MXPA99005840A - Derivados novedosos de eritromicina, metodo de preparacion y aplicacion como medicamentos - Google Patents

Abstract

La invención tiene por objetos los compuestos de fórmula (I), en los cuales X representa un grupo CH2 o NH, R representa un radical (CH2)nAr, N-(CH2)nAr o N=CH(CH2)nAr, en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y Ar representa un radica arilo o heteroarilo, eventualmente sustituido, las líneas punteadas representan un enlace doble eventual en. 2(3), 11 Y representa unátomo de hidrógeno o el radical de unácido carboxílico orgánico que contiene hasta 18átomos de carbono, asícomo sus sales de adición con losácidos. Los compuestos de fórmula (I), presentan propiedades antibióticas, que permiten su utilización como medicamentos.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE ERITROMICINA, MÉTODO DE PREPARACIÓN Y APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS Descripción de la invención: La presente invención se relaciona con derivados novedosos de la eritromicina, su método de preparación y su aplicación como medicamentos. La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I) : en los cuales: o bien A y B representan un radical OH, o bien B representa un radical OH y A forma con el carbono al que está unido y el carbono en 10, un enlace doble, o bien A y B forman juntos un radical carbonato, o bien A y B forman juntos, con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo: REF.: 30523 en los cuales X representa un grupo CH2, NH u S02, R representa un radical (CH2)nAr, N-(CH2)nAr o N=CH(CH2)nAr, en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y Ar representa un radical arilo o heteroarilo, eventualmente sustituido, las lineas punteadas representan un enlace doble eventual en 2(3), y Y representa un átomo de hidrógeno o un residuo de un ácido carboxilico orgánico que contiene hasta 18 átomos de carbono, asi como sus sales de adición con los ácidos. El radical arilo puede ser un radical fenilo o naftilo. El radical arilo puede igualmente, ser un radical heterociclico sustituido o no, como el radical tienilo, furilo, pirolilo, tiazolilo, oxalilo, imidazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo o isopirazolilo, un radical piridilo, pirimidilo, piridacinilo o piracinilo, o incluso un radical indolilo, benzofuranilo, benzotiacilo o quinoleinilo. Estos radicales arilo, pueden tener uno o varios grupos elegidos del grupo constituido por los radicales hidroxilo, los átomos de halógeno, los radicales N02, NH2, C=N, los radicales alquilo, alquenilo o alquinilo, O-alquilo, O-O-alquenilo u O-alquinilo, S-alquilo, S-alquenilo o S-alquinilo, y N-alquilo, N-alquenilo o N-alquinilo, que contienen hasta 12 átomos de carbono eventualmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, el radical , Ra y Rb idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que contiene hasta 12 0 átomos de carbono, el radical -ICI-R3, R3 representa un radical alquilo que contiene hasta 12 átomos de carbono, o un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, los arilo, 0-arilo o S-arilo carboxilicos o arilos, 0-arilo o S-arilo heterociclicos, con 5 ó 6 miembros, con uno o varios heteroátomos, eventualmente sustituidos por uno o varios de los sustituyentes mencionados anteriormente. Como heterociclo preferido, podemos citar entre otros ?*-0 y los radicales heterociclicos contemplados en las solicitudes de patente europea 487411, 596802, 676409 y 68067. Estos radicales heterociclicos preferidos pueden estar sustituidos por uno o varios grupos funcionales. Entre las sales de adición con los ácidos, se pueden citar las sales formadas con los ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, málico, tártrico, metansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, y especialmente los ácidos esteáricos, etilsuccinico o laurilsulfónico. La invención tiene por objeto, especialmente, los compuestos de fórmula (I), que responden a la fórmula (I), en los cuales X representa un grupo CH2 o NH, R representa un radical (CH2)nAr, N-(CH2)nAr o N=CH (CH2) nAr, en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y Ar representa un radical arilo o heteroarilo, . eventualmente sustituido, las lineas punteadas representan un enlace doble eventual en 2(3), y Y representa un átomo de hidrógeno o el radical de un ácido carboxilico orgánico que contiene hasta 18 átomos de carbono, asi como sus sales de adición con los ácidos . La invención tiene por objeto, más particularmente, los compuestos de fórmula (I), en los cuales las lineas punteadas representan un enlace doble 2(3), aquéllos en los cuales Y representa un átomo de hidrógeno y aquéllos en los cuales R representa un grupo (CH2)„Ar, n y R conservan el mismo significado que anteriormente. Entre los compuestos preferidos de la invención, podemos citar especialmente los compuestos de fórmula (I), en los cuales R representa un radical (CH2)3Ar, (CH2)4Ar o (CH2)sAr, y particularmente los compuestos en los cuales Ar representa un radical: eventualmente sustituido o un radical eventualmente sustituido como por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en los cuales Ar representa un radical: La invención tiene por objeto más particularmente, el compuesto de ejemplo 1. Los productos de fórmula general (I) , poseen una buena actividad antibiótica sobre las bacterias gram+, tales como los estafilococos, los estreptococos, los pneumococos.

Los compuestos de la invención pueden, por lo tanto, se utilizados como medicamentos en el tratamiento de las infecciones con gérmenes sensibles, y particularmente, en aquéllas estafilocócicas, tales como las septicemias, por estafilococos, estafilocócicas malignas de la cara o cutáneas, piodermitis, úlceras sépticas o supurantes, forúnculos, ántrax, flemones, erisipelas y acné, estafilocócicas tales como anginas primitivas o postgripales, bronconeumonias, supuraciones pulmonares, las estreptocócicas tales como las anginas agudas, las otitis, sinusitis, la escarlatina, las neumocócicas tales como las neumonías, las bronquitis; la brucelosis, la difteria, la gonocósis. Los productos de la presente invención son igualmente activos contra las infecciones debidas a gérmenes como Heaemophilus influenzae, Rickettsias, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, o a los gérmenes del género Mycobacterium. La presente invención tiene igualmente por objeto, a modo de medicamentos y, particularmente medicamentos antibióticos, los productos de fórmula (I), tales como los definidos anteriormente, asi como sus sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables . La invención tiene por objeto de manera más particular, a modo de medicamentos y, particularmente medicamentos antibióticos, los productos del ejemplo 1, y las sales farmacéuticamente aceptables. La invención tiene igualmente por objeto, las composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo al menos uno de los medicamentos definidos anteriormente. Estas composiciones pueden ser administradas por via bucal, rectal, parenteral o por via local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas, pero la vía de administración preferida es la vía bucal. Pueden ser sólidas o líquidas, y presentarse bajo las formas farmacéuticas utilizadas comúnmente en medicina humana, como por ejemplo, los comprimidos simples o grageas, las cápsulas, los granulos, los supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles, son preparadas de acuerdo a los métodos usuales. El o los principios activos pueden ser incorporados a los excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuoso o no, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes humectantes, dispersante o emulsificantes, los conservadores. Esas composiciones pueden igualmente presentarse bajo la forma de un polvo destinado a ser disuelto extemporáneamente en un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril apirógena. La dosis administrada es variable de acuerdo a la afección tratada, su causa, la vía de administración y el producto considerado. Puede estar, por ejemplo, comprimido entre 50 mg y 300 mg por día por vía oral, en el adulto, para el producto del ejemplo 1. La invención tiene igualmente por objeto, un procedimiento caracterizado porque se somete a un compuesto de fórmula (II) : en el cual A y B conservan su significado anterior, a la acción de un agente de separación del enlace glicósido, para liberar el hidroxilo en 3 y obtener un compuesto de la fórmula (III) : bloqueado hidroxilo en 3 bajo la forma de mesilato para obtener el compuesto de fórmula (IV) : (IV) que se somete a la acción de una base para obtener el compuesto de fórmula (V) : que se somete, si se desea, a la acción de un agente de ruptura del hidroxilo en 2', para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente. La invención tiene por objeto de manera más particular, un procedimiento de preparación para los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se somete a un compuesto de fórmula (IIA) : a la acción de un agente de separación del enlace de glicósido para liberar hidroxilo en 3, y obtener un compuesto de fórmula (HIA) : (IIIA) bloquear el hidroxilo en 3 bajo la forma del mesilato para obtener el compuesto de fórmula (IVA) : que se somete a la acción de una base para obtener el compuesto de fórmula (VA) : <VA> que se somete a la acción de un carbonidiimidazol para obtener el compuesto de fórmula (V) : que se somete a la acción de un compuesto de fórmula (VII) : RXNH2 (VII) en la cual R y X conservar su significado anterior para obtener el compuesto de fórmula (IA) : , liberar si se desea, el hidroxilo en 2', para obtener el compuesto de fórmula (IB) : que se somete si se desea, a la acción de un agente de esterificación del hidroxilo en 2', y/o a la acción de un agente de reducción del enlace doble en 2(3), y/o a la acción de un ácido para formar la sal. Los productos de fórmula (I) utilizados como productos de partida son los productos conocidos que pueden ser preparados de acuerdo al procedimiento descrito por BAKER et Col. en J. Org. Chem. 1988, 53, 2340, 2345. En una modalidad preferida: - la hidrólisis de la cladinosa en la posición 3, se realiza por medio del ácido clorhídrico concentrado, la mesilación se realiza con la ayuda del ácido metansulfónico, o de uno de sus derivados, por ejemplo el anhídrido metansulfónico, - la base utilizada en la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V), es un diazabiciclo-undeceno, por ejemplo, el DBU (o 1,8-diazabiciclo [5-4-0] undec-7-eno) , o el diazabiciclononeno, o la 2, 6-lutidina, o la 2, 4, 6-colidina o la tetrametilguanidina, el paso del compuesto de fórmula (V) al compuesto de fórmula (VI) , se realiza con la ayuda del carbonildiimidazol, la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (VII) RXNH2, tiene lugar en presencia de una base, por ejemplo, un diazabicicloundeceno, como el DBU, el diazabiciclo-noneno, o la 2, 6-butidina, o la 2,4,6-colidina o la tetrametilguanidina. Los compuestos obtenidos con la ejecución del procedimiento, son los productos novedosos, y son por si mismos, un objeto de la presente invención. La invención tiene por objeto, a modo de los productos químicos novedosos, los compuestos de fórmula (III), (IV), (V), (VI). La invención tiene particularmente por objeto, a modo de los productos químicos novedosos, los productos en los cuales la preparación se " da a continuación en la parte experimental .

EJEMPLO 1 : 2 ,3-didßshidro-ll , 12-didßsoxi-3-de[ (2 , 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hßxopiranosil) oxi] 6-0-mßtil-12 , 11- [oxicarbonil [ [4- [4- (3-piridinil) -lH-imidazol-1-il]butil] imino] ] -eritromicina ETAPA A: 11, 12-carbonato cíclico 2' -acetato de 3-O-de (2, 6-idesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexo-piranosil) -6-0-meti1-eritromicina. Se enfría a 5 °C una mezcla de 17 , 9 g de 11 , 12-carbonato cíclico 2 ' -acetato 4" - ( carbonato de fenilmetilo) de 6-O-metil-eritromicina y 360 mi de metanol . Se agregan 90 mi de una solución de ácido clorhídrico concentrado. Se deja elevar la temperatura a la temperatura ambiente y se deja la solución bajo agitación durante 6 horas. Se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de amoniaco con hielo, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y concentra bajo presión reducida. Se aislan 11,62 g de un producto que se cristaliza en éter dietílico. Se secan los cristales obtenidos, se lavan y se secan bajo vacío a 70°C. Se obtienen 7,83 g del producto esperado. F 226-2280C. RMN - CDC13 ppm 0,87 (t) : CH3-C02; 0,95 (d) : 4-Me; 1,11: (d) 8-Me; 1,19 (d) : 10-Me; 1,23 (d) : 2-Me; 1,27 (d) : 5'-Me; 1,28-1,49: 6 y 12-Me; -1,34 y 1,73 CH2 en 4'; 1,49 y 1,63: CH2 y 7; -1.59 y 1,90: CH2 en 14; 1.86 (d) ; 3-OH; 1,98 (cuadruplete) : H4; 2,07 (s) : OAc; 2,26 (s) N(Me)2; 2,58 (m) : H8; 2,71 ( ) : H2 y H3' ; 2,92 (s) 6-OMe; 2,95 (c) H?0 3,48 (m) H3 y H5' ; 3,70 (d) H5; 4,58 (d) : Hi'; 4,74 (s) : Hn; 4,75 (dd) : H2?; 5,13 (dd) : H13.

ETAPA B: 11, 12-carbonato cíclico 2' -acetato 3-(metan-sulfonato) de 3-O-de (2, 6-idesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) -6-0-meti1-eritromicina Se enfría a 10°C una mezcla que contiene 9,20 g del producto obtenido en la etapa A, 60 mi de cloruro de metileno y 7,90 g de DMAP. Se agregan 5,99 g anhídrido metan sulfónico. Se mantiene bajo filtración la mezcla de reacciona a la temperatura ambiente durante 17 horas 30 minutos. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con cloruro de metileno, se lava con agua después con agua salada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. Se aislan 11,078 g del producto esperado. F 194-196°C. RMN CDC13 ppm 0,89 (t) : CH3-CH2; 1,00 (d) : 4-Me; 1,12 (d) 8-Me; 1,19 (d) : 10-Me; 1,21 (d) : 5-Me; 1,27 (d) : 2-Me; 1,48-1,34 20 6 y 12-Me; -1,48 y 1,57 CH2 en 7; -1,25 y 1,70: CH2 en 4'; -1,62 y -1,91: CH2 en 14; 2,02 (cuadruplete) : H4; 2,06 (s) : OAc; 2,25 (s) : N(Me)2; 2,63 (m) : H8; 2,72 (m) : H3' ; 2,93 (ql) : H?0; 2,99: 6-OMe; 2,99 (enmascarado) : H2 3,13 (s) : OS02Me; 3,57 (m) : H5'; 4,01 (d, J = 5) H5; 4,50 (d) : Hi' ; 4,68 (si) : Hn; -4,71 (dd) : H2' ; 4,74 (d) : H3; 5,10 (dd) : H?3.

ETAPA C : 2' -acetato de ll-desoxi-3-de [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) oxi] -6-0-metil-2, 3, 10, 11-tetradehidro-eritromicina Una mezcla de 9,56 g del producto obtenido en la etapa B, 95 mi de acetona y 15,5 mi de DBÜ se somete a reflujo durante 6 horas y media. Se vierte el medio de reacción sobre la mezcla de hielo y agua. Se filtra el precipitado, se disuelve en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se aislan 5,45 g del producto esperado bruto, que se hincha o empasta en éter dietílico. Se filtra y seca a 70°V bajo vacío. Se aislan 2,781 g del producto esperado F = 156-158°C. RMN CDC13 ppm 1,02 (t) : CH3-CH2; 1,14 (d) : 4-Me; 1,23 (d):8-Me; 1,27 (d) : 5' -Me; 1,30-1,34 6 y 12-Me; 1,78-2, 02-2, 04: 2-Me-10-Me y 2'-0Ac; -1,35 y 1,75 CH2 en 4'; -1,49 y 1,99: CH2 en 7; -1,62 y 1,83: CH2 en 14; -2,70; H3' y H4; 2,27 (s) : N(Me)2; 3,01 (m) : H8; 3,07 (s) 6-OMe; 3,52 (m) H5' ; 3,70 (d) : H3; 4,44 (d) : Hu; 4,76 (dd) H2i; 4,81 (dd) : H13; 6,28 (s,l): Hn; 7,01 (di): H3.

ETAPA D: 2, 3-dideshidro-ll, 12-didesoxi-3-de [(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) oxi] -6-0-metil-12, 11- [oxicarbonil [ [4- [4- (3-piridinil) -lH-imidazol-1-il] -butil] imino) ] -eritromicina Se mantienen bajo agitación 507 mg del producto obtenido en la etapa C, 6 mi de THF, 22,4 µl de DBU y 243 mg de CDI. Se obtiene una solución que se agrega en una mezcla de 345 mg de aminobutilimidazolpiridina, y de 4 mi de cloruro de metileno. Se agrega una gota de DBU y se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación durante 8,5 días a 0°C. Se agrega el acetato de etilo al medio de reacción, y se deja aumentar la temperatura a la temperatura ambiente, se lava con agua, con agua amoniacal, después con agua. Se extraen las fases acuosas con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran bajo presión reducida. Se aislan 694 mg de un producto que se disuelve en 7 mi de metanol. Se somete la solución a reflujo, se concentra bajo presión reducida. Se aislan 639 mg del producto esperado crudo, que se somete a cromatografía sobre sílice, y se eluye con la mezcla de acetato de etilo trietilamina 90-10. Se aislan 292 mg de cristales, que se hinchan en éter dietílico. Se seca, se lava y seca 1 50°C bajo presión reducida el producto obtenido. Se obtienen 170 mg del producto que se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua amoniacal, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se aislan 140 mg de cristales, que se hinchan en acetato de etilo, se lavan y secan bajo presión reducida a 60 °C. Se obtienen 94 mg del producto esperado F = 196-198°C. RMN CDC13 ppm 0,98 (t) CH3-CH2; 1,01 (d) : 10-Me; 1,15 (d) : 8-Me 1,25 (d) : 5'-Me; 1,28 (d) : 4-Me; 1,30 y 1,48: 6 y 12-Me; 1,89 (si): 2-Me; 2,27 (s) : N-(CH3)2; 2,47 (m) : H3' ; 2,64 (m) : H8; 2,76 (m) H4; 2,76 (s) 6-OMe; 3,00 (c) : H10; 3,16 (dd) H21; 3,52 H5; 3,60 H5; 3,27 5 Hn; 3,52 (m) , 4,04 ( ) : les CH2-N-C=; 4,41 (d):Hu 4,71 (dd) : Hi3; 6,69 (di): H3; 7,27 (dm) : H5 - 8,10 (dt) : H4 -8,45 (dd) : H6 - 9,01 (dd) : H2 (piridina); 7,40 (d) - 7,56 (d) : (los H imidazoles) . La variante del procedimiento de la preparación de la invención, el producto (IV), a saber el 2' -acetato de 11-desoxi-3-de [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) oxi] -6-0-metil-2, 3, 10, 11-tetradeshidro-eritro-micina puede igualmente prepararse como sigue: ETAPA A: 3-O-de (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) ll-desoxi-6-O-metil-eritromicina Se lleva a reflujo una mezcla de 5 g de 3-0-de(2,6-didesoxí-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) -6-0-metil-eritromicina, 85 cm3 de acetato de etilo, 2,8 g de carbonato de etileno 1,1 g de carbonato de potasio, se seca a 160°C. Se mantiene la agitación durante 80 horas. Se mantiene en agitación durante 80 horas. Se filtra y evapora bajo presión reducida, se obtienen 8,54 g del producto que se somete a cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/trietilamina 96/4. Se obtienen 3,07 g del producto buscado.

ETAPA B: 2' -acetato de 3-O-de (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) ll-desoxi-6-O-metil-eritromicina Se mantiene bajo agitación durante una noche, a temperatura ambiente, 1,0612 g del producto de la etapa A, 15 cm3 de acetato de etilo y 0,2 cm3 de anhídrido acético. Se agregan 20 cm3 de agua y 4 cm3 de amoniaco. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se concentra. Se obtienen 0,9426 g del producto buscado.

ETAPA C: 2' -acetato 3- (metansulfonato) de 11-desoxi-3-O-de (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) -6-0-metil-eritromicina Se agrega a 10°C, 194 µl de cloruro de mesilo, en una solución que contiene 600 del producto de la etapa B, 3 cm3 de cloruro de metileno y 404 µl de piridina. Se deja calentar a temperatura ambiente y se mantienen en agitación durante 6 horas. Se vierte sobre hielo, se extrae con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca, se filtra y concentra. Se obtiene después de la cromatografía y la cristalización en éter, 0,675 g del producto buscado.

ETAPA D: 2' -acetato de ll-desoxi-3-de (2, 6-didesoxi- 3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) -6-O-metil-2, 3, 10-11-tetrahidro-eritromicina Se lleva a reflujo durante 24 horas, un mezcla de 100 mg del producto preparado en la etapa anterior, 255 µl de DBU y 6 mi de acetona. Se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, se filtra y concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía en sílice, eluyendo con la mezcla de acetato de etilo-trietilamina 98-2. Se obtienen así 51 mg del producto buscado.

EJEMPLO DE COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Se preparan compuestos que contienen: Producto del ejemplo 1 150 mg Excipiente q.b.p 1 g Detalle del excipiente: almidón, talco, estearato de magnesio ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS PRODUCTOS DE LA INVENCIÓN Método de diluciones en medio líquido Se prepara una serie de tubos en los cuales se reparte la misma cantidad de medio nutritivo estéril. Se distribuye en cada tubos cantidades crecientes del producto a ser estudiado, después cada tubo se agita con una cepa bacteriana. Después de la incubación de veinticuatro horas en una estufa a 37 °C, la inhibición del crecimiento se aprecia por la transiluminación, lo que permite determinar las concentraciones mínimas inhibidoras (C.M.I.) expresadas en microgramos/cm3. Se obtuvieron los siguientes resultados: Cepas bacterianas GRAM+ Productos Ej. 1 Staphylococcus aureus 011UC4 0,08 Staphylococcus epidermidis 012GO11I 0,15 Streptococcus pyogenes grupo A 02A1UC1 < 0,02 Streptococcus agalactiae grupo B 02B1HT1 < 0,02 Streptococcus faecalis grupo D 02D2UC1 < 0,02 Streptococcus faecalis grupo D 02D3HT1 < 0,02 Streptococcus sp grupo G 02G0GR5 < 0,02 Streptococcus mitis 02mitGBl < 0,02 Streptococcus mitis 02mitGR16I < 0.02 Streptococcus agalactiae grupo B 02B1SJ1 0,08 Streptococcus pneumoniae 030ROIÍ < 0,02 Además, el producto del ejemplo 1 mostró una actividad interesante sobre las cepas bacterianas GRAM" siguentes: Haemophilus Influenzae 351HT3, 351VB12, 351CA1 y 351GR6. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Los compuestos de fórmula (I): caracterizados porque: o bien A y B representan un radical OH, o bien B representa un radical OH y A forman con el carbono al que está unido y el carbono en 10, un enlace doble, o bien A y B forman juntos un radical carbonato, o bien A y B forman juntos, con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo: en los cuales X representa un grupo CH2, NH u S02, R representa un radical (CH2)nAr, N-(CH2)nAr o N=CH (CH2)nAr, en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y Ar representa un radical arilo o heteroarilo, eventualmente sustituido, las líneas punteadas representan un enlace doble eventual en 2(3), y Y representa un átomo de hidrógeno o un residuo de un ácido carboxílico orgánico que contiene hasta 18 átomos de carbono, así como sus sales de adición con los ácidos.

2. Los compuestos de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque que responden a la fórmula (I), en los cuales X representa un grupo CH2 o NH, R representa un radical (CH2)nAr, N-(CH2)nAr o N=CH (CH2)nAr, en el cual n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, y Ar representa un radical arilo o heteroarilo, eventualmente sustituido, las líneas punteadas representan un enlace doble eventual en 2(3), y Y representa un átomo de hidrógeno o el radical de un ácido carboxílico orgánico que contiene hasta 18 átomos de carbono, así como sus sales de adición con los ácidos.

3. Los compuestos de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque las líneas punteadas representan un enlace doble 2(3).

4. Los compuestos de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizados porque Y representa un átomo de hidrógeno.

5. Los compuestos de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizados porque R representa un grupo (CH2)nAr, n y R conservan el mismo significado que en la reivindicación 1.

6. Los compuestos de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizados porque R representa un radical (CH2)3Ar, (CH2)4Ar o (CH2)5Ar.

7. Los compuestos de fórmula (I), de conformidad con una de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizados porque Ar representa un radical: eventualmente sustituido o un radical: eventualmente sustituido

8. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar representa un radical:

9. Los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: 2, 3-dideshidro-ll, 12-didesoxi-3-de [ (2, 6-didesoxi-3- C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) oxi] 6-O-metil-12, ll-[oxicarbonil[ [4- [4- (3-piridinil) -lH-imidazol-1-il]butil] imino] ] -eritromicina

10. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque son tanto sus sales de adición como sus ácidos farmacéuticamente aceptables.

11. A modo de medicamento, el compuesto de conformidad con la reivindicación 9, así como sus sales de adición con los ácidos farmacéuticamente aceptables.

12. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen como principio activo al menos un medicamento de conformidad con la reivindicación 10 u 11.

13. La preparación de los compuestos fórmula (I), caracterizada porque se somete a un compuesto de fórmula (II) : en el cual A y B conservan su significado anterior, a la acción de un agente de separación del enlace glicósido, para liberar el hidroxilo en 3 y obtener un compuesto de la fórmula (III) : bloqueado hidroxilo en 3 bajo la forma de mesilato para obtener el compuesto de fórmula (IV) : (IV) que se somete a la acción de una base para obtener el compuesto de fórmula (V) : que se somete, si se desea, a la acción de un agente de ruptura del hidroxilo en 2' , para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.

14. El procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se somete a un compuesto de fórmula (IIA) : a la acción de un agente de separación del enlace de glicósido para liberar hidroxilo en 3, y obtener un compuesto de fórmula (IIIA) : (IIIA) bloquear el hidroxilo en 3 bajo la forma del mesilato para obtener el compuesto de fórmula (IVA) : que se somete a la acción de una base para obtener el compuesto de fórmula (VA) : <VA> que se somete a la acción de un carbonidiimidazol para obtener el compuesto de fórmula (VI) : que se somete a la acción de un compuesto de fórmula (VII) : RXNH2 (VII) en la cual R y X conservar su significado anterior para obtener el compuesto de fórmula (IA) : liberar si se desea, el hidroxilo en 2', para obtener el compuesto de fórmula (IB) : que se somete si se desea, a la acción de un agente de esterificación del hidroxilo en 2', y/o a la acción de un agente de reducción del enlace doble en 2(3), y/o a la acción de un ácido para formar la sal.

15. A modo de productos químicos novedosos, los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), de conformidad con la reivindicación 13 ó 14.

16. A modo de productos químicos novedosos, de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque son los productos siguientes: 11, 12-carbonato cíclico 2' -acetato 3- (metansulfonato) de 3-O-de (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) -6-0-metil-eritromicina . 2' -acetato de ll-desoxi-3-de [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranosil) oxi] -6-0-metil-2,3,10, 11-tetradehidro-eritromicina