CN110799516A - 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物 - Google Patents

作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物 Download PDF

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CN110799516A CN201880041044.5A CN201880041044A CN110799516A CN 110799516 A CN110799516 A CN 110799516A CN 201880041044 A CN201880041044 A CN 201880041044A CN 110799516 A CN110799516 A CN 110799516A
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Abstract

本发明涉及可用作癌症疗法的化合物。所述化合物包含具有连接至阿奇霉素大环的鏻阳离子的阿奇霉素衍生物。本发明还涉及使用所述化合物的方法以及涉及包含所述化合物的药物制剂。所述化合物包含式(I)的离子：
Figure DDA0002325988320000011
其中，Z1是
Figure DDA0002325988320000012
且Z2是R4b；或者Z2是且Z1是R2b。

Description

作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物
本发明涉及破坏细胞功能，如破坏细胞代谢特别是癌细胞代谢的化合物，所述化合物可用作癌症疗法。所述化合物包括具有与阿奇霉素大环连接的鏻阳离子的阿奇霉素衍生物。本发明还涉及使用所述化合物的方法以及包含所述化合物的药物制剂。
发明背景
癌症是发达国家的第四大死亡原因。据预测，2016年仅在美国就将诊断出超过160万例癌症新病例，而癌症将导致近60万例美国死亡。
癌症的特征在于细胞的不受控增殖，其破坏了组织的功能。细胞的增殖可能由细胞产量的异常增加或细胞死亡途径的破坏引起。无论如何，细胞功能的破坏者可通过减少或抑制细胞增殖来影响细胞特别是癌细胞的增殖。例如，癌细胞代谢的调节可导致细胞增殖的减少或抑制。同样，本发明的化合物可以减少、破坏或抑制癌细胞的生长或增殖，或者其可以诱导癌细胞的死亡。因此，癌细胞代谢以及减少细胞增殖是破坏癌症生长的潜在目标，并最终是癌症治疗的治疗途径。因此，本发明的某些实施方案考虑了调节癌细胞代谢和/或减少细胞增殖的化合物。细胞增殖的减少可以通过增加细胞死亡或通过降低细胞生长速率来实现。
已经观察到，某些具有抗生素活性的化合物当被施用至患有癌症的患者时具有有益的效果。发明人已发现具有连接至阿奇霉素的鏻离子的化合物能够调节癌细胞系中的癌细胞代谢，并因此预防和/或治疗癌症。
癌症的“预防”可被认为包括预防肿瘤的形成，所述肿瘤包括原发性肿瘤，转移性肿瘤或与癌症发作、抗性或复发有关的肿瘤。癌症的预防也可以被认为包括预防癌症的进展。在这种情况下，可以通过预防已经使用本发明的化合物治疗的肿瘤的“阶段”(使用适当的癌症分期方法)的增加来证明预防癌症的发展。可以将癌症阶段的增加的预防与未经治疗的肿瘤的进展进行比较，或者与在肿瘤未经治疗的情况下临床医生预期的进展程度进行比较。
癌症的“治疗”可被认为包括在接受本发明化合物的个体中就癌症所实现的病理、症状或预后的任何改善。治疗可以通过此类适应症的部分改善或通过总体改善(例如，医学应用本发明的化合物后没有癌症)来表明。
因此，如上所定义的预防和/或治疗是本发明某些实施方式的预期目的。治疗或预防癌症的以上定义同样适用于也被考虑的特定形式的癌症。
癌症治疗的最新发展已表明某些抗生素化合物可用于癌症治疗。这些试剂(包括抗生素阿奇霉素和强力霉素(doxycycline))发挥治疗作用的机制已经有了明显不同的解释。一些作者提出这些试剂抑制基质金属蛋白酶(MMP)，从而达到抗炎作用，而另一些作者则提出它们削弱细胞对DNA损伤的反应，从而提高对大块肿瘤细胞进行化学疗法或放射疗法的有效性。还有其他文章指出，抗生素靶向线粒体功能。
然而，也有报道称抗生素的使用会增加大肠癌的风险。最近的一项研究表明，抗生素使用时间的增加与大肠腺瘤风险的增加显著相关(Cao Y，Wu K，Mehta R等人，“Long-term use of antibiotics and risk of colorectal adenoma”，Gut，2017，0，第1-7页)。
令人惊讶地，发明人发现与阿奇霉素本身相比，具有连接至阿奇霉素的鏻离子的化合物具有针对某些癌细胞系的增强的活性。通过在细胞融合试验中观察到的癌细胞增殖的减少证明了这一点。
还提供了在需要这种预防和/或治疗的个体中预防和/或治疗癌症的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗有效量的本发明的化合物可以是足以治疗多种癌症的这种化合物的量，包括调节癌细胞或其他功能异常(dysfunctional)的细胞(如肿瘤起始细胞、干细胞样癌细胞、癌症干细胞或存在于肿瘤中的具有干细胞样特征的细胞群，所述细胞群导致具有更多分化表型的大部分的肿瘤细胞。提到癌细胞，其包括杂交细胞和巨细胞。应当理解，治疗有效量的本发明的化合物可以单次施用提供，或通过多次施用累积提供。
关于本发明的化合物的医学用途所描述的有关待治疗的癌症的类型及通过治疗提供的益处的相同考虑因素也适用于本发明的治疗方法。
发明内容
在本发明的第一方面，提供了包含式(I)的离子的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
Z1是
Figure BDA0002325988310000032
且Z2是R4b；
或者Z2是
Figure BDA0002325988310000033
且Z1是R2b；
Z3独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z3具有结构：
Z4独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z4具有结构：
Figure BDA0002325988310000042
-L1-独立地不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5和-S(O)2NR5-；
-L3-每次出现时独立地不存在或选自：–O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7＝CR7-和-C≡C-；
-L2-和-L4-每次出现时各自独立地为-C1-C4-亚烷基-，每个亚烷基未被取代或被1至6个独立选择的R8基团取代；条件是在每个末端连接至选自氧、氮、硫或磷的原子的任何-L2-或-L4-基团为-C2-C4-亚烷基-；
-L5-独立地不存在或选自-C(O)-和-C(O)NR5-；
n为选自0、1、2、3、4和5的整数；
其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为3个至16个原子；
R1a、R1b和R1c各自为未被取代的苯基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自H和C1-C6-烷基；
R3a独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；
R3b和R3c各自独立地选自：H和C(O)-C1-C6-烷基；
R4a和R4b各自独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；或R4a和R4b一起形成C(O)；
R5每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R6和R11每次出现时各自独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R7每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素；
R8每次出现时独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、NR10C(O)OR10、OR10C(O)NR10R10、卤素、氰基、硝基、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)R10和S(O)2NR10R10；
R9每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R10每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；
并且其中，上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团中的任何一个，在化学上允许的情况下，任选地被1个至4个独立地选自氧代、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、卤素、氰基、硝基、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra和S(O)2NRaRa的基团取代；其中Ra每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；且Rb每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基。
为无疑问，当n大于1时，每个-L3-L4-单元独立于其它每个-L3-L4-单元或多个-L3-L4-单元进行选择。因此，每个-L3-L4-单元可以相同或者它们可以不同。
为无疑问，由L1、L2、L3、L4和L5形成的连接子的原子长度是从鏻的磷原子到氧原子或氮原子的直链中的原子数，经由所述氧原子或所述氮原子，连接子与离子的阿奇霉素部分连接。该长度不包括链上可能存在的任何取代基或支链。
为无疑问，在本文中表示二价基团(例如L1、L2、L3、L4、L5或它们的组合)，连接子基团的左手部分直接地或间接地连接至氧原子或氮原子，经由所述氧原子或氮原子，连接子与离子的阿奇霉素部分连接，并且连接子基团的右手部分直接地或间接地与鏻的磷原子连接。
包含式(I)的离子的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002325988310000061
其中，
Z1是
Figure BDA0002325988310000062
且Z2是R4b；
或者Z2是
Figure BDA0002325988310000063
且Z1是R2b；
Z3独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z3具有结构：
Figure BDA0002325988310000064
Z4独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z4具有结构：
Figure BDA0002325988310000065
-L1-独立地不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5和-S(O)2NR5-；
-L3-每次出现时独立地不存在或选自：–O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7＝CR7-和-C≡C-；
-L2-和-L4-每次出现时各自独立地为-C1-C4-亚烷基-，每个亚烷基未被取代或被1至6个独立选择的R8基团取代；条件是在每个末端连接至选自氧、氮、硫或磷的原子的任何-L2-或-L4-基团为-C2-C4-亚烷基-；
-L5-独立地不存在或选自-C(O)-和-C(O)NR5-；
n为选自0、1、2、3、4和5的整数；
其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为3个至16个原子；
R1a、R1b和R1c各自为未被取代的苯基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自H和C1-C6-烷基；
R3a独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；
R3b和R3c各自独立地选自：H和C(O)-C1-C6-烷基；
R4a和R4b各自独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；或R4a和R4b一起形成C(O)；
R5每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R6和R11每次出现时各自独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R7每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素；
R8每次出现时独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、NR10C(O)OR10、OR10C(O)NR10R10、卤素、氰基、硝基、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)R10和S(O)2NR10R10；
R9每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R10每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；
并且其中，上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团中的任何一个，在化学上允许的情况下，任选地被1个至4个独立地选自氧代、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、卤素、氰基、硝基、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra和S(O)2NRaRa的基团取代；其中Ra每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；且Rb每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基。
在实施方案中，式(I)的离子为式(II)的离子：
Figure BDA0002325988310000081
在实施方案中，式(I)的离子为式(IIIa)和式(IIIb)的离子：
Figure BDA0002325988310000082
Figure BDA0002325988310000091
在实施方案中，式(I)的离子为式(IVa)和式(IVb)的离子：
Figure BDA0002325988310000092
在实施方案中，式(I)的离子为式(Va)和式(Vb)的离子：
Figure BDA0002325988310000101
其中L6是任选地被0个至10个R8基团取代的C2-C15-亚烷基。
在实施方案中，式(I)的离子为式(VIa)和式(VIb)的离子：
Figure BDA0002325988310000111
其中L7是任选地被0个至10个R8基团取代的C3-C16-亚烷基。
在实施方案中，式(I)的离子为式(VIIa)和式(VIIb)的离子：
Figure BDA0002325988310000112
其中L8是任选地被0个至10个R8基团取代的C2-C13-亚烷基。
以下陈述适用于式(I)至式(VIIb)中任一个的化合物。这些陈述是独立且可互换的。换言之，以下陈述中任一个中描述的任何特征可以(在化学上允许的情况下)与下面一个或更多个其他陈述中描述的特征组合。特别地，在本说明书中举例说明或例示化合物的情况下，以下以任何普遍性水平表达的描述该化合物特征的任何两种或更多种陈述可以组合，以表示被认为构成在本说明书中的本发明的公开内容的一部分的主题。
在实施方案中，Z1是且Z2是R4b。
在实施方案中，Z2是且Z1是R2b。
在实施方案中，Z3是
Figure BDA0002325988310000123
在实施方案中，Z3是
Figure BDA0002325988310000124
或H。
在实施方案中，Z3是
Figure BDA0002325988310000125
在实施方案中，Z3是H。
在实施方案中，Z3是其中R3c是H。
在实施方案中，Z3是
Figure BDA0002325988310000131
其中R3c是H。
在实施方案中，Z4是
Figure BDA0002325988310000132
或H。
在实施方案中，Z4是
Figure BDA0002325988310000133
在实施方案中，Z4是H。
在实施方案中，R2a是C1-C6-烷基。
在实施方案中，R2a是甲基。
在实施方案中，R2c是C1-C6-烷基。
在实施方案中，R2c是甲基。
在实施方案中，R2a是C1-C6-烷基且R2c是C1-C6-烷基。
在实施方案中，R2a是甲基且R2c是甲基。
在实施方案中，R2b(当存在时)是甲基。
在实施方案中，R2a是甲基，R2b(当存在时)是甲基且R2c是甲基。
在实施方案中，R3a是H。
在实施方案中，R3b是H或C(O)CH3。
在实施方案中，R3b是H。
在实施方案中，R3b是C(O)CH3。
在实施方案中，R3c是H。
在实施方案中，R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，R3a是H且R3b是C(O)CH3。
在实施方案中，R3a是H，R3b是C(O)CH3且R3c是H。
在实施方案中，R3a是H，R3b是H且R3c是H。
在实施方案中，R4a是H。
在实施方案中，R4b是H。
在实施方案中，R4a是H且R4b是H。
在实施方案中，R4a和R4b一起形成C(O)。
在实施方案中，Z3是
Figure BDA0002325988310000141
R3c是H，R2a是C1-C6-烷基；R2b是C1-C6-烷基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z3是
Figure BDA0002325988310000142
R3c是H，R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z3是
Figure BDA0002325988310000143
R3c是H，R2a是C1-C6-烷基；R2c是C1-C6-烷基；R3a是H；R3b是H；R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，Z3是R3c是H，R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H；R3b是H，R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，Z4是
Figure BDA0002325988310000151
R2a是C1-C6-烷基；R2b是C1-C6-烷基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z4是
Figure BDA0002325988310000152
R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z4是
Figure BDA0002325988310000153
R2a是C1-C6-烷基；R2c是C1-C6-烷基；R3a是H；R3b是H；R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，Z4是
Figure BDA0002325988310000154
R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H；R3b是H、R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，Z3是H且Z4是H。
在实施方案中，Z3是且Z4是
Figure BDA0002325988310000162
任选地，其中R3c是H，R2a是C1-C6-烷基；R2c是C1-C6-烷基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z3是H，R2a是C1-C6-烷基；R2b是C1-C6-烷基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z3是H，R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z3是H，R2a是C1-C6-烷基；R2c是C1-C6-烷基；R3a是H；R3b是H；R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，Z3是H，R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H；R3b是H，R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，Z4是H，R2a是C1-C6-烷基；R2b是C1-C6-烷基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z4是H，R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H且R3b是H。
在实施方案中，Z4是H、R2a是C1-C6-烷基；R2c是C1-C6-烷基；R3a是H；R3b是H；R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，Z4是H，R2a是甲基；R2c是甲基；R3a是H；R3b是H，R4a是H且R4b(当存在时)是H。
在实施方案中，R5在任何特定出现时为H。在实施方案中，R5每次出现时为H。
在实施方案中，R5在任何特定出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。在实施方案中，R5每次出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。
在实施方案中，R6在任何特定出现时为H。在实施方案中，R6每次出现时为H。
在实施方案中，R6在任何特定出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。在实施方案中，R6每次出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。
在实施方案中，R7在任何特定出现时为H。在实施方案中，R7每次出现时为H。
在实施方案中，R8在任何特定出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。在实施方案中，R8每次出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。
在实施方案中，R9在任何特定出现时为H。在实施方案中，R9每次出现时为H。
在实施方案中，R9在任何特定出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。在实施方案中，R9每次出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。
在实施方案中，R10在任何特定出现时为H。在实施方案中，R10每次出现时为H。
在实施方案中，R10在任何特定出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。在实施方案中，R10每次出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。
在实施方案中，R11在任何特定出现时为H。在实施方案中，R11每次出现时为H。
在实施方案中，R11在任何特定出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。在实施方案中，R10每次出现时为C1-C4-烷基，例如甲基。
在实施方案中，选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为8至14个原子。
在实施方案中，Z1是
Figure BDA0002325988310000171
且Z2是R4b。
在实施方案中，L1选自-C(O)-和-S(O)2-。在实施方案中，L1是-C(O)-。
在实施方案中，L1不存在。
在某些实施方案中，L3每次出现时不存在。因此，基团-L2–(L3-L4)n-可形成亚烷基连接子基团。
在某些实施方案中，L3每次出现时为-O-，并且-L4-在每次出现时为-C2-C4-亚烷基-。因此，基团-(L3-L4)n-可以形成醚或聚醚连接子基团。-L4-每次出现时可以表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。因此，基团-(L3-L4)n-可以形成乙二醇、聚乙二醇、丙二醇或聚丙二醇连接子基团。
在某些实施方案中，L3每次出现时为-NR5C(O)-、-C(O)NR5。因此，基团-(L3-L4)n-可以形成肽连接子基团。在这些实施方案中，-L4-每次出现时可能是-C1-亚烷基-。
在实施方案中，选择L1、L2、L3、L4和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为8至14个原子。
在实施方案中，Z1是：
Figure BDA0002325988310000181
其中L6是任选地被0个至10个R8基团取代的C2-C15-亚烷基。L6可以是任选地被0个至10个R8基团取代的C7-C13-亚烷基。L6可以是未被取代的。
在具体实施方案中，-L1-L2-(L3-L4-)n表示-C(O)(CH2)11-、-C(O)(CH2)10-、-C(O)(CH2)9-、-C(O)(CH2)8-、-C(O)(CH2)7-、-C(O)(CH2)6-或-C(O)(CH2)5-。
在具体实施方案中，-L1-L2-(L3-L4)n-表示-C(O)NH(CH2)8-、-C(O)NH(CH2)7-或-C(O)NH(CH2)6-。
在实施方案中，Z1是：
Figure BDA0002325988310000182
其中L7是任选地被0个至10个R8基团取代的C3-C16-亚烷基。L7可以是任选地被0个至10个R8基团取代的C8-C14-亚烷基。L7可以是未被取代的。
在实施方案中，L5不存在。
在实施方案中，L5是-C(O)-。
在实施方案中，L5是-C(O)NR5-，例如-C(O)NH-。
在某些实施方案中，L3每次出现时不存在。因此，基团-L2–(L3-L4)n-可形成亚烷基连接子基团。
在某些实施方案中，L3每次出现时为-O-，且-L4-每次出现时为-C2-C4-亚烷基-。因此，基团-(L3-L4)n-可以形成醚或聚醚连接子基团。-L4-每次出现时可以表示–CH2CH2-或–CH2CH2CH2-。因此，基团–(L3-L4)n-可以形成乙二醇、聚乙二醇、丙二醇或聚丙二醇连接子基团。
在某些实施方案中，L3每次出现时为-NR5C(O)-、-C(O)NR5。因此，基团-(L3-L4)n-可以形成肽连接子基团。在这些实施方案中，-L4-每次出现时可以是-C1-亚烷基-。
在实施方案中，选择L5、L2、L3、L4和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为8个至14个原子。
在实施方案中Z2是：
其中L8是任选地被0个至10个R8基团取代的C2-C13-亚烷基。L8可以是任选地被0个至10个R8基团取代的C5-C11-亚烷基。L8可以是未被取代的。
在Z2的实施方案中，-L5-L2-(L3-L4)n-表示-C(O)NH(CH2)11-、-C(O)NH(CH2)10-、-C(O)NH(CH2)9-、-C(O)NH(CH2)8-、-C(O)NH(CH2)7-、-C(O)NH(CH2)6-或-C(O)NH(CH2)5-。
在Z2的实施方案中，-L5-L2-(L3-L4)n-表示-C(O)NH(CH2)10-、-C(O)NH(CH2)8-或-C(O)NH(CH2)6-。
在实施方案中，n是选自0或1的整数。
在本发明的实施方案中，式(I)的离子是选自以下的离子：
Figure BDA0002325988310000201
Figure BDA0002325988310000221
Figure BDA0002325988310000231
Figure BDA0002325988310000251
Figure BDA0002325988310000261
Figure BDA0002325988310000271
Figure BDA0002325988310000281
式(I)的阳离子将与阴离子抗衡离子缔合。为了施用给个体，式(I)的阳离子将与药学上可接受的阴离子抗衡离子缔合。因此，本发明的第一方面还提供了包含式(I)的离子的化合物及药学上可接受的阴离子。阴离子可以具有单个负电荷。例如，阴离子可以选自：卤素(例如Cl、Br和I)、BF4、PF6、CF3C(O)O、HC(O)O、HCO3、(CF3SO2)2N、(C2F5)3PF3、HSO4、C1-C15-烷基SO4、CH3C(O)O、CF3SO3、对甲苯磺酰基-O、C(CN)3、N(CN)2或蛋白氨基酸的羧酸根阴离子。为了避免疑问，在前一句中列出的每个阴离子都具有单个负电荷。阴离子可以具有多个负电荷，例如PO4 3-或CO3 2-。阴离子可以衍生自二酸或三酸，例如谷氨酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸。它可以是所述二酸或三酸的单羧酸盐。其余的羧酸基团可以是质子化的羧酸的形式，C1-C12-烷基酯，或者它们同样可以是羧酸根阴离子。所述羧酸根阴离子可各自伴有药学上可接受的金属阳离子或式(I)的另一种阳离子。
与本发明的阳离子缔合的阴离子可以是相当易变的。因此，可以存在与两种或更多种不同的阴离子缔合的本发明的阳离子。离子交换过程可用于控制与本发明的阳离子缔合的阴离子的同一性。
在实施方案中，阴离子是Cl、Br、I、PF6、CF3C(O)O或HC(O)O。
在本发明的一方面，本发明的化合物用于医学用途。
在一方面，本发明的第一方面的化合物用于治疗癌症。所述化合物还可用于减少异常细胞如癌细胞的细胞增殖。
在一个实施方案中，本发明的第一方面的化合物用于治疗实体瘤和其他癌症，例如，归类为非实体瘤的癌症。可以通过本发明的方法治疗的癌症是：白血病、淋巴瘤、肉瘤或癌。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗癌症的方法，其中，该方法包括施用治疗有效量的本发明的第一方面的化合物。该方法还可用于减少异常细胞如癌细胞的细胞增殖。
在一个实施方案中，该方法用于治疗实体瘤和其他癌症，例如归类为非实体瘤的癌症。可以通过本发明的方法治疗的癌症是：白血病、淋巴瘤、肉瘤或癌。
癌症的“治疗”可以被认为包括预防。治疗还包括在接受本发明的化合物的个体中就癌症所实现的病理、症状或预后的任何改善。治疗可以通过此类适应症的部分改善或通过总体改善(例如，医学应用本发明的化合物后没有癌症)来表明。
癌症的“预防”可被认为包括预防新肿瘤的形成，所述肿瘤包括新的原发性肿瘤或新的转移性肿瘤。癌症的预防也可以被认为包括预防癌症的进展。在这种情况下，可以通过预防已经使用本发明的化合物治疗的肿瘤的“阶段”(使用适当的癌症分期方法)的增加来证明预防癌症的发展。可以将癌症阶段的增加的预防与未经治疗的肿瘤的进展进行比较，或者与在肿瘤未经治疗的情况下临床医生预期的进展程度进行比较。
本发明的第一方面的化合物可用于通过另一种机制如抑制细胞复制来增加癌细胞死亡或用于减少细胞增殖。为此目的，化合物可在体外或体内使用。
本发明的化合物可用于调节癌细胞或其他功能异常的细胞(例如肿瘤起始细胞、干细胞样癌细胞、癌症干细胞或存在于肿瘤中的具有干细胞样特征的细胞群，所述细胞群导致具有更多分化表型的大部分的肿瘤细胞。因此，提供了通过将癌细胞或其他功能异常的细胞暴露于本发明的第一方面的化合物以在体内或体外调节癌细胞或其他功能异常的细胞的方法。化合物可以以有效量例如治疗有效量暴露于癌细胞或其他功能异常的细胞，例如在治疗方法或体内方法的情况下。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其中所述组合物包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在实施方案中，所述药物组合物可以是包含一种或多种不同的药物活性剂的组合产品。一种或多种另外的药物活性剂可以是以下描述的抗癌剂。一种或多种药物活性剂可以独立地选自不同的治疗类别，例如抗生素、抗病毒、止吐、止痛等。
本发明还考虑了以下编号的项项中包含的主题：
1.包含式(I)的离子的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002325988310000311
其中，
Z1是
Figure BDA0002325988310000312
且Z2是R4b；
或者Z2是
Figure BDA0002325988310000313
且Z1是R2b；
Z3独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z3具有结构：
Figure BDA0002325988310000314
Z4独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或Z4具有结构：
Figure BDA0002325988310000315
-L1-独立地不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5和-S(O)2NR5-；
-L3-每次出现时独立地不存在或选自：–O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7＝CR7-和-C≡C-；
-L2-和-L4-每次出现时各自独立地为–C1-C4-亚烷基-，每个亚烷基未被取代或被1个至6个独立选择的R8基团取代；条件是在每个末端连接至选自氧、氮、硫或磷的原子的任何-L2-或-L4-基团为-C2-C4-亚烷基-；
-L5-独立地不存在或选自-C(O)-和-C(O)NR5-；
n为选自0、1、2、3、4和5的整数；
其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为3个至16个原子；
R1a、R1b和R1c各自为未被取代的苯基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自H和C1-C6-烷基；
R3a独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；
R3b和R3c各自独立地选自：H和C(O)-C1-C6-烷基；
R4a和R4b各自独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；或R4a和R4b一起形成C(O)；
R5每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R6和R11每次出现时各自独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R7每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素；
R8每次出现时独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、NR10C(O)OR10、OR10C(O)NR10R10、卤素、氰基、硝基、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)R10和S(O)2NR10R10；
R9每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R10每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；
并且其中，上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团中的任何一个，在化学上允许的情况下，任选地被独立地选自氧代、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、卤素、氰基、硝基、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra和S(O)2NRaRa的1个至4个基团取代；其中Ra每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；且Rb每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基。
2.如项1所述的化合物，其中Z1是
Figure BDA0002325988310000331
且Z2是R4b。
3.如项2所述的化合物，其中L1选自–C(O)-和–S(O)2-。
4.如项2所述的化合物，其中L1不存在。
5.如项2至4中任一项所述的化合物，其中R4a是H且R4b是H。
6.如项2至4中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b一起形成C(O)。
7.如项1所述的化合物，其中Z2是
Figure BDA0002325988310000332
且Z1是R2b，优选地，其中R2b是甲基。
8.如项7所述的化合物，其中L5是-C(O)-。
9.如项7所述的化合物，其中L5是-C(O)NR5-。
10.如项7至9中任一项所述的化合物，其中R4a是H。
11.如项1至10中任一项所述的化合物，其中L3每次出现时不存在。
12.如项1至11中任一项所述的化合物，其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为8个至14个原子。
13.如项1至12中任一项所述的化合物，其中Z3是
Figure BDA0002325988310000333
优选地，其中R3c是H。
14.如项1至13中任一项所述的化合物，其中R2a是甲基且R2c是甲基。
15.如项1至14中任一项所述的化合物，其中R3a是H且R3b是H。
16.如项1至14中任一项所述的化合物，其中R3a是H且R3b是C(O)CH3。
17.如项1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于医学用途。
18.如项1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。
19.用于治疗癌症的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的项1至16中任一项的化合物。
20.药物组合物，其中所述组合物包含项1至16中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
详细描述
以下给出在本申请中使用的术语的定义。本文中未定义的任何术语均采用如技术人员将理解该术语的通常含义。
术语“卤”或“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。“卤”或“卤素”可以指选自Cl和F的原子。“卤”或“卤素”可以指氟。
术语“烷基”是指直链或支链的烃链。术语“C1-C8烷基”是指含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烃链。术语“C1-C6烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链。术语“C1-C6烷基”例如指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。“烷基”基团可以被一个或更多个取代基取代或未被取代。烷基的取代基可以是卤素(例如氟、氯、溴和碘)、OH和C1-C6烷氧基。另外，亚烷基可以是直链或支链的，并且可以与分子的其余部分具有两个连接处。
术语“亚烷基”是指为直链或支链烃链的二价基团。在“亚烷基”基团为二价的情况下，该基团必须与其他基团形成两个键。术语“C1-C8-亚烷基”可以指-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-或其取代的等价物。亚烷基可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代的。
术语“环烷基”是指饱和烃环系统。术语“C3-C8环烷基”是指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和烃环系统。环系统可以是单环或双环或三环环系统。在环系统是双环的情况下，环中的一个可以是芳香族环，例如在茚满中。术语“环烷基”可以指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和茚满。环烷基可以被一个或更多个取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的直链或支链烃链，所述卤素原子每次出现时独立地选自氟、氯、溴和碘。例如，术语“C1-C6卤代烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链。卤原子可以在烃链的任何位置被取代。术语“C1-C6卤代烷基”可以指，例如，氟甲基、三氟甲基、氯甲基、氟乙基、三氟乙基、氯乙基、三氯乙基(如1,2,2-三氯乙基和2,2,2-三氯乙基)、氟丙基和氯丙基。卤代烷基可被一个或更多个取代基取代。
术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有至少两个碳原子的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链。该一个双键或多个双键可以是E或Z异构体。双键可存在于烃链的任何可能的位置。术语“C2-C6烯基”可以指，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。烯基可以被一个或更多个取代基取代或未被取代。
术语“环烯基”是指不饱和烃环系统。术语“C3-C8-环烯基”是指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的不饱和烃环系统。该环可以包含多于一个的双键。术语环烯基可以指，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯、环辛烯基和环辛二烯基。环烯基可被一个或更多个取代基取代。
术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并具有至少两个碳原子的直链或支链烃链。术语“C2-C6炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链。该一个三键或多个三键可存在于烃链的任何可能的位置。术语“C2-C6炔基”可以指，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基可以未被取代或被一个或更多个取代基取代。
术语“杂烷基”是指含有选自N、O和S的至少一个杂原子的直链或支链烃链，所述杂原子位于链中任何可能的碳原子之间或链的末端。术语“C1-C6杂烷基”是指包含1、2、3、4、5或6个碳原子和选自N、O和S的至少一个杂原子的直链或支链烃链，所述杂原子位于链中任何可能的碳原子之间或链的末端。杂烷基可以通过杂原子或碳原子连接至另一个基团。术语“C1-C6杂烷基”可指，例如，-CH2NHCH3、-NHCH2CH3和–CH2CH2NH2。杂烷基可以未被取代或被一个或更多个取代基取代。
术语“杂环烷基”是指在环系统中包含选自N、O和S的至少一个杂原子的饱和烃环系统。术语“5至8元杂环烷基”是指具有选自碳、N、O和S的5、6、7、8、9或10个原子(至少一个为杂原子)的饱和烃环系统。“杂环烷基”基团也可以表示为“3至10元杂环烷基”，其也为包含3、4、5、6、7、8、9或10个原子(至少一个为杂原子)的环系统。该环系统可以是单环或双环或三环环系统。双环系统可以是螺稠合的(spiro-fused)，即其中环通过单个碳原子彼此连接；是连位稠合的(vicinally fused)，即其中环通过两个相邻的碳或氮原子彼此连接；或者它们可以共享一个桥端(bridgehead)，即环通过两个不相邻的碳或氮原子彼此连接。在环系统是双环的情况下，环中的一个可以是芳香族环，例如在色烷中。“杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“杂环烷基”可以具有一个或更多个，例如，一个或两个至分子的其余部分的键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢吡喃和色烷。
术语“杂环烯基”是指含有至少一个选自N、O或S的杂原子的不饱和烃环系统。术语“C3-C8杂环烯基”是指含有3、4、5、6、7或8个碳原子和至少一个选自N、O或S的杂原子的不饱和烃环系统。可以存在多于一个的双键。双键通常将在两个碳原子之间，但是可以在碳原子和氮原子之间。还可以存在多于1个的杂原子。例如，可以存在1、2或3个杂原子。环系统可以是单环或双环或三环环系统。在环系统是双环的情况下，环中的一个可以是芳香族环，例如在二氢吲哚和二氢苯并呋喃中。杂环烯基可以通过任何碳或杂原子连接至另一个基团。术语杂环烯基可以指，例如，四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩和二氢吲哚。杂环烯基可被一个或更多个取代基取代。
术语“芳基”是指满足休克尔的芳香性规则的芳香族烃环系统，或包含满足休克尔的芳香性规则的环系统的芳香族烃环系统。因此，芳基可以是单环或双环或三环环系统。术语“芳基”可指，例如，苯基、萘基、茚满、四氢化萘和蒽。芳基可以未被取代或被一个或更多个取代基取代。任何芳基可以是苯环。
术语“杂芳基”是指满足休克尔的芳香性规则的具有至少一个选自N、O或S的杂原子的芳香族烃环系统，或包含杂原子和芳香族烃环的环系统。杂芳基可以是单环系统或稠环系统。术语“5、6、9或10元杂芳基”是指在单环或双环系统中具有5、6、9或10个选自碳、N、O或S的成员的芳香族环系统。术语杂芳基可指，例如，咪唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、三唑、四唑、噻吩、呋喃、噻蒽、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶、吲哚、异吲哚、喹诺酮和异喹啉。
术语“烷氧基”是指通过氧与另一个基团连接的烷基。烷基可以是直链或支链的。术语“C1-C6烷氧基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其通过氧与另一个基团连接。烷基可以是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“C1-C6烷氧基”可以指，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷基可以被一个或更多个取代基取代或未被取代。
以
Figure BDA0002325988310000371
终止的键意指该键连接至未示出的另一个基团。终止于环状结构内部而不是终止于环结构的原子的键表示该键可以在化合价允许的情况下连接至环结构中的任何原子。
在化学上可能的且符合化合价要求的情况下，当基团被取代时可以在该基团上的任何点上对其进行取代。基团可以被一个或更多个取代基取代。例如，基团可以被1、2、3或4个取代基取代。当存在两个或更多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。取代基可以是，例如，卤素、CN、硝基、氧代、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、卤素、氰基、硝基、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra和S(O)2NRaRa；其中Ra每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；且Rb每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基。
如果这样做是化学上可能的，则环状取代基可在基团上被取代以形成螺环。
取代基仅存在于它们在化学上可能的位置上，本领域技术人员能够在没有不恰当的努力下确定(实验地或理论地)哪些取代是化学上可能的，而哪些不是。
邻位、间位和对位取代是本领域众所周知的术语。为无疑问，“邻位”取代是一种取代方式，其中相邻的碳原子具有取代基，无论是简单基团(例如以下实施例中的氟代基团)，还是分子的其他部分(如由键末端
Figure BDA0002325988310000381
所表示的)。
Figure BDA0002325988310000382
“间位”取代是一种取代方式，其中两个取代基位于彼此隔开一个碳的碳上，即在被取代的碳之间具有单个碳原子。换言之，一个取代基位于与具有另一个取代基的原子相隔的第二个原子上。例如，以下基团是间位取代的。
Figure BDA0002325988310000383
“对位”取代是一种取代方式，其中两个取代基位于彼此隔开两个碳的碳上，即在取代的碳之间具有两个碳原子。换言之，一个取代基位于与具有另一个取代基的原子相隔的第三个原子上。例如，以下基团是对位取代的。
Figure BDA0002325988310000391
式(I)的阳离子将与药学上可接受的阴离子抗衡离子缔合，用于施用至个体。然而，在式(I)的阳离子或阴离子抗衡离子包含碱性或酸性基团的情况下，那些基团本身可被质子化或去质子化并与合适的抗衡离子缔合。
合适的酸加成盐由酸形成，所述酸形成无毒盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由碱形成，所述碱形成无毒盐，例如包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。在Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到了合适的盐的综述。
盐可以是酸加成盐。
盐可以是甲酸盐或盐酸盐。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以通过以下一种或多种方法制备：
(i)使式(I)的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)从式(I)的化合物的合适的前体中去除酸不稳定或碱不稳定保护基，或通过使用所需的酸或碱使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱将式(I)的化合物的一种盐转化为另一种盐。
以上反应通常在溶液中进行，所得盐可以沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。所得盐中的电离度可以从完全电离至几乎未电离变化。
化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时使用术语“水合物”。
考虑了复合物，例如笼形物、药物-主体包合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和主体以化学计量或非化学计量的量存在。还考虑了包含两种或更多种可以是化学计量的或非化学计量的有机组分和/或无机组分的药物复合物。所得复合物可以被电离，部分电离或未被电离。在Haleblian的J Pharm Sci,64(8),1269-1288(August 1975)中找到了此类复合物的综述。
本说明书中描述的化合物和盐可以被同位素标记(或“放射性标记”)。因此，一个或更多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。可以掺入的放射性核素的实例包括2H(对于氘也写为“D”)、3H(对于氚也写为“T”)、11C、13C、14C、15O、17O、18O、18F等。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记衍生物的具体应用。例如，对于体外竞争测定，3H或14C通常是有用的。对于无线电成像应用，11C或18F通常是有用的。在一些实施方案中，放射性核素是3H。在一些实施方案中，放射性核素是14C。在一些实施方案中，放射性核素是11C。并且在一些实施方案中，放射性核素是18F。
在下文中，对任何通式的化合物的所有提及均包括对其盐，溶剂化物和络合物以及对其盐的溶剂化物和络合物的提及。
化合物包括本文定义的许多通式，包括如下文定义的其所有多晶型物和晶体习性，其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)以及本发明的同位素标记的化合物。
在纯化之前，取决于所使用的合成方法，化合物可以作为对映异构体的混合物存在。对映异构体可以通过本领域已知的常规技术分离。因此，化合物涵盖单个对映体及其混合物。
对于制备式(I)化合物的方法的某些步骤，可能有必要保护不希望反应的潜在反应性官能团，并因此裂解所述保护基团。在这种情况下，可以使用任何相容的保护基。特别是可以使用保护和脱保护方法，如T.W.Greene(Protective Groups in OrganicSynthesis,A.Wiley-lnterscience Publication,1981)或P.J.Kocienski(Protectinggroups,Georg Thieme Verlag,1994)所描述的那些。在前述方法中使用的新型起始原料的所有上述反应和制备都是常规的，并且对于它们的性能或制备而言合适的试剂和反应条件以及用于分离所需产物的方法，在参考文献先例以及本文的实施例和制备的情况下，对于本领域技术人员而言是众所周知的。
此外，可以根据各种众所周知的方法，如结晶或色谱法，来纯化化合物及制备其的中间体。
如上文所定义的用于治疗实体瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤或癌的治疗方法或化合物可以用作单独疗法或与其他活性剂的组合疗法。
除了本发明的化合物以外，用于治疗实体瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤或癌的治疗方法或化合物还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可包括以下分类的抗癌剂中的一种或多种：
(i)抗增殖/抗肿瘤药以及它们的组合，如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、苯达莫司汀(bendamustin)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶，如5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、培美曲塞、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝和保罗激酶(polokinase)抑制剂)；蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素治疗；以及拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、米托蒽醌和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘氧芬(iodoxyfene))，抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏拉唑和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂，例如达沙替尼和伯舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶抗体；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体，例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗，酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡蛋白调节剂的调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)，通过MEK激酶和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂，c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体、激酶抑制剂；奥罗拉激酶抑制剂和周期素依赖性激酶抑制剂，例如CDK2抑制剂和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)；沙利度胺；来那度胺；以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如凡德他尼、瓦他拉尼、舒尼替尼、阿昔替尼和帕唑帕尼；
(vi)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2的方法；
(vii)免疫疗法，包括如PD-1、PD-L1和CTCLA-4的靶标的检查点抑制剂，例如抗体疗法，例如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗
Figure BDA0002325988310000431
派姆单抗(pembrolizumab)和奥法木单抗；干扰素，如干扰素α；白介素，如IL-2(醛清蛋白)；白介素抑制剂，例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防疫苗和治疗疫苗，如HPV疫苗，例如Gardasil、Cervarix、Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；以及Toll样受体调节剂，例如TLR-7或TLR-9激动剂；以及
(viii)细胞毒剂，例如氟达雷滨(氟达拉滨)、克拉屈滨、喷司他丁(NipentTM)；
(ix)类固醇，如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松(aclometasone)、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、醛甾酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、氯地米松(beclomethasone)、二丙酸氯地米松(beclomethasonedipropionate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)、倍他米松磷酸钠(betamethasone sodium phosphate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、布地奈德(budesonide)、氯倍他松(clobetasone)、丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松(cortisone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、可的伐唑(cortivazol)、脱氧皮质酮(deoxycortone)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodiumphosphate)、异烟酸地塞米松(dexamethasone isonicotinate)、二氟可龙(difluorocortolone)、氟氯洛龙(fluclorolone)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone)、醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可的松(fluorocortisone)、氟可龙(fluorocortolone)、己酸氟可龙(fluocortolone caproate)、新戊酸氟可龙(fluocortolone pivalate)、氟米龙(fluorometholone)、氟泼尼定(fluprednidene)、醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)、丙酮缩氟氢羟龙(flurandrenolone)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氯氟舒松(halcinonide)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、丁丙氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、戊酸氢化可的松(hydrocortisone valerate)、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松(icomethasone enbutate)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松对氟米松(mometasone paramethasone)、单水糠酸莫米松(mometasone furoate monohydrate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、替可的松(tixocortol)、新戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)以及它们各自的药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段中提到的两种或更多种类固醇的组合；
(x)靶向治疗，例如PI3Kδ抑制剂，例如艾代拉里斯(idelalisib)和哌立福辛。
这种联合治疗可以通过治疗的单个组分的同时地、顺序地或分别地给药来实现。可以施用此类组合产品，从而以治疗有效量提供该组合，例如可以在本文所述的治疗有效剂量范围内施用本发明的化合物，并且可以以小于或在其允许的剂量范围内的量施用其他药物活性剂。
根据本发明的另一方面，提供了药物产品，其包含本发明的第一方面的化合物或如本文定义的其药学上可接受的盐和另外的活性剂。另外的活性剂可以是如上文所定义的用于癌症的联合治疗的癌症疗法。
根据本发明的另一方面，提供了治疗癌症的方法，其包括与如上文所定义另外的抗癌剂同时地、顺序地或分别地向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了用于与本文定义的另外的抗癌剂同时地、顺序地或分别地治疗癌症的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物与抗癌剂(如上文所述的那些)的组合的用途。式(I)的化合物可以与另外的抗癌剂同时地、顺序地或分别地使用。可以在包含本发明化合物和抗癌剂的单一组合产品中使用。另外的抗癌剂可以是本发明第一方面的另一种化合物。
根据另一方面，提供了提供组合产品的方法，其中该方法包括与如上文所定义的抗癌剂同时地、顺序地或分别地提供本发明的化合物。该方法可以包括将本发明的化合物和抗癌剂以单一剂型组合。或者，该方法可以包括提供抗癌剂作为单独的剂型。
本发明的化合物可以以单晶形式或晶体形式的混合物存在，或者它们可以是无定形的。因此，旨在用于药物用途的本发明化合物可以作为结晶产品或无定形产品给药。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以例如固体塞、粉末或膜的形式获得。为此目的可以使用微波或射频干燥。
对于本发明的上述化合物，给药剂量当然会随所用化合物、给药方式、所需治疗和所指示的病症而变化。例如，如果口服施用本发明的化合物，则本发明的化合物的日剂量可以为0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。用于选择和制备合适的药物制剂的常规方法在例如“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中有所描述。
取决于本发明化合物的给药方式，用于施用本发明的化合物的药物组合物将优选地包含0.05％w至99％w(按重量计)的本发明的化合物，更优选地，0.05％w至80％w的本发明的化合物，仍然更优选地，0.10％w至70％w的本发明的化合物，甚至更优选地，0.10％w至50％w的本发明的化合物，所有重量百分比均基于总组合物。
药物组合物可以以例如乳膏剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、混悬剂的形式局部施用(例如，施用至皮肤)，或者可以以片剂、胶囊、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式通过口服给药全身施用；或以用于注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液、混悬剂或乳剂的形式通过肠胃外给药施用；通过栓剂形式的直肠给药施用；或以气雾剂形式通过吸入施用。
对于口服给药，可以将本发明的化合物与以下混合：佐剂或载体，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则如上所述制备的核可以用浓糖溶液包覆，所述糖溶液可以包含，例如阿拉伯胶、明胶、滑石粉和二氧化钛。或者，片剂可以用溶于易挥发性有机溶剂中的合适的聚合物包覆。
为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含使用用于片剂的任一种上述赋形剂的化合物的颗粒。也可以将本发明的化合物的液体或半固体制剂填充到硬明胶胶囊中。用于口服给药的液体制剂可以是糖浆或混悬剂的形式，例如，含有本发明的化合物的溶液，其余为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可以包含着色剂、调味剂、甜味剂(如糖精)、防腐剂和/或羧甲基纤维素作为增稠剂或者本领域技术人员已知的其他赋形剂。
对于静脉内(肠胃外)给药，本发明的化合物可作为无菌水溶液或油溶液给药。
用于治疗目的的本发明的化合物的剂量大小将依据众所周知的医学原理，根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而自然变化。
预期本发明的化合物的剂量水平、剂量频率和治疗持续时间因制剂以及患者的临床适应症、年龄和共病的医学状况而不同。
在本说明书的整个描述和权利要求书中，词语“包含”和“含有”以及它们的变体表示“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组件、整数或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求书中，单数形式包括复数形式，除非上下文另有要求。尤其是，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则本说明书应理解为涵盖复数以及单数。
结合本发明的特定的方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。在本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合方式进行组合，除了其中至少一些这样的特征和/或步骤是互斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征中的任一个新颖的特征或任何新颖的组合，或扩展为如此公开的任何方法或过程的步骤中的任一个新颖的步骤或任何新颖的组合。
读者的注意力指向与本申请有关的与本说明书同时或在本说明书之前提交的所有文章和文献，并且与本说明书一起向公众开放，并且所有此类文章和文献的内容均通过引用并入本文。
用于合成化合物的方法
本发明的某些离子可以根据或类似于以下通用方案中描述的方法和/或通过本领域普通技术人员已知的其他技术合成。本发明的某些离子可以根据或类似于实施例中描述的方法合成。
某些式(II)的化合物可以通过方案A制备。
方案A
N-去甲基-阿奇霉素(1)和鏻羧酸(2)之间的酰胺键形成可以提供鏻酰胺(3)。反应可以在25℃至40℃的温度下，在有机溶剂(如DCM)中，在HOAT的存在下，在碱(如N,N-二异丙基乙胺(DIEA))的存在下通过标准肽偶联剂(如HATU或TATU或1,3-二环己基碳二亚胺(DCC))进行。鏻羧酸(2)可以由卤化物(4)(X＝Cl或Br)与膦PR1aR1bR1c(7)的反应制备。反应可以通过在有机溶剂(如MeCN)中在50℃至80℃的温度下加热来完成。
某些式(II)的化合物可以通过方案B制备。
Figure BDA0002325988310000491
方案B
N-去甲基-阿奇霉素(1)与卤代磺酸(5)(其中X＝Cl或Br)的反应可以提供卤代磺酰胺(6)。反应可以在20℃至60℃的温度下，在有机溶剂如(DMF或DCM)中使用SOCl2进行。膦(7)与卤代磺酰胺(6)的反应可以提供鏻磺酰胺(8)。反应可以通过在有机溶剂(如MeCN)中在50℃至80℃的温度下加热来完成。
某些式(II)的化合物可以通过方案C制备。
Figure BDA0002325988310000501
方案C
N-去甲基-阿奇霉素(1)与鏻氯代碳酸酯(9)的反应可以提供鏻氨基甲酸酯(10)。反应可以在0℃至室温的温度下，在有机溶剂(如DCM)中，在碱(如吡啶)的存在下完成。可以由鏻醇(11)通过在-5℃至5℃的温度下，在有机溶剂(如THF)中，在碱(如N,N-二异丙基乙胺(DIEA))的存在下用三光气处理合成鏻氯乙酸酯(9)。鏻醇(11)可以由卤代醇(12)(其中X＝Cl或Br)和膦(7)合成。反应可以通过在有机溶剂(如MeCN)中在50℃至80℃的温度下加热完成。
某些式(II)的化合物可以通过方案D制备。
Figure BDA0002325988310000511
方案D
N-去甲基-阿奇霉素(1)与醛(13)的还原胺化可以提供胺(14)，其中LG表示离去基团，如Cl、Br、I、甲苯磺酰基或甲磺酸酯，并且L2a比L2短一个碳。反应可以在25℃至80℃的温度下，在有机溶剂(如DMF)中，在酸源(如CH3COOH)的存在下，使用合适的还原剂(如NaBH3CN)完成。(14)中的LG被膦(7)取代可以提供鏻胺(15)。反应可以在50℃至90℃的温度下，在有机溶剂(如MeCN)中进行。在LG不是I的情况下，金属碘化物(例如NaI或KI)的适应性添加，可以促进I原位形成为可能更有效的LG。
某些式(II)的化合物可以通过方案E制备。
Figure BDA0002325988310000531
方案E
鏻酰胺(3)与Ac2O的反应可以选择性地使德糖胺基糖(desoaminyl sugar)中的羟基酰化以得到酰化的鏻酰胺(16)。反应可以在室温下，在有机溶剂(如DCM)的存在下，在碱(如Et3N)的存在下完成。对(16)用羰基二咪唑(CDI)在25℃至70℃的温度下、在碱(如Et3N)的存在下进行处理，随后用强碱(如NaOH)在有机溶剂(如THF)中在0至25℃的温度下进行处理，随后在40℃至65℃的温度下、在MeOH中加热的顺序处理可以提供碳酸鏻(17)。
某些式(VIIb)的化合物可以通过方案F制备。
Figure BDA0002325988310000541
方案F
(18)(通过European Journal of Medicinal Chemistry 40，2011，5196中描述的方法制备的)与强碱(如NaOH)，在0℃至25℃的温度下，在溶剂(如THF)的存在下进行反应，随后通过碳酸酯与鏻胺(20)的开环可以提供氨基甲酸酯(19)。碳酸酯开环反应可以在室温下，在吡啶中，在非亲核性碱(如DBU)的存在下完成。德糖胺基糖中乙酸酯的去除可以在40℃至65℃的温度下通过在MeOH中加热以提供鏻氨基甲酸酯(21)来完成。
鏻胺(20)可以通过方案G提供。
方案G
卤化异吲哚啉-1,3-二酮(22)(其中X＝Cl或Br)与膦(7)的反应可以提供鏻异吲哚啉-1,3-二酮(23)。反应可以通过在有机溶剂(如MeCN)中在50℃至80℃的温度下加热进行。鏻异吲哚啉-1,3-二酮(23)与水合肼在醇溶剂(如EtOH)中在50℃至75℃的温度下的反应可以提供鏻胺(20)。
某些式(II)的化合物可以通过方案H制备。
Figure BDA0002325988310000561
方案H
去除鏻酰胺(3)中的克拉定糖(cladinosyl sugar)以得到(24)可以在室温下，在溶剂(如MeOH)中通过无机酸(如HCl)的处理完成。
用胺(25)(如WO2011116312中所述制备的)代替方案A中的胺(1)可以得到鏻酰胺(26)。
Figure BDA0002325988310000571
实验
分析方法
在400MHz Bruker AV III上获得NMR谱
使用Waters Acquity QDa质量检测器和方法A、G或者Waters SQ质量检测器和方法B、C、D、E、F、H进行UPLC/MS
方法A
柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 30mm；梯度洗脱液：含有0.1％HCOOH的5-95％的MeCN/H2O；时间：0-10分钟
方法B
柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm；梯度洗脱液：含有0.02％HCOOH的2-98％的MeCN/H2O；时间：0-4.5分钟
方法C
柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm；梯度洗脱液：包含含有0.05％TFA的0.035％的TFA/H2O的2-98％的MeCN；时间：0-4.5分钟
方法D
柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 100mm；梯度洗脱液：包含含有0.05％TFA的0.035％的TFA/H2O的2-98％的MeCN；时间：0-15分钟
方法E
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x 30mm；梯度洗脱液：含有10mM(NH4)2CO3的5-95％的MeCN/H2O；时间：0-3分钟
方法F
柱：Waters Acquity UPLC CSH C18，1.7μm，2.1x 50mm；梯度洗脱液：包含含有0.05％TFA的0.035％的TFA/H2O的2-100％的MeCN；时间：0-3分钟
方法G
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x 30mm；梯度洗脱液：含有10mM(NH4)2CO3的5-95％的MeCN/H2O；时间：0-3分钟
方法H
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x 30mm；梯度洗脱液：含有10mM(NH4)2CO3的5-95％的MeCN/H2O；时间：0-15分钟
方法I
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7μm，2.1x 30mm；梯度洗脱液：含有0.1％HCOOH的5-95％的MeCN/H2O；时间：0-3分钟
使用ZQ质谱仪和方法A或Gilson PLC2020和方法B、C进行制备型HPLC
方法A
Waters X-Select Prep-C18，5μm，19x 50mm，用MeCN/H2O/0.1％HCOOH洗脱
方法B
Gemini NX-C18，10μm，30x 250mm，用MeCN/0.035％TFA和H2O/0.05％TFA的混合物洗脱
方法C
Gemini NX-C18，10μm，50x 300mm，用MeCN/H2O/0.1％TFA的混合物洗脱
酰胺偶联的通用方案(方案A)
A1–向N-去甲基-阿奇霉素(1当量)、相应的鏻酸(1.1当量)和HATU(1.2当量)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2当量)。在室温下搅拌16至20小时后，将反应混合物浓缩，并将所得残余物用7M NH3 MeOH稀释，并再搅拌16至20小时。然后将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc稀释。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过色谱法纯化以得到所需的最终产物。
A2–向N-去甲基-阿奇霉素(1当量)、相应的鏻酸(1.1当量)和HATU(1.2当量)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2当量)。在室温下搅拌16至20小时后，将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc稀释。有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物用MeOH稀释，并将搅拌的溶液在50℃下加热16至20小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩并用EtOAc稀释。有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤。有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过色谱法纯化。有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过色谱法纯化，得到所需的最终产物。
还原胺化的通用方案(方案D)
步骤1–向N-去甲基-阿奇霉素(1当量)、LG-L2a-CHO(其中LG表示离去基团；L2a比L2短一个碳)(3.5当量)和CH3COOH(10当量)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中加入NaBH3CN(2当量)。将所得混合物在75℃下加热90分钟至16小时。冷却后，将反应用H2O、饱和NaHCO3水溶液淬火，并用DCM稀释。将水层进一步用DCM萃取，并将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，使有机物通过相分离器，并在减压下浓缩得到粗产物，将其通过色谱法纯化，并用于步骤2。
步骤2–将步骤1中得到的纯化产物溶于MeCN(10mL)中，并用相应的膦(3当量)和NaI(3当量)处理。在70℃至85℃下加热16至20小时后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。所得残余物通过色谱法纯化，得到最终所需产物。作为一种适应，反应可以在微波条件下在100℃下进行2至6小时。
用于形成鏻羧酸(2)的通用方案
向HOOC-L2-(L3-L4)n-Br(1当量)在MeCN(10mL)中的溶液中加入膦(3当量)。在60℃下加热16至20小时后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。所得残余物通过色谱法纯化，得到所需的鏻羧酸产物。
在实施例和说明书中的整个描述中已使用以下简称：二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N,二异丙基乙胺(DIEA)、三氟乙酸(TFA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)(HATU)。
实施例1–{14-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-14-氧代十四烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000601
按照酰胺偶联过程A1，使用(13-羧基十三烷基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法G)1206[M]+；RT 2.09分钟
实施例2–{10-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-10-氧代癸基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000611
按照酰胺偶联过程A1，使用(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法E)1150.2[M]+；RT 1.94分钟
实施例3–{9-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-9-氧代壬基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000612
按照酰胺偶联过程A1，使用(8-羧基辛基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法E)978.2[M-克拉定糖基]+；RT 1.99分钟
实施例4–{7-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-7-氧代庚基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000621
按照酰胺偶联过程A1，使用(6-羧基己基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法E)1108[M]+；RT 1.77分钟
实施例5–{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-12-氧代十二烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000622
按照酰胺偶联过程A1，使用(11-羧基十一烷基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法E)1178[M]+；RT 2.22分钟
实施例6–{6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-6-氧代己基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000631
按照酰胺偶联过程A1，使用(5-羧基戊基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法G)1094[M]+；RT 1.59分钟
实施例7–{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]辛基}三苯基碘化鏻
按照通用还原胺化过程，在热加热条件下，在步骤1中使用8-氯辛醛并在步骤2中使用三苯基膦来制备。标题化合物分离为白色固体。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6)：δ(delta)ppm 7.93-7.86(m，3H)，7.78(m，12H)，4.87(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)，4.78(d，J＝4.9Hz，1H)，4.42(d，J＝7.3Hz，1H)，4.32(s，1H)，4.22(d，J＝7.5Hz，1H)，4.13-4.03(m，2H)，4.03-3.93(m，1H)，3.93-3.80(d，1H)，3.72-3.62(m，1H)，3.61-3.47(m，4H)，3.22(s，3H)，3.08-2.99(m，1H)，2.91(dd，J＝9.4，7.4Hz，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.75-2.64(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.47-2.34(m，3H)，2.29-2.16(m，7H)，2.12-1.99(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.81-1.69(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.56-1.34(m，9H)，1.30-1.23(m，3H)，1.21-1.04(m，20H)，1.02-0.92(m，9H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)：31P NMR(162MHz，DMSO-d6)：δ(delta)ppm+24.07(s)；LC-MS(方法E)1108[M]+；RT 2.03分钟
实施例8–{6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]己基}三苯基碘化鏻
Figure BDA0002325988310000651
按照通用还原胺化过程，在热加热条件下，在步骤1中使用6-氯己醛并在步骤2中使用三苯基膦来制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法G)1080[M]+；RT 2.00分钟
实施例9–{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-8-氧代辛基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000652
按照酰胺偶联过程A1，使用(7-羧基庚基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法E)1122[M]+；RT 1.59分钟
实施例10–{8-[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-10-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-4-乙基-11-羟基-8-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3a,7,9,11,13,16-六甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-基]-8-氧代辛基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000661
用Ac2O(8.2μL，0.09mmol)和Et3N(24μL，0.17mmol)处理{8-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-8-氧代辛基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)(如实施例9中所述制备的)(55mg，0.04mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和H2O(10mL)淬火。分离各层，水层进一步用DCM(10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体(60mg)，其无需进一步纯化用于下一步。
用羰基二咪唑(CDI)(59mg，0.37mmol)处理白色固体(60mg，0.05mmol)在甲苯(5mL)和Et3N(17μL，0.12mmol)中的搅拌的溶液。将所得反应混合物在70℃下加热16小时。冷却后，将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，并将有机物用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到另外的白色固体(66mg)，其无需进一步纯化用于下一步。
在0℃至5℃下用0.1M NaOH(0.79mL，0.08mmol)处理白色固体(66mg，0.05mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液。然后将反应混合物升温至室温。再搅拌3小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机物在减压下浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化，用在DCM中的0-3％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到无色固体形式的{8-[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-10-{[(2S,3R,4S,6R)-3-(乙酰基氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-4-乙基-11-羟基-8-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3a,7,9,11,13,16-六甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-基]-8-氧代辛基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)，将其溶于MeOH(5mL)中并在65℃下加热6小时。冷却后，在减压下去除溶剂，得到棕褐色固体形式的标题化合物(13mg)。
LC-MS(方法H)1148[M]+；RT 7.26分钟
实施例11–溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[6-(三苯基鏻基)己基]氨基甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯
Figure BDA0002325988310000681
在0℃至5℃下用0.1M NaOH(37.3mL，3.73mmol)处理(2S,3S,4R,6R)-6-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-10-{[(2S,3R,4S,6R)-3-(乙酰基氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-4-乙基-11-羟基-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-8-基]氧基}-4-甲氧基-2,4-二甲基四氢吡喃-3-基1H咪唑-1-羧酸盐(如European Journal ofMedicinal Chemistry 40，2011，5196中所述制备的)(2.0g，2.19mmol)在THF(180mL)中的搅拌的溶液。然后使反应混合物升温至室温。再搅拌3小时后，将反应用饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释，并用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机物在减压下浓缩，所得残余物通过柱色谱法纯化，用在DCM中的0-10％的MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体(1.32g)，将其用于下一步。
用DBU(0.11mL，0.77mmol)处理白色固体(0.21g)和(6-氨基己基)三苯基溴化鏻(如WO2016025725中所述制备的)(0.34g，0.77mmol)在吡啶(10mL)中的搅拌的溶液。搅拌15天后，将反应混合物用EtOAc(10mL)和DCM(5mL)稀释，并将有机物用饱和NH4Cl水溶液(3×10mL)洗涤。有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色油状物，将其通过在DCM中的10％的MeOH/0.7M NH3纯化，得到白色固体形式的标题化合物(16mg)。LC-MS(方法E)1179[M]+；RT1.97分钟
实施例12–{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-12-氧代十二烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000691
用10M HCl(0.4mL)处理{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-12-氧代十二烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)(如实施例5中所述制备的)(0.26g，0.61mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。将混合物在减压下浓缩并用DCM稀释。分离DCM，并用2M HCl洗涤。用2M NaOH将合并的含水酸性级分碱化至pH 10，并用DCM萃取。来自碱性萃取的合并的有机物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过柱色谱法纯化，用在DCM中的2-10％的MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体形式的标题化合物。
LC-MS(方法G)1020[M]+；RT 1.87分钟
实施例13–{12-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,11,13-五羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-12-氧代十二烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
按照酰胺偶联过程A1，使用(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,11,13-五羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(如WO201111636312中所述制备的)和(11-羧基十一烷基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法G)863[M]+；RT 1.65分钟
实施例14–{10-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]癸基}三苯基碘化鏻
Figure BDA0002325988310000702
按照通用还原胺化过程，在热加热条件下，在步骤1中使用10-氯癸醛并在步骤2中使用三苯基膦来制备。标题化合物分离为白色固体。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6)；δ(delta)ppm 7.94-7.87(m，3H)，7.84-7.74(m，12H)，4.88(dd，J＝9.1Hz，1H)，4.80(d，J＝4.8Hz，1H)，4.44(d，J＝7.3Hz，1H)，4.32(s，1H)，4.22(d，J＝7.4Hz，1H)，4.12-3.98(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.74-3.63(m，1H)，3.61-3.46(m，4H)，3.30(s，1H)，3.23(s，3H)，3.14-2.98(m，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.60-2.54(m，1H)，2.47-2.36(m，3H)，2.36-2.12(m，6H)，2.12-2.01(m，1H)，2.00-1.83(m，2H)，1.82-1.70(m，1H)，1.68-1.32(m，11H)，1.31-1.04(m，27H)，1.03-0.91(m，9H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)；31P NMR(162MHz，DMSO-d6)；δppm+24.07(s)；LC-MS(方法H)1136[M]+；RT 9.10分钟
实施例15–{9-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]壬基}三苯基碘化鏻
Figure BDA0002325988310000711
按照通用还原胺化过程，在热加热条件下，在步骤1中使用9-氯壬醛并在步骤2中使用三苯基膦来制备。标题化合物分离为白色固体。
LC-MS(方法H)1122[M]+；RT 8.94分钟
实施例16–{14-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,11,13-五羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-14-氧代十四烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000721
按照酰胺偶联过程A1，使用(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,4,10,11,13-五羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮(如WO201111636312中所述制备的)和(13-羧基十三烷基)三苯基溴化鏻制备。标题化合物分离为灰白色固体。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6)：δ(delta)ppm 7.96-7.87(m，3H)，7.85-7.71(m，12H)，5.14(d，J＝9.7Hz，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.52-4.44(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，3.62-3.50(m，2H)，3.44-3.36(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，2.42-2.29(m，2H)，2.19-2.00(m，2H)，1.87-1.72(m，1H)，1.59-1.32(m，9H)，1.31-1.10(m，25H)，1.10-1.00(m，4H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88-0.82(m，2H)，0.81-0.74(m，3H)，0.71-0.62(m，3H)；31P NMR(162MHz，DMSO-d6)：δppm+24.05(s)；LC-MS(方法E)890.8[M]+；RT 1.79分钟
实施例17–溴化(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-4-基N-[6-(三苯基鏻基)己基]氨基甲酸酯
Figure BDA0002325988310000731
在室温下搅拌溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[6-(三苯基膦鏻基)己基]氨基甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯(如实施例11中所述制备的)(41mg，0.03mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的溶液。16小时后，在减压下去除溶剂，得到为白色固体的标题化合物(20mg)。
LC-MS(方法H)1136.9[M]+；RT 7.24分钟
实施例18–溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[10-(三苯基膦鏻基)癸基]氨基甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯
[10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸基]三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000741
在70℃下将2-(10-溴癸基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.43g，5.46mmol)和三苯基膦(2g，5.46mmol)在MeCN(15.6mL)中的混合物加热过夜。冷却后，在真空中去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法纯化，用在DCM中的0-10％的MeOH洗脱，得到[10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸基]三苯基溴化鏻(1g，29％)。
LC-MS(方法B)548.4[M]+；RT 2.06分钟
(10-氨基癸基)三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000742
向[10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸基]三苯基溴化鏻(如实施例18步骤(a)中所述制备的)(0.8g，1.27mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入水合肼(1.53mL)。将所得反应混合物回流16小时。冷却后，在真空下去除溶剂，并将所得残余物通过柱色谱法纯化，用在DCM中的0-20％MeOH/5％NH3洗脱，得到白色固体形式的(10-氨基癸基)三苯基溴化鏻((0.38g，61％)。
LC-MS(方法F)418.4[M]+；RT 1.52分钟
溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡 喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[10-(三苯基膦鏻基)癸基]氨基 甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯
Figure BDA0002325988310000751
按照实施例11的过程，使用(10-氨基癸基)三苯基溴化鏻(如实施例18步骤(b)中所述制备的)制备。标题化合物分离为白色固体。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6)：δ(delta)ppm 7.94-7.85(m，3H)，7.84-7.72(m，12H)，6.88(t，1H)，4.88(dd，J＝9.7Hz，1H)，4.73(d，J＝4.5Hz，1H)，4.64-4.58(m，1H)，4.57-4.49(m，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.15-4.10(m，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.72-3.61(m，1H)，3.60-3.49(m，2H)，3.48-3.42(m，1H)，3.32(s，2H)，3.22(s，3H)，3.02-2.86(m，4H)，2.77-2.70(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.28(d，J＝14.9Hz，1H)，2.15(s，6H)，2.06(s，3H)，1.93(s，4H)，1.90-1.66(m，5H)，1.64-1.30(m，8H)，1.28-1.03(m，29H)，0.98(d，J＝9.2Hz，1H)，0.92-0.81(m，9H)，0.76(t，J＝7.3Hz，3H)；31P NMR(162MHz，DMSO-d6)：δppm+24.04(s)；LC-MS(方法H)1235[M]+；RT 9.32分钟
实施例19–溴化(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-4-基N-[10-(三苯基鏻基)癸基]氨基甲酸酯
Figure BDA0002325988310000761
按照实施例17的过程，使用溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[10-(三苯基膦鏻基)癸基]氨基甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯(如实施例18中所述制备的)制备。通过色谱法纯化，用在DCM中的0-10％的MeOH/1％NH3洗脱，得到为白色固体的标题化合物。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6)：δ(delta)ppm 7.96-7.85(m，3H)，7.80(dtd，J＝10.8，8.3，2.9Hz，12H)，6.86(t，J＝6.4Hz，1H)，4.98(d，J＝9.3Hz，1H)，4.73(d，J＝4.6Hz，1H)，4.60(d，J＝7.2Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.36(d，J＝7.1Hz，1H)，4.28(d，J＝8.5Hz，1H)，4.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12-3.98(m，1H)，3.81(s，1H)，3.63-3.50(m，3H)，3.45(d，J＝7.3Hz，1H)，3.22-3.17(m，3H)，3.05(d，J＝7.6Hz，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.73-2.64(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.24(s，7H)，2.07(s，3H)，2.03-1.95(m，1H)，1.92-1.68(m，4H)，1.67-1.58(m，2H)，1.56-1.32(m，8H)，1.30-0.98(m，35H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)；31P NMR(162MHz，DMSO-d6)：δppm+24.07(s)；LC-MS(方法H)1193[M]+；RT 8.65分钟
实施例20–溴化(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-4-基N-[8-(三苯基鏻基)辛基]氨基甲酸酯
8-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸基]三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000771
按照实施例18步骤(a)的过程使用2-(8-溴辛基)异吲哚-1,3-二酮制备。
LC-MS(方法B)520.3[M]+；RT 1.85分钟
(8-氨基辛基)三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000772
按照实施例18步骤(b)的过程使用[8-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)辛基]三苯基溴化鏻(如实施例20步骤(a)中所述制备的)制备。LC-MS(方法B)390.3[M]+；RT0.72分钟
溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡 喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[8-(三苯基膦鏻基)辛基]氨基 甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯
按照实施例11的过程使用(8-氨基辛基)三苯基溴化鏻(如实施例20步骤(b)中所述制备的)制备，并用于下一步。
LC-MS(方法H)1206.8[M]+；RT 9.03分钟
溴化(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基 氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)- 5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧 代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-4-基N-[8-(三苯基鏻基)辛基]氨基甲酸酯
Figure BDA0002325988310000782
按照实施例17的过程使用溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,10-二羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[8-(三苯基膦鏻基)辛基]氨基甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯(如实施例20步骤(c)中所述制备的)制备。通过色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH/1％NH3洗脱，得到白色固体形式的标题化合物。
LC-MS(方法H)1164.8[M]+；RT 8.14分钟
实施例21–{14-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-14-氧代十四烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)
Figure BDA0002325988310000791
按照实施例12中的过程使用{14-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-14-氧代十四烷基}三苯基鏻六氟磷酸盐(V)(如实施例1中所述制备的)制备。通过色谱法纯化，用在DCM中的0-5％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体形式的标题化合物。
LC-MS(方法G)1048[M]+；RT 2.07分钟
实施例22–(2-{6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-4-基N-甲基己基酰氨基}乙基)三苯基溴化鏻
6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基 氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S, 6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15- 氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]己酸苄酯
Figure BDA0002325988310000801
向N-去甲基-阿奇霉素(0.85g，1.16mmol)、6-氧代己酸苄酯(0.64g，2.91mmol)和CH3COOH(0.67mL，11.6mmol)在DMF(30mL)中的搅拌的溶液中加入NaBH3CN(0.15g，2.32mmol)。将所得混合物在70℃下加热16小时。冷却后，将反应用H2O(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，并用DCM(30mL)稀释。分离有机层，水层进一步用DCM(2×30mL)萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经Na2SO4干燥后，将有机物在减压下浓缩，并将所得残余物通过色谱法纯化，用在DCM中的5-7％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体形式的6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]己酸苄酯(0.45g)，将其用于下一步。
6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基 氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S, 6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15- 氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]己酸
Figure BDA0002325988310000811
将Pd/C(50mg)加入到6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]己酸苄酯(如实施例22步骤(a)中所述制备的)(0.45g，0.47mmol)在EtOH(20mL)和CH3COOH(2滴)中的溶液中。将反应混合物置于氢化高压釜中，并用N2(3x)吹扫，随后用H2(3x)吹扫。然后将反应混合物在室温下于H2中在5巴下搅拌。16小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将其用EtOH(20mL)洗涤。在减压下浓缩有机物，并将所得残余物通过色谱法纯化，用在DCM中的0-20％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到为白色固体的6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]己酸(0.20g)，将其用于下一步。
LC-MS(方法H)850[M+H]+；RT 3.74分钟
(2-{6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二 甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R, 5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-七甲基- 15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-4-基N-甲基己基酰氨基}乙基)三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000821
向6-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]己酸(如实施例22步骤(b)中所述制备的)(75mg，0.09mmol)、溴化[2-(甲基氨基)乙基]三苯基鏻(42mg、0.13mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(15mg，0.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(15μL，0.10mmol)。将所得反应混合物在30℃下加热16小时。冷却后，将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和H2O(10mL)洗涤。合并的含水提取物用DCM(2×10mL)反萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过色谱法纯化，用在DCM中的0-10％的MeOH/0.7M NH3洗脱，得到为无色固体的标题化合物(56mg)。
1H NMR(方法A)(DMSO-d6)：δ(delta)ppm 7.93-7.81(m，9H)，7.81-7.74(m，6H)，4.89(dd，J＝10.0Hz，1H)，4.80(d，J＝4.8Hz，1H)，4.44(d，J＝7.2Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.23(d，J＝7.5Hz，1H)，4.10-3.98(m，3H)，3.98-3.91(m，1H)，3.85-3.76(m，2H)，3.73-3.56(m，3H)，3.56-3.47(m，2H)，3.23(s，3H)，3.12-3.04(m，1H)，2.96(s，3H)，2.91(t，J＝8.4Hz，1H)，2.83(s，1H)，2.76-2.69(m，2H)，2.62-2.54(m，1H)，2.46-2.18(m，8H)，2.15-2.08(m，3H)，2.07-1.84(m，3H)，1.77(d，J＝6.3Hz，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.46-1.28(m，6H)，1.27-1.05(m，19H)，1.05-0.93(m，9H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)；31P NMR(162MHz，DMSO-d6)：δppm+21.42(s)；LC-MS(方法H)1151[M]+；RT 7.32分钟
实施例23–[2-(2-{3-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-3-氧代丙氧基}乙氧基)乙基]三苯基溴化鏻
(2-{2-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]乙氧基}乙基)三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000831
向三苯基(乙烯基)溴化鏻(1.62g，4.38mmol)和3-(2-羟乙氧基)丙酸叔丁酯(1.24g，6mmol)在干燥的THF(15mL)中的溶液中加入2.5M丁基锂(0.18mL，0.44mmol)。在室温下搅拌所得反应。24小时后，将反应混合物用MeOH(5mL)淬火，并在减压下浓缩。所得残余物通过色谱法纯化，用在DCM中的0-10％的MeOH/0.7M NH3洗脱，得到为粘性不透明油状物的(2-{2-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]乙氧基}乙基)三苯基溴化鏻(0.92g)，无需进一步纯化用于下一步。
{2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙基}三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000832
在35℃下用在二噁烷(2.06mL)中的4M HCl处理(2-{2-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]乙氧基}乙基)三苯基溴化鏻(如实施例23步骤(a)中所述制备的)(0.92g，1.65mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液。16小时后，使反应混合物冷却并在减压下与MeCN(2×10mL)共蒸发而浓缩，得到白色固体形式的{2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙基}三苯基溴化鏻，其无需进一步纯化用于下一步。
[2-(2-{3-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4- (二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R, 4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲 基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-3-氧代丙氧基}乙氧基)乙基]三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000841
向N-去甲基-阿奇霉素(0.2g，0.27mmol)、{2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙基}三苯基溴化鏻(如实施例23步骤(b)中所述制备的)(0.27g，0.54mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(46mg，0.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(47μL，0.3mmol)。将得到的反应混合物在30℃下加热。16小时后，加入进一步量的{2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙基}三苯基溴化鏻(0.13g，0.27mmol)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(47μL，0.3mmol)，继续再加热16小时。冷却后，将反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物溶于MeOH(20mL)中，并在50℃下加热16小时。冷却后，在减压下去除溶剂，并将所得残余物通过色谱法纯化，用在DCM中的0-20％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(15mg)。
LC-MS(方法H)1151[M]+；RT 6.66分钟
实施例24–[2-({5-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-5-氧代戊基}(甲基)氨基)乙基]三苯基溴化鏻
(2-{[5-(叔丁氧基)-5-氧代戊基](甲基)氨基}乙基)三苯基溴化鏻
向(2-(甲基氨基)乙基)三苯基溴化鏻(1.24g，3.11mmol)和N,N-二异丙基亚乙基胺(DIEA)(0.65mL，3.73mmol)在MeCN中的搅拌的溶液中加入5-溴戊酸叔丁酯(0.7g，2.95mmol)。将所得反应混合物在50℃下加热16小时。冷却后，在减压下去除溶剂，并将残余物溶于在DCM(30mL)中的10％MeOH中。有机物用H2O(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。合并的含水萃取物用在DCM(3X 30mL)中的10％MeOH反萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。所得残余物通过色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到澄清油状物形式的(2-{[5-(叔丁氧基)-5-氧代戊基](甲基)氨基}乙基三苯基溴化鏻(0.74g)，其用于下一步。
{2-[(4-羧基丁基)(甲基)氨基]乙基}三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000852
按照实施例23步骤(b)中的过程使用(2-{[5-(叔丁氧基)-5-氧代戊基](甲基)氨基}乙基)三苯基溴化鏻(如实施例24步骤(a)中所述制备的)制备。将所得的{2-[(4-羧基丁基)(甲基)氨基]乙基}三苯基溴化鏻分离为白色固体，将其静置变成黄色油状物，无需进一步纯化用于下一步。
[2-({5-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二 甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R, 5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,6,8,10,12,14-六甲基- 15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-5-氧代戊基}(甲基)氨基)乙基]三苯基溴化鏻
Figure BDA0002325988310000861
按照实施例23步骤(c)中的过程使用{2-[(4-羧基丁基)(甲基)氨基]乙基}三苯基溴化鏻(如实施例24步骤(b)中所述制备的)制备。通过色谱法纯化，用在DCM中的0-30％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体形式的标题化合物。
LC-MS(方法H)1137[M]+；RT 7.11分钟
实施例25–{11-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-11-氧代十一烷基}三苯基氯化鏻
Figure BDA0002325988310000871
将(10-羧基癸基)三苯基溴化鏻(431mg，0.82mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(111mg，0.82mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.36mL，2.04mmol)和N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(127μL、0.82mmol)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液在40℃下加热。30分钟后，将反应混合物在40℃下加入N-去甲基-阿奇霉素(0.5g.0.68mmol)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液中。继续在40℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，加入H2O(5mL)和DCM(5mL)，并使混合物通过相分离器，用DCM(2×1mL)洗涤。收集DCM级分，并在减压下去除溶剂，得到残余物，将其溶于MeOH(5mL)中，并在60℃加热2h。冷却后，在减压下去除溶剂，并将所得残余物溶于THF(10mL)中，将其用饱和NH4Cl水溶液(10mL)洗涤。分离的水相进一步用THF(2×5mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下去除溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的0-10％的MeOH/0.7M NH3洗脱。将所得产物在DCM(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)之间分配。使分离的有机相通过含有盐水(5mL)的相分离器。在减压下蒸发收集的溶剂，并将所得残余物溶于MeOH(3mL)中，并通过Amberlite IRA-400(Cl)离子交换树脂过滤。将收集的MeOH通过色谱柱循环3次，随后加入新体积的MeOH。在减压下浓缩合并的MeOH洗涤液，得到白色固体形式的标题化合物(0.4g)。
LC-MS(方法D)1164[M]+；RT 1.93分钟
实施例26–溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-乙基-3,10,13-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[8-(三苯基鏻基)辛基]氨基甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯
(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-4-乙基-11-羟 基-8-{[(2R,4R,5S,6S)-4-甲氧基-5-[(甲氧基羰基)氧基]-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧 基}-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c] 1-氧杂-6-氮杂环十五烷-10-基]氧基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯
Figure BDA0002325988310000881
用12M HCl(0.46mL)处理(2S,3S,4R,6R)-6-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-10-{[(2S,3R,4S,6R)-3-(乙酰基氧基)-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-4-乙基-11-羟基-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-8-基]氧基}-4-甲氧基-2,4-二甲基四氢吡喃-3-基1H咪唑-1-羧酸酯(如European Journal of Medicinal Chemistry 40，2011，5196中所述制备的)(1.0g，1.1mmol)在MeOH(53.3mL)中的搅拌的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌。15小时后，再加入12M HCl(0.46mL)，并继续搅拌。再过15小时后，用固体NaHCO3中和反应混合物并去除溶剂，得到白色固体，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用在异己烷中的0-100％的丙酮洗脱，得到白色固体形式的(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-4-乙基-11-羟基-8-{[(2R,4R,5S,6S)-4-甲氧基-5-[(甲氧基羰基)氧基]-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-10-基]氧基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯(0.46g)，将其用于下一步。LC-MS(方法E)876[M+1]+；RT 1.99分钟
(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-4-乙基-8,11- 二羟基-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4, 5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-10-基]氧基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸 酯
Figure BDA0002325988310000891
在室温下搅拌(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-4-乙基-11-羟基-8-{[(2R,4R,5S,6S)-4-甲氧基-5-[(甲氧基羰基)氧基]-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-10-基]氧基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯(如实施例26步骤(a)中所述制备的)(0.46g，0.53mmol)在0.25M HCl水溶液中的溶液。6天后，将反应混合物用DCM(2×60mL)洗涤。使用2N NaOH水溶液将分离出的含水相的pH调节至约10，并用DCM(2×60mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，并在减压下去除溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，首先用DCM洗脱，随后用DCM/MeOH/NH3(90/10/1)的溶剂混合物洗脱，得到白色固体形式的(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-4-乙基-8,11-二羟基-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-10-基]氧基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯(0.13g)，将其用于下一步。LC-MS(方法E)659[M+1]+；RT1.60分钟
溴化(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-2-{[(2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-乙基-3,10,13-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-15-氧代-4-({[8-(三苯基鏻 基)辛基]氨基甲酰基}氧基)-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-11-基]氧基}-6-甲基四氢吡喃-3- 基醋酸酯
Figure BDA0002325988310000901
按照实施例11的过程使用(8-氨基辛基)三苯基溴化鏻(如中实施例20步骤(b)描述所制备的)和(2S,3R,4S,6R)-2-{[(3aR,4R,7R,8S,9S,10R,11R,13R,16R,16aR)-4-乙基-8,11-二羟基-3a,7,9,11,13,15,16-七甲基-2,6-二氧代-十四氢-2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-c]1-氧杂-6-氮杂环十五烷-10-基]氧基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基四氢吡喃-3-基醋酸酯(如实施例26步骤(b)中所述制备的)制备。通过硅胶柱色谱法纯化，首先用DCM洗脱，随后用DCM/MeOH/NH3(90/10/1)的溶剂混合物洗脱。
31P NMR(162MHz，DMSO-d6)：δppm+24.06(s)；LC-MS(方法H)1049[M]+；RT 8.01分钟
实施例27–氯化13-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-13-氧代-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十三烷-1-鎓
碘化13-(叔丁氧基)-13-氧代-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十三烷-1- 鎓
Figure BDA0002325988310000911
用鼓泡的N2对3-(2-{2-[2-(甲磺酰基氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙酸叔丁酯(1.3g，3.65mmol)、三苯基膦(0.96g，3.65mmol)和NaI(0.55g，3.65mmol)在MeCN(10mL)中的悬浮液脱气15分钟，然后在N2下于80℃下加热16小时。冷却至室温后，将溶液过滤，并在减压下去除溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到黄色油状物形式的碘化13-(叔丁氧基)-13-氧代-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十三烷-1-鎓(2g)，将其用于下一步。LC-MS(方法I)523[M]+；RT 1.13分钟
碘化12-羧基-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十二烷-1-鎓
用TFA(2.5mL，32.4mmol)处理碘化13-(叔丁氧基)-13-氧代-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十三烷-1-鎓(如实施例27步骤(a)中所述制备的)(1.99g，3.06mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液。在室温下搅拌1小时后，在减压下去除溶剂。所得残余物与甲苯(3×)共蒸发。将得到的残余物溶于DCM(20mL)中，并滴加到搅拌的MTBE(200mL)溶液中。10分钟后，得到的胶状物通过倾析MTBE进行分离，并溶于DCM(20mL)中。在减压下去除溶剂，得到红色胶状物形式的碘化12-羧基-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十二烷-1-鎓(1.8g)，无需进一步纯化用于下一步。LC-MS(方法G)467[M]+；RT 0.82分钟
氯化13-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二 甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R, 5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基- 15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-13-氧代-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂 十三烷-1-鎓
Figure BDA0002325988310000921
按照实施例25中的过程使用碘化2-羧基-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十二烷-1-鎓(如实施例27步骤(b)中所述制备的)制备。通过色谱法纯化，用在DCM中的0-15％MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体形式的标题化合物。
LC-MS(方法H)1184[M]+；RT 7.12分钟
实施例28–氯化13-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙基-3,4,10,13-四羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-13-氧代-1,1,1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十三烷-1-鎓
Figure BDA0002325988310000931
用浓HCl(50μL，0.60mmol)处理氯化13-[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-11-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(二甲基氨基)-3-羟基-6-甲基四氢吡喃-2-基]氧基}-2-乙 基-3,4,10-三羟基-13-{[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基四氢吡喃-2-基] 氧基}-3,5,8,10,12,14-六甲基-15-氧代-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-6-基]-13-氧代-1,1, 1-三苯基-4,7,10-三氧杂-1-磷杂十三烷-1-鎓(如实施例27中所述制备的)(55mg，0.05mmol)在MeOH(1mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌。1小时后，加入DCM(5mL)，有机物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。使有机相通过含有盐水(10mL)的相分离器，并在减压下去除溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用在DCM中的0-10％的MeOH/0.7M NH3洗脱，得到白色固体，将其溶于MeOH(3mL)中，并通过Amberlite IRA-400(Cl)离子交换树脂过滤。将收集的MeOH循环通过色谱柱3次，随后加入新体积的MeOH。在减压下浓缩合并的MeOH洗涤液，得到白色固体形式的标题化合物(18mg)。
LC-MS(方法H)1026[M]+；RT 6.57分钟
抑制增殖试验
细胞融合
融合值是细胞增殖和生长的代表(surrogate)。该值表示为融合百分比，其表示培养皿表面被细胞占据的比例。由于培养皿中细胞的数量由于增殖而随着时间推移而增加，因此它们在该表面上的覆盖率也会增加。在细胞培养皿表面上的细胞群的扩张与融合主要是线性关系，直到平板表面上的细胞开始达到饱和或最大密度。
基于图像分析确定融合。基于图像的软件可以基于灰度图像中像素密度的变化来识别图像场中的对象。然后，软件可以为对象内的那些像素分配遮罩(mask)。可以基于大小和形状“输出”(gated out)对象。为了测定细胞融合，首先将细胞图像遮盖为对象。测量被遮盖的图像的表面积，并将其与培养皿表面的总表面积进行比较，以获得融合百分比。
MDA-231癌细胞获自ATCC。细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM Glutamax、1mM非必需氨基酸(NEAA)溶液和1mM丙酮酸钠的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中进行培养。将化合物以10mM溶于DMSO，并在细胞培养基中稀释，并以10μM(微摩尔)进行测试。最终DMSO浓度≤0.1％。在细胞培养条件下，用IncuCyte活细胞成像显微镜(Essen Bioscience)用10倍物镜在4-5天内每隔3小时采集图像。使用IncuCyte内置算法由每孔一个视场计算细胞融合。通过将每个值归一化为每个样本中的时间零值来获得相对融合值。
Figure BDA0002325988310000941
Figure BDA0002325988310000951

Claims (21)

1.包含式(I)的离子的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002325988300000011
其中，
Z1是
Figure FDA0002325988300000012
且Z2是R4b；
或者Z2是
Figure FDA0002325988300000013
且Z1是R2b；
Z3独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或者Z3具有结构：
Figure FDA0002325988300000014
Z4独立地选自H、C(O)-C1-C6-烷基或者Z4具有结构：
Figure FDA0002325988300000015
-L1-独立地不存在或选自-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)NR5和-S(O)2NR5-；
-L3-每次出现时独立地不存在或选自：-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-NR5S(O)2-、-S(O)2NR5-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、NR5C(O)NR5、-CR7＝CR7-和-C≡C-；
-L2-和-L4-每次出现时各自独立地为-C1-C4-亚烷基-，每个亚烷基未被取代或被1个至6个独立选择的R8基团取代；条件是在每个末端连接至选自氧、氮、硫或磷的原子的任何-L2-或-L4-基团为-C2-C4-亚烷基-；
-L5-独立地不存在或选自-C(O)-和-C(O)NR5-；
n为选自0、1、2、3、4和5的整数；
其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为3个至16个原子；
R1a、R1b和R1c各自为未被取代的苯基；
R2a、R2b和R2c各自独立地选自H和C1-C6-烷基；
R3a独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；
R3b和R3c各自独立地选自：H和C(O)-C1-C6-烷基；
R4a和R4b各自独立地选自：H、C1-C6-烷基和C(O)-C1-C6-烷基；或R4a和R4b一起形成C(O)；
R5每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R6和R11每次出现时各自独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基；
R7每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和卤素；
R8每次出现时独立地选自：C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、OR9、SR10、NR10R11、C(O)OR10、C(O)NR10R10、NR10C(O)OR10、OR10C(O)NR10R10、卤素、氰基、硝基、C(O)R10、S(O)2OR10、S(O)2R10、S(O)R10和S(O)2NR10R10；
R9每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R10每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；
并且其中，上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团中的任何一个，在化学上允许的情况下，任选地被1个至4个独立地选自氧代、C1-C6-烷基、C2-C6-炔基、C2-C6-烯基、C1-C6-卤代烷基、ORa、NRaRb、SRa、C(O)ORa、C(O)NRaRa、卤素、氰基、硝基、C(O)Ra、S(O)2ORa、S(O)2Ra、S(O)Ra和S(O)2NRaRa的基团取代；其中Ra每次出现时独立地选自：H和C1-C6-烷基；且Rb每次出现时独立地选自：H、C1-C6-烷基、C(O)C1-C6-烷基和S(O)2-C1-C6-烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是
Figure FDA0002325988300000031
且Z2是R4b。
3.如权利要求2所述的化合物，其中L1选自-C(O)-和-S(O)2-。
4.如权利要求2所述的化合物，其中L1不存在。
5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R4a是H且R4b是H。
6.如权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b一起形成C(O)。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Z2是
且Z1是R2b，优选地，其中R2b是甲基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中L5是-C(O)-。
9.如权利要求7所述的化合物，其中L5是-C(O)NR5-。
10.如权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中R4a是H。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中L3每次出现时不存在。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中选择L1、L2、L3、L4、L5和n，使得由这些基团形成的连接子的长度为8个至14个原子。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z3是
Figure FDA0002325988300000041
优选地，其中R3c是H。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2a是甲基且R2c是甲基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R3a是H且R3b是H。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R3a是H且R3b是C(O)CH3。
17.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)的阳离子选自：
Figure FDA0002325988300000051
Figure FDA0002325988300000061
Figure FDA0002325988300000071
Figure FDA0002325988300000081
Figure FDA0002325988300000091
Figure FDA0002325988300000101
Figure FDA0002325988300000121
Figure FDA0002325988300000131
Figure FDA0002325988300000141
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于医学用途。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中所述化合物用于治疗癌症。
20.用于治疗癌症的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1至17中任一项所述的化合物。
21.药物组合物，其中所述组合物包含权利要求1至17中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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