TWI247747B

TWI247747B - New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments

Info

Publication number: TWI247747B
Application number: TW088119939A
Authority: TW
Inventors: Alexis Denis
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1998-11-24
Filing date: 1999-11-16
Publication date: 2006-01-21
Also published as: TR199902888A3; DE69909577D1; HU9904392D0; BR9905735A; IL133101A; ATE245160T1; CA2290136C; AR021388A1; RU2237672C2; JP2000159790A; FR2786188B1; ES2198867T3; AU5952299A; KR20000057017A; FR2786188A1; AU772171B2; TR199902888A2; KR100587445B1; IL133101A0; US20030050254A1

Description

1247747 A7 五、發明說明（ S '硫酸 '碟酸’而尤佳者爲硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基磺酸之鹽類。取代基之定義中，烷基、烯基或炔基以甲基、乙基、丙基、異丙基、正一丁基、異丁基、第三丁基、癸基或十一基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、2 一丙炔基、環丁基、環戊基或環己基較佳。芳基可爲苯基或萘基。經取代或未經取代之雜芳基可爲噻吩基、呋喃基、吡咯基、D奉哗基、哼唑基、咪唑基、噻二氮唑基、吡唑基或異DM坐基、D|t Π定基、嘧啶基、塔哄基或吡畊基或吲哚基、苯并D夫喃基、苯幷噻基或喹啉基。此類芳基可含一種或多種選自上述基團之取代基。本發明特定的主題是式（！）化合物，其中Z爲氫原子，其中η爲4 ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- 其中 Ν

基團係經 -Ν 基團取代拳經濟部智慧財產局員工消費合作社印-製子原是題主的定特更明發本氫爲 Υ 中其物合化物菌合球化萄的葡妥：備如製例份 ’ 部菌驗細實性於陽爲。氏定勿蘭特Μ革可化對物d物合 1 產化例 } 的施 I 佳實 { 較是式其尤性活素生抗之佳常非物有合菌化球明炎發 ΙΦ,本、此菌因球鏈的感敏菌病對療治以劑藥爲作可本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297 -5- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) 染，尤其是葡萄球菌，例如：葡萄球菌敗血症、臉部或皮膚的惡性葡萄球菌、膿皮炎、敗血症或化膿性創傷、瘡、癰、蜂窩組織炎、丹毒絲菌及粉刺，葡萄球菌例如：原生 # 的或流行性感冒後的急性心絞痛、支氣管肺炎、肺部化膿、鏈球菌，例如：急性心絞痛、耳炎、竇炎、猩紅熱，肺炎球囷例如· S巾炎、支氣管炎、布魯氏桿囷病、白喉、淋菌的感染。本發明產物亦可對抗病菌引起的感染，例如：流感嗜血菌、立克次體、肺炎菌質體、衣原體、軍團菌、尿漿菌、T.酮基血漿' 或分枝桿菌屬活性之病菌。因此本發明的主題亦是以定義如上之式（I )產物及其與醫藥學上可接受的礦物或有機酸形成之加成鹽類製作的藥劑，尤其是抗生素藥劑。本發明更特定的主題是以實施例1產物及其醫藥學上可接受的鹽類製作之藥劑，尤其是抗生素藥劑。本發明的主題亦是以內含至少一種定義如上之藥劑作爲活性成分的醫藥學組合物。此類組合物之投用方式可爲口頰的、直腸的、非經腸路徑，或塗覆在皮膚及黏膜上的局部路徑，但較佳的投藥路徑是口頰的路徑。其可爲固體或液體而包含在一般人類用藥中之醫藥學形式，例如：原味或糖衣錠、膠囊、顆粒、栓劑、注射製劑、藥膏、乳膏、凝膠；其係依據一般方法製備。活性成分或成分可倂用一般用於此類醫藥學組合物的賦形劑，例如：滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可油本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L-----------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 1247747 A7 B7 五、發明說明（4 ) '水溶性或非水溶性載劑、動物性或植物性脂肪、石蠟衍生物、乙二醇類、各種溼化劑、分散或乳化劑、防腐劑。止匕類、合物亦可爲易溶於適當載劑（例如無熱原之滅菌水）中的粉末形式。其投用劑量可依據治療效果、病人、投藥路徑以及產物而變化。例如：成年人以口服路徑服用實施例1產物時可爲5 0毫克至3 0 0 〇毫克/天。本發明的主題亦爲一種製備方法，其中式（Π )化合物

Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中γ之定義如上，μ爲剩餘的酸，係與式（m )化合物反應 W / (III) N — N—(CH2)nNH2 其中雜環基可經取代以得到式（I A )化合物，其中 Z爲剩餘的酸，再視需要將此式（I A )化合物與藥劑反本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -7- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247747 A7 _______Β7 _ 五、發明說明U ) - 應而釋出2 —位置上之羥基，以形成對應的式八 B )化 s物，其中Z爲氫原子，視需要將此化合物與戈作用形成鹽類。一將式（π )化合物與式（m )化合物在溶一甘Μ (例如 :乙腈、二甲基甲醯胺或四氫呋喃、二甲氧基乙烷或—甲基亞砸）中反應， -使用甲醇或水溶性鹽酸進行2 /位置之酯類水解， -依據標準方法用酸進行鹽化作用。以式（Π )化合物（其中γ爲氫原子）作爲起始產物之方.法在歐洲專利申請案〇 5 9 6 8 0 2已說明。式（Π )化合物（其中γ爲氫原子）之製備方法見實驗的部份。本發明之主題亦關於新穎的化學產物式（m )化合物及尤其是實驗部份中之式（瓜）化合物，其製備方法如下列實驗部份。實施例1 : 1 1 ，1 2 —二去氧基—3 -去〔（2 ，6 — 一去氧基一 3 — C —甲基一3 —〇一甲基一 · J · — L — 核糖哌喃己糖基）氧基〕一 6 —〇一甲基一 3 —酮基一 12 ，11—〔氧基羰基〔〔4 一〔3 - （3 -吡啶基）一 1 Η -吡唑—1 一基〕丁基〕亞胺基〕〕一紅黴素將由2 6 c m 3乙腈、2 · 5 c m 3水、5 · 1 3克胺 (於製備1中製備妥）以及6 . 2 0克2 ’ 一乙酸鹽以及 12 — (1H -咪唑—1—基羧酸酯）之1〇，11 一二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 1247747 A7 _B7_ 五、發明說明（6 ) 去氫一 11去氧基一 3 -去〔（2 ，6 —二去氧基—3-〇一甲基一3 —〇一甲基一.α . — L —核糖一哌喃己糖基）氧基〕一 6 -〇一甲基一 3 -酮基一紅黴素形成之混合物在5 5 °C加熱2 1小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取並乾燥。將8 . 0 2克之產物溶於7 0 c m 3 甲醇中。將反應混合物回流1小時3 0分鐘。產物用二氯甲烷、甲醇、氫氧化銨混合物9 5 — 5 - 0 . 5溶析在矽土層析。得到3 · 5 9克產物，熔點爲1 4 3 — 1 4 5 °C 〇

N M-R C D C 1 a PPM I.---*-------裝--------訂------ is (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 數目數目 1 1 1 4.28 2 3.86 Τ 3.16 3 3， 2.44 4 3.07 4， 1.67 5 4.21 y 3.52 6 5’Me 1.24 7 1.59-1.82 N(Me)2 2.26 8 2.60 NCH2 3.60 9 CH2 1.65 10 3.13 CH2 1.95 11 3.57 CH2N 4.21 12 口比唑H4 6.55 13 4.94 吼唑H 5 7.47 14 1.95-1.57 吼啶 15 0.85 Η 2 9.00 2Me 1.36 H4 8.11 4Me 1.3 1 H5 7.3 1 6Me 1.33 或 1 .47 H6 8.5 1 8Me 1.16 1〇Me 1.00 1 2 M e 1 1 .33或 1 .47 6〇Me 12.60 i m tat vti n ϋ· n · n l I i I n l 一口V I n n Bn m an n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 1247747 A7 _ B7 五、發明說明（8 ) 製備1 : 3 -（ 3 -吡啶基）—1 Η -吡唑階段A : 2 - 〔 4 一〔 3 — （ 3 -吡啶基） —1—基〕丁基〕一1H —異〇引口朵一1 ，〔 1 一丁胺 1 Η —吡唑 2 Η )—二在溫度小於等於3 0 t下將吡唑一 3 -基）一吡啶（製備如 4 5克3 Η C A 內逐滴中。逐異D引-哚之溶液 3 0 0 淸洗、乾燥、物，經產物。 68 P 9 5 8 1 2 g 加入2 0毫升DMF和6 6 8 ))於1小時克氫化鈉之混合物滴添加由 1 〇克（4 一漠丁基 1 Η 2Η)-二酮和110毫升DMF形成。反應液在室溫下搖動3 0分鐘，接著濃縮、倒入毫升冷卻至1 0 °C之水中，用乙酸乙酯萃取，用水乾燥、過濾及濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中，經過濾及濃縮。自乙醚中結晶而得到3 5 · 8 7 g產乾燥、用水淸洗以及乾燥。得到2 2 . 9 3克之終 ί—--------裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合社印製

階段B 一（3 -吡啶基）—1 Η -吡唑一 1 一丁胺將7毫升肼水合物加至內含4 5 0毫升乙醇以及 2 2 . 3 3克階段Α產物之懸浮液中。反應液回流1 5小時。揮發乙醇，反應混合物與2 0 0毫升乙酸乙酯一起搖動，用鹽水淸洗、乾燥、過濾以及濃縮。得到之產物。克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 1247747 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 實施例2 : 1 1 ，1 2 -二去氧基一 3 —去〔（2 ，6 — 二去氧基一 3 - C —甲基—3 —〇一甲基—.a · 一 L — 核糖哌喃己糖基）氧基〕2 —氟一 6 —〇一甲基一 3 —酮基一 1 2 ，1 1 一〔氧基羰基〔〔4 一〔 3 — ( 3 —吡啶基）一 1 Η -吡唑一 1 一 y 1〕丁基〕亞胺基〕〕—紅黴素操作如前，用對應的2 -氟化的式（Π )衍生物（製備如下）起始，得到終產物。Μ . ρ ·= 1 1 7 — 1 2 1 V。製備式（Π )化合物，其中Υ爲氟原子。 2 / —乙醯氧基2α —氟之12 — （氧基羰基咪唑）11 一去氧基一 10 ，1 1 一二去氫3 -去〔（2 ，6 -二去氧基3-C一甲基3—〇一甲基α-L—核糖哌喃己糖基 )氧基〕一 6 —〇一甲基3 -酮基紅黴素。階段A : 1 1 -去氧基1 0 ，1 1 一二去氫 3 -去〔（ 2 ，6 —二去氧基3 — ◦一甲基a — L —核糖喊喃己糖基 )氧基〕6 —〇一甲基3 —酮基紅黴素。將8 . 722克1 1 一去氧基1〇，1 1—二去氫 3 —去〔（2 ，6 —二去氧基3 —〇一甲基α — L 一核糖 _喃己糖基）氧基〕一 6 -〇一甲基3 —酮基紅黴素2’ 一乙酸鹽以及3 5〇毫升無水甲醇（Ε Ρ 5 9 6 8 0 2 )之混合物搖動4 4小時。得到8 . 7 9 4克之終產物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）丨' —^---------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（10) 階段B : 2 / -三甲基矽烷基氧基之1 1 一去氧基1〇， 11—二去氫 3 —去〔（2 ，6 —二去氧基3 —〇一甲基^ 一 L—核糖哌喃己糖基）氧基〕6 —〇一甲基3 —酮I 基紅黴素。將內含3 . 0 8克前一階段之產物、3 4 0毫克咪唑、3 2毫升THF酐以及1 . 0 6毫升六甲基二矽烷基氮烷之混合物在室溫下搖動4天。待反應液揮發乾燥，再溶於6 0毫升二氯甲烷以及6 0毫升0 . 5 Μ酸性磷酸鈉之混合物中。持續振盪反應混合物1 5分鐘，倒出，用二氯甲烷萃取、乾燥以及揮發乾燥。得到3 . 3 4 5克之終產物。階段C : 2 / -三甲基矽烷基氧基2 α -氟之1 1 一去氧基10 ，1 1 一二去氫 3 -去〔（2 ，6 — 一去氧基3 一〇一甲基α — L 一核糖哌喃己糖基）氧基〕6 —〇一甲基3 -酮基紅黴素。在一 12 °C、氬大氣下，將內含1 . 24毫升〇.9 7M第三丁酸鉀之T H F溶液加入內含6 6 8毫克 2 / -三甲基矽烷基氧基之1 1 一去氧基10 ，1 1 一二去氫 3 —去〔（2 ，6 —二去氧基3 —〇一甲基a — L 一核糖哌喃己糖基）氧基〕6 —〇—甲基 3 —酮基紅黴素以及6 . 7毫升無水T H F之溶液中。反應液搖動5分鐘以及加入3 7 8毫克之Ν -氟二苯磺基酼亞胺。在2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂，丨 i -13- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（11) - 1 2 °C下搖動反應液1 0分鐘以及回溫至常溫1小時 3 0分鐘。進行分離以及純化以及得到6 9 5毫克之終產物。階段D : 2 α -氟之1 1 一去氧基1 0 ，1 1 一二去氫 3 —去〔（2 ，6 —二去氧基3 —〇一甲基3 —〇一甲基 α - L 一核糖哌喃己糖基）氧基〕6 — 0 -甲基3 -酮基紅黴素將5 . 4 7 6克實施例2產物、5 0毫升T H F以及 1 1- . 2毫升內含1 Μ四丁基氟銨之T H F的混合物搖動 3小時3 0分鐘。揮發溶劑並添加3 7毫升乙酸乙酯、 3 7毫升水以及7 . 5毫升2 0 %氫氧化銨。反應液搖動 1 0分鐘，倒出，用乙酸乙酯萃取、乾燥、過濾以及將濾液濃縮至乾燥。產物用矽土層析，然後依序用9 9 - 1 、 9 8 — 2 、9 7 — 3、96 — 4、95 — 5 氨化的 C Η 2 C 1 2 — M e〇Η混合物溶析。得到2 · 4 5 2克之終產物。階段Ε : 2 / —乙醯氧基2 α —氟之1 1 —去氧基 1〇，11 一二去氫 3 —去〔（2 ，6 —二去氧基3 — 〇一甲基α — L —核糖丨派喃己糖基）氧基〕6 —〇一甲基 3 -酮基紅黴素。將1 . 0 2克階段Α產物、1 0毫升二氯甲烷以及 2 4 1微升乙酸酐持續振盪3小時。揮發後添加1 0毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1T---------^9. -14- 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12 ) 水以及1 〇毫升乙酸乙酯。反應液在常溫下振盪1小時，倒出、乾燥以及揮發。得到1 . 〇 1克之終產物。階段F : 2 / -乙醯氧基2α -氟之12 — （氧基羰基咪唑）11 一去氧基10 ，11—二去氫 3 —去〔（2 ， 6 —二去氧基3 — C —甲基一 3 —〇一甲基a — L —核糖哌喃己糖基）氧基〕6 -〇一甲基3 -酮基紅黴素將0 · 3 8 8克羰基二咪唑以及24微升〇811在〇 °C下加入內含1 . 0 1克前階段產物以及1 0毫升之無水 T H- F溶液中。揮發T H F並添加1 〇毫升水以及1 〇毫升乙酸乙酯。反應混合物維持振盪1 0分鐘，萃取，乾燥以及揮發。得到〇 . 9 0 2克之粗終產物，層析係以乙酸乙酯一三乙胺混合物9 6 — 4溶析。得到0 · 5 7 3克之終產物。實施例3 如實施例1 ，使用4 一（ 3 —吼π定基）一 1 Η吼嗤一 1 一丁胺得到1 1 ，1 2 -二去氧基一 3 —去〔（2 ，6 —二去氧基一3 — C甲基一3 —〇一甲基一 .a . —l — 核糖哌喃己糖基）氧基〕一 6 —〇一甲基一 3 —酮基一 1 2 ，1 1 —〔氧基羰基〔〔4 — 〔 4 — ( 3 — Dtt 啶基） —1 Η -吡唑—1 一基〕丁基〕一亞胺基〕〕一紅黴素。質譜 Μ Η 1 = 8 1 2 + N M R 光譜（3 0 0 Μ Η ζ 之 C D C 1 3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I l — I I I I I — — — — — — I— ·11111111 Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- 1247747 A7 B7 五、發明說明（13 : 8s HΗ ;m m p p p p 3 6 8 o 〇 i—-1 3 8 : 5 4 .H '~~_ m 7 PH p 4 m 8 p • p 3 2 : 2 2 · H 4 1-1 1—IH m p p 2 1--_ 3 〇 i—IH m p p 8 5 2 3 1—i m . p 1 p 6 5 5 5

4 r~HH m p p 2 9 4 3 1-1H 6M 2 m p p 'ϊ—i 8 〇 5 i—IH 4 •9 emrn Μ p p 4 p .， 6 m 4 p · . p 1 1 5 或： 3 2 e • 3 M i—i · CD • , T-1 1-1 p 1-1 〇 e m Μ p 6 p •’ 6 m 1 p · p -~i 9 2 e .M 1 8 或 2 3 1-1 6M 2 m m p p p p 6 7 4 2 i 1 4 mpp 6 2 6M 〇 6 4 4 2 〆 3 mpp 7 1—I 3 \ 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 m p p 及以 7 6 5 mpp 4 2 3 3 6 2m HN c m m p p p p 5 9 5 6 ΗcN mpp 6 2 2 4 6 7 唑比 D m p p 9 i—I 4N 2Hc 啶 .，Dth m ; p m p p 4 p 9 7 . 7 m p p 4 4 8 7 2 7 5 7 7 6 7 8 2 並曰 1 二=口質 8

HM --------訂*--------· 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 κΜο 5 8 圖下如備製的物產始起一-1 備製如法方備製的胺始起本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - 1247747 A7 B7 五、發明說明（g)

n m ϋ n m n n n n n mmmt I HI Hal n ·ϋ 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N—NH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1247747 A7 B7 五、發明說明（15 ) 3 基 I 甲某一 ο 氧一去 3 二 I _ 基 2 甲 1 I ， C .~- _ 1 3 : I 4 基例氧施去實二去 2 6

L 核嗣症徽 I 吡紅 3 _ | | 0〇一—\ 基 { J 甲 i 基 1 4 胺 ο ί 亞 I I I 6 4 —. | [ 基氟 f 丁 | 基 J 2 羯基 - 基 I J 氧 1 基ί I 氧 I 嗤 )1¾ 基 1 I 糖，Η 己 2 一—I 喃 1 I哌一) 糖基基 C D C 之 Ζ ΗΜ 〇 ο 3 ίκ 譜光 RΜ 素 Ν

7 Η m p p 5 〇 4 5 Η m p p 3 5 3 4 H m p p r—i 6 2 8 H m p p 8 8 1—I i—i 5 1--1 H m p p 〇 m p p 2 4 3

5 9 -—I 3 6 1-1 4 1—I H m p p 6 18 3 4 〇 3 l· 1 Η H •， 9 m 4 p . p i—~I 5 或 7 1 • 3 1 . • . 1± 6 M e 2 M .， 6 m ; pm p p 5 p 8 9 . 2 〇 . • · 1-i 5 : 1—- 0 Η M •， 4 6M 8

lm : p 6 p Ml 2 5 1 . ; ; CO m m : p p e PPM m p p 7 -—I 1-1 3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 4 p1 p Μ p p 〇 o 9 1 3 4 0 〇 1 6 m m 6 o 2 1 --------tT---------參經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 1 p 及 p 以 9 8 1—I CO 3 1 4 m p p 8 4 2 \ 3 mpp 3 5 3 T-1 5 mpp 6 2 mpp 8 2 2 2 6 m N mpp 4 2 1-1 6M \ 5 3 m至 p 5 p · 5 3 7 7 • 9 2 3 · 5 · • · 1—- 7— 2 · H 1 7 7 c 6 : 7N · 唑 . .， 1Dtt7 質譜 8 c

mp p 2 ο H

N H c mpp 9 T—I 4 7 7 8啶吡m •， p mp p 4 p 4 8 7 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - 1247747 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（讣） 8 3 〇 ” ：Μ Η — 1 5 8」：D e s糖胺 6 7 3 …· 8 3『- 1 5 8 ~ Η 醫藥組合物之實施例藥片內含以下的製備物：實施例 1產物 1 5 0毫克賦形劑s.q.f. 1克詳細之賦形劑：澱粉、滑石粉、硬脂酸鎂本發明產物之藥學硏究液體培養液之稀釋方法準備一系列的試管，其內含等量營養的滅菌之培養液。在各試管中分裝數量漸增之將待測試產物增量，然後將各試管接種菌種。在3 7 °C下培養2 4小時後，用透照評估其生長抑制情形，測定最小的抑制濃度（Μ · I . C · )，用微克/ c m 3表示。以下爲實施例1產物之結果：（ 2 4小時後之讀値）細菌之品系 G R A Μ + 金黃色葡萄球菌 011UC4 0.040 金黃色葡萄球菌 0 1 1 U C 4 + 5 0 %血淸 0.600

金黃色葡萄球菌 011B18C

金黃色葡萄球菌 01 1GR12C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i In I— y n· m .1·— In n· Kn m m 11 m m an n ‘口V I I Hi m n n BiB_i mMMt I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一忉- 1247747 A7 B7 五、發明說明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製金黃色葡萄球菌 0 1 1 G 0 2 5 1 0.600 表皮葡萄球菌 012GO1 Π 0.040 金黃色葡萄球菌 01 1CB20C 表皮葡萄球菌 012G040C 化膿性葡萄球菌 02A1UC1 0.02 無乳鏈球菌 02B1HT1 0.02 S . f aec all s 02D2UC1 0.02 S . faecium 02D3HT1 0.02 鏈球菌gr.G 02GOGR5 0.02 S · m4ti s 02MitCBl 0.02 無乳鏈球菌 02B1SJ1C 0.050 S .faecalis 02D2DU15C 5.000 鏈球菌gr.G 02Gogr4c S . sanguis 02SGrl0i 0.02 S . mi ti s 02MitGR16i 0.02 肺炎球菌 032UC1 0.02 肺炎球菌 030GR20 0.02 肺炎球菌 030SJ5i 0.040 肺炎球菌 030CR18c 0.300 肺炎球菌〇3〇PW23c 0.0 2 肺炎球菌 1030R01i 0.150 肺炎球菌 1030SJ1c 0.150 此外，實施例1產物對於下列革蘭氏陰菌細菌品系特本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n ' n .n n n n — ϋ n · n n ϋ an n n II 一『· »1 n ϋ n n m m K (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 1247747 A7 _ B7_ 五、發明說明（18 ) 別具有活性：流感嗜血菌3 5 1 Η T 3、3 5 1 C B 1 2 、351CA1 以及 351GR6。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί-----------裝·-------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 -

Claims

1247747 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件二A:第88119939號修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本民國94年8月29日呈 1 · 一種式（I )化合物〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L# 、11 其中 Y爲氫原子或氟原子， η爲介於1至8之整數， Ζ爲氫原子或羧酸的醯基，毗唑上被一或多個含有至多14個碳原子之芳基或含有一至三個氮原子之五至七員雜芳基所取代，該芳基或雜芳基本身可被一或多個含有至多8個碳原子之烷基、烯基、炔基、〇一；!：兀基、〇一烯基、〇一炔基、s —烷基、s 一烯基、S —炔基、一或多個〇；9、^^1^、CeN、n〇2、 C F 3基團所取代；及其酸加成鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4規格（210\297公嫠）-1 #«. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1247747 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 2 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 Z爲氫原子。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物，其中η爲4。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之式（I )化合物，其中\Ν=ι/基團係經一一基團取代ε 5 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中 Y爲氫原子。 6 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其爲 1 1 ，12 —二去氧基—3 —去〔（2 ，6 —二去氧基— 3 — C —甲基一3 —〇一甲基一 · α · — L —核糖哌喃己糖基）氧基〕一6 —〇—甲基一3 —酮基一1 2 ，1 1 — 〔氧基羰基〔〔4 —〔 3 —（ 3 —吡啶基）一 1 Η -吡唑一 1 一基〕丁基〕亞胺基〕〕一紅黴素。 7 ·如申請專利範圍第1、 2、 5、 6項中任一項之化合物’係作爲用以抑制革蘭氏陽性細菌生長之醫藥。 8 ·如申請專利範圍第4項之化合物，係作爲用以抑制革蘭氏陽性細菌生長之醫藥。 9 · 一種對革蘭氏陽性細菌具有抗生活性之醫藥組合物’包含至少一種如申請專利範圍第1至6項中任一項之式（Ϊ )化合物或其酸加成鹽作爲活性成分。 1〇· 一種製備如申請專利範圍第1項至第6項中任何一項之式（I )化合物之方法，其特徵在於使式（η ) 本紙張尺度適用中國國家榡準（€奶）六4現格（210\297公釐）_2 --1--：------------訂------AWI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1247747 ABCD 六、申請專利範圍化合物

(II) Μ (其中Υ係如申請專利範圍第1項中所定義者，Μ爲羧酸之醯基）與式（III)化合物反應 A N-N—(CH2)nNH. (Ill) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 (其中吡唑環之取代以及n之定義係如申請專利範圍第1 項中所定義者）以得到Ζ爲羧酸之醯基的式（I )化合物 ’然後視需要將此式（I )化合物與會釋出2 >位置之羥基的藥劑反應，以得到Ζ爲氫原子之對應式（I )化合物視需要將該Ζ爲氫原子之式（I )化合物與酸反應而形成鹽類。 ^ ------tr------Awl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（0奶）八4規格（21(^ 297公釐）-3-