TWI247747B - New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments - Google Patents

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Description

1247747 A7 五、發明說明( S '硫酸 '碟酸’而尤佳者爲硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂 基磺酸之鹽類。 取代基之定義中,烷基、烯基或炔基以甲基、乙基、 丙基、異丙基、正一 丁基、異丁基、第三丁基、癸基或十 一基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、2 一丙炔基、 環丁基、環戊基或環己基較佳。 芳基可爲苯基或萘基。 經取代或未經取代之雜芳基可爲噻吩基、呋喃基、吡 咯基、D奉哗基、哼唑基、咪唑基、噻二氮唑基、吡唑基或 異DM坐基、D|t Π定基、嘧啶基、塔哄基或吡畊基或吲哚基、 苯并D夫喃基、苯幷噻基或喹啉基。此類芳基可含一種或多 種選自上述基團之取代基。 本發明特定的主題是式(!)化合物,其中Z爲氫原 子,其中η爲4 , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 其中 Ν
基團係經 -Ν 基團取代 拳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印-製 子 原 是 題 主 的 定 特 更 明 發 本 氫 爲 Υ 中 其 物 合 化 物 菌 合 球 化 萄 的 葡 妥 : 備 如 製 例 份 ’ 部 菌 驗 細 實 性 於 陽 爲。氏 定勿蘭 特Μ革 可化對 物d物 合 1 產 化例 } 的施 I 佳 實 { 較是式 其 尤 性 活 素 生 抗 之 佳 常 非物 有合 菌化 球明 炎發 ΙΦ,本 、 此 菌因 球 鏈 的 感 敏 菌 病 對 療 治 以 劑 藥 爲 作 可 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297 -5- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(3 ) 染,尤其是葡萄球菌,例如:葡萄球菌敗血症、臉部或皮 膚的惡性葡萄球菌、膿皮炎、敗血症或化膿性創傷、瘡、 癰、蜂窩組織炎、丹毒絲菌及粉刺,葡萄球菌例如:原生 # 的或流行性感冒後的急性心絞痛、支氣管肺炎、肺部化膿 、鏈球菌,例如:急性心絞痛、耳炎、竇炎、猩紅熱,肺 炎球囷例如· S巾炎、支氣管炎、布魯氏桿囷病、白喉、淋 菌的感染。 本發明產物亦可對抗病菌引起的感染,例如:流感嗜 血菌、立克次體、肺炎菌質體、衣原體、軍團菌、尿漿菌 、T.酮基血漿' 或分枝桿菌屬活性之病菌。 因此本發明的主題亦是以定義如上之式(I )產物及 其與醫藥學上可接受的礦物或有機酸形成之加成鹽類製作 的藥劑,尤其是抗生素藥劑。 本發明更特定的主題是以實施例1產物及其醫藥學上 可接受的鹽類製作之藥劑,尤其是抗生素藥劑。 本發明的主題亦是以內含至少一種定義如上之藥劑作 爲活性成分的醫藥學組合物。此類組合物之投用方式可爲 口頰的、直腸的、非經腸路徑,或塗覆在皮膚及黏膜上的 局部路徑,但較佳的投藥路徑是口頰的路徑。 其可爲固體或液體而包含在一般人類用藥中之醫藥學 形式,例如:原味或糖衣錠、膠囊、顆粒、栓劑、注射製 劑、藥膏、乳膏、凝膠;其係依據一般方法製備。活性成 分或成分可倂用一般用於此類醫藥學組合物的賦形劑,例 如:滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可油 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) L-----------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 1247747 A7 B7 五、發明說明(4 ) '水溶性或非水溶性載劑、動物性或植物性脂肪、石蠟衍 生物、乙二醇類、各種溼化劑、分散或乳化劑、防腐劑。 止匕類、合物亦可爲易溶於適當載劑(例如無熱原之滅 菌水)中的粉末形式。 其投用劑量可依據治療效果、病人、投藥路徑以及產 物而變化。例如:成年人以口服路徑服用實施例1產物時 可爲5 0毫克至3 0 0 〇毫克/天。本發明的主題亦爲一 種製備方法,其中式(Π )化合物
Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中γ之定義如上,μ爲剩餘的酸,係與式(m )化 合物反應 W / (III) N — N—(CH2)nNH2 其中雜環基可經取代以得到式(I A )化合物,其中 Z爲剩餘的酸,再視需要將此式(I A )化合物與藥劑反 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -7- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247747 A7 _______Β7 _ 五、發明說明U ) - 應而釋出2 —位置上之羥基,以形成對應的式 八 B )化 s物,其中Z爲氫原子,視需要將此化合物與 戈作用形成 鹽類。 一將式(π )化合物與式(m )化合物在溶 一 甘Μ (例如 :乙腈、二甲基甲醯胺或四氫呋喃、二甲氧基乙烷或—甲 基亞砸)中反應, -使用甲醇或水溶性鹽酸進行2 /位置之酯類水解, -依據標準方法用酸進行鹽化作用。 以式(Π )化合物(其中γ爲氫原子)作爲起始產物 之方.法在歐洲專利申請案〇 5 9 6 8 0 2已說明。 式(Π )化合物(其中γ爲氫原子)之製備方法見實 驗的部份。 本發明之主題亦關於新穎的化學產物式(m )化合物 及尤其是實驗部份中之式(瓜)化合物,其製備方法如下 列實驗部份。 實施例1 : 1 1 ,1 2 —二去氧基—3 -去〔(2 ,6 — 一去氧基一 3 — C —甲基一3 —〇一甲基一 · J · — L — 核糖哌喃己糖基)氧基〕一 6 —〇一甲基一 3 —酮基一 12 ,11—〔氧基羰基〔〔4 一 〔3 - (3 -吡啶基) 一 1 Η -吡唑—1 一基〕丁基〕亞胺基〕〕一紅黴素 將由2 6 c m 3乙腈、2 · 5 c m 3水、5 · 1 3克胺 (於製備1中製備妥)以及6 . 2 0克2 ’ 一乙酸鹽以及 12 — (1H -咪唑—1—基羧酸酯)之1〇 ,11 一二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) * ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 1247747 A7 _B7_ 五、發明說明(6 ) 去氫一 11去氧基一 3 -去〔(2 ,6 —二去氧基—3-〇一甲基一3 —〇一甲基一.α . — L —核糖一哌喃己糖 基)氧基〕一 6 -〇一甲基一 3 -酮基一紅黴素形成之混 合物在5 5 °C加熱2 1小時。將反應混合物倒入水中,用 乙酸乙酯萃取並乾燥。將8 . 0 2克之產物溶於7 0 c m 3 甲醇中。將反應混合物回流1小時3 0分鐘。產物用二氯 甲烷、甲醇、氫氧化銨混合物9 5 — 5 - 0 . 5溶析在矽 土層析。得到3 · 5 9克產物,熔點爲1 4 3 — 1 4 5 °C 〇
N M-R C D C 1 a PPM I.---*-------裝--------訂------ is (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -9- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(7 ) 數目 數目 1 1 1 4.28 2 3.86 Τ 3.16 3 3, 2.44 4 3.07 4, 1.67 5 4.21 y 3.52 6 5’Me 1.24 7 1.59-1.82 N(Me)2 2.26 8 2.60 NCH2 3.60 9 CH2 1.65 10 3.13 CH2 1.95 11 3.57 CH2N 4.21 12 口比唑H4 6.55 13 4.94 吼唑H 5 7.47 14 1.95-1.57 吼啶 15 0.85 Η 2 9.00 2Me 1.36 H4 8.11 4Me 1.3 1 H5 7.3 1 6Me 1.33 或 1 .47 H6 8.5 1 8Me 1.16 1〇Me 1.00 1 2 M e 1 1 .33或 1 .47 6〇Me 12.60 i m tat vti n ϋ· n · n l I i I n l 一 口V I n n Bn m an n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -10- 1247747 A7 _ B7 五、發明說明(8 ) 製備1 : 3 -( 3 -吡啶基)—1 Η -吡唑 階段A : 2 - 〔 4 一 〔 3 — ( 3 -吡啶基) —1—基〕丁基〕一1H —異 〇引 口朵一1 ,〔 1 一丁胺 1 Η —吡唑 2 Η )—二 在溫度小於等於3 0 t下將 吡唑一 3 -基)一吡啶(製備如 4 5克3 Η C A 內逐滴 中。逐 異D引-哚 之溶液 3 0 0 淸洗、 乾燥、 物,經 產物。 68 P 9 5 8 1 2 g 加入2 0毫升DMF和6 6 8 ))於1小時 克氫化鈉之混合物 滴添加由 1 〇克(4 一漠丁基 1 Η 2Η)-二酮和110毫升DMF形成 。反應液在室溫下搖動3 0分鐘,接著濃縮、倒入 毫升冷卻至1 0 °C之水中,用乙酸乙酯萃取,用水 乾燥、過濾及濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中,經 過濾及濃縮。自乙醚中結晶而得到3 5 · 8 7 g產 乾燥、用水淸洗以及乾燥。得到2 2 . 9 3克之終 ί—--------裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製
階段B 一(3 -吡啶基)—1 Η -吡唑一 1 一丁胺 將7毫升肼水合物加至內含4 5 0毫升乙醇以及 2 2 . 3 3克階段Α產物之懸浮液中。反應液回流1 5小 時。揮發乙醇,反應混合物與2 0 0毫升乙酸乙酯一起搖 動,用鹽水淸洗、乾燥、過濾以及濃縮。得到 之產物。 克 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -11 - 1247747 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(9 ) 實施例2 : 1 1 ,1 2 -二去氧基一 3 —去〔(2 ,6 — 二去氧基一 3 - C —甲基—3 —〇一甲基—.a · 一 L — 核糖哌喃己糖基)氧基〕2 —氟一 6 —〇一甲基一 3 —酮 基一 1 2 ,1 1 一 〔氧基羰基〔〔4 一 〔 3 — ( 3 —吡啶 基)一 1 Η -吡唑一 1 一 y 1〕丁基〕亞胺基〕〕—紅黴 素 操作如前,用對應的2 -氟化的式(Π )衍生物(製 備如下)起始,得到終產物。Μ . ρ ·= 1 1 7 — 1 2 1 V。 製備式(Π )化合物,其中Υ爲氟原子。 2 / —乙醯氧基2α —氟之12 — (氧基羰基咪唑)11 一去氧基一 10 ,1 1 一二去氫3 -去〔(2 ,6 -二去 氧基3-C一甲基3—〇一甲基α-L—核糖哌喃己糖基 )氧基〕一 6 —〇一甲基3 -酮基紅黴素。 階段A : 1 1 -去氧基1 0 ,1 1 一二去氫 3 -去〔( 2 ,6 —二去氧基3 — ◦一甲基a — L —核糖喊喃己糖基 )氧基〕6 —〇一甲基3 —酮基紅黴素。 將8 . 722克1 1 一去氧基1〇,1 1—二去氫 3 —去〔(2 ,6 —二去氧基3 —〇一甲基α — L 一核糖 _喃己糖基)氧基〕一 6 -〇一甲基3 —酮基紅黴素2’ 一乙酸鹽以及3 5〇毫升無水甲醇(Ε Ρ 5 9 6 8 0 2 )之混合物搖動4 4小時。得到8 . 7 9 4克之終產物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 丨' —^---------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(10) 階段B : 2 / -三甲基矽烷基氧基之1 1 一去氧基1〇, 11—二去氫 3 —去〔(2 ,6 —二去氧基3 —〇一甲 基^ 一 L—核糖哌喃己糖基)氧基〕6 —〇一甲基3 —酮I 基紅黴素。 將內含3 . 0 8克前一階段之產物、3 4 0毫克咪唑 、3 2毫升THF酐以及1 . 0 6毫升六甲基二矽烷基氮 烷之混合物在室溫下搖動4天。待反應液揮發乾燥,再溶 於6 0毫升二氯甲烷以及6 0毫升0 . 5 Μ酸性磷酸鈉之 混合物中。持續振盪反應混合物1 5分鐘,倒出,用二氯 甲烷萃取、乾燥以及揮發乾燥。得到3 . 3 4 5克之終產 物。 階段C : 2 / -三甲基矽烷基氧基2 α -氟之1 1 一去氧 基10 ,1 1 一二去氫 3 -去〔(2 ,6 — 一去氧基3 一〇一甲基α — L 一核糖哌喃己糖基)氧基〕6 —〇一甲 基3 -酮基紅黴素。 在一 12 °C、氬大氣下,將內含1 . 24毫升 〇.9 7M第三丁酸鉀之T H F溶液加入內含6 6 8毫克 2 / -三甲基矽烷基氧基之1 1 一去氧基10 ,1 1 一二 去氫 3 —去〔(2 ,6 —二去氧基3 —〇一甲基a — L 一核糖哌喃己糖基)氧基〕6 —〇—甲基 3 —酮基紅黴 素以及6 . 7毫升無水T H F之溶液中。反應液搖動5分 鐘以及加入3 7 8毫克之Ν -氟二苯磺基酼亞胺。在2 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂,丨 i -13- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明(11) - 1 2 °C下搖動反應液1 0分鐘以及回溫至常溫1小時 3 0分鐘。進行分離以及純化以及得到6 9 5毫克之終產 物。 階段D : 2 α -氟之1 1 一去氧基1 0 ,1 1 一二去氫 3 —去〔(2 ,6 —二去氧基3 —〇一甲基3 —〇一甲基 α - L 一核糖哌喃己糖基)氧基〕6 — 0 -甲基3 -酮基 紅黴素 將5 . 4 7 6克實施例2產物、5 0毫升T H F以及 1 1- . 2毫升內含1 Μ四丁基氟銨之T H F的混合物搖動 3小時3 0分鐘。揮發溶劑並添加3 7毫升乙酸乙酯、 3 7毫升水以及7 . 5毫升2 0 %氫氧化銨。反應液搖動 1 0分鐘,倒出,用乙酸乙酯萃取、乾燥、過濾以及將濾 液濃縮至乾燥。產物用矽土層析,然後依序用9 9 - 1 、 9 8 — 2 、9 7 — 3、96 — 4、95 — 5 氨化的 C Η 2 C 1 2 — M e〇Η混合物溶析。得到2 · 4 5 2克之 終產物。 階段Ε : 2 / —乙醯氧基2 α —氟之1 1 —去氧基 1〇,11 一二去氫 3 —去〔(2 ,6 —二去氧基3 — 〇一甲基α — L —核糖丨派喃己糖基)氧基〕6 —〇一甲基 3 -酮基紅黴素。 將1 . 0 2克階段Α產物、1 0毫升二氯甲烷以及 2 4 1微升乙酸酐持續振盪3小時。揮發後添加1 0毫升 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1T---------^9. -14- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(12 ) 水以及1 〇毫升乙酸乙酯。反應液在常溫下振盪1小時, 倒出、乾燥以及揮發。得到1 . 〇 1克之終產物。 階段F : 2 / -乙醯氧基2α -氟之12 — (氧基羰基咪 唑)11 一去氧基10 ,11—二去氫 3 —去〔(2 , 6 —二去氧基3 — C —甲基一 3 —〇一甲基a — L —核糖 哌喃己糖基)氧基〕6 -〇一甲基3 -酮基紅黴素 將0 · 3 8 8克羰基二咪唑以及24微升〇811在〇 °C下加入內含1 . 0 1克前階段產物以及1 0毫升之無水 T H- F溶液中。揮發T H F並添加1 〇毫升水以及1 〇毫 升乙酸乙酯。反應混合物維持振盪1 0分鐘,萃取,乾燥 以及揮發。得到〇 . 9 0 2克之粗終產物,層析係以乙酸 乙酯一三乙胺混合物9 6 — 4溶析。得到0 · 5 7 3克之 終產物。 實施例3 如實施例1 ,使用4 一 ( 3 —吼π定基)一 1 Η吼嗤一 1 一丁胺得到1 1 ,1 2 -二去氧基一 3 —去〔(2 ,6 —二去氧基一3 — C甲基一3 —〇一甲基一 .a . —l — 核糖哌喃己糖基)氧基〕一 6 —〇一甲基一 3 —酮基一 1 2 ,1 1 —〔氧基羰基〔〔4 — 〔 4 — ( 3 — Dtt 啶基) —1 Η -吡唑—1 一基〕丁基〕一亞胺基〕〕一紅黴素。 質譜 Μ Η 1 = 8 1 2 + N M R 光譜(3 0 0 Μ Η ζ 之 C D C 1 3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I I I l — I I I I I — — — — — — I— ·11111111 Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 1247747 A7 B7 五、發明說明(13 : 8s HΗ ;m m p p p p 3 6 8 o 〇 i—-1 3 8 : 5 4 .H '~~_ m 7 PH p 4 m 8 p • p 3 2 : 2 2 · H 4 1-1 1—IH m p p 2 1--_ 3 〇 i—IH m p p 8 5 2 3 1—i m . p 1 p 6 5 5 5
4 r~HH m p p 2 9 4 3 1-1H 6M 2 m p p 'ϊ—i 8 〇 5 i—IH 4 •9 emrn Μ p p 4 p ., 6 m 4 p · . p 1 1 5 或 : 3 2 e • 3 M i—i · CD • , T-1 1-1 p 1-1 〇 e m Μ p 6 p •’ 6 m 1 p · p -~i 9 2 e .M 1 8 或 2 3 1-1 6M 2 m m p p p p 6 7 4 2 i 1 4 mpp 6 2 6M 〇 6 4 4 2 〆 3 mpp 7 1—I 3 \ 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 m p p 及 以 7 6 5 mpp 4 2 3 3 6 2m HN c m m p p p p 5 9 5 6 ΗcN mpp 6 2 2 4 6 7 唑 比 D m p p 9 i—I 4N 2Hc 啶 .,Dth m ; p m p p 4 p 9 7 . 7 m p p 4 4 8 7 2 7 5 7 7 6 7 8 2 並曰 1 二=口 質 8
HM --------訂*--------· 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 κΜο 5 8 圖 下 如 備 製 的 物 產 始 起 一-1 備 製 如 法 方 備 製 的 胺 始 起 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -16 - 1247747 A7 B7 五、發明說明(g)
n m ϋ n m n n n n n mmmt I HI Hal n ·ϋ 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N—NH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1247747 A7 B7 五、發明說明(15 ) 3 基 I 甲 某一 ο 氧 一 去 3 二 I _ 基 2 甲 1 I , C .~- _ 1 3 : I 4 基 例氧 施去 實二 去 2 6
L 核 嗣症徽 I 吡紅 3 _ | | 0〇 一—\ 基 { J 甲 i 基 1 4 胺 ο ί 亞 I I I 6 4 —. | [ 基 氟 f 丁 | 基 J 2 羯基 - 基 I J 氧 1 基ί I 氧 I 嗤 )1¾ 基 1 I 糖 ,Η 己 2 一—I 喃 1 I哌 一) 糖基基 C D C 之 Ζ ΗΜ 〇 ο 3 ίκ 譜 光 RΜ 素 Ν
7 Η m p p 5 〇 4 5 Η m p p 3 5 3 4 H m p p r—i 6 2 8 H m p p 8 8 1—I i—i 5 1--1 H m p p 〇 m p p 2 4 3
5 9 -—I 3 6 1-1 4 1—I H m p p 6 18 3 4 〇 3 l· 1 Η H •, 9 m 4 p . p i—~I 5 或 7 1 • 3 1 . • . 1± 6 M e 2 M ., 6 m ; pm p p 5 p 8 9 . 2 〇 . • · 1-i 5 : 1—- 0 Η M •, 4 6M 8
lm : p 6 p Ml 2 5 1 . ; ; CO m m : p p e PPM m p p 7 -—I 1-1 3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 4 p1 p Μ p p 〇 o 9 1 3 4 0 〇 1 6 m m 6 o 2 1 --------tT---------參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 1 p 及 p 以 9 8 1—I CO 3 1 4 m p p 8 4 2 \ 3 mpp 3 5 3 T-1 5 mpp 6 2 mpp 8 2 2 2 6 m N mpp 4 2 1-1 6M \ 5 3 m至 p 5 p · 5 3 7 7 • 9 2 3 · 5 · • · 1—- 7— 2 · H 1 7 7 c 6 : 7N · 唑 . ., 1Dtt7 質 譜 8 c
mp p 2 ο H
N H c mpp 9 T—I 4 7 7 8啶吡m •, p mp p 4 p 4 8 7 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -18 - 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(讣) 8 3 〇 ” :Μ Η — 1 5 8」:D e s糖胺 6 7 3 …· 8 3『- 1 5 8 ~ Η 醫藥組合物之實施例 藥片內含以下的製備物: 實施例 1產物 1 5 0毫克 賦形劑s.q.f. 1克 詳細之賦形劑:澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂 本發明產物之藥學硏究 液體培養液之稀釋方法 準備一系列的試管,其內含等量營養的滅菌之培養液 。在各試管中分裝數量漸增之將待測試產物增量,然後將 各試管接種菌種。在3 7 °C下培養2 4小時後,用透照評 估其生長抑制情形,測定最小的抑制濃度(Μ · I . C · ),用微克/ c m 3表示。以下爲實施例1產物之結果:( 2 4小時後之讀値) 細菌之品系 G R A Μ + 金黃色葡萄球菌 011UC4 0.040 金黃色葡萄球菌 0 1 1 U C 4 + 5 0 %血淸 0.600
金黃色葡萄球菌 011B18C
金黃色葡萄球菌 01 1GR12C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) i In I— y n· m .1·— In n· Kn m m 11 m m an n ‘口V I I Hi m n n BiB_i mMMt I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一忉- 1247747 A7 B7 五、發明說明(17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 金黃色葡萄球菌 0 1 1 G 0 2 5 1 0.600 表皮葡萄球菌 012GO1 Π 0.040 金黃色葡萄球菌 01 1CB20C 表皮葡萄球菌 012G040C 化膿性葡萄球菌 02A1UC1 0.02 無乳鏈球菌 02B1HT1 0.02 S . f aec all s 02D2UC1 0.02 S . faecium 02D3HT1 0.02 鏈球菌gr.G 02GOGR5 0.02 S · m4ti s 02MitCBl 0.02 無乳鏈球菌 02B1SJ1C 0.050 S .faecalis 02D2DU15C 5.000 鏈球菌gr.G 02Gogr4c S . sanguis 02SGrl0i 0.02 S . mi ti s 02MitGR16i 0.02 肺炎球菌 032UC1 0.02 肺炎球菌 030GR20 0.02 肺炎球菌 030SJ5i 0.040 肺炎球菌 030CR18c 0.300 肺炎球菌 〇3〇PW23c 0.0 2 肺炎球菌 1030R01i 0.150 肺炎球菌 1030SJ1c 0.150 此外,實施例1產物對於下列革蘭氏陰菌細菌品系特 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) n ' n .n n n n — ϋ n · n n ϋ an n n II 一『· »1 n ϋ n n m m K (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 1247747 A7 _ B7_ 五、發明說明(18 ) 別具有活性:流感嗜血菌3 5 1 Η T 3、3 5 1 C B 1 2 、351CA1 以及 351GR6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί-----------裝·-------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -21 -

Claims (1)

1247747 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件二A:第88119939號修正後無劃線之 中文申請專利範圍替換本民國94年8月29日呈 1 · 一種式(I )化合物 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L# 、11 其中 Y爲氫原子或氟原子, η爲介於1至8之整數, Ζ爲氫原子或羧酸的醯基, 毗唑上被一或多個含有至多14個碳原子之芳基或含有一 至三個氮原子之五至七員雜芳基所取代,該芳基或雜芳基 本身可被一或多個含有至多8個碳原子之烷基、烯基、炔 基、〇一;!:兀基、〇一烯基、〇一炔基、s —烷基、s 一烯 基、S —炔基、一或多個〇;9、^^1^、CeN、n〇2、 C F 3基團所取代; 及其酸加成鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶)六4規格(210\297公嫠)-1 #«. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247747 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之式(I )化合物,其中 Z爲氫原子。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之式(I )化合物, 其中η爲4。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之式(I )化合物, 其中\Ν=ι/基團係經一一基團取代ε 5 ·如申請專利範圍第1項之式(I )化合物,其中 Y爲氫原子。 6 ·如申請專利範圍第1項之式(I )化合物,其爲 1 1 ,12 —二去氧基—3 —去〔(2 ,6 —二去氧基— 3 — C —甲基一3 —〇一甲基一 · α · — L —核糖哌喃己 糖基)氧基〕一6 —〇—甲基一3 —酮基一1 2 ,1 1 — 〔氧基羰基〔〔4 —〔 3 —( 3 —吡啶基)一 1 Η -吡唑 一 1 一基〕丁基〕亞胺基〕〕一紅黴素。 7 ·如申請專利範圍第1、 2、 5、 6項中任一項之 化合物’係作爲用以抑制革蘭氏陽性細菌生長之醫藥。 8 ·如申請專利範圍第4項之化合物,係作爲用以抑 制革蘭氏陽性細菌生長之醫藥。 9 · 一種對革蘭氏陽性細菌具有抗生活性之醫藥組合 物’包含至少一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之 式(Ϊ )化合物或其酸加成鹽作爲活性成分。 1〇· 一種製備如申請專利範圍第1項至第6項中任 何一項之式(I )化合物之方法,其特徵在於使式(η ) 本紙張尺度適用中國國家榡準(€奶)六4現格(210\297公釐)_2 --1--:------------訂------AWI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247747 ABCD 六、申請專利範圍 化合物
(II) Μ (其中Υ係如申請專利範圍第1項中所定義者,Μ爲羧酸 之醯基)與式(III)化合物反應 A N-N—(CH2)nNH. (Ill) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 (其中吡唑環之取代以及n之定義係如申請專利範圍第1 項中所定義者)以得到Ζ爲羧酸之醯基的式(I )化合物 ’然後視需要將此式(I )化合物與會釋出2 >位置之羥 基的藥劑反應,以得到Ζ爲氫原子之對應式(I )化合物 視需要將該Ζ爲氫原子之式(I )化合物與酸反應而形 成鹽類。 ^ ------tr------Awl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(0奶)八4規格(21(^ 297公釐)-3-
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