PL166379B1 - Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine a - Google Patents
Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine aInfo
- Publication number
- PL166379B1 PL166379B1 PL91291130A PL29113091A PL166379B1 PL 166379 B1 PL166379 B1 PL 166379B1 PL 91291130 A PL91291130 A PL 91291130A PL 29113091 A PL29113091 A PL 29113091A PL 166379 B1 PL166379 B1 PL 166379B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- azithromycin
- benzyloxycarbonyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003738 black carbon Substances 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 84
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4-dihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-10-methoxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ORVGLRAXIUNDTG-SBXXAWCKSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- -1 ketone oxime Chemical class 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- FZYUKBLYECHAGN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-11-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 FZYUKBLYECHAGN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N (e)-1,2-dimethoxyethene Chemical group CO\C=C\OC SJQBHNHASPQACB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000194103 Bacillus pumilus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186245 Corynebacterium xerosis Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000751182 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Species 0.000 description 1
- 241001221452 Staphylococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxolane Chemical compound CS(C)=O.C1CCOC1 SOHCYNFHNYKSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych O-metylowych po- chodnych azytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w któ- rym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru, albo R3 i R4 oznaczaja metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczaja atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, R4 i R5 oznaczaja metyl oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze azytromycyne lub jej dwuwodzian o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, poddaje sie reakcji z chloromrówczanem benzylu w obecnosci nadmiaru odpowiedniej zasady, korzystnie wodoroweglanu sodowego, w obojetnym dla reakcji roz- puszczalniku, korzystnie benzenie, a nastepnie prowadzi sie O-metylowanie grup hydroksylowych w pozycjach C-6, C-11 i C-4" powstalej 2 ' - 0 , 3'-N-bis(benzyloksykarbo- nylo)-N-demetyloazytromycyny A 6 wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczaja grupe benzyloksykarbonylowa, przy uzyciu odpowiedniego srodka metylujacego, w obecnosci odpowiedniej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku lub jego mieszaninie z obojetnym dla reakcji rozpu- szczalnikiem, po czym otrzymana mieszanine pochod- nych 0-metylo-2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N- demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja g rupe benzyloksykarbonylowa, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczaja atom wodoru, albo R3 i R4 oznaczaja metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczaja atom wodoru,... Wz ó r 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych O-metylowych pochodnych arytromycyny A i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych. Związki te stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych, które są szczególnie wskazane jako środki przeciwbakteryjne.
Erytromycyna A jest antybiotykiem makrolidowym, który ma budowę 14-członowego pierścienia aglikonowego posiadającego w pozycji C-9 grupę ketonową (Bunch R. L. i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 2 653 899; 9/1953); dotychczas była ona wiodącym antybiotykiem makrolidowym w leczeniu infekcji ludzi. W środowisku kwaśnym ulega ona jednakże łatwo przekształceniu w anhydroerytromycynę, która jest nieaktywnym metabolitem C-8/C-12 o budowie spiroketalu (Kurath P. i in., Experientia 1971,27 362). Wykazano, że spirocyklizację erytromycyny A hamuje się z powodzeniem metodą chemicznego przekształcenia ketonów C-9 po otrzymaniu oksymów C-9 (DjokićS.iin., Tetrahedron Lett., 1967, 1945) lub amin C-9 (R) i G-9 (S)(Egan R. S. i in., J. Org. Chem. 1974,39,2492), bądź przez eliminację ketonu C-9 po rozszerzeniu pierścienia aglikonowego (Kobrehel G. i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 328 334; 5/1982). A zatem, w wyniku przegrupowania Beckmanna oksymu erytromycyny A, po którym następowała redukcja otrzymanego iminoeteru (DjokićS.iin., J. Chem. Soc. PerkinTransi, 1986, 1881)otrzymywano 11-aza-10-dezoksy- 10-dihydroerytromycynęA (9-dezoksy-9a-aza-9a-homoerytromycynę A), która była pierwszym 15-członowym antybiotykiem makrolidowym z serii azalidów. Po metylacji formaldehydem w obecności kwasu mrówkowego nowo wprowadzonej drugorzędowej grupy aminowej w pierścieniu aglikonowym według zmodyfikowanej procedury Eschweliera-Clarka (KobrehlG. iDjokićS., opis patentowy BE numer 892 357; 7/1982), lub po wstępnym zabezpieczeniu grup aminowych metodą przekształcenia w odpowiadające N-tlenki, a następnie alkilacji i redukcji otrzymanych N-tlenków (Bright G., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 474 768; 10/1984), otrzymano N-metylo-11-aza-10-dezoksy-10-dihydroerytromycynę A (9-dezoksy-9a-aza-9a-metylo-9ahomoerytromycynę A) (IUPAC Nomenclature of Organie Chemistry, 1979,68 - 70,459,500 - 503), którą testuje się klinicznie pod niewłaściwą nazwą azytromycyna.
W porównaniu z antybiotykiem wyjściowym, azytromycyna przejawia, poza większą trwałością w środowisku kwaśnym, także podwyższoną aktywność in vitro przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym i znacząco wyższe stężenie w tkankach; testuje się nawet możliwość stosowania jej w jednej dawce dziennej (Ratshema J. i in., Antimicrob. Agents Chemother., 1987, 31,1939).
166 379
Ponadto wykazano, że C-6/C-12 spirocyklizację erytromycyny A skutecznie hamuje się metodą O-metylacji grupy hydroksylowej w pozycji C-6 pierścieniaa aglionooweoo (Wataaabe Y. i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 331 803; 5/1939). W wyniku reakcji erytromycyny A z chloromrówczanem benzylu, po której następuje metylacja otrzymanej pochodnej 2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylowej) po eliminacji grup zabezpieczających w pozycjach 2'-i 3'-, jak również N-metylacji grupy 3'-metyloaminowej w warunkach redukujących, otrzymuje się, poza 6-0-metyloerytromycynę A, także znaczące ilości 11-0-metylo- i 6,11-di-Ometyloerytromycyny A (Morimoto. S.iin., J. Antibiotics 1984, 37,187). Wyższą specyficzność osiąga się poprzez wstępne tworzenie oksymów ketonów C-9 i O-metylację odpowiadających podstawionych lub niepodstawionych pochodnych benzylokyiminowych (Morimoto S. i in, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4 680 368; 7/1987). 6-O-metyloerytromycynę A bada się klinicznie pod niewłaściwą nazwą klarytromycyna. W porównaniu z erytromycyną A, klarytromycyna przejawia wyższą aktywność in vitro przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim (KiristH. A. i in., Antimicrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
Poszukiwania zgłaszającego wykazały brak ujawnień dotyczących pochodnych O-metylowych azytromycyny A w stanie techniki.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe O-metylowe pochodne azytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i R4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, r4 i r5 oznaczają metyl oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne.
Sposób wytwarzania pochodnych O-metylowych azotrymycyny A o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych polega na tym, że azytromycynę lub jej dwuwodzian o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl, poddaje się reakcji z chloromrówczanem benzylu w obecności nadmiaru odpowiedniej zasady, korzystnie wodorowęglanu sodowego, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, korzystnie benzenie, a następnie prowadzi się O-metylowanie grup hydroksylowych w pozycjach C-6, C-11 i C-4 powstałej 2'-0,3'-Nbis(benzyloksykarbonylu)-N-demetyloazytrom^ycyny A o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, przy użyciu odpowiedniego środka metylującego, w obecności odpowiedniej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku lub jego mieszaninie z obojętnym dla reakcji rozpuszczalnikiem, po czym otrzymaną mieszaninę pochodnych O-metylo-2'-0,3'-Nbis(beazyloksykarbonylo)-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, R3 oznacza metyl, a R4 i r5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i r4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i r5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, R4 i R5 oznaczają metyl, ewentualnie poddaje się rozdziałowi w kolumnie z żelem krzemionkowym i otrzymane chromatograficznie homogeniczne pochodne bis^enzyloksykarbonylo-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i R4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, r4 i r5 oznaczają metyl, poddaje się następnie reakcji eliminacji grup zabezpieczających w pozycjach 2' i 3' drogą hydrogenolizy w roztworze niższego alkoholu, korzystnie metanolu lub etanolu, w obecności katalizatora, w atmosferze wodoru, a następnie otrzymane pochodne O-metylo-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, R3 oznacza metyl, a R4 i r5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i R4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, R4 i R5 oznaczają metyl, poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu grupy 3,-metylcamiacwej, przy użyciu formaldehydu (37%) w obecności kwasu mrówkowego (98 -100%) w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, względnie mieszaniną pochodnych O-metylo-2'-0,3'-N-bis(beazyloksykarbc>aylo)-N-demetylcazytromycyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R4 i R5 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, R4 i R5 oznaczają metyl, poddaje się reakcji eliminacji zabezpieczających grup benzyloksykarbonylowych w pozycjach 2' i 3' drogą hydrogenolizy tak, jak opisano powyżej. Otrzymaną mieszaninę pochodnych O-metylo-N166 379 demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, R3 oznacza metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, R i R5 oznaczają metyl, poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu tak, jak podano powyżej, a następnie otrzymaną mieszaninę pochodnych O-metyloazytromycyny o wzorze 1 poddaje się rozdziałowi w kolumnie z żelem krzemionkowym, po czym otrzymane chromatograficznie homogeniczne O-metylowe pochodne azytromycyny A o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, drogą reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem kwasu nieorganicznego lub organicznego.
Reakcję z chloromrówczanem benzylu zazwyczaj prowadzi się w temperaturze 25 - 60°C przez 3-24 godziny.
Reakcję O-metylowania 2'-0,3'-N-(benzyloksykarbonylo)-N-demetyloazytromycyny prowadzi się przy użyciu odpowiedniego środka metylującego w obecności odpowiedniej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku, zazwyczaj w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Jako środek metylujący, korzystnie stosuje się jodek metylu w 1 - 18-krotnym nadmiarze, jako zasadę stosuje się wodorek sodowy, a jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę dwumetylosulfotlenku i tetrahydrofuranu.
Proces hydrogenolizy prowadzi się w roztworze niższego alkoholu, w obecności katalizatora, zazwyczaj w temperaturze pokojowej w ciągu 2-10 godzin, w obecności wodoru i pod ciśnieniem 0,1 -2MPa.
Jako niższy alkohol, korzystnie stosuje się metanol lub etanol, a jako katalizator stosuje się czerń palludową lub pallad na węglu. Redukcyjne N-metylowanie zwykle prowadzi się przy użyciu 1-3 równoważników żormaldfhydu (37%) i równej lub podwójnej ilości kwośu mrówuoweóo (98- 100%), w temperaturze relaksowania mieszaniny reakcyjnej w ciągu 2-8 godzin, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, wybranym spośród chlorowcowęglowodorów, korzystnie chloroformu, niższych alkoholi, korzystnie metanolu lub etanolu i niższych ketonów, korzystnie acetonu.
Sposób według wynalazku dokładniej opisano poniżej. Tak więc azytromycynę lub jej dwuwhdziao (Ojokić S.iin., J. Chem. Research (S), 1988,152-153; (M) 1988, 1239-12621) o ogólnym wzorze 2, w którym
R1 = H, R2 = CH3, (związek nr 2a), poddaje się reakcji z chlorhwrówczαnem benzylu w obecności nadmiaru odpowiedniej zasady, np. wodorowęglanu sodowego, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, np. benzenie, w temperaturze 25°C do 60°C w ciągu 3 do 24 godzin, w zależności od temperatury reakcji, a następnie O-metylacji grup hydroksylowych w pozycjach C-6, C-11 i C-4 nowego, dotychczas nieujawnionego produktu przejściowego 2'-O,3'-N-bis-(benzyl0ksykarbooylh)-N-<)emetylh-azytromycyny A o ogólnym wzorze 2, w którym
R1= R2 = CO 2CH 2C eH 5, (związek nr 2b) z 1- ^-krotnym nadmiarem odpowiedniego czynnika metylującego, np. jodku metylu, siarczanu dwumetylu, metanosulfooiαou metylu lub ptoluenosulfonianu metylu, w obecności odpowiedniej zasady, np. wodorku sodowego, wodnego wodorotlenku potasowego lub wodorotlenku sodowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. doumetylosulfotlenku lub N,N-dwumetyloformamidzie, lub ich mieszaninami z obojętnym dla reakcji rozpuszczalnikiem, np. tetrahydrofuranem, acetonitrylem, octanem etylu, 1,2-dwumetoksyetaoew, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w ciągu 3 do 30 godzin, otrzymując mieszaninę O-wletylo-2'-0,3'-N-bis-(beozyloksykarbonyloj-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym r1= r2 = CO2CH2CeH5, R3 = CH3, R4 = R5 = H (związek 1a), albo
R1= R2 = CO2CH2CeH5, R3 = R4 = CH3, R5 = H (związek 1b), albo
R1 = R2 = CO 2CH 2C eH 5, R3 = R5 = H, R4 = CH3 (związek 1c)
166 379 albo
R1 = R2 = CO2CH2C6H5, R3 = R4 = R5 = CH3 (związek 1d), którą ewentualnie poddaje się
A) rozdziałowi na kolumnie z żelem krzemionkowym (Silica gel 60, Merck Co., 70 - 230 mesh) z układem rozpuszczalników CH2Cl2 (CH3OH)NH4OH (90:9:0,5), otrzymując chromatograficznie homogenne związki nr 1a o Rf 0,660, 1boRf0,811, 1coRfO,843i 1d o Rf 0,881, które następnie poddaje się eliminacji zabezpieczających grup benzyloksykarbonylowych w pozycjach 2'- i 3'-metodą hydrogenolizy w roztworze niższych alkoholi, np. metanolu lub etanolu, w obecności katalizatora, np. czerni palladowej lub palladu na węglu, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,1-2 MPa, z mieszaniem mieszaniny reakcyjnej, w ciągu 2- 10 godzin w temperaturze pokojowej, otrzymując, po odsączeniu katalizatora i wyizolowaniu produktu konwencjonalnymi metodami ekstrakcji gradientem pH(pH 5,0 i pH9,0) z wody odpowiednim rozpuszczalnikiem hydrofobowym, np. chloroformem, dwuchlorometanem, octanem etylu itp., pochodne O-metylo-Ndemetylo-azytromycyny A o wzorze 1, w którym
R1 = R2 = R=R5 = H, R3 = CH3 (związek nr 1e), albo
R1= r2 = r5 = H, R3 = R4 = CH3 (związek nr 1f), albo
R1= r2 = R3 = R5 = H, R4 = CH3 (związek nr 1g) albo
R1= r2 = H, r3 = r4 = R5 = CH3 (związek nr 1h) które poddaje się następnie redukcyjnej N-metylacji grupy 3'-metyloaminowej 1-3 równoważnikami formaldehydu (37%) w obecności równej lub podwójnej ilości kwasu mrówkowego (98100%) lub innego źródła wodoru, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku wybranym spośród chlorowęglowodorów, np. w chloroformie, niższych alkoholi, np. w metanolu lub etanolu, niższych ketonów, np. w acetonie, w temperaturze refluksowania mieszaniny reakcyjnej, w ciągu 2 do 8 godzin, otrzymując po wyizolowaniu .produktu k^onw^^n<jjc^n^lny^mii metodami i gradientem pH (pH 5,0 i pH 9,0) pochodne O-metylo-azytromycyny A o wzorze 1, w którym
R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 = CH3 (związek nr 1i), albo
R1= R5 = H, R2 = R3 = r4 = CH3 (związek nr 1j), albo
R1= R3 = R5 = H, R2 = R4 = CH3 (związek nr 1k), albo
R1 = H, R2 = R3 = R4 = R5 = CH3 (związek nr 11) lub
B) eliminacji blokującej grupy benzyloksykarbonylowej w pozycjach 2' i 3' przez hydrogenolizę, jak opisano wyżej w punkcie A, otrzymując mieszaninę 6-O-metylo-(związek nr le), 6,11-diO-metylo-(związeknr 1f), 11-O-metylo-(związeknr 1g), 16, 11,4-tri-O-metylo-N-demetylo(związeknr 1h), azytromycyny A, którą poddaje się redukcyjnej N-metylacji formaldehydem (37%) w obecności kwasu mrówkowego (98 - 100%) lub innego źródła wodoru, jak opisano wyżej w punkcie A, otrzymując mieszaninę 6-O-metylo-(związek nr 1i), 6,11-di-O-metylo-(związek nr 1j), 11-O-metylo-(związek 1k), i 6,11,4-tri-O-metylo-(związeknr 11)-azytromycyny A, którą poddaje się rozdziałowi na kolumnie z żelem krzemionkowym z układem rozpuszczalników
166 379
CH2Cl2(CH 3OH)NH 4OH (90:9:0,5), otrzymując chromatograficznie homogenne (TCL, ten sam układ rozpuszczalników) O—metylowe pochodne azytromycyny A; związek nr 1i o R, 0,346, związek nr 1j i R,0,393, związek nr 1k o R,0,428 i związek nr 1l o R,0,456.
Farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole związków o ogólnym wzorze 1 otrzymuje się na drodze reakcji pochodnych O-metylowych azytromycyny A o wzorze 1z co najmniej równomolową ilością odpowiadającego kwasu organicznego lub nieorganicznego, wybranego np. spośród kwasów takich, jak chlorowodór, jodowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas trójfluorooctowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas etylobursztynowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas ptoluenosulfonowy, kwas laurylosulfonowy i podobne, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku. Sole addycyjne izoluje się przez sączenie, jeśli są one nierozpuszczalne w zastosowanym obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, lub przez wytrącanie metodami bez zastosowania rozpuszczalników, najczęściej poprzez liofilizację.
O-metylowe pochodne azytromycyny A stanowiące związki o numerach 1i do 1l i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne posiadają silną aktywność przeciwbakteryjną. Wstępnie oznaczono aktywność przeciwbakteryjną in vitro 6-O-metylo-azytromycyny A stanowiącej związek nr 1i wykonując serie testów na Gram-dodatnich i Gram-ujemnych bakteriach i izolatach klinicznych, w porównaniu z erytromycyną A. Ocenę przeprowadzono metodą „rozcieńczeń w probówkach. W badaniach zastosowano 24-godzinne hodowle w „bulionie mózgowo-sercowym standardowych szczepów i szczepów świeżo wyizolowanych z próbek klinicznych. Wyniki wyrażono w postaci minimalnego stężenia hamującego lub stężenia bakteriobójczego (odpowiednio MIC i MBC w jug/ml) i przedstawiono w poniższych tabelach 1i 2, z których wynika, że 6-0metylo-azytromycyna A posiada nieco lepszą aktywność wobec badanych szczepów w porównaniu z erytromycyną A.
W tabeli 3 poniżej przedstawiono wyniki testów in vitro 6-0-metylo-(związek nr 1i), 6,1^^<Ji-Ometylo-(związek 1j), 1 l-O-metyk-((związek nr 1k), i 6,11,4-tri-O-metylo-(związeknr 11)azytromycyny A w porównaniu z azytromycyną. Minimalne stężenia hamujące (MIC;ug/ml) określone dla serii standardowych szczepów bakteryjnych wykazują, że 6-O-metyloazytromycyna A (związek nr 1 i) jest, w porównaniu z azytromycyną., dwukrotnie bardziej aktywna wobec Bacillus subtilisNCTC8241 i Sarcina lutea ATCC9341, a czterokrotnie bardziej aktywna wobec Micrococcus flavus ATCC 6538 P. Znacząco wyższą aktywność przejawiała także 11-Ometylo-azytromycyna A (związek nr 1k). Większość badanych szczepów bakteryjnych była 2 do 4 razy bardziej wrażliwa w porównaniu z wrażliwością na antybiotyk wyjściowy.
Pochodne azytromycyny A wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających skuteczną, a jednocześnie fizjologicznie dopuszczalną dawkę tych nowych związków. Związki nr 1i do 1l, jak również ich farmakologicznie dopuszczalne sole można stosować w środkach terapeutycznych do leczenia chorób infekcyjnych ludzi i zwierząt powodowanych przez bakterie Gram-dodatnie, mykoplazmy lub bakterie patogenne, które są wrażliwe na te związki. A zatem, związki te i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne można podawać doustnie lub pozajelitowo, np. w postaci iniekcji podskórnych lub domięśniowych, tabletek, kapsułek, proszków i podobnych, wytworzonych zgodnie z konwencjonalną praktyką farmaceutyczną.
166 379
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna m vitro 6-O-metylo-azytromycyny A (związek nr 1i) w porównaniu z erytromycyną A
| Testowany organizm | Erytromycyna A | 6-O-metylo-azytromycyna A związek nr 1i | ||
| MIC | MBC | MIC | MBC | |
| Staphilococcus aureus ATCC 6538-P | 0,2 | 0,8 | 0,2 | 0,4 |
| Streptococcus faecalis ATCC-8043 | 0,2 | 0,8 | 0,2 | 0,4 |
| Sarcina lutea ATCC-9341 | 0,2 | 0,4 | 0,1 | 0,2 |
| Escherichia coli ATCC 10536 | 50 | >50 | 1,6 | 3,2 |
| Klebsiella pneumoniae NCTC-10499 | >50 | >50 | 12,5 | 50 |
| Pseudomonas aeruginosa NCTC-10490 | >50 | >50 | >50 | >50 |
Podłoże bulion mózgowo-sercowy
Inkubacja: 24 godziny, temperatura 37°C MIC· Minimalne stężenie hamujące (ug/ml)
MBC. Minimalne stężenie bakteriobójcze (ug/ml).
Tabela 2
Aktywność przeciwbakteryjna in vitro 6-O-metylo-azytromycyny A (związek nr 1i) wobec izolatów klinicznych w porównaniu z erytromycyną A.
| Testowany organizm | Erytromycyna | 6-O-metylo-azytromycyna A związek nr 1i | ||
| MIC | MBC | MIC 1 | MBC | |
| Staphylococcus aureus 10099 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,1 |
| Staphylococcus saprophyticus 3941 | 0,4 | 0,8 | 0,4 | 0,8 |
| Streptococcus faecalis 10390 | 0,8. | 3,1 | 0,8 | 3,1 |
| Staphylococcus aureus 10097 | 0,1 | 0,4 | 0,05 | 0,4 |
| Streptococcus pneumoniae 4050 | 0,1 | 0,4 | 0,025 | 0,1 |
| Haemophylus influenzae 4028 | 0,05 | 0,2 | 0,05 | 0,2 |
Podłoże, bulion mózgowo-sercowy
Inkubacja: 24 godziny, temperatura 37°C MIC. Minimalne stężenie hamujące (ug/ml)
MBC. Minimalne stężenie bakteriobójcze (ug/ml)
166 379
Tabela 3
Aktywność przeciwbakteryjna in vitro nowych pochodnych O-metylo azytromycyny A w porównaniu z azytromycyną
| Testowany szczep | MIC (pg/ml) | ||||
| Związek nr 2a | Związek nr 1i | Związek nr 1j | Związek nr 1k | Związek nr 1l | |
| Micrococcus flavus ATCC 6538P | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 0,2 | 3,125 |
| Corynebacterium xerosis NCTC 9755 | 6,25 | 12,5 | 12,5 | 1,56 | 25,0 |
| Staphylococcus aureus ATCC 10240 | 0,39 | 0,79 | 0,78 | 0,1 | 3,125 |
| Bacillus subtilis NCTC 8241 | 0,39 | 0,2 | 0,78 | 0,1 | 3,125 |
| Bacillus pumilus NCTC 8241 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 3,125 |
| Bacillus cereus NCTC 10320 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 0,1 | 3,125 |
| Sarcina lutea ATCC 9341 | 0,05 | 0,0125 | 0,05 | 0,0125 | 0,05 |
| Staphylococcus Epidermidis ATCC 12228 | 0,1 | 0,1 | 1,56 | 0,1 | 3,125 |
| Staphylococcus faecalis ATCC 8043 | 0,05 | 0,05 | 0,78 | 0,05 | 0,78 |
| Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 25,0 | 200,0 |
| Escherichia coli ATCC 10536 | 0,78 | 3,125 | 6,25 | 0,78 | 6,25 |
Podłoże: bulion mózgowo-sercowy Inkubacja· 24 - 48 godzin, temperatura 37°C Inokulum. Kr5 -106 jednostek koloniotwórczych/ml
Wynalazek ilustrują następujące przykłady
Przykład I. 2'-0, 3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetylo-azytromycynaA (związek nr 2b)
Metoda A.
Po dodaniu NaHCCO (48 g) do roztworu dwuwodzianu azytromycyny (30 g; 0,038 mola) w 140 ml bezwodnego benzenu mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając do temperatury 55 - 60°C, po czym dodawano stopniowo kroplami w ciągu 1 godziny 75 ml (89,63 g; 0,53 mola) chloromrówczanu benzylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, mieszając, w tej temperaturze w ciągu 3 godzin i odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Zawiesinę w benzenie ekstrahowano trzy razy 150 ml 0,25 NHCl, roztwór benzenu suszono na CaCl2, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania gęstego oleju. Otrzymaną pozostałość dodawano kroplami, mieszając, do 500 ml schłodzonego eteru naftowego, zawiesinę reakcyjną mieszano chłodząc w ciągu 4 godzin, osad odsączono, przemyto eterem naftowym i wysuszono, otrzymując 27,5 g (71,6%) produktu, który po rekrystalizacji z eteru/eteru naftowego dał produkt o temperaturze topnienia 148-154°C.
EI-MS m/s 1003 (M+)
TLC, CH2Cl2(CH3O H/NH 4O H) 90:9:0,5 R, 0,704
IR(CHCl3): 3510,3350,2960, 17<W, 1690,1605,1450,1380,1330,1290,1255,1160,1115,1050, 995 cm1.
1HNMR (CDCl3): 2,301 (3H, 9a-NHC3); 2,884; (3H, 3'-NCH3); 3,397 (3H, 3 -OCH3).
13C NMR (CDCl3): 177,260 (C-1), 100,115 (C-1'); 95,149 (C-1); 75,028 (C-6); 74,607 (C-12); 69,415 (C-9); 64,617 (C-10); 36,964 (9a-NCH3); 126,016 (C-8) ppm.
Metoda B
Po dodaniu NaHCO3 (22g), z mieszaniem, do roztworu chloromrówczanu benzylu (30 ml; 0,21 mola) w 50 ml bezwodnego benzenu, dodawano stopniowo w ciągu 3 godzin 15 g (0,019 mola) azytromycyny. W momencie dodania około 3/4 całkowitej ilości azytromycyny, dodano kolejną ilość 15 ml (0,106 mola) chloromrówczanu benzylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, mieszając, w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, przesączono, po czym przesącz ekstrahowano trzy razy 150 ml 0,25 N HCl, suszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu eteru naftowego wytrąciła się nieoczyszczona 2'-0,3'-N-bis-(benzyloksykarbonylo)-N10
166 379 demetylo-azytromycyna A, otrzymany osad odsączono i natychmiast zawieszono, mieszając, w 50 ml zimnego eteru. Zawiesinę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, osad odsączono i wysuszono, otrzymując 8,67 g (43,09%) homogennego produktu (TLC) o charakterystyce fizyczno-chemicznej identycznej jak podano w metodzie A).
Przykład II. O-metylacja 2'-0,3'-N-bis(benzyloksy karlbonylo)-N--ie metyloazytromycy ny A związki nr 1a, 1b, 1c i 1d.
Metoda A.
Po dodaniu jodku metylu (6 ml, 0,106 mola) do roztworu produktu wytworzonego w przykładzie I (6 g, 0,006 mola) w 64 ml dwumetylosulfotlenku i tetrahydrofuranu (1:1), dodano jodku metylu (6,6 ml; 0,106 mola) i następnie stopniowo, w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, 2,4 (około 0,06 mola) NaH (55 - 60%) w oleju. Zawiesinę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 5 godzin, odstawiono na noc, przelano do nasyconego roztworu NaCl (100 ml) i dwukrotnie ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto trzy razy 100 ml nasyconego roztworu NaCl, wysuszono nad K2CO3 i odparowano, otrzymując 6,35 g nieoczyszczonego produktu, który poddano hydrogenolizie zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie IX i oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Silica gel60, Merck Co., sita 70-230), z zastosowaniem układu rozpuszczalników CH 2Ck(CH 3OH)NH4OH (90:9:0,5).
1,5 g nieoczyszczonego produktu otrzymano, po zatężeniu i odparowaniu frakcji o Rf 0,881 (TLC, identyczny układ rozpuszczalników), 0,12 g chromatograficznie czystej 2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetylo-6,11,4-tri-O-metyloazytromyjyny A (związek nr 1d).
1H NMR (CDCI3): 2,246 (3H, 9a-NCH3); 2,831; 2,798 (3H, 3' -NCH3); 3,367 (3H, 3 -OCH3); 3,305 (3H, 6-OMe); 3,465 (3H, 4 -OCH3); 3,485 (3H, 11-OCH 3)ppm.
13C NMR (CDCl3): 176,975 (C-1); 69,920 (C-9); 35,967 (9a-NCH3); 79,1 (C-6); 52,8 (6-OCH3); 89,0 (C-11); 62,O(11-OCH3); 87,357 (C-4); 61,131 (4-OCH3); 49,176 149,526 (3-OCH3) oraz 36,457 (3'-NCH3) ppm.
Po połączeniu i odparowaniu frakcji o Rf 0,043, otrzymano 0,32 g chromatograficznie czystej 2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo-N-demetylo-1l-O-metylo-azytromycyny A (związek nr 1c).
EI—MS m/s 1016 (M+)
1H NMR (CDCl3): 2,239 (3H, 9a-NCH3): 2,805; 2,847 (3H, 3'-NCH3); 3,374 (3H, 3-OCH3) 1 3,573 (3H, 11-OCH 3)ppm.
Po odparowaniu frakcji o Rf 0,811, otrzymano 0,316 g 2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-Ndemetylo-6,11-di-O-metylo-azytromycyny A (związek nr 1b).
IR (CHCl3): 357,3490,1740,1690,1455,1380,1330,1295, 1200,1160,1120,1095,1055,
1005,990, 980 cm!
1H NMR (CDCl3): 2,293 (3H, 9a-NCH3); 2,838; 2,795 (3H, 3'-NCH3); 3,380 (6H, 6-OCH3 13OCH3) 1 3,488 (3H, 11-OCH 3)ppm.
13CNMR(CDCl3): 177,939(C-1); 69,471 (C-9); 35,271 (9a-NCH3); 88,994(C-11); 52,892(6OCH 3); 61,09(11-OCH 3); 36,851 (3'-NCH3) 149,549; 49,154(3-OCH3)ppm.
Po zatężeniu i odparowaniu do sucha frakcji o Rf 0,661, otrzymano 0,384 g 2'-0,3'-Nbis(benzyloksykarbonylo)-N-demetylo-6-O-metylo-azytromycyny A (związek nr la). EI-MS m/s 1016 (M+).
IR (CHCl3): 3570,3500,2960,2920,1740,1690,1450,1380,1325,1290,1255,1200,1160,1120, 1050, 995 cm1
1H NMR (CDCl3): 2,288 (3H, 9a-NCH3); 2,805; 2,847 (3H, 3'-NCH3); 3,380 (6H, 6-OCH 3 1 3 -OCH 3)ppm.
13NMR (CDCI3): 177,764(C-1); 69,850(C-9); 34,851 (9a-NCH3); 78,106(C-6); 74,661 (C-11); 73,873 (C-12) 152,822 (6-OCH3) ppm.
Metoda B. Do roztworu produktu wytworzonego w przykładzie I (6 g) w 60 ml dwumetylosulfotlenku 1 tetrahydrofuranu( 1:1) stopniowo dodawano, mieszając, w ciągu 2 godzin w temperaturze 0-5°C jodku metylu (3 ml) 12,1 g NaH (55-60%). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0,5°C, zawiesinę przelano do nasyconego roztworu NaCl i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad K2CO3 i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt (2 g) poddano
166 379 oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym z zastosowaniem układu rozpuszczalników CH 2Cl2(CH 3OH)NH 4OH (90:9:1,5), otrzymując 0,89 g pochodnej 6-0metylowej (związek nr 1a), 0,11 g pochodnej 6,11-di-O-metylowej (związek nr 1b) i 0,48 g pochodnej 11-O-metylowej (związek nr 1c).
Metoda C.
Po dodaniu jodku metylu (6 ml) do roztworu produktu wytworzonego w przykładzie I (6g) w 60 ml N,Nidwumetytof'ormamidU) stopniowo dodawano, mieszając, w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, 2,4 g NaH (55 - 60%). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 2 godzin w tej temperaturze i odstawiono na noc. Po wyizolowaniu produktu zgodnie z procedurą opisano w metodzie A, otrzymano 4,54 g mieszaniny pochodnej 6)11-di-O-metylowej (związek nr 1b) i pochodnej 6,11,4-tri—O-metylowej (związeknr 1d). Mieszaninę tę poddano hydrogenolizie w metanolu (60 ml) w obecności buforu octan sodowy/kwas octowy (pH 5) i palladu na węglu (2g, 5%) jako katalizatora, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie III.
Po wyizolowaniu produktu i odparowaniu rozpuszczalnika pH 9,0, wyizolowano mieszaninę (2,33g) 6,11-diiO-metyto-N-demetyto-azytromycynyA (związeknr 1f) o R,0,220 i 6,11,4^tri-Ometylo-N-demetylo-azytromycyny A (związek nr 1h) o Rf 0,263, z której po rozdziale na kolumnie z żelem krzemionkowym w układzie rozpuszczalników CH2Cl2(CHeOH)NH4OH (90:9:1) otrzymano chromatograficznie czyste związki nr 1f i 1h.
Przykład III. 6-Oimetylo-N-demetylo-azytromycyna A (związeknr 1c).
2,0 g (0,002 002ia) 2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demety)o-6-O-mety)o-atytromycyny (związek nr 1a) rozpuszczono w 30 ml etanolu. Do roztworu dodano 10 ml wody zawierającej 0,185 ml kwasu octowego i 0,3 g octanu sodowego (pH 5) oraz 0,7 g palladu na węglu (10%). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem wodoru (1 HPa) w ciągu 10 godzin, odsączono katalizator i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w CHCl3(30ml) 1, po dodaniu wody (30 ml) i doprowadzeniu pH mieszaniny reakcyjnej za pomocą 1 N HCl do 5,0, warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie CHCle (za każdym razem po 15 ml).
Do mieszaniny reakcyjnej dodano CHCh (30 ml), pH doprowadzono z mieszaniem do 9,0 za pomocą 2 N NaOH, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ponownie dwukrotnie ekstrahowano CHCle (za każdym razem po 15 ml). Połączone ekstrakty organiczne (pH9,0) wysuszono nad K 2CO 3, przesączono i odparowano otrzymując 1,03 g (70%) produktu (związek nr 1c).
EI-MS m/s 748
TLC, Rf 0,182
IR(CHCl3): 3670,3500,2960,2920, 1460,1345,1320,1280,1260,1165,1120,1085,
1045, 1010, 995, 900 cm’’.
1HNMR(CDCl3): 2,278 (3H, 9a-NCH3); 2,406(3H, 3'-NCH3); 3,312(3H, 3-OCH3), 3,384 (3H, 6-OCH3)ppm.
Przykład IV. 6-11-di-O-metylo-Nidemetylo-azytromycyna A (związeknr 1f).
Zgodnie z procedurą z przykładu III, z 0,165 g (0,16 mola) 2,i0,3'iNibiSi(benzyloksykarbonylo)-Nidemetylo-6,11-di-O-metylOiazytromycyny (związek nr 1b) metodą hydrogenolizy z palladem na węglu (10%) w etanolu w obecności buforu octan sodowy/kwas octowy (pH5,0), otrzymano 0,093 g (76,2%) chromatograficznie homogennego produktu o temperaturze topnienia 95 - 98°C (związek nr 1f).
EI-MS m/s 762
TLC, Rf 0,331.
1H NMR(CDCU): 2,265 (3H, 9a-CH3); 2,422 (3H, 3'-NCH3); 3,312 (3H, 3-OCH3); 3,374 (3H, 6OCH3) i 3,521 (3H, 11-OCH 3)ppm.
i3CNMR(CDCl3)i 177,7 (C-1), 65,9(C-9) , 36,6(9a-NCH3), 79,3 (C-6); 88,9(C-11) , 52,7(6OCH3); 62,O(11-OCH3); 33,1 (3'-NCH3)i49,7(3-OCH3)ppm.
PrzykładV. 1 ^^(^-^-^(^l^^^l^io-N-demetylo-azytromycyna A (związek nr 1g).
Zgodnie z procedurą z przykładu III, z 0,250 g (0,246 mmola) 2,-0,3'iNibis(ben(yloksykarbonylo)-N-demetylo-11-O-metylo-azytromycynyA (związek nr 1c), metodą hydrogenelizy z palladem na węglu (10%) w metanolu, w obecności buforu octan sodowy/kwas octowy (pH 5,0), otrzymano 0,168 g (89,5%) 11-O-]metylOiNidemetylo-azytromycyny A (związek nr 1g).
166 379
TLC.Rf 0,244
IR (CDCla): 3500, 2970, 2940, 1736,1460,1380,1165 cm'1.
1H NMR (CDCla): 2,44(3H, 9a-NCH3); 2,458 (3H, 3'-NCHs); 3,336(3H, 3-OCH3) 03 1 3,590 (3H, 11-OCH3)ppm.
1’C NMR (CDCl3): 177,6(0-1); 70,7 (C-9); 35,8 (9a-NCH3); 74,4 (C-6); 85,0 (C-11); 62,7(11OCH3); 36,7 (3'-NCH3) 149,4 (3-OCH3) ppm.
Przykład VI. 6-O-metylc-azytromycyna A (związek nr 1i)
Metoda A.
Do roztworu 0,78 g (0,00104 mola) 6-O-metylo-N-demetylo-azytromycynyA (związek nr 1c) w CHCl3 (50 ml) dodano 0,085 ml (0,00113 mola) formaldehydu (37%) i 0,078 ml (0,00203 mola) kwasu mrówkowego (98 -100%). Mieszaninę reakcyjną mieszano utrzymując w warunkach powrotu skroplin w ciągu 8 godzin, schłodzono do temperatury pokojowej i przelano do 50 ml wody. Po doprowadzeniu pH mieszaniny reakcyjnej za pomocą 1NHCl do 5,9, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie CHCl3 (za każdym razem po 20 ml). Do części wodnej dodano CHCl3 (20 ml), pH doprowadzono mieszając do 9,0 za pomocą 2 N NaOH, warstwy rozdzielono 1 warstwę wodną ponownie dwukrotnie ekstrahowano CHCl3 (za każdym razem po 20 ml). Połączone ekstrakty CHCU (pH 9,0) suszono nad K2CO3 i odparowano, otrzymując 0,495 (62,74%) produktu, który oczyszczono przy użyciu chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2Ck(CH3OH)NH4OH (90:9:0,5) i otrzymując chromatograficznie homogenny związek nr 1i o temperaturze topnienia 103 - 109°C.
EI—MS m/s 762
TLC, Rf 0,364
IR(KBr): 3500,2980,2940,1740,1740,1462,1385,1330,1280,1^^^, 1170,1112,1095,1018 i 1055 cm-1.
1HNMR(CDCl3): 2,300(3H, 9a-NCH3); 2,316(6H, 3'-N(CH3)2); 3,333(3H, 3-OCH3) i 3,384 (3H, 6-OCH3)ppm.
nC NMR (CDCl3): 177,540 (C-1); 68,850 (C-9); 36,8 (9a-NCH3); (C-6); 52,882 (6-OCH3); 61,627 (C-10); 40,350 (3'-N(CH3)2) 149,457 (3-OCH3) ppm.
Aktywność biologiczna: 1 mg zawiera 754 pg azytromycyny.
Metoda B.
Do roztworu 0,5 g (0,668 mmola) 6-O-metylo-N-demetyloazytromycyay A w acetonie (30 ml) dodano 0,128 ml (1,71 mmola) formaldehydu· (37%) i 0,118 ml (3,06 mmola) kwasu mrówkowego (98 -100%) i utrzymywano go w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, mieszając, w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i odparowano aceton, otrzymując gęsty syrop, i po dodaniu 20 ml wody wyizolowano przez ekstrakcję gradientem pH metodą z zastosowaniem chlorku metylenu, jak opisano w metodzie A). Wydajność: 0,46 g (90,3%).
Przykład VII. 6,11-di-O-metylo-azytrcmycynaA (związeknr 1j).
Zgodnie z procedurą z przykładu VI, z 0,49 g (6,43 mmola) 6,1 ^^di-O-metylo-N-demetyloazytromycynyA (związek nr 1f) otrzymano 0,46g (92,3%) związku nrl metodą redukcyjnej Nmetylacji formaldehydem (37%; 0,083 ml) w obecności kwasu mrówkowego (98-100%).
EI-MS m/s 776 (M+)
TLC, Rf 0,391
1HNMR (CDCl3): 2,295 (3H, 9a-NCH3); 2,316 (6H, 3'-N(CH3)2); 3,321 (3H, 3-OCH3); 3,38 (3H, 6-OCH3) 1 3,524 (3H, 11-OCH3)ppm.
13CNMR(CDCh): 177,540(C-1); 68,237(C-9); 36,739(9a-NCH3); 88,112(C-11); 52,653 (6-OCH3) 1 61,852(11-OCH3)ppm.
Przykład VIII. 11-O-metylo-azytromycyna A (związek nr 1k).
Zgodnie z procedurą z przykładu VI, z 0,32 g (0,43 mmola) 11-O-metylo-N-demetyloazytromycyny A (1 g) otrzymano, metodą redukcyjnej metylacji formaldehydu (37%) w obecności kwasu mrówkowego (98 - 100%), 0,238 g (72,44%) związku nr 1k
EI-MS m/s 762 (M+)
TLC, Rf 0,428
IR(KBr); 3510, 2975, 2940, 1738, 1460, 1350, 1165, 1054 crn^.
166 379 1HNMR (CDCla); 2,246 (3H, 9a-NCH3); 2,307 (6H, 3'-N(CH3)2); 3,352 (3H, 3-OCHa) 13,591 (3H, 11,OCH 3)ppm.
Przykład IX. 6-O-metylh-azytrhmycypa A (związek nr 1 i 7-11-di-O-metylo-azytromycynaA (związek nr 1j), 11-O-metylo-azytromycyoa A (związek nr 1k) 1 6, 11.4-tri-O-metyloazytrhmycypa A (związek nr 11).
1) Do roztworu 2,16 g niehczyszuzhnegh produktu wytworzonego w przykładzie II w 30 ml etanolu dodano 10 ml wody zawierającej 0,185 ml kwasu octowego i 0,3 g octanu sodowego oraz 0,7 g palladu na węglu (10%), po czym mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie, jak opisano w przykładzie III. Przy pH9,0 otrzymano 0,98 g mieszaniny następujących pochodnych: 6-Ometylowej (związek nr 1e), 6,11-di-O-wetylhwej (związek nr 1f), 11-O-metylowej (związek nr 1g)
6,11,4-tri-O-metylowej (związekpr 1h) azytromycyny A.
2) Po rozpuszczeniu 0,98 g mieszaniny otrzymanej jak opisano w (1) w CHCl3 (60 ml), dodano 0,106 ml formaldehydu (37%) i 0,096 ml kwasu mrówkowego (98 -100%) i poddano N-metylacji jak opisano w przykładzie VI. Przy pH9,0 wyizolowano 0,537 g mieszaniny, którą poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Silica gel 60, Merck Co., sita 70 - 230) stosując układ rozpuszczalników CH 2Cl2(CH 3O H)NH 4OH (90:9:1,5), otrzymując 0,238 g chromatograficznie homogennych produktów: o Rf 0,346-0,65 g (związek nr 1j), o Rf 0,391 -0,105 g (związek nr 1k), o Rf 0,428 i 0,094g (związek nr 1l) o Rf 0,456.
Przykład X. 6,11,3-tei-O-metylh-N-demetylo-azytrhmycyna A (związek nr 1h).
Zgodnie z procedurą z przykładu III, z 3,55 g (3,21 mmola) 2'-0,3'-N-bis-(beozyloksykarbhpylh)-N-dewetylh-6,11,4-tei-O-metylh-azytrΌmycyny A (związek nr 1d) otrzymano, metodą hydrhgeohlizy z palladem na węglu (10%, 1 g) w etanolu (50 ml) w obecności buforu octan sodowy/kwas octowy (pH 5,0) 1,41 g (56,7%) produktu, który poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2Cl2(CH3OH)NH4OH (90:9:0,5) i otrzymując związek nr 1h, homogenny w TLC: EI-MSm/s775; TlC, Rf 0,263 1H NMR (CDCl3): 2,262 (3H, 9a-NCHa); 2,393 (3H, 3'-NCH3); 3,308 (6H, 3-OCH3 16OCH3); 3,375 (4-OCH3) 13,521 (11-OCH 3)ppm.
nCNMR(CDCl3): 175,0(C-1); 64,8(C-9); 79,8(C-6); 5O,6(6-OCH3); 86,1 (C-11); 59,1(11OCH3); 87,7 (C-4) 160,9 (4-OCH 3)ppm.
Przykład XI. 6,11-4-tri-O-wetylh-azytrowycyna A (związek nr 1l).
Zgodnie z procedurą z przykładu VI, z 1,2g (1,55 mmola) 6,11,4-tri-O-metylo-N-demetyloazytromyuyoy A (związek 1h), 0,131 ml formaldehydu (37%, 1,71 mmola) 1 0,121 ml (3,15 mmola) kwasu mrówkowego (98 - 100%) otrzymano 0,75 g (64,4%) związku nr 11.
EI-MS m/s 789
TLC, Rf 0,456 1 HNMR(CDCl3): 2,216(3H, 9a-NCH3); 2,311 (6H, 3'-N(CH3)2; 3,321 (3H, 3-OCH3) 3,302(6-OCH3); 3,482(4-OCH3) 1 3,521 (11-OCH3)ppm.
13CNMR(CDCI3): 177,859(C-1); 68,6(C-9); 36,8 (9a-NCH3); 80,7(C-6); 51,O(6-OCH3); 89,0(C-11); 62,0(11-OCH3), 87,3(C-4) 1 61,3(4-OCH3)ppm.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania nowych O-metylowych pochodnych azytromycyny A o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza metyl, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R i R oznaczają metyl, a R oznacza atom wodoru, albo R i R oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, r4 i r5 oznaczają metyl oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że azytromycynę lub jej dwuwodzian o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub metyl, poddaje się reakcji z chloromrówczanem benzylu w obecności nadmiaru odpowiedniej zasady, korzystnie wodorowęglanu sodowego, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, korzystnie benzenie, a następnie prowadzi się O-metylowanie grup hydroksylowych w pozycjach C-6, C-11i C-4 powstałej 2'-0, 3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, przy użyciu odpowiedniego środka metylującego, w obecności odpowiedniej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku lub jego mieszaninie z obojętnym dla reakcji rozpuszczalnikiem, po czym otrzymaną mieszaninę pochodnych 0-metylo-2'-0,3'N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, R3 oznacza metyl, a R4 i r5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i r4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, r4 i r5 oznaczają metyl, ewentualnie poddaje się rozdziałowi w kolumnie z żelem krzemionkowym i otrzymane chromatograficznie homogeniczne pochodne 0-metylo-2'-0,3'-Nbis(benzyloksykarbonylo)-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i r4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, R4 i r5 oznaczają metyl, poddaje się następnie reakcji eliminacji grup zabezpieczających w pozycjach 2' i 3' drogą hydrogenolizy w roztworze niższego alkoholu, korzystnie metanolu lub etanolu, w obecności katalizatora, w atmosferze wodoru, a następnie otrzymane pochodne O-metylo-N-demetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, R3 oznacza metyl, a r4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i R4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i r5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, r4 i r5 oznaczają metyl, poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu grupy 3'-metyloaminowej, przy użyciu formaldehydu (37%) w obecności kwasu mrówkowego (98-100%), w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, względnie mieszaninę pochodnych O-metylo-2'-0,3'-N-bis(benzyloksykarbonylo)-N-demetyloazytromycyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają grupę benzyloksykarbonylową, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i r4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl, albo R3, r4 i R5 oznaczają metyl, poddaje się reakcji eliminacji zabezpieczających grup benzyloksykarbonylowych w pozycjach 2' i 3' drogą hydrogenolizy tak, jak opisano powyżej, otrzymaną mieszaninę pochodnych O-metylo-Ndemetyloazytromycyny A o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru, R3 oznacza metyl, a R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo R3 i r4 oznaczają metyl, a R5 oznacza atom wodoru, albo R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza metyl albo R3, r4 i r5 oznaczają metyl, poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu tak, jak podano powyżej, a następnie otrzymaną mieszaninę pochodnych O-metyloazytromycyny o wzorze 1 poddaje się rozdziałowi w kolumnie z żelem krzemionkowym, po czym otrzymane chromatograficznie homogeniczne O-metylowe pochodne azytromycyny A o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, drogą reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem kwasu nieorganicznego lub organicznego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z chloromrówczanem benzylu prowadzi się w temperaturze 25 - 60°C przez 3-24 godzin.
166 379
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję O-metylowania 2'-0,3'-Nbis(benzyloksykarbonylo)-N-demetyloazytromycyny prowadzi się przy użyciu odpowiedniego środka metylującego, w obecności odpowiedniej zasady, w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek metylujący stosuje się jodek metylu w 1-18-krotnym nadmiarze, jako zasadę stosuje się wodorek sodowy, a jako rozpuszczalnik stosuje się mieszaninę dwumetylosulfotlenku i tetrahydrofuranu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces hydrogenolizy prowadzi się w roztworze niższego alkoholu, w obecności katalizatora, w temperaturze pokojowej w ciągu 2- 10 godzin, w obecności wodoru i pod ciśnieniem 0,1-2 MPa.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako niższy alkohol stosuje się metanol lub etanol, a jako katalizator stosuje się czerń palludową lub pallad na węglu.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 5, albo 6, znamienny tym, że redukcyjne N-metylowanie prowadzi się przy użyciu 1-3 równoważników formaldehydu (37%) i równej lub podwójnej ilości kwasu mrówkowego (98-100%), w temperaturze refluksowania mieszaniny reakcyjnej w ciągu 2-8 godzin, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, wybranym spośród chlorowcowęglowodorów, korzystnie chloroformu, niższych alkoholi, korzystnie metanolu lub etanolu i niższych ketonów, korzystnie acetonu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU140990 | 1990-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL291130A1 PL291130A1 (en) | 1992-11-16 |
| PL166379B1 true PL166379B1 (en) | 1995-05-31 |
Family
ID=25554060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91291130A PL166379B1 (en) | 1990-07-18 | 1991-07-18 | Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine a |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250518A (pl) |
| EP (1) | EP0467331B1 (pl) |
| JP (1) | JP2657132B2 (pl) |
| CN (1) | CN1029738C (pl) |
| AT (1) | ATE129715T1 (pl) |
| BG (1) | BG60593B1 (pl) |
| CA (1) | CA2046956C (pl) |
| CZ (1) | CZ280640B6 (pl) |
| DE (1) | DE69114198T2 (pl) |
| DK (1) | DK0467331T3 (pl) |
| ES (1) | ES2081397T3 (pl) |
| GR (1) | GR3018330T3 (pl) |
| HR (1) | HRP920491B1 (pl) |
| HU (4) | HU221803B1 (pl) |
| PL (1) | PL166379B1 (pl) |
| RO (1) | RO109338B1 (pl) |
| RU (1) | RU2045533C1 (pl) |
| SI (1) | SI9011409A (pl) |
| SK (1) | SK279075B6 (pl) |
| UA (1) | UA27105A1 (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| WO1999020639A2 (en) * | 1997-10-16 | 1999-04-29 | Pliva, Farmaceutska Industrija ,Dionicko, Drustvo | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| UA70972C2 (uk) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків |
| HRP980646B1 (en) * | 1998-12-30 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Novel oleandomycin derivatives |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| AU2001280000A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| WO2003070174A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| CA2476448A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Antibiotic conjugates |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| AU2003264910A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| AU2003267675A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-16 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| AU2006215315B2 (en) * | 2005-01-13 | 2012-02-16 | Glaxo Group Limited | Macrolides with anti-inflammatory activity |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| AU2010209732B2 (en) * | 2009-01-30 | 2012-12-20 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory macrolide |
| WO2010086350A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN101830949B (zh) * | 2009-03-13 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN102952166A (zh) * | 2011-08-28 | 2013-03-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法 |
| EP2831083A4 (en) * | 2012-03-27 | 2016-03-09 | Michael W Burnet | INFLAMMATORY MAKROLIDE |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| CN110799516A (zh) | 2017-04-20 | 2020-02-14 | 来兴泰德基金会 | 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物 |
| WO2018193125A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| CA3060509A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Federica Sotgia | Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy |
| CA3060510A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Lunella Biotech, Inc. | Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs) |
| EP3624840A4 (en) | 2017-05-19 | 2021-03-10 | Lunella Biotech, Inc. | ANTIMITOSCINE: TARGETED INHIBITORS OF MITOCHONDRIAL BIOGENESIS TO DESCRIBE CANCER STEM CELLS |
| MX2019014806A (es) | 2017-06-26 | 2020-02-10 | Lunella Biotech Inc | Mitocetoscinas: agentes terapeuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en celulas cancerosas. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1990
- 1990-07-18 SI SI9011409A patent/SI9011409A/sl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-06 SK SK2195-91A patent/SK279075B6/sk unknown
- 1991-07-12 CA CA002046956A patent/CA2046956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-16 CZ CS912195A patent/CZ280640B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-16 RO RO148016A patent/RO109338B1/ro unknown
- 1991-07-17 ES ES91111948T patent/ES2081397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 DK DK91111948.5T patent/DK0467331T3/da active
- 1991-07-17 DE DE69114198T patent/DE69114198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-17 UA UA5001127A patent/UA27105A1/uk unknown
- 1991-07-17 BG BG94837A patent/BG60593B1/bg unknown
- 1991-07-17 AT AT91111948T patent/ATE129715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 RU SU915001127A patent/RU2045533C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 EP EP91111948A patent/EP0467331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-18 HU HU9802439A patent/HU221803B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 CN CN91104907A patent/CN1029738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 US US07/731,781 patent/US5250518A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-18 HU HU912408A patent/HUT59935A/hu unknown
- 1991-07-18 HU HU9202619A patent/HU215158B/hu unknown
- 1991-07-18 JP JP3178514A patent/JP2657132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 PL PL91291130A patent/PL166379B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1409/90A patent/HRP920491B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00748P patent/HU211659A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403439T patent/GR3018330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0467331B1 (en) | 1995-11-02 |
| RU2045533C1 (ru) | 1995-10-10 |
| SI9011409A (en) | 1995-10-31 |
| HU912408D0 (en) | 1991-12-30 |
| HU211659A9 (en) | 1995-12-28 |
| CS219591A3 (en) | 1992-03-18 |
| DE69114198T2 (de) | 1996-06-27 |
| JPH05132497A (ja) | 1993-05-28 |
| HU9202619D0 (en) | 1992-12-28 |
| SK279075B6 (sk) | 1998-06-03 |
| GR3018330T3 (en) | 1996-03-31 |
| CN1059728A (zh) | 1992-03-25 |
| ES2081397T3 (es) | 1996-03-01 |
| DE69114198D1 (de) | 1995-12-07 |
| HU221803B1 (hu) | 2003-01-28 |
| BG60593B1 (bg) | 1995-09-29 |
| CA2046956A1 (en) | 1992-01-19 |
| HU9802439D0 (en) | 1998-12-28 |
| CN1029738C (zh) | 1995-09-13 |
| EP0467331A1 (en) | 1992-01-22 |
| HRP920491A2 (en) | 1994-08-31 |
| HUT62307A (en) | 1993-04-28 |
| JP2657132B2 (ja) | 1997-09-24 |
| US5250518A (en) | 1993-10-05 |
| DK0467331T3 (da) | 1996-02-05 |
| HRP920491B1 (en) | 1998-10-31 |
| ATE129715T1 (de) | 1995-11-15 |
| HUT59935A (en) | 1992-07-28 |
| PL291130A1 (en) | 1992-11-16 |
| UA27105A1 (uk) | 2000-02-28 |
| RO109338B1 (ro) | 1995-01-30 |
| HU215158B (hu) | 1998-12-28 |
| CZ280640B6 (cs) | 1996-03-13 |
| CA2046956C (en) | 1999-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166379B1 (en) | Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine a | |
| JP5107201B2 (ja) | 抗菌活性を有する６−ｏ−置換ケトリド | |
| JP4597274B2 (ja) | 抗菌活性を有する６―ｏ―置換ケトリド | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| FI72980B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| SK5522000A3 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| CA2137395C (en) | 9a-n-(n'-carbamoyl) and 9a-n-(n' - thiocarbamoyl) derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| US5434140A (en) | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates | |
| HRP20010146A2 (en) | 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A | |
| HRP990130A2 (en) | HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A | |
| CZ20012316A3 (cs) | Nové deriváty ze třídy oleandomycinu | |
| HRP20020991A2 (en) | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de | |
| CA2564020C (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| HRP970551A2 (en) | Novel o-methyl azythromycin derivatives | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080718 |