CN102190694A

CN102190694A - 多杀菌素衍生物、制备方法及其作为杀虫剂的用途

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Publication number: CN102190694A
Application number: CN2010101230568A
Authority: CN
Inventors: 刘苏友; 李明; 欧晓明; 裴晖; 刘丽君; 王希忠
Original assignee: Central South University
Current assignee: Central South University
Priority date: 2010-03-12
Filing date: 2010-03-12
Publication date: 2011-09-21
Anticipated expiration: 2030-03-12
Also published as: CN102190694B

Abstract

本发明涉及通式I的N-羟基(或胺基)取代烷基-多杀菌素衍生物、及其制备方法。本发明还涉及该化合物及其盐的杀虫杀螨活性及其用于农作物的保护、卫生害虫和园林害虫的防治。

Description

多杀菌素衍生物、制备方法及其作为杀虫剂的用途

发明领域

本发明涉及通过多杀菌素化合物的化学修饰所生成的化合物。本发明的化合物化合物具有杀虫活性。

发明背景

多杀菌素类化合物(spinosyns)是土壤放线菌刺糖多抱菌Saccharopolysporaspinosa在培养介质下经有氧发酵后的次级代谢产物。多杀菌素属大环内酯类化合物，它包含一个有多个手性碳四核环系(Macrolide tetracycle)，大环上9-羟基和17-羟基分别连结着两个不同的六元糖，其中17位连接的是一个氨基糖(Forosamine sugar)，在9-位上连接的是一个鼠李糖(Rhamnose sugar)。四核环系由一个5，，6，5-顺-反-反-三环系统稠合一个十二元大环内酯组成，其中含有一个α，β-不饱和酮和一个独立的双键。当环6位取代为氢时，为多杀菌素A，在混合物中占85-90％，当环6位取代基为接甲基时，则为多杀菌素D，在混合物中占10-15％左右。到目前为止已发现和分离出它包括Spinosyn A，B，C，D，E，F，G，K，L，M，N，O，P，Q，R，S，T，U，V，W等20多个衍生物。

目前商品化品种有多杀菌素Spinosyns(多杀菌素A和多杀菌素D的混合物)，第二代多杀菌素类杀虫剂Spinetoram.后者由生物方法制备的粗产品多杀菌素L和J的混合物经过半合成方法而得，即通过多杀菌素J的5，6位双键选择性还原，及鼠李糖3’位O-乙基化得到其主要成份，通过多杀菌素L鼠李糖3’位O-乙基化得到其次要组份.

多杀菌素化合物可有效地控制鳞翅目、双翅目和缨翅目害虫。它可以很好地防治鞘翅目和直翅目中某些大量吞食叶片的害虫种类。多杀菌素对烟芽夜蛾、棉铃虫、甜菜夜蛾、斜纹夜蛾、粉纹夜蛾、小菜蛾和水稻二化螟等鳞翅目幼虫有很高的活性，它们是相当环保的，具有令人感兴趣的毒理学性质。

美国专利No.5362634公开了天然多杀菌素在C-21上被甲基或乙基取代的衍生物，美国专利申请No.60/153513披露了天然丁烯基多杀菌素在C-21上3-4碳链取代的衍生物。通过复分解反应可制备C-21位不同取代基的多杀菌素衍生物(John Daeuble，ThomasC.Sparks，Peter Johnson，Paul R.Graupner，Bioorganic & Medicinal Chemistry17(2009)4197-4205)。美国专利No.6001981A，WO 9700265A公开开了多杀菌素化合物的化学合成修饰，包括结构中的氨基糖和鼠李糖及大环的化学修饰。

发明概述

本发明提供式结构通式(I)化合物

其中，

R1为H，1-5个碳烷烃基，1-5个碳烯基，1-5个碳炔基；

R2为H，-CH2OH，-CH2SH，CH2X，CH2OR7，CH2SR7或-CH2NR8R9，其中X为卤素(氯，溴，氟和碘)；R7为H，1-5碳的烷烃基(饱和烷基、烯烃基、炔烃基)；R8，R9可同时或单独为H，1-5碳的烷烃基(饱和烷基、烯烃基、炔烃基)；NR8R9也可组合为哌啶，四氢吡咯，吗啉，哌嗪，哌啶基；

R3为H，脂肪烃酰基，芳香烃酰基，N，N-取代氨基甲酰基；

R4为

其中，R10，R11和R12可同时或分别独立为氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，烯丙基等烷基基团

R5为氢，甲基

R6是取代的2-5碳链烷基，如乙基，1-丁烯基，1-丙烯基，1-环丁基，正丁基，3-羟基-1-丁烯基

A-B为-CH2CH2-，-CH＝CH-，

本发明提供结构通式(I)化合物的制备方法

本发明的化合物是以天然存在的N-烷基多杀菌素衍生物或从天然多杀菌素化学制备的N-烷基多杀菌素衍生物为原料，通过化学合成方法制备得到。本发明所涉及的合成修饰包括对天然的多杀菌素结构中的鼠李糖、forosamine糖和通过对分子氢化还原、N-烷基化等反应。本发明所涉及的原料和中间体N-脱甲基多杀菌素衍生物来自天然的多杀菌素，或是通过对天然多杀菌素结构中的鼠李糖O-烷基化、forosamine糖的N-脱烷基化或大环结构中双键还原氢化等反应制备而得。

以天然的17-位氨基糖多杀菌素或半合成N-去甲基胺基糖多杀菌素衍生物(如多杀菌素B，或直接经多杀菌素A通过化学N-脱甲基方法制备多杀菌素B))原料，在有机溶剂中，和1-3当量的卤代脂肪醇，1-2当量的碱和催化量的碘化物反应，反应温度为0-150℃。TLC跟踪反应直至反应完全，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用乙酸乙酯溶解所得固体，加入水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体N-羟烷基取代多杀菌素衍生物。后者进一步与酰基化合物反应，可得到酯类化合物(见合成路线1)

合成路线1

天然或半合成的N-去甲基多杀菌素衍生物在有机溶剂中，与1-2当量的环氧氯丙烷反应，反应温度从室温到回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，得黄白色固体N-(3-氯-2-羟丙基)-去甲多杀菌素。后者溶于有机溶剂，和1-3当量的有机胺溶液反应，反应温度加热至回流。TLC跟踪反应直至反应完全，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用乙酸乙酯溶解所得固体，加入水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。进一步纯化可经过柱层析完成(洗脱剂组成EA∶MeOH∶Et₃N＝1~20∶1~10∶0~2)(见合成路线2)

合成路线2

上述制备的N-(3-氯-2-羟丙基)-去甲多杀菌素溶于有机溶剂，在惰性气体保护下向上述溶液中加入1-2当量的巯基化合物与1-2当量的碱，反应温度从室温到有回流。TLC跟踪反应直至反应完全，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用氯仿溶解所得固体，加入水洗涤，水层用有机溶剂萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经石油醚∶乙酸乙酯＝0~10∶10~1)过柱后可得化合物(见合成路线3)。

合成路线3

本发明结构通式(I)化合物的杀虫杀螨活性及其农作物的保护，卫生害虫和园林害虫的防治中的应用

杀昆虫与杀螨活性

结构通式(I)化合物可用于控制昆虫和螨虫。

这些化合物对大量昆虫和螨虫显示活性。更具体地，这些化合物对下列昆虫显示活性：鳞翅目，例如甜菜夜蛾、烟芽夜蛾、苹果皮小卷蛾和cabbage looper。该目的其他典型成员包括southern armyworm，黄地老虎，透窝蛾科(clothes moths)，印度谷斑螟，卷蛾，棉铃夜蛾(corn earworm)，棉铃夜蛾(cotton bollworm)，欧洲玉米螟，mported cabbageworm，红铃麦蛾，距袋蛾，革天幕毛虫，sodwebworm和fall armywormo。这些化合物还对鞘翅目成员(甲虫和象鼻虫，例如马铃薯叶甲，spotted and striped cucumber beetles，日本弧丽金龟和(bollweevil)和双翅目成员(the true flies，例如，家蝇，蚊子，实蝇，stableand horn flies和潜蝇)显示活性。

这些化合物还对半翅目成员、同翅目成员(例如呀虫、角顶叶蝉、飞虱、whiteflies，scales和mealybugs)，缨翅目成员(thrips)、直翅目成员(例如蜚镰科、grasshoppers和crickets)、蚤目成员(蚤)等翅目成员(白蚁)和膜翅目蚁科成员(蚁)显示活性。

其中，本发明提供的化合物对棉红蜘蛛和粘虫特别有效。

这些化合物对两点叶螨显示活性，它是蛛形纲螨目成员。该目的其他典型成员包括植物寄生虫，例如柑橘全爪螨、苹果全爪螨和citrus flat mite，和动物寄生虫，例如猫痴螨、马疹螨、绵羊疹螨、鸡皮刺螨、禽疙螨、鸡疙螨和犬蠕形螨。

在一种优选的实施方式中，本发明涉及抑制鳞翅目易感昆虫的方法，包含向植物施用昆虫灭活有效量的根据本发明的结构通式(I)化合物。本发明的另一种优选实施方式涉及抑制动物中双翅目biting flies的方法，包含将害虫抑制有效量的结构通式(I)化合物对动物口服、肠胃外或局部给药。本发明的另一种优选实施方式涉及抑制螨目(Acarina)螨的方法，包含向螨所在地施用瞒灭活量的结构通式(I)化合物。

可能的话，本文所公开化合物的酸加成盐也可用于农作物保护。酸加成盐可以从所公开的式(1)化合物制备。化合物的盐是利用本领域技术人员熟知的标准盐制备技术制备的。特别有用的酸加成盐包括但不限于通过与有机酸和无机酸的标准反应所生成的盐，例如硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、胆酸、粘酸、谷氨酸、樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。

昆虫筛选

试验浓度

普筛：粘虫：1000mg/L，蚕豆蚜：500mg/L，棉红蜘蛛：500mg/L。

初筛：粘虫：100mg/L、25mg/L、6.25mg/L，蚕豆蚜：100mg/L、25mg/L、6.25mg/L，棉红蜘蛛：100mg/L、25mg/L、6.25mg/L。

药剂配制

原药：用万分之一电子天平称取所需量；

溶剂：N，N二甲基甲酰胺(DMF)，0.2％(v/v)；

乳化剂：Tween 80，0.2％(g/v)；

加入清水稀释到所需浓度。

试验方法

参照《农药生物活性评价SOP》

粘虫普筛采用喷雾法。在垫有滤纸的培养皿(Φ90mm)中，放入大小基本一致的玉米叶段，再接入三龄幼虫10头，放到Potter喷雾塔下进行喷雾。喷雾量1ml/10头，2次重复。处理完毕，放到恢复室内培养。定时进行观察。72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率(％)。

粘虫初筛采用浸叶片法。把玉米叶用剪刀剪成大小基本一致的玉米叶片，将玉米叶片在供试药液中浸渍10秒后，放入垫有保湿滤纸的培养皿(直径90mm)中，每皿放入5个叶片，等自然晾干后，再挑选饥饿了4h的粘虫3龄幼虫到培养皿中，每皿不低于10头，3次重复，处理完毕，盖上皿盖，置于观察室内培养，72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率。

蚕豆蚜采用浸渍法。将带有3日龄蚕豆若蚜的蚕豆苗剪下，在配制好的药液中浸渍10秒后取出，插到吸足水的海绵上，罩上马灯罩，每处理2次重复。处理完毕，放到恢复室内培养，定时进行观察，72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率(％)。

棉红蜘蛛采用浸渍法。将带有红蜘蛛的蚕豆苗剪下，在配制好的药液中浸10秒后取出，用滤纸吸去植株及螨体周围多余的药液，插到装水已封口的烧杯上，每处理2次重复。处理完毕，放到恢复室内培养，定时进行观察，72h后检查并记载死亡情况，计算死亡率(％)。

调查方法和生物活性评价方法

调查方法

72h后检查试虫死亡情况，并进行记录，试虫死亡判断标准为：以镊子轻轻接触试虫无反应计为死亡。

生物活性评价方法

死亡率在90％以上为A级，70～90％之间为B级，50～70％之间为C级，在0～50％之间为D级。活性达到A级进入初筛。

实例1

多杀菌素B的制备

多杀菌素B

操作：在装有温度计的三颈瓶中放入多杀菌素A 6.0g，加入160ml甲醇搅拌至全溶。向上述溶液中加入3.36g醋酸钠，2.2ml水搅拌均匀后移入油浴中，温度计控温45-50℃。向上述溶液中一次性加入碘3.11g，溶液立刻变为棕红色，用1N氢氧化钠溶液调pH＝8-9。约2.5h后多杀菌素基本消失。冷却至室温，旋干溶剂后加入30ml水，用40mlx3乙酸乙酯萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后旋干得5.4g泡沫状固体。用EA∶MeOH∶Et₃N＝10∶1∶0.2过柱，得白色固体4.8g(80％).δ(ppm，CHCl₃)：6.77(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.86(s，1H)，4.68(m，1H)，4.46(d，1H)4.30(m，1H)，3.65(m，1H)，3.40-3.60(m，13H)，3.27(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H)，2.43(s，3H)，2.40(dd，1H)，2.27(dd，1H)，2.17(m，1H)，1.92(q，1H)，1.20-1.60(m，21H)，0.92(m，1H)，0.80(t，3H)

实例2

N-2-羟乙基多杀菌素B的制备(化合物1)

化合物1

操作：取实例1中制备的多杀菌素B 0.2g(0.278mmol)置于25ml单颈瓶中，加入5ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。将0.04ml(0.556mmol)氯乙醇，0.08三乙胺(0.556mmol)和20mg碘化钠滴入上述溶液中，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用乙酸乙酯溶解所得固体，加入水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1过柱后得白色固体0.12g(50％)。δ(ppm，CHCl₃)：6.77(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.86(s，1H)，4.68(m，1H)，4.44(d，1H)4.31(m，1H)，3.64(m，1H)，3.40-3.60(m，16H)，3.28(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H)，2.62(t，2H)，2.40(dd，1H)，2.42(dd，1H)，2.27(dd，1H)，2.22(s，3H)，2.17(m，1H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，21H)，0.92(m，1H)，0.80(t，3H)

实例3

N-(2-乙酰氧基)乙基多杀菌素B的制备(化合物28)

化合物28

操作：取50mg实例2制备的N-2-羟乙基多杀菌素B(0.065mmol)置于10ml干燥的单颈瓶中，加入5ml无水氯仿，搅拌至全溶。向上述溶液中加入乙酸酐10X10^-3ml(0.098mmol)，三乙胺14X10^-3ml(0.098mmol)，移入油浴中加热至回流。约15h原料反应基本完全。加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后，减压旋去溶剂，得白色固体。经石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2过柱后得白色固体0.40mg(80％)。1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.76(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.85(s，1H)，4.68(m，1H)，4.41(d，1H)4.31(m，1H)，4.10(m，2H)，3.64(m，1H)，3.40-3.60(m，14H)，3.28(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H)，2.64(m，2H)，2.40(dd，1H)，2.42(dd，1H)，2.27(dd，1H)，2.26(s，3H)，2.17(m，1H)，2.06(s，3H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，21H)，0.92(m，1H)，0.82(t，3H)

实例4

N-(3-氯-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物4)

操作：取0.26g实例1中制备的多杀菌素B(0.36mmol)置于25ml单颈瓶中，加入5ml甲醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中滴入0.10ml环氧氯丙烷，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，得黄白色固体。经石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1过柱后得白色固体0.18g(60％).1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.77(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.86(s，1H)，4.68(m，1H)，4.44(d，1H)4.31(m，1H)，3.88(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.64(m，1H)，3.40-3.60(m，19H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H)，2.62(t，2H)，，2.42(dd，2H)，2.40(dd，1H)，2.27(dd，1H)，2.21(s，3H)，2.17(m，1H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，21H)，0.92(m，1H)，0.80(t，3H)

实例5

N-(3-N，N-二甲基-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物5)

操作：取实例4中制备50mg N-(3-氯-2-羟丙基)-多杀菌素B(0.062mmol)置于10ml单颈瓶中，加入3ml甲醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中加入254mg(0.186mmol)二甲胺水溶液，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用乙酸乙酯溶解所得固体，加入水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经EA∶MeOH∶Et₃N＝9∶1∶0.05过柱后得白色玻璃状物质25mg(50％)。1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.77(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.86(s，1H)，4.67(m，1H)，4.42(d，1H)4.31(m，1H)，3.76(m，1H)，3.63(m，1H)，3.40-3.60(m，16H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H)，2.62(t，2H)，，2.50(dd，1H)，2.22-2.45(m，14H)，2.20(s，3H)，2.17(m，1H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，21H)，0.92(m，1H)，0.80(t，3H)

实例6

N-(3-(1-吗啉基)-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物10)

操作：取100mg N-(3-氯-2-羟丙基)-多杀菌素B(0.123mmol)置于25ml单颈瓶中，加入5ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中加入32mg(0.369mmol)吗啡啉，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用氯仿溶解所得固体，加入水洗涤，水层用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经EA∶MeOH：＝8∶1过柱后得白色玻璃状物质70mg(65％)。1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.77(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.86(s，1H)，4.67(m，1H)，4.42(d，1H)4.31(m，1H)，3.84(m，1H)，3.75(m，5H)，3.63(m，1H)，3.40-3.60(m，17H)，3.29(m，1H)，3.12(m，2H)，3.01(m，1H)，2.87(m，1H)，2.62(t，2H)，2.22-2.45(m，14H)，2.20(s，3H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，21H)，1.12(d，3H)，0.92(m，1H)，0.80(t，3H)

实例7

N-3-丙酸甲酯多杀菌素B的制备(化合物28)

操作：(1)取3-氯丙酸1.0g，加入25ml干燥的单颈瓶中，加入10ml甲醇搅拌至全部溶液。在冰浴下(0℃)向上述溶液中缓慢滴加二氯亚砜1.5ml，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应4h。停止反应后减压加热50℃蒸去二氯亚砜及甲醇，剩余少量无色透明液体。将其溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二次，取有机层，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液旋去溶剂，得无色透明液体0.67g。

(2)取0.2g实例1中制备的多杀菌素B(0.278mmol)和前述制得的3-氯丙酸甲酯置于25ml单颈瓶中，加入5ml甲醇，常温搅拌至全溶。再加入三乙胺0.12ml(0.833mmol)和50mg碘化钠入上述溶液中，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用乙酸乙酯溶解所得固体，加入水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1过柱后得白色固体80mg(40％).1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.76(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.86(s，1H)，4.68(m，1H)，4.42(d，1H)4.31(m，1H)，3.67(s，3H)，3.62(m，1H)，3.40-3.60(m，15H)，3.28(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.87(m，1H)，2.72(m，2H)，2.43(t，2H)，2.42(dd，1H)，2.20(s，3H)，2.17(m，1H)，1.92(q，1H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，21H)，0.92(m，1H)，0.80(t，3H)

实例8

N-(3-(1-哌嗪基)-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物12)

操作：取50mg N-(3-氯-2-羟丙基)-多杀菌素B(0.123mmol)置于25ml单颈瓶中，加入5ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中加入32mg(0.369mmol)无水哌嗪，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用氯仿溶解所得固体，加入水洗涤，水层用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经EA∶MeOH：＝6∶1过柱后得白色物质35mg

实例9

N-(3-(N，N-二乙基)-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物6)

操作：取50mg N-(3-氯-2-羟丙基)-多杀菌素B(0.123mmol)置于25ml单颈瓶中，加入5ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中加入38μl(0.369mmol)二乙胺，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用氯仿溶解所得固体，加入水洗涤，水层用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经EA∶MeOH：＝10∶1过柱后得白色物质30mg.

实例10

N-(3-(N-甲基)-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物9)

操作：取50mg N-(3-氯-2-羟丙基)-多杀菌素B(0.123mmol)置于25ml单颈瓶中，加入5ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中加入70μl(0.369mmol)甲胺醇溶液，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用氯仿溶解所得固体，加入水洗涤，水层用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经EA∶MeOH：＝10∶1过柱后得白色物质30mg.1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.76(s，1H)，5.86(dd，1H)，5.81(dd，1H)，4.85(s，1H)，4.67(m，1H)，4.42(d，1H)4.30(m，1H)，3.75(m，1H)，3.63(m，1H)，3.40-3.60(m，14H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.86(m，1H)，2.62(t，2H)，，2.51(dd，1H)，2.22-2.45(m，7H)，2.20(s，3H)，2.17(m，1H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，19H)，0.91(m，1H)，0.80(t，3H)

实例11

N-2-(N，N-二甲基甲酰氧基)乙基多杀菌素B的制备(化合物3)

操作：取50mg实例2制备的N-2-羟乙基多杀菌素B(0.065mmol)置于10ml干燥的单颈瓶中，加入5ml无水氯仿，搅拌至全溶。向上述溶液中加入N，N-二甲氨基甲酰氯10X10^-3ml(0.098mmol)，三乙胺14X10^-3ml(0.098mmol)，移入油浴中加热至回流。约15h原料反应基本完全。加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后，减压旋去溶剂，得白色固体。经石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2过柱后得白色固体35mg.1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.76(s，1H)，5.88(dd，1H)，5.80(dd，1H)，4.85(s，1H)，4.68(m，1H)，4.41(d，1H)4.31(m，1H)，4.07(m，2H)，3.64(m，1H)，3.40-3.60(m，12H)，3.28(m，1H)，3.13(m，2H)，3.02(m，1H)，2.84(m，7H)，2.64(m，2H)，2.44(dd，1H)，2.15-2.42(m，6H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，21H)，0.92(m，1H)，0.82(t，3H)

实例12

N-(3-(1-四氢吡咯)-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物7)

操作：取150mg N-(3-氯-2-羟丙基)-多杀菌素B(0.369mmol)置于25ml单颈瓶中，加入10ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中加入90μl(1.10mmol)四氢吡咯，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用氯仿溶解所得固体，加入水洗涤，水层用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经EA∶MeOH：＝8∶1过柱后得白色物质110mg

实例13

N-(3-(1-哌啶基)-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物8)

操作：取150mg N-(3-氯-2-羟丙基)-去甲多杀菌素(0.369mmol)置于25ml单颈瓶中，加入15ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。向上述溶液中加入110μl(1.10mmol)四氢吡咯，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用乙酸乙酯溶解所得固体，加入水洗涤，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经EA∶MeOH：＝10∶1过柱后得白色物质100mg.1H-NMRδ(ppm，CHCl₃)：6.76(s，1H)，5.86(dd，1H)，5.81(dd，1H)，4.86(s，1H)，4.67(m，1H)，4.42(d，1H)4.31(m，1H)，3.84(m，1H)，3.63(m，1H)，3.40-3.60(m，15H)，3.29(m，1H)，3.12(m，2H)，3.01(m，1H)，2.87(m，1H)，2.10-2.50(m，16H)，1.70-2.00(m，5H)，1.20-1.60(m，19H)，1.12(d，4H)，0.92(m，1H)，0.80(t，3H)

实例14

N-(3-(羟乙基硫醚)-2-羟基)丙基多杀菌素B的制备(化合物11)

操作：取150mg N-(3-氯-2-羟丙基)-多杀菌素B(0.369mmol)置于25ml单颈瓶中，加入15ml无水乙醇，常温搅拌至全溶。氮气保护下向上述溶液中加入80μl(1.10mmol)巯基乙醇与55μl三乙胺(0.369mmol)，移入油浴中加热至回流。反应完全后，停止反应，冷却至室温。减压旋去溶剂，用氯仿溶解所得固体，加入水洗涤，水层用氯仿萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥过滤后，减压旋干得白色固体。经石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2过柱后得白色固体105mg。

实例15

化合物杀虫活性测定

试验浓度

普筛：粘虫：1000mg/L，蚕豆蚜：500mg/L，棉红蜘蛛：500mg/L。

原药：用万分之一电子天平称取所需量；溶剂：N，N二甲基甲酰胺(DMF)，0.2％；乳化剂：Tween80，0.2％；加入清水稀释到所需浓度。

部分化合物杀虫活性筛选结果见表1和表2

表1.新化合物杀虫活性普筛结果(72h)

表2新化合物杀虫活性初筛结果(72h)

本发明化合物对多种农作物害虫有效，特别是对棉红蜘蛛和粘虫有极高的活性。如其中多个化合物对粘虫的活性在6.25pp浓度下有100％杀死率；对棉红蜘蛛的活性在25ppm浓度下杀死率将近80％，6.25pp浓度下有60％杀死率，与文献报道的多杀菌素的相应活性相比，本发明的化合物活性强于多杀菌素。

Claims

1.结构通式(I)化合物或其可以接受的盐或前药：

结构通式(I)

其中，

R1为H，1-5个碳烷烃基，1-5个碳烯基或1-5个碳炔基；

R2为H，-CH2OH，-CH2SH，CH2X，CH2OR7，CH2SR7或-CH2NR8R9，其中X为卤素；

R7为H，1-5碳的饱和烷基、烯烃基或炔烃基；R8，R9可同时或单独为H，1-5碳的饱和烷基、烯烃基或炔烃基；NR8R9也可组合为哌啶，四氢吡咯，吗啉，哌嗪或哌啶基；

R3为H，脂肪烃酰基，芳香烃酰基或N，N-取代氨基甲酰基；

R4为

其中，R10，R11和R12可同时或分别独立为氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基或烯丙基；

R5为氢，甲基；

R6是取代的2-5碳链烷基；

A-B为-CH2CH2-，-CH＝CH-。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：

R1为H，1-5个碳烷烃基；

R2为H，，CH2X，CH2SR7或-CH2NR8R9；R7为1-5碳的饱和烷基；R8，R9可同时或单独为1-5碳的饱和烷基；NR8R9也可组合为哌啶，四氢吡咯，吗啉，哌嗪或哌啶基；

R3为H，脂肪烃酰基，或N，N-取代氨基甲酰基；

R4为

其中，R10，R11和R12可同时或分别独立为甲基；R5为氢，甲基；

R6是取代的2-5碳链烷基；

A-B为-CH＝CH-。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物选择下列具体化合物：

4.权利要求1或2或3中化合物的制备方法，选择如下方法：

(1)以天然的17-位氨基糖多杀菌素或半合成N-去甲基胺基糖多杀菌素衍生物(如由多杀菌素A发生N-脱甲基反应制备)为原料，在有机溶剂中，和1-3当量的卤代脂肪醇，1-2当量的碱和催化量的碘化物反应，反应温度为0-150℃。TLC跟踪反应直至反应完全。或

(2)天然或半合成的N-去甲基多杀菌素衍生物在有机溶剂中，与1-2当量的环氧氯丙烷(R-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷反应或二者混合消旋物)反应，反应温度从室温到回流；反应完全后，冷却至室温；除溶剂，得黄白色固体N-(3-氯-2-羟丙基)-去甲多杀菌素；将N-(3-氯-2-羟丙基)-去甲多杀菌素溶于有机溶剂，和1-3当量的有机胺溶液反应，反应温度为室温至回流；或

(3)天然或半合成的N-去甲基多杀菌素衍生物在有机溶剂中，与1-2当量的环氧氯丙烷(R-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷反应或二者混合消旋物)反应，反应温度从室温到回流；反应完全后，冷却至室温；除溶剂，得黄白色固体N-(3-氯-2-羟丙基)-去甲多杀菌素；N-(3-氯-2-羟丙基)-去甲多杀菌素溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下向和1-2当量的巯基化合物与1-2当量的碱，反应温度从室温到回流。TLC跟踪反应直至反应完全。

5.权利要求1、2或3所述的化合物在制备杀虫剂中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的杀虫剂是针对鳞翅目、鞘翅目，半翅目成员、同翅目、缨翅目、直翅目、蚤目、等翅目和膜翅目的昆虫。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的杀虫剂是针对粘虫，蚜虫，红蜘蛛，两点叶螨、柑橘全爪螨、苹果全爪螨、citrus flat mite，、猫痴螨、马疹螨、绵羊疹螨、鸡皮刺螨、禽疙螨、鸡疙螨和犬蠕形螨。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所说的杀虫剂是针对棉红蜘蛛和粘虫。