CN105884844B - 阳离子多杀菌素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

阳离子多杀菌素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了阳离子多杀菌素衍生物及其制备方法和应用。所述阳离子多杀菌素衍生物的结构如式(I)式所示。所述阳离子多杀菌素衍生物能用于制备抗肿瘤药物。

Description

阳离子多杀菌素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及多杀菌素的结构衍生物，特别是涉及多杀菌素衍生物上引入三苯基膦阳离子，其制备方法及用于抗肿瘤等方面的用途。
背景技术
多杀菌素(Spinosad)是由刺糖多胞菌(Saccharopolyspora spinosa)发酵液中提取的一种能够同时激活γ-氨基丁酸受体和烟碱型乙酰胆碱受体的大环内酯类无公害高效生物杀虫剂，由陶氏益农公司于上世纪九十年代初期开发并推向市场，商品化的多杀菌素主要活性成分为多杀菌素A和多杀菌素D(式1)，分别占多杀菌素总含量的85％及15％左右。多杀菌素A作为其主要成分，安全性很高(LD50rat,oral>5000mg/kg，ip>1000mg/kg)。希腊ENTARCO SA公司2010年在一份专利中证实多杀菌素能作用于呼吸链复合物II，有抑制线粒体氧化磷酸化作用，体外、体内实验均显示了较好的抗肿瘤活性(对肿瘤细胞株BxPC-3,Du145,PC-3,MDA-MB-231的GI50分别为11.1、12.5、13.3、 13.4μg/mL)。多杀菌素A和多杀菌素D的化学结构式如下：
氧化磷酸化相关的作用靶点位于线粒体基质内，即线粒体内膜的内侧，多杀菌素为分子量较大的电中性分子，不易透过线粒体内膜进入线粒体基质内，不利于其发挥抑制线粒体氧化磷酸化的作用。如果能将多杀菌素对线粒体氧化磷酸化的抑制作用与亲脂性阳离子对肿瘤细胞线粒体的选择性作用结合起来，设计合成亲脂性阳离子多杀菌素衍生物，则能提高多杀菌素进入线粒体内膜的能力，使其选择性积聚于肿瘤细胞线粒体内，发挥抑制线粒体氧化磷酸化的作用。
因此，基于上述思想，我们考虑在多杀菌素上进行结构修饰，引入不同的烷基侧链，再进一步引入亲脂性三苯基膦阳离子，提高其进入线粒体的能力，设计合成了一类结构新颖的阳离子多杀菌素衍生物，并发现它们具有很强的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的之一为提供一类全新的阳离子多杀菌素衍生物。
所述阳离子多杀菌素衍生物结构如式(I)所示：
式(I)中：
R为H或甲基，X为阴离子，linker为式(II)、式(III)、式(IV)所示的基团，
式(II)、式(III)、式(IV)中n＝0～18。
优选地，所述阴离子X选自氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根或氢氧根。
优选地，所述阳离子多杀菌素衍生物具体为式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)、式(Ⅷ)、式(Ⅸ)、式(Ⅹ)所示的化合物：
本发明的目的之二为提供以上阳离子多杀菌素衍生物的制备方法。
所述阳离子多杀菌素衍生物的制备方法技术路线如下：
(1)制备中间体1和中间体2：
将多杀菌素溶于溶剂，并加入单质碘和乙酸钠，反应后去除溶剂并加入饱和硫代硫酸钠溶液，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体1，其中，所述多杀菌素、单质碘、乙酸钠的物质的量的比为1:(1～10):(1～10)，所述溶剂用量为每1g多杀菌素使用1～ 1000mL溶剂，所述饱和硫代硫酸钠溶液用量为每1g多杀菌素使用1～1000 mL饱和硫代硫酸钠溶液；
将多杀菌素溶于1～10mol/L硫酸溶液中反应结束后用水和溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂得中间体2；
(2)制备中间体3、中间体4和中间体5：
将中间体1溶于溶剂中，加入末端二卤代烷烃反应后去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并离纯化后得中间体3，其中，所述中间体1和末端二卤代烷烃的物质的量比为1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体1使用1～1000mL溶剂；
将中间体1溶于溶剂中，加入脂肪酰卤反应后去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体4，其中，所述中间体1和脂肪酰卤的物质的量比为1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体1使用1～1000mL溶剂；
将中间体2溶于溶剂中，加入脂肪酰卤反应后去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化得到中间体5，其中，所述中间体2和脂肪酰卤的物质的量比为1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体1使用1～1000mL溶剂；
(3)制备化合物A、化合物B和化合物C，所述化合物A、化合物B和化合物C为阳离子多杀菌素衍生物：
将中间体3、中间体4和中间体5分别溶于溶剂中，加入三苯基膦反应后去除溶剂，用正己烷/异丙醇重结晶数次，经分离纯化后得到阳离子多杀菌素的衍生物：化合物A、化合物B和化合物C，其中，所述中间体3与三苯基膦的物质的量的比为1：(1～20)，所述中间体4与三苯基膦的物质的量的比为1：(1～20)，所述中间体5与三苯基膦的物质的量的比为1：(1～20)，所述溶剂用量为每1g中间体3或中间体4或中间体5使用1～1000mL溶剂；
步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂。
步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂为乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺等；步骤(1)、(2)和(3) 中所述反应的温度为-10℃—200℃；步骤(1)、(2)和(3)中所述干燥剂为无水硫酸钠或无水氯化钙等。所述分离纯化是经硅胶柱层析分离纯化。
上述的阳离子多杀菌素衍生物能用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例1
N-去甲基多杀菌素A的制备
N-去甲基多杀菌素A的结构式
在500mL茄型瓶中，依次加入5.00g(6.83mmol)多杀菌素A和200mL 甲醇，将1.12g(13.66mmol)乙酸钠溶于1mL水中并加入反应体系，最后加入6.94g单质碘(27.32mmol)，搅拌下于70℃下回流反应12h。反应过程中用1mol/L的氢氧化钠溶液保持反应液pH＝8～9。旋转蒸发除去甲醇，加入100mL饱和硫代硫酸钠溶液，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥4h。减压旋转蒸发脱去溶剂后经硅胶(200目～300 目)柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(甲醇):V(三乙胺)＝10:1:0.1]纯化得N-去甲基多杀菌素A为淡黄色固体3.96g，收率81％。m.p.81～89℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)，δ：6.78(s,1H),5.89(d,J＝9.8Hz,1H),5.81(d, J＝9.8Hz,1H),4.89～4.84(m,1H),4.73～4.64(m,1H),4.53～4.47(m, 1H),4.36～4.29(m,1H),3.69～3.62(m,1H),3.59～3.55(m,4H), 3.53～3.45(m,10H),3.35～3.26(m,1H),3.17～3.09(m,2H),3.06～ 2.99(m,1H),2.92～2.84(m,1H),2.51(s,3H),2.45～2.32(m,3H),2.31～ 2.23(m,1H),2.23～2.12(m,2H),2.02～1.90(m,2H),1.83～1.71(m, 1H),1.62～1.40(m,9H),1.35(d,J＝6.1Hz,4H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H),1.19 (d,J＝6.7Hz,4H),0.98～0.88(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR (100MHz,CDCl3)，δ：202.76,172.56,147.57,144.08,129.33,128.78, 103.12,95.40,82.24,81.01,80.85,77.68,76.05,74.45,67.91,60.95,60.59, 59.01,57.70,49.42,47.58,46.02,41.50,41.15,37.36,36.26,34.29,34.19, 33.11,30.42,30.11,28.37,27.35,21.50,19.04,17.79,16.24,9.37； HR-ESI-MS：C40H63NO10[M+H]+，计算值718.453 02，测定值718.452 39。
实施例2
N-去甲基多杀菌素D的制备
N-去甲基多杀菌素D的结构式
按实例1，用多杀菌素D代替多杀菌素A，得白色固体3.8g，收率77％。 HR-ESI-MS：C41H65NO10[M+H]+，计算值731.460 85，测定值731.460 39。
实施例3
17-O-Psa多杀菌素A的制备
17-O-Psa多杀菌素A的结构式
在250mL单颈瓶中，依次加入5g(6.83mmol)多杀菌素A和100mL 新制1mol/L H2SO4，搅拌下于80℃下反应4h。停止反应，冷却至室温，抽滤，用新制1mol/L H2SO4溶液(500mL)洗涤滤渣。收集滤渣，加入100mL 水，用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。减压旋转蒸发脱去溶剂后得17-O-Psa多杀菌素A为白色固体3.9g，收率95％。
实施例4
17-O-Psa多杀菌素D的制备
17-O-Psa多杀菌素D的结构式
按实例3，用多杀菌素D代替多杀菌素A，得白色固体4.0g，收率 99％。
实施例5
N-脱甲基-N-(3-溴丙基)多杀菌素A的制备
N-脱甲基-N-(3-溴丙基)多杀菌素A的结构式
在50mL单颈瓶中，依次加入1g(1.39mmol)中间体化合物1和20mL 乙腈，再加入385mg(2.78mmol)碳酸钾和426μL(4.18mmol)1,3-二溴丙烷，搅拌下于45℃下反应24h。停止反应，冷却至室温，抽滤除去碳酸钾固体，旋转蒸发除去乙腈，加入50mL水，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥4h。减压旋转蒸发脱去溶剂后经硅胶(200 目～300目)柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1]纯化得N- 脱甲基-N-(3-溴丙基)多杀菌素A为白色固体122mg，收率10％。
实施例6
N-脱甲基-N-(3-溴丙基)多杀菌素D的制备
N-脱甲基-N-(3-溴丙基)多杀菌素D的结构式
按实例5，用多杀菌素D代替多杀菌素A，得白色固体121mg，收率 10％。
实施例7
N-脱甲基-N-(6-溴己基)多杀菌素A的制备
N-脱甲基-N-(6-溴己基)多杀菌素A的结构式
按实例5，用1,6-二溴己烷代替1,3-二溴丙烷，得白色固体304mg，收率 25％。
实施例8
N-脱甲基-N-(氯乙酰基)多杀菌素A的制备
N-脱甲基-N-(氯乙酰基)多杀菌素A的结构式
在25mL单颈瓶中，依次加入500mg(0.70mmol)中间体化合物1和 10mL二氯甲烷，称取288mg(2.09mmol)碳酸钾加入反应体系，量取157μL (2.09mmol)氯乙酰氯加入反应体系，搅拌下于室温下反应12h。停止反应，抽滤除去碳酸钾固体，加入100mL水，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。减压旋转蒸发脱去溶剂后经硅胶(200目～300目)柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1]纯化得淡黄色固体420mg，收率76％。
实施例9
17-O-溴丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa的制备
17-O-溴丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa的结构式
在50mL单颈瓶中，依次加入1.10g(1.82mmol)17-O-Psa多杀菌素A 和30mL二氯甲烷，称取0.50g(3.65mmol)碳酸钾加入反应体系，量取423 μL 4-溴丁酰氯(3.65mmol)加入反应体系，搅拌下于室温下反应12h。停止反应，抽滤除去碳酸钾固体，加入100mL水，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。减压旋转蒸发脱去溶剂后经硅胶(200 目～300目)柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝4:1]纯化得白色固体0.62g，收率46％。
实施例10
17-O-溴丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa的制备
17-O-溴丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa的结构式
按实例9，用17-O-Psa多杀菌素D代替17-O-Psa多杀菌素A，得白色固体0.60g，收率44％。
实施例11
17-O-碘丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa的制备
17-O-碘丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa的结构式
在25mL单颈瓶中，依次加入292mg(0.39mmol)17-O-溴丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa和10mL丙酮，称取118mg(0.79mmol)碘化钠加入反应体系，搅拌下于50℃下反应6h。停止反应，冷却至室温，抽滤除去析出的 NaBr固体，旋转蒸发除去丙酮，加入10mL水，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥4h。减压旋转蒸发脱去溶剂后经硅胶(200 目～300目)柱层析[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]纯化得淡黄色固体213mg，收率69％。
实施例12
17-O-碘丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa的制备
17-O-碘丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa的结构式
按实例11，用17-O-溴丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa代替17-O-溴丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa，得淡黄色固体220mg，收率71％。
实施例13
N-脱甲基-N-(3-三苯基膦)丙基多杀菌素A溴化季磷盐的制备
N-脱甲基-N-(3-三苯基膦)丙基多杀菌素A溴化季磷盐的结构式【式(Ⅴ)】
在25mL单颈瓶中，依次加入200mg(0.24mmol)N-脱甲基-N-(3-溴丙基)多杀菌素A和15mL乙腈，称取125mg(0.48mmol)三苯基膦加入反应体系，搅拌下于85℃下回流反应3d。旋转蒸发除去乙腈，用正己烷和异丙醇[V(正己烷)：V(异丙醇)＝3:1]重结晶两次后经Sephadex LH20凝胶柱层析(洗脱剂：甲醇)纯化得白色固体102mg，收率39％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92-7.85(m,6H),7.85-7.79(m,3H),7.76-7.70(m,6H),6.78(s, 1H),5.90(d,J＝10.0Hz,1H),5.81(d,J＝10.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.72-4.65 (m,1H),4.40(d,J＝9.0Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.08-3.94(m,1H),3.89-3.77 (m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.59-3.56(m,4H),3.54-3.46(m,10H),3.33-3.25(m, 1H),3.18-3.10(m,2H),3.06-3.00(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.83-2.71(m,2H), 2.42(d,J＝12.6Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.13-2.06(m,3H), 1.98-1.91(m,2H),1.83-1.72(m,3H),1.61-1.58(m,8H),1.32-1.26(m,6H), 1.25-1.22(m,1H),1.20-1.17(m,4H),1.16-1.13(m,3H),0.92-0.88(m,1H),0.84 (t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.74,172.54,147.50,144.07, 135.11,133.78,130.63,129.35,128.82,95.44,82.28,81.05,77.73,76.07,67.95, 60.93,59.01,57.72,49.46,47.61,46.06,41.52,41.17,37.39,36.30,34.29,30.17, 28.37,21.44,17.81,16.28,9.36；HR-ESI-MS:C61H83BrNO10P[M-Br]+计算值1020.57 491测定值1020.57 568.
实施例14
N-脱甲基-N-(3-三苯基膦)丙基多杀菌素D溴化季磷盐的制备
N-脱甲基-N-(3-三苯基膦)丙基多杀菌素D溴化季磷盐的结构式【式(Ⅹ)】
按实例13，用N-脱甲基-N-(3-溴丙基)多杀菌素D代替N-脱甲基-N-(3- 溴丙基)多杀菌素A，得白色固体100mg，收率34％。HR-ESI-MS: C62H85BrNO10P[M-Br]+计算值1034.59056测定值1034.59 032.
实施例15
N-脱甲基-N-(3-三苯基膦)己基多杀菌素A溴化季磷盐的制备
N-脱甲基-N-(3-三苯基膦)己基多杀菌素A溴化季磷盐的结构式【式(Ⅵ)】
在25mL单颈瓶中，依次加入300mg(0.34mmol)N-脱甲基-N-(6-溴己基)多杀菌素A和15mL乙腈，称取178mg(0.68mmol)三苯基膦加入反应体系，搅拌下于85℃下回流反应3d。旋转蒸发除去乙腈，用正己烷和异丙醇[V(正己烷)：V(异丙醇)＝3:1]重结晶一次后经Sephadex LH20凝胶柱层析(洗脱剂：甲醇)纯化得白色固体254mg，收率65％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90-7.84(m,6H),7.84-7.79(m,3H),7.75-7.70(m,6H),6.78(s, 1H),5.89(d,J＝9.5Hz,1H),5.81(d,J＝10.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.71-4.65(m, 1H),4.43(s,1H),4.36-4.30(m,1H),3.84(s,2H),3.67-3.61(m,1H),3.58-3.55(m, 4H),3.53-3.46(m,10H),3.33-3.26(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.05-3.00(m,1H), 2.91-2.85(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.21-2.12(m,3H), 2.00-1.91(m,2H),1.72-1.64(m,9H),1.58-1.46(m,8H),1.31-1.28(m,4H), 1.24-1.22(m,4H),1.20-1.18(m,4H),0.95-0.87(m,1H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.79,172.46,147.50,144.08,135.05,133.74, 133.64,130.59,130.47,129.34,128.81,118.68,117.82,95.43,82.26,81.03,80.76, 77.71,76.06,67.93,60.92,59.01,57.70,49.44,47.60,46.04,41.50,41.16,37.38, 36.29,34.32,34.21,30.13,28.37,23.02,22.52,21.46,17.81,16.25,9.35； HR-ESI-MS:C64H89BrNO10P[M-Br]+计算值1062.62 186测定值1062.62 097.
实施例16
N-脱甲基-N-[(2-三苯基膦)乙酰基]多杀菌素A氯化季磷盐的制备
N-脱甲基-N-[(2-三苯基膦)乙酰基]多杀菌素A氯化季磷盐的结构式【式(Ⅷ)】在25mL单颈瓶中，依次加入300mg(0.38mmol)N-脱甲基-N-(氯乙酰基) 多杀菌素A和15mL乙腈，称取198mg(0.76mmol)三苯基膦加入反应体系，搅拌下于85℃下回流反应3d。旋转蒸发除去乙腈，用正己烷和异丙醇[V (正己烷)：V(异丙醇)＝3:1]重结晶一次后经SephadexLH20凝胶柱层析(洗脱剂：甲醇)纯化得白色固体204mg，收率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.97-7.88(m,6H),7.77-7.70(m,3H),7.68-7.61(m,6H),6.78(s,1H),5.89(d,J ＝9.6Hz,1H),5.84-5.78(m,1H),4.87(s,1H),4.71-4.63(m,1H),4.51-4.42(m, 1H),4.36-4.29(m,1H),3.59-3.55(m,4H),3.54-3.45(m,10H),3.35-3.30(m,2H), 3.16-3.09(m,2H),3.05-2.99(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.71(s,1H),2.45-2.37 (m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.85-1.67(m, 8H),1.60-1.42(m,8H),1.31-1.27(m,4H),1.23(d,J＝6.0Hz,2H),1.19-1.14(m, 3H),0.99(d,J＝6.0Hz,2H),0.94-0.87(m,1H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ202.71,172.53,164.95,147.41,144.15,134.37,133.97, 129.96,129.34,128.81,120.13,119.41,103.54,102.98,95.48,82.29,81.08,80.57, 77.75,76.09,67.95,60.91,59.00,57.71,49.46,47.62,46.04,41.51,41.17,37.39, 36.30,34.24,30.85,30.07,28.38,28.02,26.51,24.86,21.49,18.25,17.98,17.81, 16.14,9.33；HR-ESI-MS:C60H79ClNO11P[M-Cl]+计算值1020.53 853测定值1020.54 498.
实施例17
17-O-(4-三苯基膦)丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa碘化季磷盐的制备
17-O-(4-三苯基膦)丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa碘化季磷盐的结构式【式(Ⅶ)】
在25mL单颈瓶中，依次加入232mg(0.29mmol)17-O-碘丁酸酯-多杀菌素A-17-Psa和15mL丙酮，称取155mg(0.59mmol)三苯基膦加入反应体系，搅拌下于60℃下回流反应3d。旋转蒸发除去丙酮，用正己烷和异丙醇[V(正己烷)：V(异丙醇)＝3:1]重结晶两次后经Sephadex LH20凝胶柱层析(洗脱剂：甲醇)纯化得淡黄色固体145mg，收率48％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92-7.86(m,6H),7.84-7.80(m,3H),7.75-7.70(m,6H),6.83(s, 1H),5.91-5.87(m,1H),5.82-5.78(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.86(s,1H), 4.71-4.64(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.07-3.91(m,2H),3.57-3.55(m,4H), 3.52-3.46(m,10H),3.43-3.39(m,1H),3.15-3.09(m,2H),3.06-3.01(m,1H), 2.98-2.88(m,3H),2.45-2.40(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.23-2.15(m,1H), 1.99-1.91(m,3H),1.78-1.68(m,3H),1.65-1.46(m,4H),1.41-1.33(m,2H),1.30 (d,J＝6.5Hz,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H),0.95-0.88(m,1H),0.82(t,J＝7.5Hz, 3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.58,172.81,172.42,147.93,143.75, 135.07,133.88,130.60,129.44,128.81,118.50,117.64,95.51,82.28,81.01,77.80, 76.14,75.66,67.98,60.88,59.02,57.75,49.54,47.68,46.15,45.31,41.45,41.14, 37.43,36.34,34.35,33.38,33.20,32.68,30.16,28.14,22.15,21.64,20.82,18.18, 17.85,16.81,9.37；HR-ESI-MS:C55H70IO10P[M-I]+计算值921.47 011测定值 921.47 021.
实施例18
17-O-(4-三苯基膦)丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa碘化季磷盐的制备
17-O-(4-三苯基膦)丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa碘化季磷盐的结构式【式(Ⅸ)】
按实例17，用17-O-碘丁酸酯-多杀菌素D-17-Psa代替17-O-碘丁酸酯- 多杀菌素A-17-Psa，得淡黄色固体140mg，收率45％。HR-ESI-MS: C56H72IO10P[M-I]+计算值935.48576测定值935.48 583.
抗肿瘤活性活性实验
(1)胰酶消化对数期人乳腺癌MCF-7细胞或结肠癌细胞HCT116,终止后离心收集，制成细胞悬液。
(2)接种细胞：根据细胞增长速率以每孔100μL体积设置好细胞密度，接种 96孔板，设置4个复孔，同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜， DMSO终浓度<0.1％)。待细胞贴壁后以0μmol/L、6.25μmol/L、12.5 μmol/L、25μmol/L、50μmol/L的浓度梯度对多杀菌素类似物进行处理。
(3)培养细胞：在37℃、5％CO2的饱和湿度下，培养48h。
(4)显色：每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养4h后弃去孔内培养液，每孔加入100μL DMSO，于脱色摇床上振荡10min,使结晶物充分融解。
(5)比色：选490nm波长，校正波长630nm，用酶联免疫检测仪测定各孔吸光度，记录结果,计算抑制率。
计算IC50值，结果见表1。
表1：被测化合物对乳腺癌MCF-7细胞和结肠癌HCT116细胞的增殖抑制活性，以多杀菌素A为阳性对照.(IC50值,单位μM)
肿瘤细胞 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 多杀菌素A
MCF-7 2.37 0.56 2.28 5.62 3.41 4.32 32.98
HCT116 1.18 2.14 0.76 1.83 1.16 6.25 41.32

Claims (7)

1.阳离子多杀菌素衍生物，其特征在于，所述阳离子多杀菌素衍生物结构如式(I)所示：
式(I)中：
R为H或甲基，X为阴离子，linker为式(II)、式(III)、式(IV)所示的基团，
式(II)、式(III)、式(IV)中n＝0～18。
2.如权利要求1所述的阳离子多杀菌素衍生物，其特征在于，所述阴离子X选自氯、溴、碘、硫酸氢根、甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根或氢氧根。
3.如权利要求1所述的阳离子多杀菌素衍生物，其特征在于，所述阳离子多杀菌素衍生物具体为式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)、式(Ⅷ)、式(Ⅸ)、式(Ⅹ)所示的化合物：
4.如权利要求1所述阳离子多杀菌素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备中间体1和中间体2：
将多杀菌素溶于溶剂，并加入单质碘和乙酸钠，反应后去除溶剂并加入饱和硫代硫酸钠溶液，用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体1，其中，所述多杀菌素、单质碘、乙酸钠的物质的量的比为1:(1～10):(1～10)，所述溶剂用量为每1g多杀菌素使用1～1000mL溶剂，所述饱和硫代硫酸钠溶液用量为每1g多杀菌素使用1～1000mL饱和硫代硫酸钠溶液；
将多杀菌素溶于1～10mol/L硫酸溶液中反应结束后用水和溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂得中间体2；
(2)制备中间体3、中间体4和中间体5：
将中间体1溶于溶剂中，加入末端二卤代烷烃反应后去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体3，其中，所述中间体1和末端二卤代烷烃的物质的量比为1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体1使用1～1000mL溶剂；
将中间体1溶于溶剂中，加入脂肪酰卤反应后去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化后得中间体4，其中，所述中间体1和脂肪酰卤的物质的量比为1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体1使用1～1000mL溶剂；
将中间体2溶于溶剂中，加入脂肪酰卤反应后去除溶剂，加入水后用溶剂萃取数次，合并萃取液，加入干燥剂干燥，旋干溶剂并分离纯化得到中间体5，其中，所述中间体2和脂肪酰卤的物质的量比为1:(1～10)，所述溶剂用量为每1g中间体1使用1～1000mL溶剂；
(3)制备化合物A、化合物B和化合物C，所述化合物A、化合物B和化合物C为阳离子多杀菌素衍生物：
将中间体3、中间体4和中间体5分别溶于溶剂中，加入三苯基膦反应后去除溶剂，用正己烷/异丙醇重结晶数次，经分离纯化后得到阳离子多杀菌素的衍生物：化合物A、化合物B和化合物C，其中，所述中间体3与三苯基膦的物质的量的比为1：(1～20)，所述中间体4与三苯基膦的物质的量的比为1：(1～20)，所述中间体5与三苯基膦的物质的量的比为1：(1～20)，所述溶剂用量为每1g中间体3或中间体4或中间体5使用1～1000mL溶剂；
步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂为质子性溶剂或非质子性溶剂；
上述步骤(1)至(3)涉及到的中间体及化合物结构式如下：
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)、(2)和(3)中所述溶剂为乙醇、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；步骤(1)、(2)和(3)中所述反应的温度为-10℃—200℃；步骤(1)、(2)中所述干燥剂为无水硫酸钠或无水氯化钙。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)、(2)和(3)中所述分离纯化是经硅胶柱层析分离纯化。
7.如权利要求1至3任一项所述的阳离子多杀菌素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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