CN101830949B - 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿奇霉素衍生物I、其中间体及其制备方法和应用。本发明的阿奇霉素衍生物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强。
Description
技术领域
本发明涉及一种新化合物、其中间体及其制备方法和应用，具体的涉及一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用。
背景技术
红霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被广泛应用。20世纪80年代，第二代大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、阿奇霉素等先后问世。这类抗生素较红霉素耐酸性增强、抗菌谱扩大，药物动力学特性得到改善，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等具有强抗菌活性，已广泛用作由这些细菌引起的感染的治疗药。其中某些已在临床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(参见美国专利USP4,474,768和USP 4,517,359 J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其结构如下：
但这些抗生素仍然对大环内酯类耐药菌活性差。目前，细菌对大环内酯类、林可酰胺类抗生素和奎奴普丁(链阳菌素B)的诱导耐药作用(iMLSB)和内在耐药作用(cMLSB)正日益盛行，因此，近十年来世界上许多制药公司和研究机构都先后投入到寻找对耐药菌有效的化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用。本发明的阿奇霉素衍生物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强。
发明人发现：现有技术中的15元大环内酯类抗生素具有良好的生物利用度及动力学特性，但对耐药菌的抗菌活性相对较弱，而本发明通过在15元大环内酯类抗生素(即阿奇霉素)的C-4”位上引入酰肼基甲酸酯结构并在11，12位引入环碳酸酯，可以提高15元大环内酯类抗生素(阿奇霉素)对革兰阳性菌的抗菌活性。并且本发明还可以在酰肼基甲酸酯结构上连接芳香环，其可进一步提高本发明的阿奇霉素衍生物对革兰阳性菌的抗菌活性；该芳香环可被任意的推电子基团或吸电子基团随意取代，也可以不被取代。
因此，本发明涉及一种如式I所示的阿奇霉素衍生物或其药学上可接受的盐；
式I
其中，R为被C6～C10芳基取代或未取代的C1～C15烷基，卤素取代或未取代的C6～C10芳基，或者
R6和R7独自的为C1～C4烷基、被1个连接C1～C4烷氧基的羰基取代的C1～C4烷基、或者被1～3个C6～C10芳基取代的C1～C4烷基；R4和R5均为氢或者成环使
为
本发明中，较佳的，R为被1个苯基取代或未取代的C1～C15烷基，被1个溴取代或未取代的苯基，或者R6和R7独自的为C1～C3烷基、被1个连接C1～C4烷氧基的羰基取代的C1～C3烷基、或者被3个苯基取代的C1～C3烷基；R4和R5均为氢或者成坏使
为
最佳的，当R4和R5均为氢时，R为甲基、十五烷基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、
或者R6为甲基、被1个连接甲氧基的羰基取代的甲基、被2个甲基和1个叔丁氧羰基取代的甲基、或者被3个苯基取代的甲基，R7为甲基；
当R4和R5成环使
为
时，R为甲基、十五烷基、异丙基、苯基、苄基、3-溴代苯基、
或者
R6为甲基、被1个甲氧羰基取代的甲基、被2个甲基和1个叔丁氧羰基取代的甲基或者被3个苯基取代的甲基，R7为甲基。
上述最佳的化合物I即为如下具体化合物：
4”-(2-乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)、
4”-(2-十六碳酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)、
4”-[2-(2-甲基丙酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)、
4”-[2-(2，2-二甲基丙酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)、
4”-(2-苯甲酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)、
4”-(2-苯乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)、
4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)、
4”-{2-[2-甲氧羰基甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)、
4”-{2-[2-(1-甲基-1-叔丁氧羰基)乙氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)、
4”-{2-[2-三苯甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)、
4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)、
11，12-环碳酸酯-4”-(2-乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)、
11，12-环碳酸酯-4”-(2-十六碳酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)、
11，12-环碳酸酯-4”-[2-(2-甲基丙酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)、
11，12-环碳酸酯-4”-(2-苯甲酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)、
11，12-环碳酸酯-4”-(2-苯乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)、
11，12-环碳酸酯-4”-[2-(3-溴苯甲酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物17)、
11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)、
11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧羰基甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物19)、
11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-(1-甲基-1-叔丁氧羰基)乙氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物20)、
11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-三苯甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物21)、
或者11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物22)。
本发明进一步涉及上述化合物I的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II进行脱去2’位羟基的酰基保护基R8的反应，即可；
其中，R4、R5和R的定义均同前所述，R8为本领域常用的酰基保护基，如乙酰基(Ac)、丙酰基或苯甲酰基，优选乙酰基。
其中，所述的脱去2’位羟基保护基R8的反应方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，当R8为乙酰基时，本发明优选下述方法和条件：在温度0℃～回流温度下，在甲醇中，化合物II进行脱去2’-羟基保护基Ac的反应，即可；其中，所述的甲醇与化合物II的体积质量比较佳的为0.1～100ml/g，更佳的为1～50ml/g；所述的温度可以为10℃～50℃或者回流温度，较佳的为回流温度；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～48小时。
本发明中，所述的化合物II可由下列方法制得：将化合物III进行氨基的酰化反应，即可；
其中，R4、R5、R和R8的定义均同前所述。
其中，所述的氨基的酰化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，可以将化合物III与酸RCOOH或酯RCOOR’、RCOSR’进行酰化反应，R的定义同前所述，R’可以根据本领域常识进行选择，以使RCOOR’或RCOSR’有与氨基进行酰化反应的活性即可，RCOSR’优选
当化合物III与酸RCOOH进行反应时，较佳的步骤如下：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物III与酸RCOOH进行酰化反应，即可。其中，所述的缩合剂较佳的为N，N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种，更佳的为DCC；缩合剂的用量较佳的为化合物III摩尔量的0.5～10倍，更佳的为2～5倍；所述的酸RCOOH的用量较佳的为化合物III摩尔量的1～10倍，更佳的为2～5倍；所述的有机溶剂较佳的为乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)中的一种或多种，更佳的为CH2Cl2；有机溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为10～40℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为5～50小时。
当化合物III与酯RCOOR’或
进行反应时，较佳的步骤如下：有机溶剂中，化合物III与酯RCOOR’或
进行酰化反应，即可。其中，所述的酯RCOOR’或
的用量较佳的为化合物III摩尔量的1～5倍，更佳的为1～2倍；所述的有机溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、二甲亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)中的一种或多种，更佳的为二氯甲烷(CH2Cl2)；有机溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为-10～10℃，更佳的为-5～5℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为2～10小时。
本发明中，所述的化合物III较佳的由下列方法中的任一种制得：
(1)当化合物III中的R4和R5均为氢时，将化合物D1进行环硼酸酯的水解反应，即可；
(2)当化合物III中的R4和R5成环使
为
时，将化合物C2和肼进行反应，即可。
其中，两方法中R8的定义均同前所述，所述的方法(1)中的水解反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在无机酸的作用下，将化合物D1进行环硼酸酯的水解反应，即可。其中，所述的无机酸较佳的为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸；无机酸的用量较佳的为化合物D1摩尔量的3～8倍，更佳的为5～6倍；所述的有机溶剂较佳的为乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)和二氯甲烷(CH2Cl2)中的一种或多种，更佳的为EtOAc；有机溶剂与化合物D1的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为-10～30℃，更佳的为0～10℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为0.3～1小时。
本发明中，化合物D1是由化合物C1反应制得，为操作方便，避免化合物变质，在经过由化合物C1制化合物D1的反应之后，不将产物化合物D1分离出来，而直接进行制备化合物III的反应。本发明假设化合物C1完全转化为D1，因此，在由化合物D1制化合物III的反应中，与化合物D1相关的各物质的量均可参照化合物C1。
所述的方法(2)中的反应的方法和条件均为此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：极性非质子溶剂中，将化合物C2与水合肼反应，即可。其中，所述的水合肼的质量分数较佳的为50％～100％，更佳的为85％；肼的用量较佳的为化合物C2摩尔量的1～20倍，更佳的为2～10倍；所述的极性非质子溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)中的一种或多种，更佳的为DMF；极性非质子溶剂与化合物C2的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为-10～10℃，更佳的为-5～5℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～6小时。
本发明中，所述的化合物D1可由下列方法制得：将化合物C1和肼进行反应，即可。
其中，R8的定义同前所述，反应的方法和条件均为此类方法的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：极性非质子溶剂中，将化合物C1与水合肼反应，即可。其中，所述的水合肼的质量分数较佳的为50％～100％，更佳的为85％；肼的用量较佳的为化合物C1摩尔量的1～20倍，更佳的为2～10倍；所述的极性非质子溶剂较佳的为DMF、DMSO和THF中的一种或多种，更佳的为DMF；极性非质子溶剂与化合物C1的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为-10～10℃，更佳的为-5～5℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～6小时。
本发明中，所述的化合物C2可由下列方法制得：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物B2和羰基二咪唑
进行反应，即可；
其中，R8的定义同前所述，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的方法和条件如下：惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物B2和羰基二咪唑进行反应，即可；其中，所述的惰性气体可以为氮气和/或氩气；所述的无机强碱较佳的为氢化铝锂(LiAlH4)、氢化钠(NaH)和正丁基锂(n-BuLi)中的一种或多种，更佳的为氢化钠；无机强碱的用量较佳的为化合物B2摩尔量的0.5～10倍，更佳的为1～5倍；所述的羰基二咪唑的用量较佳的为化合物B2摩尔量的1～20倍，更佳的为3～6倍；所述的极性非质子溶剂较佳的为DMF、DMSO和THF中的一种或多种，更佳的为DMF；所述的极性非质子溶剂与化合物B2的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为-10～10℃，更佳的为-5～5℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～6小时。
本发明中，所述的化合物C1可由下列方法制得：在碱的作用下，有机溶剂中，将化合物B1和羰基二咪唑
进行反应，即可。
其中，R8的定义同前所述，所述的反应的方法和条件均可为此类反应的常规方法和条件，优选的方法和条件如下：惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物B1和羰基二咪唑进行反应，即可；其中，所述的惰性气体可以为氮气和/或氩气；所述的无机强碱较佳的为LiAlH4、NaH和n-BuLi中的一种或多种，更佳的为氢化钠；无机强碱的用量较佳的为化合物B1摩尔量的0.5～10倍，更佳的为1～5倍；所述的羰基二咪唑的用量较佳的为化合物B1摩尔量的1～20倍，更佳的为3～6倍；所述的极性非质子溶剂较佳的为DMF、DMSO和THF中的一种或多种，更佳的为DMF；所述的极性非质子溶剂与化合物B1的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为-10～10℃，更佳的为-5～5℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～6小时。
本发明中，所述的化合物B2可由下列方法制得：将化合物A2进行2’位羟基的酰化反应，即可；
其中，R8的定义同前所述。
其中，所述的酰化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，当R8为乙酰基时，本发明优选下述方法和条件：有机溶剂中，将化合物A2和乙酸酐进行反应，即可；其中，所述的乙酸酐的用量较佳的为化合物A2摩尔量的1～2倍，更佳的为1～1.5倍；所述的有机溶剂较佳的为乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(CH3CN)和二氯甲烷(CH2Cl2)中的一种或多种，更佳的为CH2Cl2；所述的有机溶剂与化合物A2的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为0～40℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～20小时。
本发明中，所述的化合物B1可由下列方法制得：将化合物A1进行2’位羟基的酰化反应，即可；
其中，R8的定义同前所述。所述的酰化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，当R8为乙酰基时，本发明优选下述方法和条件：有机溶剂中，将化合物A1和乙酸酐进行反应，即可；其中，所述的乙酸酐的用量较佳的为化合物A1摩尔量的1～2倍，更佳的为1～1.5倍；所述的有机溶剂较佳的为EtOAc、CH3CN和CH2Cl2中的一种或多种，更佳的为CH2Cl2；所述的有机溶剂与化合物A1的体积质量比较佳的为1～20ml/g；反应的温度较佳的为0～40℃；反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～20小时。
本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的各较佳实例。
本发明还涉及制备阿奇霉素衍生物I的中间体III；
其中，R4＝R5＝H，R8为乙酰基；或者R4和R5成环使
为R8为乙酰基，即化合物E1或D2。
本发明进一步涉及上述化合物I在制备抗菌药物中的应用。其中，所述的抗菌药物较佳的为预防或治疗细菌感染性疾病的药物。
本发明中，化合物A1和A2的制备方法可参照文献J.Org.Chem.1997，62，7479-7481。
除特殊说明外，本发明涉及的原料及试剂均市售可得。
本发明中，当R4＝R5＝H时，化合物II即为化合物F1；当R4和R5成环使为
时，化合物II即为化合物E2。
本发明的积极进步效果在于：本发明的阿奇霉素衍生物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强，对部分革兰阳性菌的抗菌活性要优于阿奇霉素。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
表1为本发明的阿奇霉素衍生物I中最佳的各具体化合物的结构，其中，系列一为4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素；系列二为11，12-环碳酸酯-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素。
表1 本发明的阿奇霉素衍生物I中最佳的各具体化合物的结构
(其中R8均为乙酰基Ac)
其中，系列一化合物的合成路线如下：
a：Ac2O；b：CDI，NaH；c：85％a.q.NH2NH2；d：HCl；e：RCOOH，DCC；or
f：CH3OH。
系列一化合物的合成步骤：
化合物B1的合成
将11，12-环硼酸酯阿奇霉素(A1)(100.0g，0.13mol)加至二氯甲烷(300.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(18.3ml，0.19mol)，室温(25℃)下搅拌15h后加入水(120.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH＝7.0～7.5，搅拌30min，分出有机相，水洗，合并水相，调pH＝9.3～9.7，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，以丙酮重结晶，得2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B1)，收率78％。
化合物C1的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B1)(30.0g，0.0368mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(150.0ml)，充N2，冷至-8.0℃，逐批加入氢化钠(5.15g，0.129mol)，温度低于-5.0℃，搅拌17min，滴加羰基二咪唑/N，N二甲基甲酰胺溶液(17.88g，0.1103mol/150.0ml)，温度低于-4.0℃，30min滴毕。0.0℃搅拌1.5h，倒入水(400.0ml)中，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C1)，收率94％。
化合物E1的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C1)(20.0g，0.022mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(80.0ml)，0.0℃滴加85％水合肼(6.28ml，0.110mol)，搅拌2.5h，倒入水(60.0ml)中，加乙酸乙酯，调pH＝4.0～4.5，迅速分出水相。水相调pH＝9.7，乙酸乙酯萃取，萃取液冷至0.0℃，加1N冰盐酸(120.0ml)，搅拌50min，调pH＝8～9，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(14.9g)。以乙腈(47.7ml)结晶，得2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)，收率50％。化合物E1：MS(ESI+，m/e)：850[M+H]+。
化合物B1的合成
将11，12-环硼酸酯阿奇霉素(A1)(100.0g，0.13mol)加至乙酸乙酯(300.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(0.13mol)，0℃～25℃下搅拌15h后加入水(120.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH＝7.0～7.5，搅拌30min，分出有机相，水洗，合并水相，调pH＝9.3～9.7，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，以丙酮重结晶，得2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B1)，收率70％。
化合物C1的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B1)(30.0g，0.0368mol)溶解于干燥二甲亚砜中(150.0ml)，充Ar2，冷至-8.0℃，逐批加入LiAlH4(0.0184mol)，温度低于-5.0℃，搅拌17min，滴加羰基二咪唑/二甲亚砜溶液(0.0368mol/150.0ml)，温度低于-4.0℃，30min滴毕。-10℃搅拌1.5h，倒入水(400.0ml)中，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C1)，收率85％。
化合物E1的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C1)(20.0g，0.022mol)溶解于干燥二甲亚砜中(80.0ml)，-10℃滴加50％水合肼(0.022mol)，搅拌4h，倒入水(60.0ml)中，加二氯甲烷，调pH＝4.0～4.5，迅速分出水相。水相调pH＝9.7，二氯甲烷萃取，萃取液冷至-10℃，加1N冰硫酸(0.066mol)，搅拌50min，调pH＝8～9，分出有机相，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(13.41g)。以乙腈(47.7ml)结晶，得2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)，收率45％。
化合物B1的合成
将11，12-环硼酸酯阿奇霉素(A1)(100.0g，0.13mol)加至乙腈(300.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(0.26mol)，25℃～40℃下搅拌15h后加入水(120.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH＝7.0～7.5，搅拌30min，分出有机相，水洗，合并水相，调pH＝9.3～9.7，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，以丙酮重结晶，得2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B1)，收率69％。
化合物C1的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯阿奇霉素(B1)(30.0g，0.0368mol)溶解于干燥四氢呋喃中(150.0ml)，充Ar2，冷至-8.0℃，逐批加入正丁基锂(0.368mol)，温度低于-5.0℃，搅拌17min，滴加羰基二咪唑/和四氢呋喃溶液(0.736mol/150.0ml)，温度低于-4.0℃，30min滴毕。10℃搅拌1.5h，倒入水(400.0ml)中，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C1)，收率83％。
化合物E1的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环硼酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C1)(20.0g，0.022mol)溶解于干燥四氢呋喃中(80.0ml)，10℃滴加90％水合肼(0.44mol)，搅拌4h，倒入水(60.0ml)中，加乙酸乙酯，调pH＝4.0～4.5，迅速分出水相。水相调pH＝9.7，二氯甲烷萃取，将萃取液蒸干，加入乙醇，加1N冰磷酸(0.176mol)，在30℃搅拌50min，调pH＝8～9，倒入水中，二氯甲烷萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(13.41g)。以乙腈(47.7ml)结晶，得2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)，收率43％。
4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法一)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入取代的酸(1.767mmol)和N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.767mmol)，10℃～80℃搅拌反应10～50小时，分离纯化得中间体2’-O-乙酰基-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(F1)。
将2’-O-乙酰基-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(F1)溶于甲醇(5.0ml)中，回流16～24h，抽干，分离纯化得本发明的阿奇霉素衍生物(I)，收率10％～63％。
4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法二)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(2.356mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入取代的活性酯(2.591mmol)，-10℃～10℃搅拌反应3～5小时，分离纯化得中间体2’-O-乙酰基-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(F1)。
将2’-O-乙酰基-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(F1)溶于甲醇(10.0ml)中，10℃～50℃搅拌反应24～96小时，抽干，分离纯化得本发明的阿奇霉素衍生物(I)，收率21％～39％。
系列二化合物的合成路线如下：
Ac2O；b：CDI，NaH；c：85％a.q.NH2NH2；e：RCOOH，DCC；or
f：CH3OH。
系列二化合物的合成步骤：
化合物B2的合成
将阿奇霉素(A2)(20.0g，0.0261mol)加至二氯甲烷(80.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(3.7ml，0.0391mol)，室温下(25℃)搅拌18h后加入水(50.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH＝9.3～9.7，搅拌15min，分出有机相，水洗，合并水相，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，得2’-O-乙酰基阿奇霉素(B2)，收率96.9％。
化合物C2的合成
将2’-O-乙酰基阿奇霉素(B2)(15.0g，0.0190mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(80.0ml)，充N2，冷至-8.0℃，逐批加入氢化钠(3.0g，0.075mol)，温度低于-5.0℃，搅拌15min，滴加羰基二咪唑/N，N-二甲基甲酰胺溶液(12.0g，0.074mol/80.0ml)，温度低于-5.0℃，19min滴毕。0.0℃搅拌4h，倒入水(600.0ml)中，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)，收率88.0％。
化合物D2的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)(17.0g，0.0187mol)溶解于干燥N，N-二甲基甲酰胺中(80.0ml)，冷至-5.0℃，滴加85％水合肼(2.80ml，0.0491mol)，0.0℃搅拌4h，倒入水(300.0ml)中，加乙酸乙酯，调pH＝4.0～4.5，分出水相，调pH＝9.7，乙酸乙酯抽提，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(16.5g)。以乙醚(82.5ml)结晶，得2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)，收率61.5％。化合物D2：MS(ESI+，m/e)：876[M+H]+。
化合物B2的合成
将阿奇霉素(A2)(20.0g，0.0261mol)加至乙酸乙酯(80.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(3.7ml，0.0261mol)，0℃～20℃搅拌18h后加入水(50.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH＝9.3～9.7，搅拌15min，分出有机相，水洗，合并水相，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，得2’-O-乙酰基阿奇霉素(B2)，收率89％。
化合物C2的合成
将2’-O-乙酰基阿奇霉素(B2)(15.0g，0.0190mol)溶解于干燥二甲亚砜中(80.0ml)，充Ar2，冷至-8.0℃，逐批加入LiAlH4(0.0095mol)，温度低于-5.0℃，搅拌15min，滴加羰基二咪唑/二甲亚砜(0.0190mol/80.0ml)，温度低于-10℃，19min滴毕。0.0℃搅拌4h，倒入水(600.0ml)中，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)，收率84.0％。
化合物D2的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)(17.0g，0.0187mol)溶解于干燥二甲亚砜中(80.0ml)，冷至-5.0℃，滴加50％水合肼(0.1870mol)，-10℃搅拌4h，倒入水(300.0ml)中，加乙酸乙酯，调pH＝4.0～4.5，分出水相，调pH＝9.7，乙酸乙酯抽提，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(16.5g)。以乙醚(82.5ml)结晶，得2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)，收率60％。
化合物B2的合成
将阿奇霉素(A2)(20.0g，0.0261mol)加至乙腈(80.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(0.0522mol)，20℃～40℃搅拌18h后加入水(50.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH＝9.3～9.7，搅拌15min，分出有机相，水洗，合并水相，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，得2’-O-乙酰基阿奇霉素(B2)，收率92％。
化合物C2的合成
将2’-O-乙酰基阿奇霉素(B2)(15.0g，0.0190mol)溶解于干燥四氢呋喃中(80.0ml)，充Ar2，冷至-8.0℃，逐批加入正丁基锂(0.190mol)，温度低于-5.0℃，搅拌15min，滴加羰基二咪唑/四氢呋喃(0.380mol/80.0ml)，温度低于-10℃，19min滴毕。10℃搅拌4h，倒入水(600.0ml)中，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)，收率84.0％。
化合物D2的合成
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C2)(17.0g，0.0187mol)溶解于干燥四氢呋喃中(80.0ml)，冷至-5.0℃，滴加90％水合肼(0.3740mol)，10℃搅拌4h，倒入水(300.0ml)中，加乙酸乙酯，调pH＝4.0～4.5，分出水相，调pH＝9.7，乙酸乙酯抽提，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(16.5g)。以乙醚(82.5ml)结晶，得2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)，收率62％。
11，12-环碳酸酯-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法三)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(0.571mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入取代的酸(2.857mmol)和DCC(2.857mmol)，10℃～80℃搅拌反应3～100小时，分离纯化得中间体2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)。
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)溶于甲醇(5.0ml)中，回流19～48h，抽干，分离纯化得本发明的阿奇霉素衍生物(I)，收率8％～79％。
11，12-环碳酸酯-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法四)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入取代的活性酯(2.514mmol)，-10℃～10℃搅拌反应3～5小时，分离纯化得中间体2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)。
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(E2)溶于甲醇(10.0ml)中，10℃～50℃搅拌反应27～30小时，抽干，分离纯化得本发明的阿奇霉素衍生物(I)，收率21％～62％。
以下为化合物1～化合物22的制备实施例。
实施例1 4”-(2-乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)，乙酸(1.767mmol)和DCC(1.767mmol)按通法一合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流18h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶10∶0.5做洗脱剂，得产物0.101g，收率33.7％。
MS(ESI+，m/e)：849[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
5.12(d，1H，11-CH-)，3.30(s，3H，3”-OCH3)，2.43(s，3H，9α-NCH3)，2.30(s，6H，3’-N(CH3)2)，1.99(s，3H，4”-OCONHNHCOCH3中CH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
178.6(1，C＝O)，170.1(4”，-NHNHCO-)，156.8(4”，-OCONH-)，102.4(1’，CH)，94.9(11，CH)，83.6(5，CH)，80.4(4”，CH)，78.2(3，CH)，77.4(1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，74.2(12，6，C)，73.7(10，CH)，73.1(3”，C)，70.8(2’，CH)，69.9(9，CH2)，67.8(5’，CH)，65.5(13，CH)，63.2(5”，CH)，62.6(3’，CH)，49.3(3”，OCH3)，45.2(2，CH)，42.3(2”，CH2)，42.1(4，CH)，40.3(3’，N(CH3)2)，36.1(9α，NCH3)，35.1(7，CH2)，29.7(4’，CH2)，27.3(6，CH3)，26.6(8，CH)，21.9(8，CH3)，21.4(3”，CH3)，21.2(13，CH2CH3中CH2)，20.8(5’，CH3)，20.5(4”，-NHNHCOCH3中CH3)，17.6(5”，CH3)，16.3(12，CH3)，14.6(2，CH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，9.1(4，CH3)，7.2(10，CH3)
实施例2 4”-(2-十六碳酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)，十六烷酸(1.767mmol)和DCC(1.767mmol)按通法一合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流18h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶13∶0.6做洗脱剂，得产物0.187g，收率50.7％。
MS(ESI+，m/e)：1045[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
5.21(d，1H，11-CH-)，5.11-5.08(d，1H，-OH)，4.96-4.95(d，1H，-OH)，3.36(s，3H，3”-OCH3)，2.36(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.33(s，3H，9α-NCH3)，2.33-0.90(m，31H，4”-COC15H31)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
178.8(1，C＝O)，172.9(4”，-NHNHCO-)，156.7(4”，-OCONH-)，102.5(1’，CH)，94.7(11，CH)，83.2(5，CH)，80.7(4”，CH)，77.9(3，CH)，77.5(1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，74.2(12，6，C)，73.7(10，CH)，73.0(3”，C)，70.9(2’，CH)，70.1(9，CH2)，68.0(5’，CH)，65.5(13，CH)，63.0(5”，CH)，62.4(3’，CH)，49.3(3”，OCH3)，45.1(2，CH)，42.3(2”，CH2)，42.1(4，CH)，40.3(3’，N(CH3)2)，36.2(9α，NCH3)，35.1(7，CH2)，34.4-29.3(4”，-COC15H31中CH2)，28.8(4’，CH2)，27.4(6，CH3)，26.7(8，CH)，25.1-22.6(4”，-COC15H31中CH2)，21.9(8，CH3)，21.6(3”，CH3)，21.4(5’，CH3)，21.3(13，CH2CH3中CH2)，20.9(4”，-COC15H31中CH3)，17.7(5”，CH3)，16.2(12，CH3)，14.0(2，CH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，9.0(4，CH3)，7.2(10，CH3)
实施例3 4”-[2-(2-甲基丙酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)，异丁酸(1.767mmol)和DCC(1.767mmol)按通法一合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流24h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶5∶0.3做洗脱剂，得产物0.163g，收率52.6％。
MS(ESI+，m/e)：877[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
9.45-7.40(d，2H，4”-OCONHNH-)，5.15(d，1H，11-CH-)，4.50(d，1H，-OH)，3.28(s，3H，3”-OCH3)，2.85(m，1H，4”-COCH-)，2.31(s，3H，9α-NCH3)，2.30(s，6H，3’-N(CH3)2)，1.21(s，6H，4”-COCH(CH3)2中CH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
178.6(1，C＝O)，176.6(4”，-NHNHCO-)，156.7(4”，-OCONH-)，102.6(1’，CH)，95.0(11，CH)，83.3(5，CH)，80.8(4”，CH)，78.2(3，CH)，77.6(1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，74.4(12，C)，74.2(10，CH)，73.7(6，C)，73.0(3”，C)，71.1(2’，CH)，70.1(9，CH2)，68.0(5’，CH)，65.6(13，CH)，63.1(5”，CH)，62.3(3’，CH)，49.3(3”，OCH3)，45.1(2，CH)，42.5(2”，CH2)，41.7(4，CH)，40.3(3’，N(CH3)2)，36.3(9α，NCH3)，35.3(7，CH2)，33.4(4”，-COCH(CH3)2中CH)，28.9(4’，CH2)，27.4(6，CH3)，26.8(8，CH)，21.9(8，CH3)，21.7(3”，CH3)，21.3(13，CH2CH3中CH2)，20.9(5’，CH3)，19.2(4”，-COCH(CH3)2中CH3)，19.1(4”，-COCH(CH3)2中CH3)，17.7(5”，CH3)，16.2(12，CH3)，14.8(2，CH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，9.2(4，CH3)，7.3(10，CH3)
实施例4 4”-[2-(2，2-二甲基丙酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)，三甲基乙酸(1.767mmol)和DCC(1.767mmol)按通法一合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流18h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶13∶0.6做洗脱剂，得产物0.069g，收率21.9％。
MS(ESI+，m/e)：891[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
9.35-7.40(d，2H，4”-OCONHNH-)，5.18(d，1H，11-CH-)，4.52(d，1H，-OH)，3.30(s，3H，3”-OCH3)，2.32(s，9H，9 α-NCH3，3’-N(CH3)2)，1.26(s，9H，4”-COC(CH3)3中CH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
178.7(1，C＝O)，177.7(4”，-NHNHCO-)，156.7(4”，-OCONH-)，102.5(1’，CH)，94.8(11，CH)，83.3(5，CH)，80.9(4”，CH)，78.1(3，CH)，77.5(1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，74.3(12，C)，73.9(10，CH)，73.7(6，C)，73.0(3”，C)，71.1(2’，CH)，70.2(9，CH2)，68.0(5’，CH)，65.6(13，CH)，63.1(5”，CH)，62.5(3’，CH)，49.3(3”，OCH3)，45.2(2，CH)，42.4(2”，CH2)，42.0(4，CH)，40.4(3’，N(CH3)2)，38.1(4”，-C(CH3)3中季C)，36.2(9α，NCH3)，35.2(7，CH2)，29.0(4’，CH2)，27.4(6，CH3)，27.2(4”，-C(CH3)3中CH3)，26.8(8，CH)，21.9(8，CH3)，21.7(3”，CH3)，21.3(13，CH2CH3中CH2)，21.0(5’，CH3)，17.8(5”，CH3)，16.2(12，CH3)，14.6(2，CH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，9.1(4，CH3)，7.3(10，CH3)
实施例5 4”-(2-苯甲酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)，苯甲酸(1.767mmol)和DCC(1.767mmol)按通法一合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流16h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶7做洗脱剂，得产物0.203g，收率63.1％。
MS(ESI+，m/e)：911[M+H]+
实施例6 4”-(2-苯乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)，苯乙酸(1.767mmol)和DCC(1.767mmol)按通法一合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流18h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶13∶0.6做洗脱剂，得产物0.033g，收率10.1％。
MS(ESI+，m/e)：925[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
7.37-7.29(m，5H，苯环H)，5.11(d，1H，11-CH-)，4.48(d，1H，-OH)，3.63(s，2H，4”-COCH2Ph中CH2)，3.28(s，3H，3”-OCH3)，2.31(s，3H，9α-NCH3)，2.29(s，6H，3’-N(CH3)2)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
178.6(1，C＝O)，170.4(4”，-NHNHCO-)，156.5(4”，-OCONH-)，129.5(4”，苯环C)，129.1(4”，苯环C)，127.6(4”，苯环C)，77.7(1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，74.4(12，C)，73.7(10，6，CH)，73.0(3”，C)，71.2(2’，CH)，70.2(9，CH2)，68.1(5’，CH)，65.6(13，CH)，63.1(5”，CH)，62.3(3’，CH)，49.4(3”，OCH3)，45.0(2，CH)，42.5(2”，CH2)，41.6(4”，-COCH2Ph中CH2)，40.3(3’，N(CH3)2)，36.4(9 α，NCH3)，35.4(7，CH2)，29.0(4’，CH2)，27.4(6，CH3)，26.8(8，CH)，21.9(8，CH3)，21.7(3”，CH3)，21.3(13，CH2CH3中CH2)，21.0(5’，CH3)，17.8(5”，CH3)，16.3(12，CH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，9.3(4，CH3)，7.5(10，CH3)
实施例7 4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(2.356mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(AE活性酯)(2.591mmol)按通法二合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应48h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶5做洗脱剂，得产物0.719g，收率30.8％。
MS(ESI+，m/e)：990[M+H]+
实施例8 4”-{2-[2-甲氧羰基甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(2.356mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(克肟活性酯)(2.591mmol)按通法二合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应48h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶7做洗脱剂，得产物0.893g，收率36.2％。
MS(ESI+，m/e)：1048[M+H]+
实施例9 4”-{2-[2-(1-甲基-1-叔丁氧羰基)乙氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(2.356mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基)乙氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(他啶活性酯)(2.591mmol)按通法二合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应48h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶8做洗脱剂，得产物1.025g，收率38.9％。
MS(ESI+，m/e)：1118[M+H]+
实施例10 4”-{2-[2-三苯甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(2.356mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(地尼活性酯)(2.591mmol)按通法二合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应48h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶10做洗脱剂，得产物0.589g，收率20.5％。
MS(ESI+，m/e)：1218[M+H]+
实施例11 4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物11)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(2.356mmol)和(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(唑兰活性酯)(2.591mmol)按通法二合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应48h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶7做洗脱剂，得产物0.802g，收率34.3％。
MS(ESI+，m/e)：991[M+H]+
实施例12 11，12-环碳酸酯-4”-(2-乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物12)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(0.571mmol)，乙酸(2.857mmol)和DCC(2.857mmol)按通法三合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.5～4.0，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流48h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶5∶0.3做洗脱剂，得产物0.151g，收率30.2％。
MS(ESI+，m/e)：875[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
6.95-6.37(m，2H，4”-OCONHNH-)，5.08(d，1H，11-CH-)，3.30(s，3H，3”-OCH3)，2.36(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.21(s，3H，9α-NCH3)，2.02(s，3H，4”-OCONHNHCOCH3中CH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
177.1(1，C＝O)，169.6(4”，-NHNHCO-)，156.8(11，12，-OCO-)，153.3(4”，-OCONH-)，103.2(1’，CH)，95.5(11，CH)，85.9(5，CH)，85.0(12，C)，80.8(4”，CH)，80.3(3，CH)，78.2(1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，76.3(10，CH)，73.5(6，C)，73.1(3”，C)，70.9(2’，CH)，68.5(5’，CH)，67.6(9，CH2)，65.4(13，CH)，63.1(5”，CH)，61.2(3’，CH)，49.5(3”，OCH3)，45.3(2，CH)，43.5(2”，CH2)，41.8(4，CH)，40.3(3’，N(CH3)2)，35.5(7，CH2)，34.3(9α，NCH3)，29.6(4’，CH2)，26.8(6，CH3)，26.3(8，CH)，22.1(13，CH2CH3中CH2)，21.9(8，CH3)，21.4(3”，CH3)，20.9(5’，CH3)，20.6(4”，-NHNHCOCH3中CH3)，17.6(5”，CH3)，14.8(12，CH3)，14.2(2，CH3)，11.1(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.5(10，CH3)
实施例13 11，12-环碳酸酯-4”-(2-十六碳酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物13)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(0.571mmol)，十六烷酸(2.857mmol)和DCC(2.857mmol)按通法三合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝3.5～4.0，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流19h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶5∶0.3做洗脱剂，得产物0.051g，收率8.3％。
MS(ESI+，m/e)：1071[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
7.45(s，1H，4”-NHCO-)，6.67(s，1H，4”-OCONH-)，5.08(d，1H，11-CH-)，3.30(s，3H，3”-OCH3)，2.33(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.20(s，3H，9α-NCH3)，2.16-0.90(m，31H，4”-COC15H31)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
177.0(1，C＝O)，172.6(4”，-NHNHCO-)，156.7(11，12，-OCO-)，153.3(4”，-OCONH-)，103.2(1’，CH)，95.5(11，CH)，85.8(5，CH)，85.2(12，C)，80.9(4”，CH)，80.3(3，CH)，78.1(1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，76.3(10，CH)，73.4(6，C)，73.1(3”，C)，70.9(2’，CH)，68.5(5’，CH)，67.6(9，CH2)，65.4(13，CH)，63.1(5”，CH)，61.2(3’，CH)，49.5(3”，OCH3)，45.3(2，CH)，43.5(2”，CH2)，41.8(4，CH)，40.4(3’，N(CH3)2)，35.5(7，CH2)，34.3(9α，NCH3)，34.1-31.9(4”，-COC15H31中CH2)，29.6(4’，CH2)，29.4-29.3(4”，-COC15H31中CH2)，26.8(6，CH3)，26.3(8，CH)，25.1-22.6(4”，-COC15H31中CH2)，22.1(13，CH2CH3中CH2)，22.0(8，CH3)，21.5(3”，CH3)，21.0(5’，CH3)，17.7(5”，CH3)，14.8(12，CH3)，14.2(2，CH3)，14.0(4”，-COC15H31中CH3)，11.1(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.6(10，CH3)
实施例14 11，12-环碳酸酯-4”-[2-(2-甲基丙酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物14)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(0.571mmol)，异丁酸(2.857mmol)和DCC(2.857mmol)按通法三合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，调pH＝4.0～4.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流32h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶10∶0.5做洗脱剂，得产物0.407g，收率78.9％。
MS(ESI+，m/e)：903[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
6.95(s，1H，4”-OCONH-)，5.09(d，1H，11-CH-)，3.30(s，3H，3”-OCH3)，2.58(m，1H，4”-COCH-)，2.31(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.20(s，3H，9α-NCH3)，1.18(s，6H，4”-COCH(CH3)2中CH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
177.1(1，C＝O)，176.6(4”，-NHNHCO-)，156.6(11，12，-OCO-)，153.1(4”，-OCONH-)，103.0(1’，CH)，95.2(11，CH)，85.7(5，CH)，85.0(12，C)，80.4(4”，CH)，77.8(3，1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，76.1(10，CH)，73.4(6，C)，73.0(3”，C)，70.7(2’，CH)，68.4(5’，CH)，67.3(9，CH2)，65.1(13，CH)，62.9(5”，CH)，60.9(3’，CH)，49.2(3”，OCH3)，45.0(2，CH)，43.4(2”，CH2)，41.6(4，CH)，40.1(3’，N(CH3)2)，35.3(7，CH2)，34.0(9α，NCH3)，29.4(4’，CH2)，28.9(4”，-CO CH(CH3)2中CH)，26.5(6，CH3)，26.1(8，CH)，21.9(13，CH2CH3中CH2)，21.7(8，CH3)，21.2(3”，CH3)，20.8(5’，CH3)，19.0(4”，-CO CH(CH3)2中CH3)，17.4(5”，CH3)，14.5(12，CH3)，14.0(2，CH3)，10.9(13，CH2CH3中CH3)，10.1(4，CH3)，5.3(10，CH3)
实施例15 11，12-环碳酸酯-4”-(2-苯甲酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物15)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(0.571mmol)，苯甲酸(2.857mmol)和DCC(2.857mmol)按通法三合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流24h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶20做洗脱剂，得产物0.100g，收率18.7％。
MS(ESI+，m/e)：937[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
7.82-7.41(m，5H，苯环H)，6.76(s，1H，4”-OCONH-)，5.10(d，1H，11-CH-)，3.31(s，3H，3”-OCH3)，2.31(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.21(s，3H，9α-NCH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
177.1(1，C＝O)，166.7(4”，-NHNHCO-)，156.8(11，12，-OCO-)，153.3(4”，-OCONH-)，132.3(4”，苯环C)，131.8(4”，苯环C)，128.7(4”，苯环C)，127.3 (4”，苯环C)，103.3(1’，CH)，95.5(11，CH)，85.9(5，CH)，85.2(12，C)，81.1(4”，CH)，78.1(3，1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，76.3(10，CH)，73.5(6，C)，73.2(3”，C)，70.9(2’，CH)，68.6(5’，CH)，67.7(9，CH2)，65.4(13，CH)，63.1(5”，CH)，61.2(3’，CH)，49.5(3”，OCH3)，45.3(2，CH)，43.6(2”，CH2)，41.8(4，CH)，40.3(3’，N(CH3)2)，35.5(7，CH2)，34.3(9α，NCH3)，29.0(4’，CH2)，26.8(6，CH3)，26.3(8，CH)，22.1(13，CH2CH3中CH2)，22.0(8，CH3)，21.5(3”，CH3)，21.0(5’，CH3)，17.7(5”，CH3)，14.8(12，CH3)，14.2(2，CH3)，11.2(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.5(10，CH3)
实施例16 11，12-环碳酸酯-4”-(2-苯乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物16)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(0.571mmol)，苯乙酸(2.857mmol)和DCC(2.857mmol)按通法三合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流24h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶20做洗脱剂，得产物0.287g，收率52.8％。
MS(ESI+，m/e)：951[M+H]+
实施例17 11，12-环碳酸酯-4”-[2-(3-溴苯甲酰基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物17)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(0.571mmol)，3-溴苯甲酸(2.857mmol)和DCC(2.857mmol)按通法三合成，然后过滤除去不溶物，加水搅拌，用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，分出有机相，水相用二氯甲烷抽提，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，回流28h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶25做洗脱剂，得产物0.326g，收率56.2％。
MS(ESI+，m/e)：1015[M+H]+
实施例18 11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(AE活性酯)(2.514mmol)按通法四合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应30h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶9做洗脱剂，得产物1.082g，收率46.6％。
MS(ESI+，m/e)：1016[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
7.08(s，1H，噻唑5-H)，6.80(s，2H，噻唑2-NH2)，5.10(d，1H，11-CH-)，3.98(s，3H，4”-C＝N-OCH3)，3.34(s，3H，3”-OCH3)，2.33(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.20(s，3H，9α-NCH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
176.4(1，C＝O)，167.7(4”，噻唑2-C)，161.8(4”，-C＝N-O-)，155.8(4”，-NHNHCO-)，152.0(11，12，-OCO-)，147.2(4”，-OCONH-)，141.7(4”，噻唑4-C)，111.5(4”，噻唑5-CH)，101.6(1’，CH)，94.0(11，CH)，84.9(5，CH)，84.0(12，C)，83.0(4”，CH)，78.9(3，1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.2(10，CH)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，72.4(6，C)，72.0(3”，C)，69.6(2’，CH)，67.2(5’，CH)，66.3(9，CH2)，64.1(13，CH)，61.9(5”，CH)，61.4(3’，CH)，59.9(4”，＝N-OCH3)，48.2(3”，OCH3)，43.9(2，CH)，42.0(2”，CH2)，40.7(4，CH)，39.2(3’，N(CH3)2)，34.3(7，CH2)，33.1(9α，NCH3)，28.2(4’，CH2)，25.9(8，CH)，25.0(6，8，CH3)，20.9(3”，CH3)，20.8(13，CH2CH3中CH2)，20.3(5’，CH3)，19.7(5”，CH3)，16.7(12，CH3)，13.7(2，CH3)，12.8(13，CH2CH3中CH3)，9.2(4，CH3)，4.3(10，CH3)
实施例19 11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧羰基甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物19)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(克肟活性酯)(2.514mmol)按通法四合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应30h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶10做洗脱剂，得产物1.196g，收率48.7％。
MS(ESI+，m/e)：1074[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
7.19(s，1H，噻唑5-H)，6.98-6.70(d，2H，噻唑2-NH2)，5.10(d，1H，11-CH-)，4.80(s，2H，4”-C＝N-OCH2-)，3.75(s，3H，4”-COOCH3)，3.31(s，3H，3”-OCH3)，2.41(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.20(s，3H，9α-NCH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
177.0(1，C＝O)，171.2(4”，-C＝N-OCH2CO-中CO)，168.5(4”，噻唑2-C)，161.9(4”，-C＝N-O-)，156.3(4”，-NHNHCO-)，153.2(11，12，-OCO-)，148.3(4”，-OCONH-)，141.9(4”，噻唑4-C)，114.9(4”，噻唑5-CH)，103.0(1’，CH)，95.6(11，CH)，85.7(5，CH)，85.3(12，C)，80.9(4”，CH)，78.3(3，1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，76.3(10，CH)，73.4(6，C)，73.3(3”，C)，70.9(4”，-C＝N-OCH2CO-中CH2)，70.7(2’，CH)，68.2(5’，CH)，67.6(9，CH2)，65.4(13，CH)，63.1(5”，CH)，61.1(3’，CH)，52.2(4”，-COOCH3中CH3)，49.5(3”，OCH3)，45.5(2，CH)，43.3(2”，CH2)，41.9(4，CH)，40.2(3’，N(CH3)2)，35.5(7，CH2)，34.3(9α，NCH3)，29.7(4’，CH2)，27.0(8，CH)，26.2(6，8，CH3)，22.1(13，CH2CH3中CH2)，22.0(3”，CH3)，21.3(5’，CH3)，21.0(5”，CH3)，17.7(12，CH3)，14.9(2，CH3)，14.2(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.5(10，CH3)
实施例20 11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-(1-甲基-1-叔丁氧羰基)乙氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物20)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基)乙氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(他啶活性酯)(2.514mmol)按通法四合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应27h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶10做洗脱剂，得产物0.711g，收率27.2％。
MS(ESI+，m/e)：1144[M+H]+
实施例21 11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-三苯甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物21)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(地尼活性酯)(2.514mmol)按通法四合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应27h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶15做洗脱剂，得产物0.592g，收率20.8％。
MS(ESI+，m/e)：1244[M+H]+
实施例22 11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物22)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)和(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(唑兰活性酯)(2.514mmol)按通法四合成，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品。将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应29h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶8做洗脱剂，得产物1.441g，收率62.0％。
MS(ESI+，m/e)：1017[M+H]+
1HNMR(CDCl3，400M)δ(ppm)：
7.011(s，2H，噻唑2-NH2)，5.06(d，1H，11-CH-)，4.03(s，3H，4”-C＝N-OCH3)，3.28(s，3H，3”-OCH3)，2.33(s，6H，3’-N(CH3)2)，2.19(s，3H，9α-NCH3)
13CNMR(400M，CDCl3)δ(ppm)：
183.7(1，C＝O)，177.1(4”，噻唑2-C)，161.8(4”，-C＝N-O-)，160.5(4”，-NHNHCO-)，156.3(11，12，-OCO-)，153.3(4”，-OCONH-)，145.9(4”，噻唑4-C)，103.1(1’，CH)，95.5(11，CH)，85.8(5，CH)，85.2(12，C)，80.9(4”，CH)，78.2(3，1”，CH)，77.3(CDCl3)，77.0(CDCl3)，76.7(CDCl3)，76.3(10，CH)，73.5(6，C)，73.3(3”，C)，70.9(2’，CH)，68.5(5’，CH)，67.6(9，CH2)，65.3(13，CH)，63.7(5”，CH)，63.2(3’，CH)，61.2(4”，＝N-OCH3)，49.5(3”，OCH3)，45.3(2，CH)，43.4(2”，CH2)，41.8(4，CH)，40.3(3’，N(CH3)2)，35.5(7，CH2)，34.3(9α，NCH3)，29.4(4’，CH2)，26.9(8，CH)，26.3(6，8，CH3)，22.1(13，CH2CH3中CH2)，21.9(3”，CH3)，21.4(5’，CH3)，21.2(5”，CH3)，17.8(12，CH3)，14.9(2，CH3)，14.2(13，CH2CH3中CH3)，10.3(4，CH3)，5.6(10，CH3)
本发明中，各最终产物也可以不按照四种通法中的条件进行制备，以下为一些具体实例。
实施例23 4”-(2-乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)溶解于5mL乙酸乙酯中，加入乙酸(0.353mmol)和N，N′-二异丙基碳二亚胺(0.1765mmol)，0℃搅拌反应40小时，分离纯化得中间体2’-O-乙酰基-4”-取代酰肼基甲酸酯阿奇霉素(F1)251mg。
将(F1)溶于甲醇(25ml)中，0℃～25℃搅拌48h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶10∶0.5做洗脱剂，得产物，收率31.7％。
实施例24 4”-(2-十六碳酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入十六烷酸(3.53mmol)和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.53mmol)，40℃搅拌反应20小时，分离纯化得中间体F1311mg，产率80％。
将其溶于甲醇(3ml)中，回流18h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶13∶0.6做洗脱剂，得产物，收率49％。
实施例25 4”-(2-十六碳酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)
将2’-O-乙酰基-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(E1)(0.353mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入十六烷酸(3.53mmol)和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.53mmol)，40℃搅拌反应20小时，分离纯化得中间体F1311mg，产率80％。
将其溶于甲醇(3ml)中，回流18h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯∶石油醚∶二乙胺的体积比为5∶13∶0.6做洗脱剂，得产物，收率49％。
实施例26 11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(AE活性酯)(5.715mmol)，10℃搅拌反应3小时，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品E2。
将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应30h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶9做洗脱剂，得产物，收率44％。
实施例27 11，12-环碳酸酯-4”-{2-[2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)]乙酰基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物18)
将2’-O-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4”-肼基甲酸酯阿奇霉素(D2)(2.286mmol)溶解于四氢呋喃中，加入(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(AE活性酯)(11.43mmol)，10℃搅拌反应3小时，然后加水搅拌，调pH＝3.0～3.5，分出水相，水相用3.0N氢氧化钠溶液调pH＝9.3～9.7，二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，抽干得粗品E2。
将其溶于甲醇中，25℃搅拌反应30h，减压蒸干溶剂，干柱法层析，甲醇∶二氯甲烷的体积比为1∶9做洗脱剂，得产物，收率42％。
本发明的具体实施例中所涉及到的原料均为市售，柱层析所使用的填料为200-300目硅胶(中国医药集团上海化学试剂公司)。
效果实施例1
药物：本发明的化合物1～22和阿奇霉素先用无水乙醇溶解，再用无菌水稀释成250μg/ml，然后依次对倍稀释。
菌种：10株G+和G-菌分别接种在肉汤培养基中，37℃培养过夜。
方法：琼脂平板稀释法，用多点接种仪定量，接种每点105CFU。37℃培养箱内培养18小时观察结果，测量最低抑菌浓度(MIC值)，最低抑菌浓度见表2所示。
结论：本发明的化合物1～22具有良好的抑菌活性，其对某些细菌的抑制作用甚至大于阿奇霉素。
表2 本发明的阿奇霉素衍生物与现有技术中阿奇霉素的MIC值(μg/ml)
其中，Azi：阿奇霉素，左起第一列的化合物即为表1中的各化合物。
Claims (15)
1.一种如式I所示的阿奇霉素衍生物或其药学上可接受的盐；
式I
其中，R4和R5均为氢或者成环使 
为
当R4和R5均为氢时，R为被1个苯基取代的C1～C15烷基、十五烷基、异丙基、叔丁基、未取代的C6～C10芳基或者 
R6为被2个甲基和1个叔丁氧羰基取代的甲基或者被3个苯基取代的C1～C3烷基；
当R4和R5成环使 
为 
时，R为十五烷基、异丙基、未取代的C6～C10芳基或者 
R6为C1～C3烷基或者被2个甲基和1个叔丁氧羰基取代的甲基。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素衍生物I或其药学上可接受的盐，其特征在于：
当R4和R5均为氢时，R为苄基、苯基或者 
R6为被3个苯基取代的甲基；
当R4和R5成环使 为 
时，R为苯基或者
R6为甲基。
3.如权利要求1所述的阿奇霉素衍生物I的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物II进行脱去2’位羟基的酰基保护基R8的反应，即可；
其中，R4、R5和R的定义均同权利要求1或2所述，R8为本领域常用的酰基保护基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：R8为乙酰基，所述的制备方法包含下列步骤：在温度0℃～回流温度下，在甲醇中，化合物II进行脱去2’-羟基的保护基乙酰基的反应，即可；其中，所述的甲醇与化合物II的体积质量比为0.1～100ml/g；所述的温度为10℃～50℃或者回流温度；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II由下列方法制得：将化合物III进行氨基的酰化反应，即可；
其中，R4、R5和R的定义同权利要求1或2所述，R8的定义同权利要求3或4所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：将化合物III与RCOOH或酯 进行酰化反应；
当化合物III与酸RCOOH进行反应时，步骤如下：有机溶剂中，在缩合剂的作用下，化合物III与酸RCOOH进行酰化反应，即可；其中，所述的缩合剂为N，N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N，N′-二环己基碳二亚胺中的一种或多种；所述的缩合剂的用量为化合物III摩尔量的0.5～10倍；所述的酸RCOOH的用量为化合物III摩尔量的1～10倍；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
当化合物III与酯 
进行反应时，步骤如下：有机溶剂中，化合物III与酯RCOOR’或 
进行酰化反应，即可；其中，所述的酯 
的用量为化合物III摩尔量的1～5倍；所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的温度为-10～10℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III由下列方法中的任一种制得：
(1)当化合物III中的R4和R5均为氢时，将化合物D1进行环硼酸酯的水解反应，即可；
(2)当化合物III中的R4和R5成环使 
为 
时，将化合物C2和肼进行反应，即可；
其中，两方法中R8的定义均同权利要求3或4所述。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的方法(1)包含下列步骤：有机溶剂中，在无机酸的作用下，将化合物D1进行环硼酸酯的水解反应，即可；其中，所述的无机酸为盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的无机酸的用量为化合物D1摩尔量的3～8倍；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇和二氯甲烷中的一种或多种；所述的有机溶剂与化合物D1的体积质量比为1～20ml/g；所述的反应的温度为-10～30℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
所述的方法(2)包含下列步骤：极性非质子溶剂中，将化合物C2与水合肼反应，即可；其中，所述的水合肼的质量分数为50％～100％；所述的肼的用量为化合物C2摩尔量的1～20倍；所述的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的温度为-10～10℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物D1由下列方法制得：将化合物C1和肼进行反应，即可；
所述的化合物C2由下列方法制得：有机溶剂中，在碱的作用下，将化合物B2和羰基二咪唑 
进行反应，即可；
其中，R8的定义同权利要求3或4所述。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
所述的化合物D1由下列方法制得：极性非质子溶剂中，将化合物C1与水合肼反应，即可；其中，所述的水合肼的质量分数为50％～100％；肼的用量为化合物C1摩尔量的1～20倍；所述的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的温度为-10～10℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
所述的化合物C2由下列方法制得：惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物B2和羰基二咪唑进行反应，即可；其中，所述的惰性气体为氮气和/或氩气；所述的无机强碱为氢化铝锂、氢化钠和正丁基锂中的一种或多种；所述的无机强碱的用量为化合物B2摩尔量的0.5～10倍；所述的羰基二咪唑的用量为化合物B2摩尔量的1～20倍；所述的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的温度为-10～10℃；所述的反应的时间以检测反应完全 为止。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
所述的化合物C1由下列方法制得：在碱的作用下，有机溶剂中，将化合物B1和羰基二咪唑 
进行反应，即可；
所述的化合物B2由下列方法制得：将化合物A2进行2’位羟基的酰化反应，即可；
其中，R8的定义同权利要求3或4所述。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：
所述的化合物C1由下列方法制得：惰性气体保护下，极性非质子溶剂中，在无机强碱的作用下，将化合物B1和羰基二咪唑进行反应，即可；其中，所述的惰性气体为氮气和/或氩气；所述的无机强碱为氢化铝锂、氢化钠和正丁基锂中的一种或多种；所述的无机强碱的用量为化合物B1摩尔量的0.5～10倍；所述的羰基二咪唑的用量为化合物B1摩尔量的1～20倍；所述的极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应的温度为-10～10℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止；
R8为乙酰基，所述的化合物B2由下列方法制得；有机溶剂中，将化合物A2和乙酸酐进行反应，即可；其中，所述的乙酸酐的用量为化合物A2摩尔量的1～2倍；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种；所述的反应的温度为0～40℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物B1由下列方法制得：将化合物A1进行2’位羟基的酰化反应，即可；
其中，R8的定义同权利要求3或4所述。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于：R8为乙酰基，化合物B1由下列方法制得：将化合物A1和乙酸酐进行反应，即可；其中，所述的乙酸酐的用量为化合物A1摩尔量的1～2倍；所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种；所述的反应的温度为0～40℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
15.如权利要求1所述的阿奇霉素衍生物I在制备抗菌药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20120523 Termination date: 20180313 |
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