcijo azitromicina ali njegovega dihidrata (Dokič S. in sod., J. Chem. Research (S), 1988, 152 - 153; (M) 1988, 1239 - 1261) z benzilklorformatom in nato z O-metiliranjem hidroksilnih skupin v C-6 in C-ll položaju dobljenega 2’-O,3’-Nbis(benziloksikarbonil)-N-demetilazitromicina z metiljodidom ob prisotnosti ustreznih baz in nato z eliminacijo zaščitnih benziloksikarbonilnih skupin v 2’- in 3’- položaju s postopkom hidrogenolize ter z reduktivnim N-metiliranjem 3’-metilamino skupine s formaldehidom ob prisotnosti mravljinčne kisline ali drugega redukcijskega sredstva in nato po potrebi z reakcijo z anorganskimi ali organskimi kislinami.
Ugotovili smo, da se dajo pripraviti O-metil derivati azitromicina s splošno formulo (I) ch3
kjer je
Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = -CH3, R4 = H (la) Rl = r2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = -CH3 (Ib)
Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = H, R4 = -CH3 (Ic) Rl = r2 =r4 = h, R3 = -CH3 (Id)
Rl = r2 =h, r3 = r4 = -CH3 (le)
Rl = r2 =r3 = H, R4 = -ch3 (If)
Rl = R4 =H, R2 = R3 = 'CH3 (lg)
Rl = H, R2 = R3 = R4 = -CH3 (Ih)
Rl = R3 =h, R2 = R4 = -CH3 (Ii) in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, z reakcijo azitromicina ali njegovega dihidrata s formulo (Ila)
Ila R1 = H, R2 = -CH3
Ilb Rl = R2 = CO2CH2C6H5 kjer Rl predstavlja vodik, R2 je -CH3 skupina, z benzilkloroformatom z viškom ustrezne baze, kot je natrijev hidrogen karbonat, v reakcijskem inertnem topilu, kot je benzen, pri temperaturi od 25 °C do 60 °C, v času od 3 do 24 ur, odvisno od temperature reakcije in nato z = O-metiliranjem hidroksilnih skupin v C-6 in C-ll položaju dobljenega 2’-O,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetilazitromicina s formulo (Ilb), kjer sta Rl in R2 medsebojno enaka in pomenita benziloksikarbonilno skupino z 1 - 18 molskim prebitkom ustreznega sredstva za metiliranje, kot je metil jodid, dimetilsulfat, metilmetan sulfonat ali metil p-toluensulfonat, ob prisotnosti ustrezne baze kot je npr. natrijev hidrid, kalijev ali natrijev lug v polarnem topilu kot npr. dimetilsulfoksid ali Ν,Ν-dimetilformamid ali zmes z inertnim topilom, kot so npr. tetrahidrofuran, acetonitril, etilacetat, 1,2-demetoksietan pri temperaturi od 0 °C d osobne temperature, v času od 4 do 30 ur, da dobimo zmes 2’-O,3-Nbis(benziloksikarbonil)-N-demetil-6-O-metil-azitromicina (la), kjer sta Rl in R2 medsebojno enaka in predstavljata benzioksikarbonilno skupino. R3 predstavlja -CH3 skupino, R4 predstavlja vodik, 2’-O,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetil-6,ll-di-Ometilazitromicin (Ib), kjer sta Rl in R2 enaka in predstavljata benziloksikarbonilni skupini in R3 in R4 predstavljata -CH3 skupino in 2’-0,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-Ndemetil-ll-O-metilazitromicin (lc), kjer sta Rl in R2 medsebojno enaka in predstavljata benziloksikarbonilni skupini, R3 predstavlja vodik in R4 predstavlja -CH3 skupino, ki jo po potrebi podvržemo
A) separaciji na stolpcu silikagela (Siliča gel 60, Merck Co., 70 -230 mesh) ob uporabi sistema topil CH2C12:CH3OH:NH4OH (90:9:1.5) da dobimo kromatografsko homogeno spojino (la) z Rf 0.794, (Ib) z Rf 0.816 in (lc) z Rf 0.943, ki jih nato podvržemo eliminaciji zaščitnih benziloksikarbonilnih skupin v 2’- in 3’- položaju s postopkom hidrogenolize v raztopini nižjih alkoholov kot npr. metanola ali etanola, ob prisotnosti katalizatorja kot npr. paladijskega črnila ali paladija na oglju v atmosferi vodika pod tlakom od 1 - 20 bar, ob mešanju reakcijske zmesi v teku 4 do 14 ur pri sobni temperaturi, da dobimo po filtraciji katalizatorja in izolaciji produkta z običajnimi postopki pH gradient ekstrakcije (pH 5.0 in pH 9.0) iz vode z ustreznim hidrofobnim topilom kot so kloroform, diklormetan, etilacetat in podobno, 6-O-metil-Ndemetilazitromicin (Id), kjer Rl , R2 in R4 predstavljajo vodik in R2 predstavlja -CH3 skupino ali 6,11-di-O-metil-N-demetilazitromicin (le), kjer Rl in R2 predstavljata vodik, R2 in R^ predstavljata-CH3 skupino ali 11-O-metil-N-demetilazitromicin (If), kjer Rl, R2 in R2 predstavljajo vodik, predstavlja -CH3 skupino, ki jih nato podvržemo redukcijskem N-metiliranju 3’-metilamino skupine z 1- 3 ekvivalenti formaldehida (37%) ob prisotnosti enake količine mravljinčne kisline (98 - 100 %) ali nekega drugega vira vodika, v reakcijsko inertnem topilu kot so npr. halogenirani ogljikovodiki, kot. npr. kloroform ali nižji alkoholi, kot npr. metanol ali etanol, nižji ketoni kot npr. aceton pri temperaturi refluksiranja reakcijske zmesi v teku 2 do 8 ur, da dobimo po izolaciji produkta z običajnimi metodami pH gradient ekstrakcije (pH 5.0 in pH 9.0) 6-O-metilazitromicin (Ig), kjer sta Rl in R^ medsebojno enaka in predstavljata vodik in R2 in R2 predstavljata -CH3 skupino ali 6,11-di-O-metilazitromicin (Ih), kjer Rl predstavlja vodik in so R2, R-1 in R^ medsebojno enaki in skupaj predstavljajo -CH3 skupino ali ll-O-metilazitromicin (Ii), kjer sta Rl in R2 medsebojno enaka in predstavljata vodik in R2 in R^ predstavljata -CH3 skupino, ali alternativno
B) eliminaciji zaščitnih benziloksikarbonilnih skupin v 2’- in 3’- položajih s postopkom hidrogenolize kot smo navedli v točki A), da dobimo zmes 6-O-metil- (Id), 6,11-di-Ometil- (le) in 11-O-metil-N-demetilazitromicina (If),katero podvržemo reduktivnemu N-metiliranju s formaldehidom (37%) ob prisotnosti mravljinčne kisline (98 - 100%) ali nekega drugega vira vodika, kot smo navedli v A), da dobimo zmes 6-O-metil- (Ig), 6,11-di-O-metil- (Ih) in ll-O-metilazitromicina (Ii), kjer imajo Rl. R2, R2 in R^ zgoraj navedeni pomen, katero nato podvržemo separaciji na stolpcu silikagela ob uporabi sistema topila ChbCbUH^-Ol-hNl^OH (90:9:1.5). da dobimo kromatografsko homogen (TLC. isti sistem topila), (lg) z Rf 0.494, ( Ih) z Rf 0.575 ii; f Ii) z Rf 0.536.
Farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, ki so prav tako predmet tega izuma, pridobimo z reakcijo O-metil derivatov azitromicina s formulo (I) z najmanj ekvimolsko količino ustrezne anorganske ali organske kisline, kot so klorovodikova, jodovodikova, žveplova, fosforna, ocetna, propionska, trifluorocetna, maleinska, citronska, stearinska, jantarna, etiljantarna, metansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, laurilsulfonska in podobne v reakcijskem inertnem topilu. Adicijske soli izoliramo s filtracijo - v kolikor so netopne v reakcijskem inertnem topilu - z obarjanjem s pomočjo netopila ali odparevanjem topila, najpogosteje z liofilizacijo.
Ο-Metil derivati azitromicina (Ig), (Ih) in (Ii) in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami imajo močno antimikrobno delovanje. Antibakterijska in vitro aktivnost je določena s skupino gram-pozitivnih in gram-negativnih test-bakterij in kliničnih izolatov.
Rezultati izraženi kot minimalne inhibicijske koncentracije (MIC, ^g/ml) kažejo, da se z 6-O-metiliranjem azitromicina poveča antibakterijska aktivnost v odnosu na eritromicin A (Tabela 1 in Tabela 2). Glede na dobljene rezultate pripravljene spojine lahko uporabimo kot antibiotike za zdravljenje raznih infekcijskih bolezni v običajnih farmacevtskih oblikah.
Tabela 1. Antibakterijska in vitro aktivnost 6-O-metilazitromicina (Ig) v primerjavi z eritromicinom A
Posk. organizem Minimalne inhibitorne koncentracije (MlCvjug/ml)
Eritromicin A (Ig)
Staphylococcus ciureus ATCC 6538 P < 0.4 < 0.4
Streptococcus faecalis ATCC 8043 < 0.4 < 0.4
Sarcina lutea ATCC 9341 < 0.4 < 0.4
Escherichia coli ATCC 10536 50.0 1.6
Klebsiella pueuniouiae ATCC 10031 > 50.0 12.5
Pseudomonas aeruginosa NETC 10490 > 50.0 > 50.0
Tabela 2. Antibakterijska in vitro aktivnost 6-O-metilazitromicina (Ig) v primerjavi z eritromicinom A v seriji sveže izoliranih kliničnih izolatov
Posk. organizem Minimalne inhibitorne koncentracije (MICvgg/ml)
Eritromicin A (Ig)
Staphylococcus
aureus 10099 0.1 0.05
Staphylococcus saprophyticus 3947 0.4 0.4
Enterococcus 10390 0.8 0.8
Staphylococcus aureus 10097 0.1 0.05
Sireptococcus pneuinoniae 4050 0.1 0.025
Haemophylus influenzae 4028 0.05 0.05
Postopek priprave O-metil derivatov azitromicina prikazujejo naslednji primeri, ki v ničemer ne omejujejo obseg izuma.
Primer 1
Z^-OD^N-Bisfbenziloksikarbonil j-N-demetilazitromicin (Ilb);
Metoda A - Raztopini azitromicin dihidrata (30 g, 0.038 molov) v 140 ml suhega benzena smo dodali ΝηΗΟΟβ (48 g), reakcijsko zmes smo segrevali in mešali pri 55 do
60 °C in nato postopoma 1 uro dokapavali 75 ml (89.63 g. 0.53 molov) benzilkloroformata. Reakcijsko suspenzijo smo mešali pri isti temperaturi 3 ure in jo pustili stati čez noč pri sobni temperaturi. Benzensko suspenzijo smo trikrat ekstrahirali s 150 ml 0.25N HCl, benzensko raztopino sušili nad CaCl2, filtrirali in uparili pod zmanjšanim tlakom do gostega olja. Dobljeni ostanek smo dokapavali ob intenzivnem mešanju v 500 ml ohlajenega petroletra, reakcijsko suspenzijo mešali ob hlajenju nadaljnje 4 ure, usedlino filtrirali, izprali s petroletrom ter sušili, da smo dobili 27.5 g (71.6%) naslovnega produkta, tal. 95 - 102 °C.
TLC, CH2CI2-CH3OH-NH4OH (90:9:1.5) Rf 0.925
IR(CHC13): 3510, 3350, 2960,1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255,1160, 1115,1050, 995 cm’1.
IH NMR (CDCI3): 2.301 (3H, 9a-NCH3), 2.844, 2.802 (3H, 3’-NCH3), 3.397 ppm (3H, 3”-OCH3).
2’-Q,3,-N-Bis(benziloksikarbonil)-N-demetilazitromicin (Ilb):
Metoda B - Raztopini benzilkloroformata (30 ml, 0.21 molov) v 50 ml suhega benzena smo dodali ob mešanju NaHCO3 (22 g) in nato postopoma 3 ure po 15 g (0.019 molov) azitromicina. V trenutku koje dodano 3/4 od skupne količine azitromicina, smo dodali še nadaljnjih 15 ml (0.106 molov) benzilkloroformata. Reakcijsko zmes smo mešali 24 ur pri sobni temperaturi, filtrirali in filtrat trikrat ekstrahirali s 150 ml 0.25N HCl, sušili nad MgSO4 ter uparili pod zmanjšanim tlakom. Z dodatkom petroletra nastane usedlina surovega 2’-0,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetilazitromicin, dobljeno usedlino smo filtrirali in takoj nato suspendirali ob mešanju v 50 ml hladnega etra. reakcijsko suspenzijo smo mešali 1 uro pri sobni temperaturi, usedlino filtrirali in sušili, da smo dobili 8.67 g (43.09 %) TLC homogenega produkta z enakimi fizikalnokemijskimi konstantami, kot smo navedli v Metodi A.
Primer 2
O-Metiliranje 2’-O.3’-N-Bis(benziloksikarbonil)-N-demetilazitromicin a (la), (Ib) in (lej
Raztopini 6 g (0.006 molov) produkta iz Primera 1 v 64 ml dimetilsulfoksida in tetrahidrofurana (1:1) smo dodali 6.6 ml (0.106 molov) metiljodida in nato postopoma 4 ure pri sobni temperaturi 1.2 g (cca. 0.03 mole) 55 - 60 % NaH v olju. Reakcijsko suspenzijo smo mešali nadaljnjih 5 ur, pustili stati čez noč in nato izlili k nasičeni raztopini NaCl (100 ml) ter dvakrat ekstrahirali s 100 ml etilacetata. Združene organske ekstrakte smo trikrat oprali s 100 ml nasičene raztopine NaCl, sušili nad K2CO3 ter uparili, da smo dobili 6.35 g surovega produkta, ki smo ga podvrgli hidrogenolizi po postopku opisanem v Primeru 9, ali pa po potrebi očistili s kromatografijo na stolpcu silikagela (Siliča gel 60, Merck Co., 70 - 230 mesh) s pomočjo sistema topil CH2Cl2:CH3OH:NH4OH (90:9:1.5).
Iz 1.5 g surovega prodkta smo s koncentriranjem in uparjenjem frakcij z Rf 0.943 (TLC.
isti sistem topil) dobili 0.38 g kromatografsko čistega 2’-0,3’-N-bis(benziloksikarbonil)N-demetil-ll-O-metil azitromicin (Ic);
iH NMR (CDCI3): 2.239 (3H, 9a-NCH3), 2.805, 2.847 (3H, 3’-NCH3), 3.374 (3H, 3”-OCH3) in 3.573 ppm (3H, II-OCH3).
Z uparjejem frakcij z Rf 0.816 smo dobili 0.316 g 2’-0,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-Ndemetil-6,ll-di-0-metilazitromicina (Ib);
IR(CHC13): 3570, 3490,1740,1690,1455,1380,1330,1295,1260, 1200,
1160,1120,1095,1055,1005, 990, 980 cm’1.
IH NMR (CDC13): 2.292 (3H, 9a-NCH3), 2.838, 2.795 (3H, 3’-NCH3), 3.380 (6H, 6-OCH3 in 3”-OCH3), 3.488 ppm (3H, 11-OCH3).
13C NMR (CDC13): 177.939 (C-l), 69.471 (C-9), 35.271 (9a-NCH3), 88.994 (C-ll), 52.892 (6-OCH3), 61.09 (11-OCH3), 36.851 (3’-NCH3) in 49.549, 49.154 ppm (3”-OCH3).
S koncentriranjem in uparjenjem frakcije Rf 0.794 do suhega smo dobili 0.646 g 2’-O,3’N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetil-6-0-metil-azitromicina (la);
EI-MS m/z 1016 (M+)
IR(CHC13): 3670, 3500, 2960, 2920, 1740, 1690, 1450, 1380, 1325,
1290, 1255, 1200, 1160, 3120, 1050, 995 cm'1.
iH NMR (CDC13): 2.288 (3H, 9a-NCH3), 2.805, 2.847 (3H, 3’-NCH3) in 3.380 ppm (6H, 6-OCH3 in 3”-OCH3).
13C NMR (CDC13): 177.764 (C-l), 68.850 (C-9), 34.851 (9a-NCH3), 74.661 (C-ll), in 52.822 ppm (6-OCH3).
Primer 3
6-O-metil-N-demetilazitromicin (Id) - 2.0 g (0.002 mola) 2’-O,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetil-6-O-metil-azitromicina (la) smo raztopili v 30 ml etanola. Raztopini smo dodali 10 ml vode, ki je vsebovala 0.185 ml ocetne kisline in 0.3 g natrijevega acetata in 0.7 g Pd/C 10 %. Reakcijsko zmes smo mešali pod pritiskom vodika 10 bar, 10 ur, katalizator filtrirali in uparili do suhega. Ostanek smo raztopili v CHC13 (30 ml), dodali vodo (30 ml), pH reakcijske zmesi naravnali z IN HCl na 5.0, sloje oddvojili in vodni sloj še dvakrat ekstrahirali s 15 ml CHC13. Vodni raztopini smo dodali CHC13 (30 ml), pH naravnali z mešanjem na 9.0 (2N NaOH), sloje oddvojili in vodni sloj še dvakrat ekstrahirali s 15 ml CHC13. Združene organske ekstrakte s pH 9.0 smo sušili nad K2CO3, filtrirali ter uparili, da smo dobili 1.03 g (70%) naslovnega produkta.
TLC, Rf 0.282
IR(CHC13): 3670, 3500, 2960, 2920, 1725, 1460, 1375, 1345, 1320, 1280, 1260, 1165, 1120,1085, 1045, 1010, 995, 900 cm’1.
IH NMR (CDCI3): 2.278 (3H, 9a-NCH3), 2.406 (3H, 3’-NCH3), 3.312 (3H, 3”-OCH3), 3.384 ppm (3H, 6-OCH3).
Primer 4
6.11-Di-O-metil-N-demetilazitromicin (Ie) - Po postopku opisanem v Primeru 3, smo iz 0.165 g (0.16 mmolov) 2’-0,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetil-6,ll-di-0-metil azitromicina (Ib) s hidrogenolizo s Pd/C 10 % v etanolu v prisotnosti pufra natrijev acetat-ocetna kslina (pH 5.0) dobili 0.093 g (76.2 %) kromatografsko homogenega naslovnega produkta, tal. 95 - 98 °C.
M+ 762
TLC, Rf 0.331
Ih NMR(CDC13): 2.252 (3H, 9a-CH3), 2.393 (3H, 3’-NCH3), 3.308 (3H, 3”-OCH3), 3.374 (3H, 6-OCH3) in 3.518 ppm (3H, 11-OCH3).
Primer 5
11-O-metil-N-demetilazitromicin (If) - Po postopku opisanem v Primeru 3 smo iz 0.250 g (0.246 mmolov) 2’-O,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetil-ll-O-metilazitromicina (Ic) s hidrogenolizo v metanolu ob prisotnosti pufra natrijev acetat-ocetna kislina (pH 5.0) in Pd/C 10 %, dobili 0.168 g (89,5 %) 11-O-metil-Ndemetilazitromicina;
TLC, Rf 0.367
IR(CDC13): 3500, 2970, 2940, 1736, 1460, 1380, 1165cnr]
Primer 6
6-O-Metilazitromicin fig) - Raztopini 0.78 g (0.00104 molov) 6-O-metil-Ndemetilazitromicina (Id) v CHC13 (50 ml) smo dodali 0.085 ml (0.00113 molov) formaldehida (37 %) in 0.078 ml (0.00203 molov) mravljinčne kisline (98 - 100 %). Reakcijsko zmes smo mešali ob refluksu 8 ur, ohladili do sobne temperature in izlili v ml vode. pH Reakcijske zmesi smo naravnali z IN HC1 na 5.0, sloje oddvojili in vodni sloj ekstrahirali še dvakrat z 20 ml CHCI3. Vodnemu delu smo dodali 20 ml CHCI3, pH naravnali z 2N NaOH na 9.0, sloje oddvojili in vodni sloj še dvakrat ekstrahirali z 20 ml CHCI3. Združene CHCI3 ekstrakte pri pH 9.0 smo sušili nad K2CO3 ter uparili, da smo dobili 0.495 g (62,74 %) produkta iz naslova, ki smo ga po potrebi očistili s kromatografijo na stolpcu silikagela s pomočjo sistema topil CH2Cl2:CH3OH:NH4OH (90:9:1.5);
TLC, Rf 0.494
IR (KBr): 3500, 2980, 2940,1740, 1462, 1385, 1330, 1280, 1260, 1170,1112,1059,1018 in 1055 cm'l lH NMR(CDC13): 2.292 (9H, 3’-N(CH3)2 in 9a-N-CH3), 3.335 (3H, 3”-OCH3) in 3.384 ppm (3H, 6-OCH3).
13C NMR(CDC13): 177.540 (C-l), 68.850 (C-9), 36.851 (9a-NCH3), 78.106 (C-6), 52.822 (6-OCH3), 61.627 (C-10), 40.350 (3’-N(CH3)2) in 49.457 ppm (3”-OCH3). Biološka aktivnost: 1 mg vsebuje 754 /zg azitromicina.
Primer 7
6.11-Di-O-metilazitromicin (Ih) - Po postopku opisanem v Primeru 6, smo iz 0.181 g (0.237 mmolov) 6,11-di-O-metil-N-demetilazitromicina (le) z redukcijskim Nmetiliranjem s formaldehidom (37 %) ob prisotnosti mravljinčne kisline (98 - 100 %) dobili 0.12 g (65.6 %) naslovnega produkta; EI-MS m/z 776 (M + )
TLC, Rf 0.575 lH NMR(CDC13); 2.292 (3H, 9a-N-CH3), 2.318 (6H. 3’-N(CH3)2), 3.321 (3H, 3OCH3), 3.38 (3H, 6-OCH3) in 3.524 ppm (3H. II-OCH3).
]3C NMR(CDC13): 177.540 (C-l), 68.237 (C-9), 36.739 (9a-NCH3), 88.112 (C-ll), 52.653 (6-OCH3) in 61.852 ppm (II-OCH3).
Primer 8
11-O-Metilazitromicin (Ii) - Po postopku opisanem v Primeru 6, smo iz 0.32 g (0.43 mmolov) 11-O-metil-N-demetikizitromicina (If) z redukcijskim N-metiliranjem s formaldehidom (37 %) ob prisotnosti mravljinčne kisline (98 - 100 %) dobili 0.238 g (72.44 %) ll-O-metil-derivata (Ii) iz naslova;
TLC, Rf 0.536
IR (KBr); 3510, 2975, 2940, 1738, 1460, 1350, 1165, 1054 cm’1 lH NMR (CDCI3): 2.246 (3H, 9a-CH3), 2.301 (6H, 2’-N(CH3)2),
3.348 (3H, 3”-OCH3) in 3.590 ppm (3H, 11-OCH3).
Primer 9
6-0-Metilazitromicin (Ig), 6,11-di-O-metilazitromicin (Ih) in 11-0-metilazitromicin (Ii) (Metoda B) - (1). Raztopini 2.16 g surovega produkta iz Primera 2 v etanolu (30 ml) smo dodali 10 ml vode, ki vsebuje 0.185 ml ocetne kisline in 0.3 g natrijevega acetata in 0.7 g Pd/C 10 % in nato reakcijsko zmes podvrgli (izpostavili?) hidrogenolizi kot smo opisali v Primeru 3. Pri pH 9.0 smo dobili 0.98 g zmesi 6-O-metil- (Id), 6,11-di-O-metil(Ie) in ll-o-metil-N-demetilazitromicina (If). (2) 0.98 g zmesi dobljene pod (19 smo raztopili v CHC13 (50 ml), dodali 0.106 ml formaldehida (37 %) in 0.096 ml mravljinčne kisline (98 -100 %) in podvrgli (izpostavili?) N-metiliranju kot smo opisali v Primeru 6. Pri pH 9.0 smo izolirali 0.537 g zmesi , ki smo jo izpostavili kromatografiji na stolpcu silikagela (Siliča gel 60, Merck Co., 70 - 230 mesh) s pomočjo sistema topil CH2Cl2:CH3OH:NH4OH (90:9:1.5), da smo dobili 0.238 g kromatografsko homogenega (Ig) z Rf 0.494, 0.145 g (Ih) z Rf 0.575 in 0.105 g (Ii) z Rf 0.536.

Claims (13)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Ο-Metil derivati azitromicina s splošno formulo (I), ch3 kjer je r1 = r2 — CO2CH2C6H5, R3 = -CH3, R4 = H (Ia)
    Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = r4 = _ch3 (Ib)
    Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = H, R4 = -CH3 (lc)
    Rl = r2 =r4 = h, R3 = -CH3 (Id)
    Rl = r2 =H, R3 = R4 = -CH3 (le)
    Rl = r2 =r3 = H) r4 = -CH3 (If)
    Rl = R4 =H, R2 = r3 = -CH3 (Ig)
    Rl = H, = R3 = r4 = -CH3 (Ih)
    Rl = r3 =h, R2 = R4 = -CH3 (Ii) in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.
  2. 2. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označen s tem, da sta Rl in R2 medsebojno enaka in predstavljata benziloksikarbonilno skupino, R3 predstavlja -CH3 skupino in R^ je vodik.
  3. 3. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označen s tem, da sta Rl in R2 medsebojno enaka in predstavljata benziloksikarbonilno skupino, R3 in R^ predstavljata -CH3 skupino.
  4. 4. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označen s tem, da sta R4 in R2 medsebojno enaka in predstavljata benziloksikarbonilno skupino, R2 je vodik in R4 predstavlja -CH3 skupino.
  5. 5. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označen s tem, da so R4 in R2 in R4 medsebojno enaki in predstavljajo vodik, in R3 predstavlja -CH3 skupino.
  6. 6. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označen s tem, da sta R4 in R2 medsebojno enaka in predstavljata vodik in R2 in R4 predstavljata -CH3 skupino.
  7. 7. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označen s tem, da so R4, R2 in R·3 medsebojno enaki in predstavljajo vodik, R4 pa predstavlja -CH3 skupino.
  8. 8. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označen s tem, da sta R4 in R4 medsebojno enaka in predstavljata vodik in R2 in R2 predstavljata -CH3 skupino.
  9. 9. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označena s tem, da R4 predstavlja vodik, R2, R2 in R4 so medsebojno enaka in predstavljajo -CH3 skupino.
  10. 10. Ο-Metil derivat azitromicina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R4 in R-3 medsebojno enaka in predstavljata vodik ter R2 in R4 predstavljata -CH3 skupino.
  11. 11. Snov s formulo (Ilb) kjer sta Rl in R2 medsebojno enaka in predstavljata benziloksikarbonilno skupino.
  12. 12. Postopek za pripravo O-metil derivatov azitromicina s splošno formulo I ch3 kjer je r1 = r2 = CO2CH2C6H5, R3 = -CH3, R4 = H (Ia)
    Rl = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = -CH3 (Ib) r1 = r2 — CO2CH2C6H5, R3 = H, R4 = -CH3 (Ic)
    R1 = R2 =R4 = H, R3 = 'CH3 (Id)
    R1 = R2 =H, R3 = R4 = 'CH3 (Ie)
    Rl = r2 =r3 = h, R4 = -CH3 (If) r1 = R4=h,R2 = R3 = -CH3 (Ig)
    R1 = H, R2 = R3 = R4 = -CH3 (Ih)
    R1 = R3 =H, R2 = R4 = -CH3 (Ii) in njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, z reakcijo azitromicina ali njegovega dihidrata s formulo (Ila)
    Ila Rl = H, R2 = -CH3
    Ilb Rl = R2 = CO2CH2C6H5 kjer Rl predstavlja vodik, R2 je -CH3 skupina, z benzilkloroformatom z viškom ustrezne baze, kot je natrijev hidrogen karbonat, v reakcijskem inertnem topilu, kot je benzen, pri temperaturi od 25 °C do 60 °C, v času od 3 do 24 ur, odvisno od temperature reakcije in nato z = O-metiliranjem hidroksilnih skupin v C-6 in C-ll položaju dobljenega 2’-O,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetilazitromicina s formulo (Ilb), kjer sta Rl in R2 medsebojno enaka in pomenita benziloksikarbonilno skupino z 1 - 18 molskim prebitkom ustreznega sredstva za metiliranje, kot je metil jodid, dimetilsulfat, metilmetan sulfonat ali metil p-toluensulfonat, ob prisotnosti ustrezne baze kot je npr. natrijev hidrid, kalijev ali natrijev lug v polarnem topilu kot npr. dimetilsulfoksid ali N,N-dimetilformamid ali zmes z inertnim topilom, kot so npr. tetrahidrofuran, acetonitril, etilacetat, 1,2-demetoksietan pri temperaturi od 0 °C d osobne temperature, v času od 4 do 30 ur, da dobimo zmes 2’-O,3-Nbis(benziloksikarbonil)-N-demetil-6-0-metil-azitromicina (la), kjer sta RA in R2 medsebojno enaka in predstavljata benzioksikarbonilno skupino. R2 predstavlja -CH3 skupino, R^ predstavlja vodik, 2’-0,3’-N-bis(benziloksikarbonil)-N-demetil-6,ll-di-0metilazitromicin (Ib), kjer sta Rl in R2 enaka in predstavljata benziloksikarbonilni skupini in R2 in R^ predstavljata -CH3 skupino in 2’-O,3’-IN-biS(benziloksikarbonil)-Ndemetil-ll-O-metilazitromicin (Ic), kjer sta Rl in R2 medsebojno enaka in predstavljata benziloksikarbonilni skupini, R2 predstavlja vodik in R^ predstavlja -CH3 skupino, ki jo po potrebi podvržemo
    A) separaciji na stolpcu silikagela (Siliča gel 60, Merck Co., 70 -230 mesh) ob uporabi sistema topil CH2Cl2:CH3OH:NH4OH (90:9:1.5) da dobimo kromatografsko homogeno spojino (la) z Rf 0.794, (Ib) z Rf 0.816 in (Ic) z Rf 0.943, ki jih nato podvržemo eliminaciji zaščitnih benziloksikarbonilnih skupin v 2’- in 3’- položaju s postopkom hidrogenolize v raztopini nižjih alkoholov kot npr. metanola ali etanola, ob prisotnosti katalizatorja kot npr. paladijskega črnila ali paladija na oglju v atmosferi vodika pod tlakom od 1 - 20 bar, ob mešanju reakcijske zmesi v teku 4 do 14 ur pri sobni temperaturi, da dobimo po filtraciji katalizatorja in izolaciji produkta z običajnimi postopki pH gradient ekstrakcije (pH 5.0 in pH 9.0) iz vode z ustreznim hidrofobnim topilom kot so kloroform, diklormetan, etilacetat in podobno, 6-O-metil-Ndemetilazitromicin (Id), kjer Rl , R2 in R^ predstavljajo vodik in R2 predstavlja -CH3 skupino ali 6,11-di-O-metil-N-demetilazitromicin (le), kjer Rl in R2 predstavljata vodik, RJ in R^ predstavljata-CH3 skupino ali ll-O-metil-N-demetilazitromicin (If), kjer Rl, R2 in R2 predstavljajo vodik, R^ predstavlja -CH3 skupino, ki jih nato podvržemo redukcijskem N-metiliranju 3’-metilamino skupine z 1- 3 ekvivalenti formaldehida (37%) ob prisotnosti enake količine mravljinčne kisline (98 - 100 %) ali nekega drugega vira vodika, v reakcijsko inertnem topilu ko; >0 npr. halogenirani ogljikovodiki, kot. npr. kloroform ali nižji alkoholi, kot npr. metanol ali etanol, nižji ketoni kot npr. aceton pri temperaturi refluksiranja reakcijske zmesi v teku 2 do 8 ur, da dobimo po izolaciji produkta z običajnimi metodami pH gradient ekstrakcije (pH 5.0 in pH 9.0) 6-O-metilazitromicin (Ig), kjer sta Rl in R^ medsebojno enaka in predstavljata vodik in R2 in R2 predstavljata -CH3 skupino ali 6,1 l-di-O-metilazitromicin (Ih), kjer Rl predstavlja vodik in so R2, R2 in R^ medsebojno enaki in skupaj predstavljajo -CH3 skupino ali 11-O-metilazitromicin (Ii), kjer sta Rl in R^ medsebojno enaka in predstavljata vodik in R^ in R4 predstavljata -CH3 skupino, ali alternativno
    B) eliminaciji zaščitnih benziloksikarbonilnih skupin v 2’- in 3’- položajih s postopkom hidrogenolize kot smo navedli v točki A), da dobimo zmes 6-O-metil- (Id), 6,11-di-Ometil- (Ie) in 11-O-metil-N-demetilazitromicina (If),katero podvržemo reduktivnemu N-metiliranju s formaldehidom (37%) ob prisotnosti mravljinčne kisline (98 - 100%) ali nekega drugega vira vodika, kot smo navedli v A), da dobimo zmes 6-O-metil- (Ig), 6,11-di-O-metil- (Ih) in 11-O-metilazitromicina (Ii), kjer imajo Rl, R^ r3 in R4 zgoraj navedeni pomen, katero nato podvržemo separaciji na stolpcu silikagela ob uporabi sistema topila ΟΗ^Ο^ΟΗβ-ΟΗιΝΗζίΟΗ (90:9:1.5), da dobimo kromatografsko homogen (TLC, isti sistem topila), (Ig) z Rf 0.494, (Ih) z Rf 0.575 in (Ii) z Rf 0.536, katere po potrebi podvržemo reakciji z najmanj enim ekvivalentom anorganskih ali organskih kislin, da dobimo ustrezne farmacevtsko sprejemljive adicijske soli.
  13. 13. Postopek za pripravo farmacevtskega preparata z antibakterijsko aktivnostjo, označen s tem, da obsega antibakterijsko učinkovito količino snovi iz zahtevka 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
SI9011409A 1990-07-18 1990-07-18 O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them SI9011409A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU140990 1990-07-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9011409A true SI9011409A (en) 1995-10-31

Family

ID=25554060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9011409A SI9011409A (en) 1990-07-18 1990-07-18 O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5250518A (sl)
EP (1) EP0467331B1 (sl)
JP (1) JP2657132B2 (sl)
CN (1) CN1029738C (sl)
AT (1) ATE129715T1 (sl)
BG (1) BG60593B1 (sl)
CA (1) CA2046956C (sl)
CZ (1) CZ280640B6 (sl)
DE (1) DE69114198T2 (sl)
DK (1) DK0467331T3 (sl)
ES (1) ES2081397T3 (sl)
GR (1) GR3018330T3 (sl)
HR (1) HRP920491B1 (sl)
HU (4) HUT59935A (sl)
PL (1) PL166379B1 (sl)
RO (1) RO109338B1 (sl)
RU (1) RU2045533C1 (sl)
SI (1) SI9011409A (sl)
SK (1) SK279075B6 (sl)
UA (1) UA27105A1 (sl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
US6369035B1 (en) * 1997-10-16 2002-04-09 Pliva, Farmaceutska Industrja, Dioni{Haeck Over (C)}Ko Dru{Haeck Over (S)}Tvo 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
UA70972C2 (uk) 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HRP980646B1 (en) * 1998-12-30 2008-02-29 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Novel oleandomycin derivatives
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
HRP990116B1 (en) * 1999-04-20 2007-10-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
ATE306491T1 (de) 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
HRP20010301A2 (en) * 2001-04-27 2001-12-31 Pliva D D New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases
WO2003070173A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
WO2003070174A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1482957A4 (en) 2002-02-15 2006-07-19 Merckle Gmbh ANTIBIOTIC CONJUGATES
ITMI20022292A1 (it) * 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
AU2003264910A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-21 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives
US7435805B2 (en) 2003-05-30 2008-10-14 Glaxpsmithkline Istrazivacki O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
WO2005021567A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
US8080529B2 (en) * 2005-01-13 2011-12-20 Glaxo Group Limited Macrolides with anti-inflammatory activity
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
KR20110099791A (ko) 2009-01-30 2011-09-08 글락소 그룹 리미티드 항염증 마크롤리드
WO2010086350A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN101830949B (zh) * 2009-03-13 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用
WO2011131749A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Glaxo Group Limited New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases
CN102952166A (zh) * 2011-08-28 2013-03-06 山东方明药业集团股份有限公司 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法
CA2869461A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-03 Michael W. BURNET Anti-inflammatory macrolides
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
CN110799516A (zh) 2017-04-20 2020-02-14 来兴泰德基金会 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物
WO2018193125A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Novintum Biotechnology Gmbh Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents
CA3060509A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Federica Sotgia Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy
US11197872B2 (en) 2017-04-21 2021-12-14 Lunella Biotech, Inc. Vitamin C and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (CSCs)
CR20190524A (es) 2017-05-19 2020-01-10 Lunella Biotech Inc Antimitoscinas: inhibidores específicos de la biogénesis mitocondrial para erradicar células madre cancerosas
US12006553B2 (en) 2017-05-19 2024-06-11 Lunella Biotech, Inc. Companion diagnostics for mitochondrial inhibitors
CR20200033A (es) 2017-06-26 2020-03-05 Lunella Biotech Inc Mitocetoscinas: agentes terapéuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en células cancerosas

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
JPS61103890A (ja) * 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
EP0184921A3 (en) * 1984-12-08 1986-10-29 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
US4833236A (en) * 1986-05-02 1989-05-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin derivatives
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU215158B (hu) 1998-12-28
GR3018330T3 (en) 1996-03-31
HUT62307A (en) 1993-04-28
CN1029738C (zh) 1995-09-13
HUT59935A (en) 1992-07-28
PL166379B1 (en) 1995-05-31
JP2657132B2 (ja) 1997-09-24
DE69114198D1 (de) 1995-12-07
CZ280640B6 (cs) 1996-03-13
BG60593B1 (bg) 1995-09-29
HU9802439D0 (en) 1998-12-28
CA2046956A1 (en) 1992-01-19
UA27105A1 (uk) 2000-02-28
EP0467331B1 (en) 1995-11-02
BG94837A (bg) 1993-12-24
RU2045533C1 (ru) 1995-10-10
CS219591A3 (en) 1992-03-18
RO109338B1 (ro) 1995-01-30
DE69114198T2 (de) 1996-06-27
HU211659A9 (en) 1995-12-28
EP0467331A1 (en) 1992-01-22
ES2081397T3 (es) 1996-03-01
HU221803B1 (hu) 2003-01-28
PL291130A1 (en) 1992-11-16
HRP920491A2 (en) 1994-08-31
HU912408D0 (en) 1991-12-30
CA2046956C (en) 1999-01-05
HU9202619D0 (en) 1992-12-28
US5250518A (en) 1993-10-05
ATE129715T1 (de) 1995-11-15
CN1059728A (zh) 1992-03-25
DK0467331T3 (da) 1996-02-05
JPH05132497A (ja) 1993-05-28
HRP920491B1 (en) 1998-10-31
SK279075B6 (sk) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9011409A (en) O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
US6110965A (en) Ketolides from the class of 15-membered lactams
US6369035B1 (en) 3,6-hemiketals from the class of 9A-azalides
EP0657464B1 (en) 9a-N-(N&#39;-Carbamoyl) and 9a-N-(N&#39;-Thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
EP0606062B1 (en) 9-Deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin A 9a,11-cyclic carbamates
KOBREHEL et al. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF Ö-METHYLAZITHROMYCIN DERIVATIVES
EP1181298B1 (en) Novel 8a- and 9a-15-membered lactams
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
EP0927722B1 (en) Beta, Beta-disubstituted derivatives of 9-deoxo-9a-N-ethenyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
HRP970551A2 (en) Novel o-methyl azythromycin derivatives
MXPA00003644A (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
HRP980497A2 (en) NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES
HUT74073A (en) New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20090324