ES2198867T3 - Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents
Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos.Info
- Publication number
- ES2198867T3 ES2198867T3 ES99402907T ES99402907T ES2198867T3 ES 2198867 T3 ES2198867 T3 ES 2198867T3 ES 99402907 T ES99402907 T ES 99402907T ES 99402907 T ES99402907 T ES 99402907T ES 2198867 T3 ES2198867 T3 ES 2198867T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- methyl
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos: **FORMULA** en la cual: Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flNor, n representa un número entero comprendido entre 1 y 8, Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de un ácido carboxílico, sustituido sobre el pirazol con uno o varios radicales arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono o heteroarilo que contiene uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiendo estar los radicales arilo o heteroarilo ellos mismos sustituidos con uno o varios radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo, O-alquinilo o S-alquilo, S-alquenilo, S-alquinilo que contienen hasta 8 átomos de carbono, uno o varios radicales OH, NH2, C=-N, NO2 o CF3.
Description
Nuevos derivados de eritromicina, su
procedimiento de fabricación, y su aplicación como
medicamentos.
La invención se refiere a nuevos derivados de la
eritromicina, su procedimiento de preparación y su aplicación como
medicamentos.
El documento
EP-A-0596802 describe especialmente
derivados de 3-oxo 11, 12-carbamato
cíclico de eritromicina sustituidos sobre el átomo de nitrógeno del
carbamato con una cadena
-(CH_{2})_{n}-Ar_{1}, en la cual
Ar_{1} representa un radical heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
eventualmente sustituido, que incluye uno o varios heteroátomos.
El documento R. Ferroni et al, Arzneim. Forsch.,
Vol. 40, nº 6, 1990, p. 705-709 - XP 002112557
describe compuestos de tipo
N-((1H-Pirazol-1-il)-alquil)-benzoilamidas
así como sus efectos inhibidores en la agregación plaquetaria.
Finalmente, el documento
EP-A-0799833 describe especialmente
derivados de 3-oxo 11, 12-carbamato
cíclico de eritromicina sustituido sobre el átomo de nitrógeno del
carbamato con una cadena -X-Y-Ar, en
la cual -X-Y- puede representar un alquileno y Ar
un radical héteroarilo eventualmente sustituido.
La invención tiene como objeto compuestos de
fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos:
en la
cual:
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
flúor,
N representa un número entero comprendido entre 1
y 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de
un ácido carboxílico, sustituido sobre el pirazol con uno o varios
radicales arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono o
heteroarilo que contiene uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre, pudiendo los radicales arilos o heteroarilos estar ellos
mismos sustituidos con uno o varios radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo,
O-alquinilo o S-alquilo,
S-alquenilo, S-alquinilo que
contienen hasta 8 átomos de carbono, uno o varios radicales OH,
NH_{2}, C\equivN, NO_{2} o CF_{3}.
Como ejemplo de sales de adición de los presentes
derivados con los ácidos minerales u orgánicos, se pueden citar las
sales formadas con los ácidos acético, propiónico, trifluoracético,
maleico, tartárico, metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, sulfúrico, fosfórico y especialmente ácidos esteárico,
etilsuccínico o lauril-sulfónico. Estas sales se
forman ante todo a nivel del grupo dimetilamino pero también, en su
caso, a nivel de otros grupos amino de la molécula.
\newpage
En la definición de los sustituyentes, el radical
alquilo, alquenilo o alquinilo es preferentemente un radical metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
tercbutilo, decilo o dodecilo, vinilo, alilo, etinilo, propinilo,
propargilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El radical arilo puede ser un radical fenilo o
naftilo.
El radical heteroarilo sustituido o no sustituido
puede ser el radical tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, o isopirazolilo,
un radical piridilo, piridimilo, piridazinilo, o pirazinilo o
también un radical indolilo, benzofuranilo, benzotiazilo o
quinoleinilo. Pudiendo incluir estos radicales arilos uno o varios
sustituyentes elegidos entre los grupos mencionados
anteriormente.
La invención tiene muy especialmente como objeto
los compuestos de fórmula (I) en los cuales Z representa un átomo de
hidrógeno, en los cuales n representa el número 4,
en los cuales el radical 2
está sustituido con un radical
3
La invención tiene muy especialmente como objeto
los compuestos de fórmula (I) en los cuales Y representa un átomo de
hidrógeno.
Entre los compuestos preferidos, se pueden citar
muy particularmente los compuestos cuya preparación se dará a
continuación en la parte experimental y muy particularmente el
compuesto del ejemplo 1.
Los productos de fórmula general (I) poseen una
actividad antibiótica muy buena sobre las bacterias gram^{+},
tales como estafilococos, estreptococos y neumococos.
Por lo tanto, los compuestos de la invención se
pueden utilizar como medicamentos para el tratamiento de infecciones
causadas por gérmenes sensibles y especialmente, en los de
estafilococias, tales como septisemias por estafilococos,
estafilococias malignas de la cara o cutánea, piodermitis, heridas
sépticas o supurantes, furúnculos, ántrax, flemones, erisipelas, y
acnés, estafilococias tales como anginas agudas primitivas o
post-gripales, bronco-neumonías,
supuración pulmonares, estreptococias tales como anginas agudas,
otitis, sinusitis y escarlatina, neumococias tales como neumonías,
bronquitis, brucelosis, difteria y gonococia.
Los productos de la presente invención son
igualmente activos contra infecciones debidas a gérmenes como
Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, o a gérmenes del
tipo Mycobacterium.
Por lo tanto, la presente invención tiene
igualmente como objeto, como medicamentos y, especialmente como
medicamentos antibióticos, los productos de fórmula (I) tales como
se definen anteriormente, así como sus sales de adición con los
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene más particularmente como
objetivo, como medicamentos y, especialmente como medicamentos
antibióticos, el producto del ejemplo 1 y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene igualmente como objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al
menos uno de los medicamentos definidos anteriormente.
Estas composiciones se pueden administrar por vía
bucal, rectal, parental o por vía local en aplicación tópica sobre
la piel y las mucosas, pero la vía de administración preferida es la
vía bucal.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas
y se presentan en las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas
en medicina humana, como por ejemplo, comprimidos simples o en forma
de grageas, cápsulas de gelatina, granulados, supositorios,
preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; están preparadas
según los métodos usuales. El o los principio(s)
activo(s) puede(n) incorporarse a excipientes
habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales
como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, cuerpos grasos de
origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos
agentes humectantes, dispersantes o emulsificantes y
conservantes.
Igualmente, estas composiciones pueden
presentarse en forma de un polvo destinado a ser disuelto de manera
extemporánea en un vehículo apropiado, por ejemplo, en agua estéril
apirógena.
La dosis administrada es variable según la
afección tratada, el sujeto en causa, la vía de administración y el
producto considerado. Puede estar, por ejemplo, comprendida entre 50
mg y 3000 mg por día por vía oral, en adultos para el producto del
ejemplo 1.
La invención tiene igualmente como objeto un
procedimiento de preparación, caracterizado porque se somete, un
compuesto de fórmula (II):
en la cual Y conserva su significado anterior y M
representa el resto de un ácido con la acción de un compuesto de
fórmula
(III):
en el cual el ciclo pirazol está sustituido y n
se define como en la fórmula (I) para obtener el compuesto de
fórmula (I) en el cual Z representa el resto de un ácido, luego si
se desea se somete este compuesto de fórmula (I) a la acción de un
agente de liberación del hidroxilo en 2' para obtener el compuesto
de fórmula (I) correspondiente en el cual Z representa un átomo de
hidrógeno que se somete si se desea a la acción de un ácido para que
se forme la
sal,
- la reacción del compuesto de fórmula (II) con
el compuesto de fórmula (III) tiene lugar en el seno de un
disolvente tal como, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida o
también tetrahidrofurano, dimetoxietano o dimetilsufóxido,
- se realiza la hidrólisis de la función éster en
2' con la ayuda del metanol o del ácido clorhídrico acuoso,
- se realiza la salificación por medio de ácidos
según los procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) en los cuales Y
representa un átomo de hidrógeno, utilizados como productos de
partida se describen y se reivindican en la solicitud de patente
europea 0596802.
Los compuestos de fórmula (II) en los cuales Y
representa un átomo de flúor se pueden preparar tal como se indica a
continuación en la parte experimental.
La invención tiene igualmente como objeto, como
productos químicos nuevos, compuestos de fórmula (III) tal como se
definió anteriormente y más especialmente el compuesto de fórmula
(III) cuya preparación se dará a continuación en la parte
experimental.
\breakcarbonil[[(4-[3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina
Se llevó a 55ºC durante 21 horas una mezcla de 26
cm^{3} de acetonitrilo, 2,5 cm^{3} de agua, 5,13 g de amina
preparada a continuación (preparación 1) y 6,20 g de
2'-acetato y
12-(1H-imidazol-1-il-carboxilato)
de
10,11-dideshidro-11-desoxi-3-des[
(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexopiranosil)-oxi]
-6-O-metil-3-oxo-eritromicina.
Se vertió la mezcla de reacción en agua, se
extrajo con acetato de etilo y se secó. Se obtuvieron 8,02 g de
producto que se colocaron en 70 cm^{3} de metanol. Se llevó la
mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora 30 minutos. Se
cromatografió el producto obtenido sobre sílice eluyendo con la
mezcla cloruro de metileno, metanol y amoníaco
95-5-0,5. Se obtuvieron 3,59 g de
producto que se funde a 143-145ºC.
RMN CDCl_{3}
ppm
| Número | ^{1}H | Número | ^{1}H |
| 1 | 1 | 4,28 | |
| 2 | 3,86 | 2' | 3,16 |
| 3 | 3' | 2,44 | |
| 4 | 3,07 | 4' | 1,67 - 1,23 |
| 5 | 4,21 | 5' | 3,52 |
| 6 | 5' Me | 1,24 | |
| 7 | 1,59 - 1,82 | N(Me)_{2} | 2,26 |
| 8 | 2,60 | NCH_{2} | 3,60 a 3,80 |
| 9 | CH_{2} | 1,65 | |
| 10 | 3,13 | CH_{2} | 1,95 |
| 11 | 3,57 | CH_{2}N | 4,21 |
| 12 | Pirazol H4 | 6,55 | |
| 13 | 4,94 | Pirazol H5 | 7,47 |
| 14 | 1,95 - 1,57 | Piridina | |
| 15 | 0,85 | H2 | 9,00 |
| 2 Me | 1,36 | H4 | 8,11 |
| 4 Me | 1,31 | H5 | 7,31 |
| 6 Me | 1,33 ó 1,47 | H6 | 8,51 |
| 8 Me | 1,16 | ||
| 10 Me | 1,00 | ||
| 12 Me | 1,33 ó 1,47 | ||
| 60 Me | 2,6 |
Se introdujeron, gota a gota en 1 hora,
manteniendo la temperatura por debajo 30ºC o igual a 30ºC, 15,45 g
de
3-(1H-pirazol-3-il)-piridina
preparada tal como se indica en CA 68 P 95812 g (1968) en una mezcla
de 20 ml de DMF y 6,13 g de hidruro de sodio. Se añadió, gota a
gota, una solución de 29,90 g de
2-(4-bromobutil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
y 110 ml de DMF). Se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Se concentró, se vertió sobre 300 ml de agua enfriada a
10ºC, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con Agua, se secó, se
filtró y se concentró. Se recuperó con cloruro de metileno, se secó,
se filtró y se concentró. Se obtuvieron 35,87 g de un producto que
se cristalizó con éter etílico, se filtró con succión, se lavó con
agua y se secó. Se obtuvieron 22,93 g de producto buscado
Se añadieron 7 ml de hidrato de hidrazina a una
suspensión que contenía 450 ml de etanol y 22,33 g de producto de la
etapa A. Se llevó al reflujo durante 15 horas. Se evaporó el etanol,
se agitó la mezcla de reacción con 200 ml de acetato de etilo, se
lavó con agua salada, se secó, se filtró y se concentró. Se
obtuvieron así 9,60 g de producto buscado.
\break12, 11-[oxicarbonil-[[4-[3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina
Operando como anteriormente, a partir del
derivado de fórmula (II) 2 fluorado correspondiente preparado tal
como se indica a continuación, se obtuvo el producto buscado; Pf =
117 \sim 121ºC.
\break3-O-metil-\alpha-L-ibohexopiranosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
Se agitó durante 44 horas una mezcla de 8,722 g
de 2'-acetato de
1l-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[2,6-didesoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil)
-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
y 350 ml de metanol anhidro (EP 0596802). Se obtuvieron 8,794 g del
producto buscado.
\breakmetil-3-oxo-eritromicina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 días
una mezcla que contenía 3,08 g del producto obtenido en la etapa
anterior, 340 mg de imidazol, 32 ml de THF anhidro y 1,06 ml de
hexametildisilazano. Se evaporó hasta sequedad, se recuperó con una
mezcla de 60 ml de cloruro de metileno y 60 ml de fosfato ácido de
sodio 0,5 M. Se mantuvo la mezcla de reacción con agitación durante
15 minutos, se decantó, se extrajo con cloruro de metileno, se secó
y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvieron 3,345 g de producto
buscado.
\breaknosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
Se añadieron a -12ºC bajo atmósfera de argón 1,24
ml de una solución de tercbutilato de potasio en THF 0,97 M en una
solución que contenía 668 mg de 2'-trimetilsililoxi
de
11-desoxi-10,11-dideshidro-3-des[
(2,6-didesoxi-3-O-metil-\alpha-L-ribohexopiranosil)
-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritromicina
y 6,7 ml de THF anhidro. Se agitó durante 5 minutos y se añadieron
378 mg de
N-fluoro-dibencensulfonimida. Se
agitó durante 10 minutos a -12ºC y se dejó volver a temperatura
ambiente durante 1 hora 30 minutos. Se efectuaron las operaciones de
aislamiento y purificación y se obtuvieron 695 mg de producto
buscado.
Se agitó durante 3 horas 30 minutos una mezcla de
5,476 g de producto del ejemplo 2, 50 ml de THF y 11,2 ml de
fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF. Se evaporó el disolvente y
se añadieron 37 ml de acetato de etilo, 37 ml de agua y 7,5 ml de
amoníaco a 20%. Se agitó durante 10 minutos, se decantó, se extrajo
con acetato de etilo, se secó, se filtró y se concentró hasta
sequedad el filtrado. Se cromatografió el producto obtenido sobre
sílice eluyendo con la mezcla de
CH_{2}Cl_{2}-MeOH amoniacada
99-1, luego 98-2,
97-3, 96-4, 95-5. Se
obtuvieron 2,452 g de producto buscado.
Se mantuvieron bajo agitación durante 3 horas
1,02 g de producto de la etapa A, 10 ml de cloruro de metileno y 241
\mul de anhídrido acético. Se evaporó y se añadió 10 ml de agua y
10 ml de acetato de etilo. Se dejó durante 1 hora a temperatura
ambiente bajo agitación, se decantó, se secó y se evaporó. Se
obtuvieron 1,01 g de producto buscado.
\breakmetil-\alpha-L-ibohexopiranosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-eritro-micina
Se añadieron a 0ºC 0,388 g de carbonildiimidazol
y 24 \muL de DBU a una solución que contenía 1,01 g de producto de
la etapa anterior y 10 ml de THF anhidro. Se evaporó el THF y se
añadieron 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. Se mantuvo la
mezcla de reacción con agitación durante 10 minutos, se extrajo, se
secó y se evaporó. Se obtuvieron 0,902 g de producto buscado bruto
que se cromatografió eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y
trimetilamina 96-4. Se obtuvieron 0,573 g de
producto esperado.
Operando como en el ejemplo 1 utilizando
4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1
-butanamina, se obtuvo
11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O
-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil
-[[4-[4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina.
Espectro de masa MH^{+} = 812^{+}
Espectro RMN (300 MHz en CDCl_{3})
H_{2}: 3,84 ppm; H_{4}: 3006 ppm; H_{5}:
4,22 ppm; H_{7}: 1,58 ó 1,83 ppm; H_{8}: 2,58 ppm; H_{10}:
3,12 ppm; H_{11}: 3,56 ppm; H_{13}: 4,92 ppm; H_{14}: 1,55 ó
1,94; H_{15}: 0,81 ppm; 2 Me: 1,35 ppm; 4 Me: 1,29 ppm; 6 Me: 1,32
ó 1,46 ppm; 8 Me: 1,16 ppm; 10 Me: 1,01 ppm; 12 Me: 1,32 ó 1,46 ppm;
60 Me: 2,6 ppm; 1': 4,27 ppm; 2': 3,17 ppm; 3': 2,44 ppm; 4': 1,67 y
1,24 ppm; 5': 3,55 ppm; NMe_{2}: 2,26 ppm; NCH_{2}: 3,69 ppm;
CH_{2}: 1,64 ó 1,94 ppm; CH_{2}N: 4,19 ppm; pirazol: 7,77 ppm;
piridina: 8,76 ó 7,75 ó 7,27 ó 8,44 ppm.
Espectro de masa
812^{+}: MH^{+}
850^{+}: MK^{+}
\newpage
La amina de partida se preparó como en la
preparación 1 a partir del producto preparado tal como indica el
esquema siguiente:
\newpage
\break12,11-[oxicarbonil-[[4-[4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]-eritromicina
Espectro RMN (300 MHz en CDCl_{3})
H_{4}: 3,53 ppm; H_{5}: 4,05 ppm; H_{7}:
1,51 ó 1,88 ppm; H_{8}: 2,61 ppm; H_{10}: 3,10 ppm; H_{11}:
3,42 ppm; H_{13}: 4,86 ppm; H_{14}: 1,63 ó 1,95; H_{15}: 0,85
ppm; 2 Me: 1,75 ppm; 4 Me: 1,29 ppm; 6 Me: 1,31 ó 1,49 ppm; 8 Me:
1,17 ppm; 10 Me: 1,00 ppm; 12 Me: 1,31 ó 1,49 ppm; 60 Me: 2,51 ppm;
1': 4,30 ppm; 2': 3,19 ppm; 3': 2,48 ppm; 4': 1,68 y 1,26 ppm; 5':
3,53 ppm; 5' Me: 1,24 ppm; NMe_{2}: 2,28 ppm; NCH_{2}: 3,55 a
3,80 ppm; CH_{2}: 1,61 ó 1,93 ppm; CH_{2}N: 4,19 ppm; pirazol:
7,75 ó 7,78 ppm; piridina: 8,77 ó 7,77 ó 7,27 ó 8,44 ppm.
Espectro de masa
830^{+}: MH^{+}
158^{+}: Desosamina
673^{+}: 830^{+} - 158^{+} H
Se prepararon comprimidos que contenían:
| Producto del ejemplo 1: | 150 mg |
| Excipiente c.s.p. | 1 g |
Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato
de magnesio.
Se prepararon una serie de tubos en los cuales se
repartieron la misma cantidad del medio nutritivo estéril. Se
distribuyeron en cada tubo cantidades crecientes del producto a
estudiar, luego, se sembró cada tubo con una cepa bacteriana.
Después de un periodo de incubación de 24 horas en estufa a 37ºC, se
apreció, por transiluminación, la inhibición del crecimiento, lo que
permitió determinar las concentraciones mínimas inhibidoras (C.M.I.)
expresadas en microgramos/cm^{3}. Se obtuvieron los resultados
siguientes con el producto del ejemplo 1: (lectura después de 24
horas).
Cepas bacterianas de
GRAM^{+}
| S. aureus | 011UC4 | 0,040 |
| S. aureus | 011UC4 + suero 50% | 0,600 |
| S. aureus | 011B18c | |
| S. aureus | 011GR12c | |
| S. aureus | 011GO25i | 0,600 |
| S. epidermidis | 012GO11i | 0,040 |
| S. aureus | 011CB20c | |
| S. epidermidis | 012GO40c | |
| S. pyogenes | 02A1UC1 | 0,02 |
| S. agalactiae | 02B1HT1 | 0,02 |
| S. faecalis | 02D2UC1 | 0,02 |
(Continuación)
| S. faecium | 02D3HT1 | 0,02 |
| Streptococcus gr. G | 02GOGR5 | 0,02 |
| S. mitis | 02MitCB1 | 0,02 |
| S. agalactiae | 02B1SJ1c | 0,050 |
| S. faecalis | 02D2DU15c | 5,000 |
| Streptococcus gr. G | 02Gogr4c | |
| S. sanguis | 02SGr10i | 0,02 |
| S. mitis | 02MitGR16i | 0,02 |
| S. pneumoniae | 032UC1 | 0,02 |
| S. pneumoniae | 030GR20 | 0,02 |
| S. pneumoniae | 030SJ5i | 0,040 |
| S. pneumoniae | 030CR18c | 0,300 |
| S. pneumoniae | 030PW23c | 0,02 |
| S. pneumoniae | 030RO1i | 0,150 |
| S. pneumoniae | 030SJ1c | 0,150 |
Además, el producto del ejemplo 1 tiene
especialmente una actividad interesante sobre las cepas bacterianas
de gram^{-} Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1
y 351GR6.
Claims (12)
1. Compuestos de fórmula (I) así como sus sales
de adición con los ácidos:
en la
cual:
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
flúor,
n representa un número entero comprendido entre 1
y 8,
Z representa un átomo de hidrógeno o el resto de
un ácido carboxílico, sustituido sobre el pirazol con uno o varios
radicales arilo que contiene hasta 14 átomos de carbono o
heteroarilo que contiene uno o varios átomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre, pudiendo estar los radicales arilo o heteroarilo ellos
mismos sustituidos con uno o varios radicales alquilo, alquenilo,
alquinilo, O-alquilo, O-alquenilo,
O-alquinilo o S-alquilo,
S-alquenilo, S-alquinilo que
contienen hasta 8 átomos de carbono, uno o varios radicales OH,
NH_{2}, C\equivN, NO_{2} o CF_{3}.
2. Compuestos de fórmula (I) definidos en la
reivindicación 1, en los cuales Z representa un átomo de
hidrógeno.
3. Compuestos de fórmula (I) definidos en la
reivindicación 1 ó 2, en los cuales n representa el número 4.
4. Compuestos de fórmula (I) definidos en las
reivindicaciones 1, 2 ó 3,
en los cuales el radical 10
está
sustituido con un radical 11
5. Compuesto de fórmula (I) definido en la
reivindicación 1 en la cual Y representa un átomo de hidrógeno.
\newpage
6. Compuesto de fórmula que responde a la fórmula
(I) de la reivindicación 1 siguiente:
11,12-didesoxi-3-des[(2,6-didesoxi-3-C-metil
-3-O-metil-alfa-L-ribohexopira-nosil)-oxi]-6-O-metil-3-oxo-12,11
-[oxicarbonil-[[(4-[3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-il]-butil]-imino]]
-eritromicina.
7. Como medicamentos, compuestos de fórmula (I)
definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 así como
sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente
aceptables.
8. Como medicamentos, compuesto de fórmula (I)
definido en la reivindicación 6 así como sus sales de adición con
los ácidos farmacéuticamente aceptables.
9. composiciones farmacéuticas que contienen como
principio activo al menos un medicamento según la reivindicación 7 ó
8.
10. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula (I) definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula
(II):
en la cual Y conserva su significado anterior y M
representa el resto de un ácido con la acción de un compuesto de
fórmula
(III):
en el cual el ciclo pirazol está sustituido y n
se define tal como se indica en la reivindicación 1, para obtener el
compuesto de fórmula (I) en el cual Z representa el resto de un
ácido, luego si se desea se somete este compuesto de fórmula (I) a
la acción de un agente de liberación del hidroxilo en 2' para
obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el cual Z
representa un átomo de hidrógeno que se somete, si se desea, a la
acción de un ácido para que se forme la
sal.
11. Como productos químicos, compuestos de
fórmula (III) definidos en la reivindicación 10.
\newpage
12. como producto químico definido en la
reivindicación 11, compuestos de fórmula (III) siguientes:
3-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-butanamina
y
4-(3-piridinil)-1H-pirazol-1-butanamina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9814782A FR2786188B1 (fr) | 1998-11-24 | 1998-11-24 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| FR9814782 | 1998-11-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2198867T3 true ES2198867T3 (es) | 2004-02-01 |
Family
ID=9533122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99402907T Expired - Lifetime ES2198867T3 (es) | 1998-11-24 | 1999-11-23 | Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6440941B1 (es) |
| EP (1) | EP1004592B1 (es) |
| JP (1) | JP2000159790A (es) |
| KR (1) | KR100587445B1 (es) |
| CN (1) | CN1165546C (es) |
| AR (1) | AR021388A1 (es) |
| AT (1) | ATE245160T1 (es) |
| AU (1) | AU772171B2 (es) |
| BR (1) | BR9905735A (es) |
| CA (1) | CA2290136C (es) |
| DE (1) | DE69909577T2 (es) |
| DK (1) | DK1004592T3 (es) |
| ES (1) | ES2198867T3 (es) |
| FR (1) | FR2786188B1 (es) |
| HU (1) | HUP9904392A3 (es) |
| IL (1) | IL133101A (es) |
| MX (1) | MXPA99010813A (es) |
| NO (1) | NO314729B1 (es) |
| PL (1) | PL336736A1 (es) |
| PT (1) | PT1004592E (es) |
| RU (1) | RU2237672C2 (es) |
| TR (1) | TR199902888A2 (es) |
| TW (1) | TWI247747B (es) |
| ZA (1) | ZA997176B (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| SI1147121T1 (en) | 1999-01-27 | 2004-04-30 | Pfizer Products Inc. | Ketolide antibiotics |
| EE200100613A (et) | 1999-05-24 | 2003-02-17 | Pfizer Products Inc. | 13-metüülerütromütsiini derivaadid |
| TR200401847T4 (tr) | 2000-06-30 | 2004-09-21 | Pfizer Products Inc. | Makrolit antibiyotikler. |
| EP2772254A3 (en) | 2003-03-10 | 2015-03-11 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Novel Antibacterial Agents |
| FR2862647B1 (fr) | 2003-11-25 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US20080287376A1 (en) * | 2004-07-28 | 2008-11-20 | Mohammad Salman | Ketolide Derivatives as Antibacterial Agents |
| JP5698979B2 (ja) * | 2007-10-25 | 2015-04-08 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | マクロライド系抗菌剤の調製プロセス |
| US8552162B2 (en) * | 2008-05-09 | 2013-10-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 2 fluoro 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| CN105616437A (zh) * | 2008-10-24 | 2016-06-01 | 森普拉制药公司 | 使用含三唑的大环内酯的生物防御 |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN108310000A (zh) | 2009-09-10 | 2018-07-24 | 森普拉制药公司 | 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法 |
| EP3009442B1 (en) | 2010-03-22 | 2019-06-19 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
| DK2571506T3 (en) | 2010-05-20 | 2017-08-28 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCEDURES FOR THE MANUFACTURE OF MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES |
| US9815863B2 (en) * | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| WO2012052412A1 (de) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Bayer Cropscience Ag | Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
| RU2658050C2 (ru) | 2012-03-27 | 2018-06-19 | Семпра Фармасьютикалз, Инк. | Парентеральные составы для введения макролидных антибиотиков |
| JP6426696B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| CN106432383A (zh) * | 2016-09-14 | 2017-02-22 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 索利霉素及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4182895A (en) * | 1976-12-20 | 1980-01-08 | Sterling Drug Inc. | 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles |
| CA1098527A (en) * | 1976-12-20 | 1981-03-31 | Denis M. Bailey | 1-amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoles |
| JPH04234891A (ja) * | 1990-03-05 | 1992-08-24 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物およびその塩 |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2727969B1 (fr) * | 1994-12-09 | 1997-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JP2000513026A (ja) * | 1997-06-11 | 2000-10-03 | ファイザー・プロダクツ・インク | ９−オキシム エリスロマイシン誘導体 |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
-
1998
- 1998-11-24 FR FR9814782A patent/FR2786188B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-16 TW TW088119939A patent/TWI247747B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 AU AU59522/99A patent/AU772171B2/en not_active Expired
- 1999-11-18 CA CA2290136A patent/CA2290136C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 US US09/442,681 patent/US6440941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 ZA ZA9907176A patent/ZA997176B/xx unknown
- 1999-11-22 JP JP11331141A patent/JP2000159790A/ja active Pending
- 1999-11-23 MX MXPA99010813A patent/MXPA99010813A/es active IP Right Grant
- 1999-11-23 AT AT99402907T patent/ATE245160T1/de active
- 1999-11-23 RU RU99125547A patent/RU2237672C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 IL IL133101A patent/IL133101A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EP EP99402907A patent/EP1004592B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 ES ES99402907T patent/ES2198867T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 DE DE69909577T patent/DE69909577T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 CN CNB99127394XA patent/CN1165546C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 PT PT99402907T patent/PT1004592E/pt unknown
- 1999-11-23 HU HU9904392A patent/HUP9904392A3/hu unknown
- 1999-11-23 NO NO19995745A patent/NO314729B1/no unknown
- 1999-11-23 KR KR1019990052014A patent/KR100587445B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-23 DK DK99402907T patent/DK1004592T3/da active
- 1999-11-24 AR ARP990105985A patent/AR021388A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 TR TR1999/02888A patent/TR199902888A2/xx unknown
- 1999-11-24 BR BR9905735-2A patent/BR9905735A/pt active Search and Examination
- 1999-11-24 PL PL99336736A patent/PL336736A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-02 US US10/188,394 patent/US6664398B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2198867T3 (es) | Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de fabricacion, y su aplicacion como medicamentos. | |
| JP4698783B2 (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JPH06199887A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
| PL191736B1 (pl) | Pochodna erytromycyny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania pochodnej erytromycyny | |
| US6313101B1 (en) | Derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments | |
| ES2372156T3 (es) | Nuevos derivados de eritromicina, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos. | |
| RU2126803C1 (ru) | Производные эритромицина и способ их получения | |
| KR100458240B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
| ES2362709T3 (es) | Nuevos derivados 2-halogenados de 5-o-desosaminileritronolida a, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamentos. | |
| KR20000062286A (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 제조 방법 및 의약품으로서 용도 | |
| US6706692B1 (en) | 6-deoxy erythromycin derivatives, method for preparing same and use as medicines | |
| CZ417699A3 (cs) | Nové deriváty erythromycinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| MXPA99005840A (es) | Derivados novedosos de eritromicina, metodo de preparacion y aplicacion como medicamentos |