JP4554158B2 - 有害生物防除性スピノシン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は天然の有害生物防除性生成物（ｐｅｓｔｉｃｉｄａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の新規な群の類似体（ａｎａｌｏｇｓ）及びこの化合物を産生するサッカロポリスポラ属の種（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｅｃｉｅｓ）の新規な突然変異体（ｍｕｔａｎｔｓ）に関する。
天然に産生されるスピノシン（ｓｐｉｎｏｓｙｎ）化合物は、１２又は１４員大環状ラクトンに融合された５，６，５−三環式環系からなる。スピノシン類は典型的にはＣ−９において中性糖（ｎｅｕｔｒａｌ ｓｕｇａｒ）（ラムノース）により置換されており、そしてＣ−１７において第２糖、好ましくはアミノ置換された糖（例えばフォロサミン（ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ））（非特許文献１、非特許文献２参照）のみならず中性糖（非特許文献２参照）によっても置換されている。第２糖が存在しない場合には、化合物は擬似アグリコン（ｐｓｅｕｄｏａｇｌｙｃｏｎｅ）と呼ばれ、又は中性糖（ラムノース）が存在しない場合には、化合物はリバース擬似アグリコン（ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｓｅｕｄｏａｇｌｙｃｏｎｅ）と呼ばれてきた。２つの異なる種類のスピノシン類が知られており、即ちスピノシン類及びブテニル−スピノシン類である。これらの２つの種類のスピノシン類は、Ｃ−２１において大環状環に結合した炭素テール（ｃａｒｂｏｎ ｔａｉｌ）の置換において異なる。特許文献１に開示されている天然のスピノシン類はＣ−２１においてメチル又はエチルで置換されているが、特許文献２に開示されている天然のブテニルスピノシン類は、Ｃ−２１において種々の酸化レベルの３〜４個の炭素の鎖で置換されている。
スピノシン類（Ａ８３５４３）は、菌株（ｓｔｒａｉｎｓ）ＮＲＲＬ１８５３７、１８５３８、１８５３９、１８７１９、１８７２０、１８７４３及び１８８２３及びそれらの誘導体を包含するサッカロポリスポラ・スピノサ（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐｉｎｏｓａ）ＮＲＲＬ１８３９５の誘導体により産生される。スピノシンの更に好ましい命名法は、スピノシンＡ１７−Ｐｓａ、スピノシンＤ１７−Ｐｓａ等として擬似アグリコンとして表すこと及びスピノシンＡ９−Ｐｓａ、スピノシンＤ９−Ｐｓａ等としてリバース擬似アグリコンとして表すことである（非特許文献１参照）。このファミリーの既知の構成員は、因子（ｆａｃｔｏｒｓ）又は成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）として言及されており、そして各々は同定文字名称を与えられている。これらの化合物は以後スピノシンＡ、Ｂ等として言及される。スピノシン化合物はクモ形類動物（ａｒａｃｈｎｉｄｓ）、線虫（ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）及び昆虫（ｉｎｓｅｃｔｓ）、特に、鱗翅目（Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ）及び双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ）の種の防除に有用でありそしてそれらは極めて環境に優しく且つ魅力的な毒物学的プロフィルを有する。
特許文献１及び対応する特許文献３はスピノシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＪを開示している。特許文献４はスピノシンＬ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｓ及びＴを開示している。特許文献５及び６はスピノシンＫ、Ｏ、Ｐ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹ及びそれらの誘導体を開示している。スピノシン化合物に対する多数の合成変性が特許文献７及び８に開示されているとおりなされた。
もっと最近では、関連したマクロリド（ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）の新しいファミリーがサッカロポリスポラ属の種ＬＷ１０７１２９（ＮＲＲＬ３０１４１）から単離された。今日までに同定された菌株ＮＲＲＬ３０１４１により産生された特定の化合物は表Ｉに列挙されている。
Figure 0004554158
Figure 0004554158
Figure 0004554158
＊Ｒ３は下記式（３ａ）〜（３ｃ）の１つを有する基である
Figure 0004554158
＊＊Ｒ９は下記の式（９ａ）〜（９ｉ）の１つを有する基である。
Figure 0004554158
ブテニルスピノシン類は、表Ｉに名前を挙げられておりそして以後構造頭字語“ｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ”、ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＩ”、“ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＩＩ“及びそれらの誘導体により以後表される。これらの場合に、Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは適当に置換されたマクロリド構造（Ｉ：Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；ＩＩ：Ｒ５＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ又はＯＨ；ＩＩＩ：Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝ＯＨ）を表し、‘ｆｏｒ’はＣ−１７における糖（ｆｏｒ＝フォロサミン（ｆｏｒｏｓａｍｉｎｅ））を表しそして‘ｒｈａｍ’はＣ−９における糖（Ｒ＝トリ−Ｏ−メチルラムノース）を表す。１４員のマクロリド環を有する一般式（２）を有する菌株ＮＲＲＬ３０１４１により産生される第２の型のマクロリド構造は、以後ＩＶと呼ばれそして完全にグリコシル化された化合物は“ｆｏｒ−ｒｈａｍ−ＩＶ”と呼ばれる。式（１）及び（２）のブテニルスピノシン化合物はクモ形類動物、線虫及び昆虫、特に鱗翅目及び双翅目の種の防除に有用でありそしてそれらは極めて環境に優しく且つ魅力的な毒物学的プロフィルを有する。
ブテニルスピノシン類は、Ｃ−２１位置における広範な変性、Ｃ−８におけるヒドロキシル化、及びＣ−１７におけるフォロサミンに替わる中性糖を包含する替わりの糖の置換を包含するスピノシン系列からの多数の変体（ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ）を示す。更に、化合物（３１）はＣ−１７及びＣ−９に結合したフォロサミン及びラムノースを有する１４員大環状環に融合された５，６，５−三環式環系を有する。
米国特許第５，３６２，６３４号 米国特許出願第６０／１５３，５１３号 ヨーロッパ特許出願公開第３７５３１６Ａ１号 ＷＯ９３／０９１２６ ＷＯ９４／２０５１８ 米国特許第５，６７０４，４８６号 米国特許第６，００１，９８１号 ＷＯ９７／００２６５ Ｋｉｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１ Ｌｅｗｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００
本発明は、３０１４１．２、３０１４１．３、３０１４１．４、３０１４１．５、３０１４１．８及び３０１４１．１３と命名されたサッカロポリスポラ属の種（Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ ｓｐ）の新規な単離された菌株を提供する。
本発明は、適当な培地中でこれらの菌株を培養することにより産生されうる新規な系列のブテニル−スピノシン化合物であって、下記一般式 （１Ａ）
Figure 0004554158
式中、
Ｒ３は
Figure 0004554158
から選ばれる基であり、
Ｒ４は水素原子又はヒドロキシル基であり、
Ｒ５は水素原子又はメチル基であり、
Ｒ８は１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−１−ブテニル、ブタン−３−オン、１，２−エポキシ−ブチル又は１−プロペニルであり、そして Ｒ９は水素原子又は
Figure 0004554158
から選ばれる基であり、
但し、
ａ）Ｒ３が式（３ｂ）又は（３ｃ）の基であり、Ｒ４及びＲ５がＨでありそしてＲ８が１−ブテニルである場合には、Ｒ９はＨでもなく式（９ａ）の基でもないものとし、そして
ｂ）Ｒ３が式（３ａ）の基である場合には、Ｒ４及びＲ５はＨであり、Ｒ８は１−プロペニルでありそしてＲ９はＨであるものとする、
を有するブテニル−スピノシン化合物も提供する。
但し書きａ）は既知の化合物６及び３０を排除する。但し書きｂ）はＲ３が式（３ａ）の基である既知の化合物を排除する。
本発明は、本発明の新規な単離された菌株を培養することにより産生されうる下記一般式（２Ａ）
Figure 0004554158
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は式（１Ａ）で定義したとおりである、
で表される新規な化合物も提供する。
上記の同定された突然変異体サッカロポリスポラ属の種の菌株を培養するすることにより産生されそして単離された式（１Ａ）及び（２Ａ）の特定の新規な化合物は表ＩＩに同定される。
Figure 0004554158
Figure 0004554158
大環状環の橋かけが変わっている２つの追加の化合物も単離された。これらの２つの化合物は下記の構造（１０）及び（１１）を有していた。
Figure 0004554158
化合物５及び６を除いて、表ＩＩに列挙された化合物のすべてはこれまでに知られているスピノシン又はブテニル−スピノシンとは構造的に異なる。更に、表Ｉの化合物５及び６は菌株ＮＲＲＬ３０１４１により産生されるけれども、それらは、単離が困難であるような少量においてその菌株により産生され、そしてこれらの化合物の使用は今まで非常に制限されていた。本願に開示された新規な菌株は、本願に開示された方法により容易に単離された量においてこれらの化合物を産生する。
菌株３０１４１．２は主生成物として化合物５及び３３を産生する。菌株３０１４１．３は主生成物として化合物６、３７、４２、４３及び４４を産生する。菌株３０１４１．４は主生成物として化合物１７、３２、３４、３５、３６及び３９を産生する。菌株３０１４１．５は主生成物として化合物６、８、４０及び４１を産生する。菌株３０１４１．８は主生成物として化合物６、３７、４４、７６、１３７、１４１、１４３、１４８、１６１、１６３、１６５及び１６６を産生する。菌株３０１４１．１３は主生成物として化合物１７及び３８を産生する。
菌株３０１０４．２、３０１４１．３及び３０１４１．４はそれらの間で主生成物として、トリ−Ｏ−メチルラムノース部分において、２’−位置又は３‘−位置又は４’−位置で又は３‘＋４’−位置又は２’＋３‘＋４’−位置の如き組み合わせにおいてＯ−脱メチル化されている（Ｏ−ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）ブテニル−スピノシン（１）の誘導体を産生する。これらは、それぞれ、化合物、５、６、３２、３７及び３３により例示される。これらの新規な菌株により産生される少量生成物は、化合物３４（４’−Ｏ−デスメチル，８−ヒドロキシ）、３５（４’−Ｏ−デスメチル、４’’−Ｎ−デスメチル）、３６（４’−Ｏ−デスメチル，６−メチル）、４３（３‘，４’−ジ−Ｏ−デスメチル，２４−デスメチル）等により例示されるとおり、親菌株３０１４１からの代謝物中に存在する他の構造的変性との組み合わせにおいて同様に脱メチル化された誘導体を包含する。かくして、当業者は、すべての組み合わせにおける、これらの菌株が本願に開示された新規なラムノース脱メチル化パターンの各々で変性された親菌株ＮＲＲＬ３０１４１中に存在する代謝物のすべてを産生することを予想するであろう。このような代謝物はブロス（ｂｒｏｔｈ）のより大きいバッチからの抽出物に関して単離を行うことにより得ることができる。従って、下記の追加の化合物を本発明の突然変異体菌株から得ることができる。
Figure 0004554158
Figure 0004554158
Figure 0004554158
菌株３０１４１．８のスケールアップは、化合物１６５（２４−ケト−２２−２３−ジヒドロ−ｆｏｒ−（３‘−Ｏ−デスメチル−ｒｈａｍ）−Ｉ）及び及び１６６（２２，２３−エポキシ−ｆｏｒ−（３‘−Ｏ−デスメチル−ｒｈａｍ）−Ｉ）により例示されるとおり、Ｃ−２１における新規な置換を有するブテニル−スピノシン（１）のいくつかの新規な誘導体の単離を可能とした。かくして当業者は、親菌株が、すべての組み合わせにおいて（表ＩＩＩｂ）、ここに開示された新規なＣ−２１変性パターンの各々で変性された親菌株ＮＲＲＬ３０１４１に存在する代謝物のすべてを産生することを予測するであろう。このような代謝物はブロスのより大きなバッチからの抽出物に関して単離を行うことにより得ることができる。
Figure 0004554158
本発明の他の観点は、菌株３０１４１．２、３０１４１．３、３０１４１．４、３０１４１．５、３０１４１．８及び３０１４１．１３から選ばれたサッカロポリスポラ属の種の菌株を適当な培地中で培養して所望の化合物を産生することを含んでなる、式（１Ａ）の化合物を製造する方法である。式（１Ａ）の化合物は、極性有機溶媒により発酵ブロスから及び菌糸体（ｍｙｃｅｌｉｕｍ）から抽出される。化合物はカラムクロマトグラフィーの如き当該技術分野で周知の技術により更に精製することができる。
菌株３０１４１．２、３０１４１．３、３０１４１．４、３０１４１．５、３０１４１．８及び３０１４１．１３は新規に発見された菌株であるので、本発明は更にこれらの微生物の生物学的に精製された培養物を提供する。新規な菌株は、下表に示された日付で、
Figure 0004554158
ｔｈｅ Ｍｉｄｗｅｓｔ Ａｒｅａ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，８１５ Ｎｏｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏｒｉａ，ＩＬ６１６０４，にブタベスト条約に従って寄託された。
以後式（１Ｂ）の化合物として示される、Ｒ９がＨ以外である式（１Ａ）の化合物は、ダニ及び昆虫、特に鱗翅目（Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ）、鞘翅目（Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）、同翅目（Ｈｏｍｏｐｔｅｒａ）及び双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ）の種の防除に有用である。それ故、これらの化合物を使用して昆虫及びダニの個体群（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）集団を減少させるための殺虫及び殺ダニ組成物及び方法もまた本発明の一部である。
式（１Ａ）の化合物は、殺虫性化合物及び殺ダニ性化合物の製造における中間体としても有用である。例えば、これらの化合物は、いかなる遊離のラムノースヒドロキシル基においてもアルキル化又はアシル化されうる。アルキル化又はアシル化は、例えば、ＷＯ９７／００２６５に記載の方法を使用して、化学的合成又は微生物による生物学的転化（ｂｉｏｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）により行うことができる。
発明の詳しい説明
培養の説明
サッカロポリスポラ属の種ＬＷ１０７１２９（ＮＲＲＬ３０１４１）から誘導された新規に単離された菌株を、７つの寒天平板培養培地（ａｇａｒ ｐｌａｔｉｎｇ ｍｅｄｉｕｍ）で増殖させ（ｇｒｏｗｎ）そして増殖、リバースカラー（ｒｅｖｅｒｓｅ ｃｏｌｏｒ）、気中菌糸産生（ａｅｒｉａｌ ｈｙｐｈａｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）、胞子塊カラー（ｓｐｏｒｅ ｍａｓｓ ｃｏｌｏｒ）及び色素産生（ｐｉｇｍｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）について比較した。更に、突然変異体を１４種の糖を発酵する能力について試験した。形態学的及び生理学的試験の両方において、米国特許出願第６０／１５３，５１３に開示されたＮＲＲＬ３０１４１と本願に開示された培養物（３０１４１．２、３０１４１．３、３０１４１．４、３０１４１．５、３０１４１．８又は３０１４１．１３）のいずれかとの間の有意な差は観察されなかった。
本発明の１つの観点は、３０１４１．３、３０１４１．５、３０１４１．８の如き３‘−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性菌株又はその３’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性突然変異体を培養することによる式（１Ａ）の化合物の製造である。「３’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性突然変異体」はＮＲＲＬ３０１４１のブテニル−スピノシン産生性菌株又は、回収可能な量の３’−Ｏ−デスメチル−ｒｈａｍ化合物を産生する能力のあるＮＲＲＬ３０１４１のＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性菌株のいずれか１つから誘導された菌株である。
本発明の他の観点は、３０１４１．２の如き２’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性菌株又はその２’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性突然変異体を培養することによる式（１Ａ）の化合物の製造である。「２’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性突然変異体」はＮＲＲＬ３０１４１のブテニル−スピノシン産生性菌株又は、回収可能な量の２’−Ｏ−デスメチル−ｒｈａｍ化合物を産生する能力のあるＮＲＲＬ３０１４１のＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性菌株のいずれか１つから誘導された菌株である。
本発明のなお更なる観点は、３０１４１．４の如き４’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性菌株又はその４’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性突然変異体を培養することによる式（１Ａ）の化合物の製造である。「４’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性突然変異体」はＮＲＲＬ３０１４１のブテニル−スピノシン産生性菌株又は、回収可能な量の４’−Ｏ−デスメチル−ｒｈａｍ化合物を産生する能力のあるＮＲＲＬ３０１４１の４’−ＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性菌株のいずれか１つから誘導された菌株である。
式（１Ａ）の化合物は、当該技術分野で周知されている種々の単離及び精製方法を使用してそれらが産生される培養培地から分離することができる。産生の経済性、最適収率及び生成物単離の容易さについて、ある種の培養培地が好ましい。例えば、大規模発酵において好ましい炭素源は、グルコースであるが、リボース、フルクトース、グリセロール、マンノース、マンニトール、リボース、可溶性デンプン、ジャガイモデキストリン、油、例えば、大豆油等も使用することができる。好ましい窒素源は綿実粉（ｃｏｔｔｏｎｓｅｅｄ ｆｌｏｕｒ）、大豆粉（ｓｏｙｂｅａｎ ｆｌｏｕｒ）、ペプトン化カゼイン（ｐｅｐｔｏｎｉｚｅｄ ｃａｓｅｉｎ）及びコーンスティープリカーである。しかし、大豆ペプトン（ｓｏｙ ｐｅｐｔｏｎｅ）、酵母エキス、酵素加水分解カゼイン、肉エキス等を使用することができる。培養培地中に導入されうる栄養無機塩は、中でも、亜鉛イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウムイオン、塩化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等を生じさせることができる慣用の可溶性塩である。必須微量元素は普通生物の増殖要件を適えるのに十分な量で培地の他の置換分中に不純物として存在するが、モリブデン、コバルト、銅、マンガン、ホウ素、鉄等を生じることができる塩を加えることができる。
通常発泡が問題であるならば、少量の消泡剤、例えば、ポリプロピレングリコール又は当業者によりよく使用される他の消泡剤を大規模発酵培地に加えることができる。更に、発泡が起こるならば油を加えることができる。
実質的な量の式（１Ａ）の化合物の製造のためには、液内好気性発酵（ｓｕｂｍｅｒｇｅｄ ａｅｒｏｂｉｃ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ）が好ましい。しかしながら、少量の式（１Ａ）の化合物は振とうフラスコ培養（ｓｈａｋｅ ｆｌａｓｋ ｃｕｌｔｕｒｅ）により得ることができる。大きな生物学的反応器（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ）の接種のためには栄養接種源（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ ｉｎｏｃｕｌｕｍ）を使用することが好ましい。栄養接種源は、液体窒素又は超低温冷蔵庫中に保存された保存培養（ｓｔｏｃｋ ｃｕｌｔｕｒｅ）からの小容積の培養培地を接種してその微生物の新たな活発に増殖する培養物を得ることにより製造される。次いで栄養培養物（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ ｃｕｌｔｕｒｅ）をより大きい生物学的反応器に移す。栄養接種培地（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ ｉｎｏｃｕｌｕｍ ｍｅｄｉｕｍ）は、発酵に使用された培地と同じであることができるが、他の培地も適当である。
式（１Ａ）の化合物は、約２４℃〜約３３℃の温度で増殖させられるときＯＤＭ−ｒｈａｍ産生性菌株により産生される。産生のための最適温度は約２８℃〜約３１℃であると思われる。深部好気性培養法において通例であるが、培地をタービンインペラーで撹拌しながら、無菌空気を底部から容器に吹き込む。一般に、通気速度（ａｅｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）は、生物により必要とされる溶解酸素のレベルを維持するのに十分であるべきである。
式（１Ａ）の化合物の産生は、ブロスの抽出物を試験することにより発酵期間中追跡することができる。産生を追跡するための好ましい方法は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるブロス抽出物の分析である。産生を追跡するための更に好ましい方法はＨＰＬＣ質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）によるブロス抽出物の分析である。分析のための適当なシステムは実施例１及び２に記載されている。
振とうフラスコ又は撹拌式反応器における産生の後、式（１Ａ）の化合物は当業者に知られている方法により発酵培地から回収することができる。ブテニル−スピノシン産生性菌株の発酵期間中に産生された化合物は菌糸体及びブロスの両方に存在する。発酵において油が存在しない場合には、式（１Ａ）の化合物のより効率のよい回収は、最初に全体のブロスをろ過して菌糸体をブロスから分離することにより達成される。式（１Ａ）の化合物は親油性であり（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ）、それ故、油が発酵において使用される場合には、実質的な量の式（１Ａ）の化合物がブロス中にありうる。
ブロスから式（１Ａ）の化合物を単離するための好ましい技術は全体のブロスに等容積のエタノールを加え、完全に抽出されるまで１〜２時間振とうさせそして遠心分離して抽出された細胞塊を分離することを含む。次いで式（１Ａ）の化合物を水性エタノール性ブロス抽出物をジクロロメタンで分配することにより抽出し、次いでこれを真空下に乾燥する。実施例４に更に詳細に記載されているとおり、乾燥されたジクロロメタン相から分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ）により式（１Ａ）の化合物が精製される。
式（１Ａ）の化合物（Ｒ９が塩基性窒素含有部分である）をブロスから単離するためのより好ましい技術は、ブロスにメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を加えることを含む。１〜２時間振とうさせた後、ブロスを遠心分離しそしてＭＩＢＫ抽出物を分離する。ＭＩＢＫ抽出物をｐＨ３の酸性水性緩衝液を使用して分配し、水性相を水酸化アンモニウムを使用してｐＨ１０に調節し、次いでジエチルエーテル（ＤＥＥ）を使用して抽出する。ＤＥＥ相を真空下に乾燥しそして式（１Ａ）の化合物を、実施例５に更に詳細記載されたとおり、分取ＨＰＬＣにより分離及び精製する。
別法として、培地成分及び菌糸体を含む培養固体（ｃｕｌｔｕｒｅ ｓｏｌｉｄｓ）は、式（１Ａ）の化合物のソースとして、抽出又は分離することなく使用することができるが、しかし好ましくは水を除去した後に使用する。例えば、式（１Ａ）の化合物の産生の後、全体の発酵ブロスを凍結乾燥、ドラム乾燥、又は共沸蒸留及び乾燥、により乾燥することができる。次いで乾燥したブロスを、例えば、それを供給予備混合物（ｆｅｅｄ ｐｒｅ−ｍｉｘ）に直接混合するか又は噴霧及び粉末のための配合物に直接混合することにより、直接使用することができる。
Ｏ−デメチル−ラムノースを含有するブテニル−スピノシン代謝物のための発酵ブロス の分析のためのＬＣ−ＵＶ法
下記のＨＰＬＣ法は式（１Ａ）の化合物及び他の成分の製造のための発酵を監視するのに有用である。
発酵ブロスの容積に等しい容積の変性エタノールを加える。混合物を１時間振とうさせ、次いで遠心分離してバルク細胞デブリス（ｂｕｌｋ ｃｅｌｌ ｄｅｂｒｉｓ）を除去する。１ｍｌのアリクオートをマイクロヒュージし（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）、次いで清澄化した抽出物を下記のＨＰＬＣシステムの１つにより分析する。
ＨＰＬＣシステム１：カラム固定相：２５０×４．６−ｍｍカラム、塩基不活化シリカゲル（ｂａｓｅ−ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）、５μｍＣ８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ８−ＢＤＳ）。移動相：下記に要約した１０ｍＭ酢酸アンモニウム−メタノール−アセトニトリル線形勾配液
Figure 0004554158
ここで溶媒Ａは１０ｍＭ酢酸アンモニウムでありそして溶媒Ｂはメタノール−アセトニトリル（１：１）である。
流速：１ｍＬ／分
検出：２４４ｎｍのＵＶ
表Ｖに要約したとおりの保持時間
Figure 0004554158
ＨＰＬＣシステム２：カラム固定相：２５０×４．６−ｍｍカラム、塩基不活化シリカゲル、５μｍＣ８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ８−ＢＤＳ）。移動相：下記に要約した１０ｍＭ酢酸アンモニウム−アセトニトリル線形勾配液
Figure 0004554158
ここで溶媒Ａは１０ｍＭ酢酸アンモニウムでありそして溶媒Ｂはアセトニトリルである。
流速：１ｍＬ／分
検出：２４４ｎｍのＵＶ
表Ｖｂに要約したとおりの保持時間
Figure 0004554158
ＨＰＬＣシステム３：カラム固定相：２５０×４．６−ｍｍカラム、塩基不活化シリカゲル、５μｍＣ１８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ１８−ＢＤＳ）。移動相：下記に要約した１０ｍＭ酢酸アンモニウム−アセトニトリル線形勾配液
Figure 0004554158
ここで溶媒Ａは１０ｍＭ酢酸アンモニウムでありそして溶媒Ｂはアセトニトリルである。
流速：１ｍＬ／分
検出：２４４ｎｍのＵＶ
表Ｖｃに要約したとおりの保持時間
Figure 0004554158
Ｏ−デメチル−ラムノースを含有するブテニル−スピノシン代謝物のための発酵ブロス の分析のためのＬＣ−ＭＳ法
ＨＰＬＣ溶離剤を分析するために取り付けられたエレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量分光計（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ（ＥＳＩ） ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を加えたことを除いては、実施例１に記載のＬＣ法が式（１Ａ）の化合物及び他の成分の産生のための発酵を監視するのに有用である。このようなシステムは、エレクトロスプレーアダクトイオンからの推定により、精製された因子の分子量を決定するためにも使用された。これらのデータは表ＶＩに要約されている。
発酵ブロスの容積に等しい容積の変性エタノールを加える。混合物を１時間振とうさせ、次いで遠心分離してバルク細胞デブリスを除去する。１ｍｌのアリクオートをマイクロヒュージし、次いで清澄化した抽出物を下記のＬＣ−ＭＳシステムの１つにより分析する。
ＨＰＬＣシステム：カラム固定相：２５０×４．６−ｍｍカラム、塩基不活化シリカゲル、５μｍＣ８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ８−ＢＤＳ）。移動相：下記に要約した１０ｍＭ酢酸アンモニウム−メタノール−アセトニトリル線形勾配液
Figure 0004554158
ここで溶媒Ａは１０ｍＭ酢酸アンモニウムでありそして溶媒Ｂはメタノール−アセトニトリル（１：１）である。
流速：１ｍＬ／分；ＭＳ：ウエイスト比（ＳＭ：ｗａｓｔｅ ｒａｔｉｏ）が約５：９５であるようにＵＶ検出器の後分割する（ｓｐｌｉｔ）。
検出：低及び高コーン電圧モードで得られた正のＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＥＳＩ） 表ＶＩＩに要約された特性質量分光法イオン
Figure 0004554158
発酵によるＯ−デメチル−ラムノースを含有するブテニル−スピノシン代謝物の製造
Ｏ−デメチル−ラムノースを含有する式（１Ａ）の代謝物は、下記した発酵培地中で、下記の菌株３０１４１．２、３０１４１．３、３０１４１．４、３０１４１．５又は３０１４１．８の１つから選ばれたサッカロポリスポラの所望の菌株の培養により産生される。１．８ｍＬの冷凍された栄養培養物（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ ｃｕｌｔｕｒｅ）を解凍し、５００ｍｌエルレンマイヤーフラスコ中で１００ｍＬの栄養培地中（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ ｍｅｄｉａ）に接種し、そして１５０ｒｐｍで４８〜７２時間振とうさせながら３０℃で増殖させた。
Figure 0004554158
振とうフラスコ発酵
５０ミリリットルの熟成第１段階種（ｍａｔｕｒｅ ｆｉｒｓｔ ｓｔａｇｅ ｓｅｅｄ）を使用して、２リットルのＴｕｎＡｉｒＴＭ発酵フラスコ中で８００ｍＬの発酵培地に接種した。式（１Ａ）の化合物の産生は、振とうフラスコ発酵においては実施例１及び２に開示されたＨＰＬＣ法により監視することができる。
Figure 0004554158
発酵は３０℃、２００ｒｐｍ（５０ｍｍストローク）に７〜１２日間維持した。
Ｂ．撹拌式反応器発酵
６０ミリリットルの熟成第１段階栄養培養物を使用して、２リットルの培養フラスコ中で１リットルの栄養培地の二次栄養培養物に接種した。この培養物を１９５ｒｐｍで振とうさせながら３０℃で４８時間インキュベーションした。熟成第２段階種を使用して、撹拌式タンク発酵容器中で７０リットルの発酵培地に接種した。発酵を３０℃、４００ｒｐｍで７〜１４日間維持した。式（１Ａ）の化合物の産生は、撹拌式タンク発酵において実施例１及び２に開示されたＨＰＬＣ法により監視することができる。
熟成発酵ビール（ｍａｔｕｒｅ ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｅｅｒ）を適当な溶媒で抽出することができ、そして代謝物を実施例４及び５に開示された塩形成及び／又はクロマトグラフィー分離により回収することができる。
中性法を使用する培養ブロスからの殺虫活性代謝物の単離
下記の実施例は、式（１Ａ）の化合物の混合物（Ｒ９がＨ及び／又は塩基性窒素含有糖の場合）を精製するとき、代謝物がいかにして単離されたかを示す。この実施例は、化合物３９及び１７を単離するのに使用された特定の方法を与えるが、これは当業者により実施されるときいかなるこのような混合物にも適用されうるであろう。
８００ｍＬの接種された培地の発酵からの菌株３０１４１．４の全培養物、即ち細胞＋ブロスは、発酵が完了した後約６００ｍＬの全容積を有していた。激しく振とうし次いで室温で２時間放置することにより、サンプルを等容積の変性エタノールで抽出した。細胞デブリスを遠心分離により除去しそして１．２リットルの５０％水性エタノール抽出物をジクロロメタン（ＤＣＭ；２×６００ｍＬ）を使用して分配した。ＤＣＭ抽出物を真空下に濃縮して残留物４７０ｍｇを得た。残留物をメタノールに溶解し、そして下記の条件下に分取ＨＰＬＣで反復した注入によりクロマトグラフィーにかけた。
ＨＰＬＣシステム：カラム固定相：２５０×１０−ｍｍカラム、塩基不活性化シリカゲル、５μｍＣ１８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ１８−ＢＤＳ）。移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム−メタノール−アセトニトリル（２５：３７．５：３７．５）。流れ条件：５ｍＬ／分イソクラチック溶離（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｅｌｕｔｉｏｎ）。検出：２４４ｎｍのＵＶ。
乾燥したＤＣＭ抽出物の半分をこの方法を使用し分取分離し（ｓｅｐａｒａｔｅｄ ｐｒｅｐａｔｉｖｅｌｙ）、約９分及び１３．５分に溶離する領域を集めた。これらを乾燥してそれぞれ、純粋な化合物３９（１．７ｍｇ）及び化合物１７（０．８ｍｇ）を得た。
酸バック抽出法を使用する培養ブロスからの殺虫活性代謝物の単離
下記の実施例は、興味のある化合物が式（１Ａ）の化合物の混合物（Ｒ９＝塩基性窒素含有糖）である場合、代謝物がいかにして単離されたかを示す。この実施例は、化合物６、３７、４２、４３及び４４を単離するのに使用された特定の方法を与えるが、これは当業者により実施されるときいかなるこのような混合物にも適用されうるであろう。
６リットルの接種された培地の発酵からの菌株３０１４１．３の全培養物、即ち細胞＋ブロスは、発酵が完了した後約５リットルの全容積を有していた。連続的に１時間振とうすることにより、サンプルをメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ；２×２．５リットル）で抽出した。細胞デブリスを遠心分離により除去した。ＭＩＢＫ抽出物を水性酢酸アンモニウム／ギ酸緩衝液（１０ｍＭ；ｐＨ３；２×１リットル）を使用して分配した。水性抽出物のｐＨを３０％水酸化アンモニウム溶液を使用して１０に調節しそして溶液をジエチルエーテル（ＤＥＥ；２×１リットル）で抽出した。該ＤＥＥを濾紙に通し、次いで真空下に乾燥して、残留物１２７ｍｇを得、これをＤＥＥ−１と呼ぶ。この残留物をメタノール（５００μＬ）に溶解しそして下記の条件下に分取ＨＰＬＣで反復した注入によりクロマトグラフィーにかけた。
ＨＰＬＣシステム：カラム固定相：２５０×１０−ｍｍカラム、塩基不活性化シリカゲル、５−μｍＣ１８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ１８−ＢＤＳ）。移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム−メタノール−アセトニトリル（２０：４０：４０）。流れ条件：５ｍＬ／分におけるイソクラチック溶離。検出：２４４ｎｍのＵＶ。
ＤＥＥ−１抽出物を、この方法を使用して分取分離し、約１０．２分、１０．８分、１３．５分及び１７．５分で溶離する領域を集めた。これらを乾燥してそれぞれ、純粋な化合物４２（０．２ｍｇ）、４３（１．９ｍｇ）、３７（２３．４ｍｇ）及び化合物６と４４の混合物（３．１ｍｇ）を得た。
上記した最初の酸性緩衝液抽出から残っているＭＩＢＫ相を濃縮して真空下に乾燥した。残留物をＤＥＥ（２００ｍＬ）に溶解しそして水（２×１００ｍＬ；１Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨ３に調節された）に対して分配した。水性相を３０％水酸化アンモニウム溶液を使用してｐＨ１０に調節しそして溶液をＤＥＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。該ＤＥＥを濾紙に通し、次いで真空下に乾燥して、残留物１２７ｍｇを得、これをＤＥＥ−２と呼ぶ。この残留物をメタノール（５００μＬ）に溶解しそして下記の条件下に分取ＨＰＬＣで反復した注入によりクロマトグラフィーにかけた。
ＨＰＬＣシステム：カラム固定相：２５０×１０−ｍｍカラム、塩基不活性化シリカゲル、５−μｍＣ１８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ１８−ＢＤＳ）。移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム−メタノール−アセトニトリル（２０：４０：４０）。流れ条件：５ｍＬ／分におけるイソクラチック溶離。検出：２４４ｎｍのＵＶ。
ＤＥＥ−２抽出物を、この方法を使用して分取分離し、約１３．５分及び１７．５分で溶離する領域を集めた。これらを乾燥してそれぞれ、純粋な化合物３７（２２．６ｍｇ）、及び化合物６と４４の混合物（１０．６ｍｇ）を得た。
ＤＥＥ−１及びＤＥＥ−２の第１段階クロマトグラフィー分離から得られた化合物混合物をプールしそして乾燥した。乾燥したサンプルをメタノール（５００μＬ）に溶解しそして下記の条件下に分取ＨＰＬＣで反復した注入によりクロマトグラフィーにかけた。
ＨＰＬＣシステム：カラム固定相：２５０×１０−ｍｍカラム、塩基不活性化シリカゲル、５−μｍＣ１８（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｃ１８−ＢＤＳ）。移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム−アセトニトリル（３０：７０）。流れ条件：５ｍＬ／分におけるイソクラチック溶離。検出：２４４ｎｍのＵＶ。
この化合物混合物を、この方法を使用して分取分離し、約１２分及び１６分で溶離する領域を集めた。これらを乾燥してそれぞれ、純粋な化合物４４（４．０ｍｇ）及び純粋な化合物６（８．４ｍｇ）を得た。
分光特性
新規成分の化学構造を核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、質量分光法（ＭＳ、表ＶＩＩに要約されている）、紫外線分光法（ＵＶ）を包含する分光法及びｆｏｒ−ｒｈａｍ−Ｉ（１）及び関連した類似体に対する比較により決定した。すべての化合物のＮＭＲスペクトルは、普通のＮＭＲ技術を使用して得られ、そして他の関連した構造由来のスペクトルと比較した。化合物と（例えば）化合物１のＮＭＲスペクトルとのいかなる差もＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ及びＨＭＢＣの如き標準逆２Ｄ ＮＭＲ（ｓｔａｎｄａｒｄ ｉｎｖｅｒｓｅ ２Ｄ ＮＭＲ）実験を使用して研究された。Ｃ−９糖置換基の誘導体を同定する目的で、使用される番号付システムは以下のとおりである。
Figure 0004554158
式（１Ａ）の化合物を同定するために使用される識別性ＮＭＲ分光特徴は下記の通りであった。化合物は１Ｈスペクトルを化合物１のそれと比較することにより容易に同定された。脱メチル化の位置は比較により容易に決定することができ、そして２ＤＮＭＲ技術の適切な使用により確認された。いかなる他の特徴（例えば、化合物３６と４０）も先に特許請求された分子（７と８）との比較により容易に同定された。ＮＭＲスペクトルの関連した変化は化合物５、６、３２、３３及び３７間のＣ−９糖のプロトンのプロトン化学シフト及び化合物１のそれらを比較することにより例示された。ダウンフィールドシフトが、メチルが存在しないすべての場合に認められた。
Figure 0004554158
殺虫及び殺ダニ活性
式（１Ｂ）の化合物（即ち、Ｒ９が糖部分である式（１Ａ）の化合物の化合物）は昆虫及びダニの防除（ｃｏｎｔｒｏｌ）に有用である。それ故、本発明の更なる観点は、昆虫又はダニの場所に昆虫又はダニ抑制量（ｉｎｓｅｃｔ− ｏｒ ｍｉｔｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）の式（１Ｂ）の化合物を施用することを含んでなる昆虫又はダニを抑制する方法を指向する。
昆虫又はダニの「場所」とは、昆虫又はダニが生息しているか又はその卵が存在する環境であって、昆虫又はダニを取り囲んでいる空気、それが食する食物、それが接触する物体を包含する環境を指す。例えば、植物摂取昆虫又はダニは、昆虫又はダニが食べ又は生息する植物部分、特に茎葉（ｆｏｌｉａｇｅ）に活性化合物を施用することにより防除されうる。
昆虫又はダニを「抑制する」という用語は、生息する昆虫又はダニの数の減少又は卵の数の減少があることを意味する。化合物により達成される減少の程度は、もちろん、化合物の施用率（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）、使用される特定の化合物及び標的昆虫又はダニの種に依存する。少なくとも昆虫不活性化量（ｉｎｓｅｃｔ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）又はダニ不活性化量（ｍｉｔｅ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）が使用されるべきである。「不活性化量」とは、処理された昆虫又はダニ集団の測定可能な減少を引き起こす量の化合物が使用されることを意味する。典型的には、約１〜約１，０００ｐｐｍ（又は０．０１〜１Ｋｇ／エーカー）の化合物が使用される。
本化合物は多数の昆虫及びダニに対する活性を示す。更に特定的には、本化合物は、鱗翅目の昆虫（ｉｎｓｅｃｔ ｏｒｄｅｒ Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ）の構成員、例えば、シロイチモジヨトウ（ｂｅｅｔ ａｒｍｙｗｏｒｍ）、オオタバコガ（ｔｏｂａｃｃｏ ｂｕｄｗｏｒｍ）、コドリンガ（ｃｏｄｌｉｎｇ ｍｏｔｈ）及びイラクサキンウワバ（ｃａｂｂａｇｅ ｌｏｏｐｅｒ）に対する活性を示す。この目の他の典型的な構成員は、サザーン・アーミーワーム（ｓｏｕｔｈｅｒｎ ａｒｍｙｗｏｒｍ）、ネキリムシ（ｃｕｔｗｏｒｍｓ）、イガ（ｃｌｏｔｈｅｓ ｍｏｔｈｓ）、ノシメマダラメイガ（Ｉｎｄｉａｎ ｍｅａｌ ｍｏｔｈ）、ハマキムシ（ｌｅａｆ ｒｏｌｌｅｒｓ）、オオタバコガの幼虫（ｃｏｒｎ ｅａｒｗｏｒｍ、ｃｏｔｔｏｎ ｂｏｌｌｗｏｒｍ）、ヨーロッパ・コーン・ボーラー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｃｏｒｎ ｂｏｒｅｒ）、モンシロチョウの幼虫（ｉｍｐｏｒｔｅｄ ｃａｂｂａｇｅ ｗｏｒｍ）、ワタアカミムシ（ｐｉｎｋ ｂｏｌｌｗｏｒｍ）、ミノムシ（ｂａｇｗｏｒｍ）、イースタンテンマクケムシ（Ｅａｓｔｅｒｎ ｔｅｎｔ ｃａｔｅｒｐｉｌｌａｒ）、シバフノメイガの幼虫（ｓｏｄ ｗｅｂｗｏｒｍ）及びアメリカ産行列毛虫ヨトウガの１種の幼虫（ｆａｌｌ ａｒｍｙｗｏｒｍ）を包含する。
本化合物は、鞘翅目（ｏｒｄｅｒ Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ）の構成員（甲虫類及びゾウムシ類、例えば、コロラドハムシ（Ｃｏｌｏｒａｄｏ ｐｏｔａｔｅ ｂｅｅｔｌｅ）、斑入り及び縞入りウリハムシ（ｓｐｏｔｔｅｄ ａｎｄ ｓｔｒｉｐｅｄ ｃｕｃｕｍｂｅｒ ｂｅｅｔｌｅｓ）、マメコガネ（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｂｅｅｔｌｅ）及びワタミハナゾウムシ（ｂｏｌｌ ｗｅｅｖｉｌ））並びに双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ）（ハエ（ｔｒｕｅ ｆｌｉｅｓ）、例えば、イエバエ（ｈｏｕｓｅ ｆｌｉｅｓ）、カ（ｍｏｓｑｕｉｔｏｅｓ）、ミバエ（ｆｒｕｉｔ ｆｌｉｅｓ）、サシバエ（ｓｔａｂｌｅ ｆｌｉｅｓ）及びツノサシバエ（ｈｏｒｎ ｆｌｉｅｓ）及びハモグリムシ（ｌｅａｆ ｍｉｎｅｒｓ））に対する活性も示す。
本化合物は、異翅目（ｏｒｄｅｒ Ｈｅｍｐｉｔｅｒａ）（異翅類（ｔｒｕｅｂｕｇｓ）、例えば、メクラカメムシ（ｐｌａｎｔ ｂｕｇｓ）、ノコギリカメムシ（ｓｔｉｎｋ ｂｕｇｓ）及びナガカメムシ（ｃｈｉｎｃｈ ｂｕｇｓ）、同翅目（Ｈｏｍｏｐｔｅｒａ）（例えば、アブラムシ（ａｐｈｉｄｓ）、ヒメヨコバイ（ｌｅａｆｈｏｐｐｅｒｓ）、ウンカ（ｐｌａｎｔｈｏｐｐｅｒｓ）、コナジラミ（ｗｈｉｔｅｆｌｉｅｓ）、カイガラムシ（ｓｃａｌｅｓ）及びコナカイガラムシ（ｍｅａｌｙｂｕｇｓ））、総翅目（Ｔｈｙｓａｎｏｐｔｅｒａ）（アザミウマ（ｔｈｒｉｐｓ））、直翅目（Ｏｒｔｈｏｐｔｅｒａ）（例えば、ゴキブリ（ｃｏｃｋｒｏａｃｈｅｓ）、バッタ（ｇｒａｓｓｈｏｐｐｅｒｓ）及びコオロギ（ｃｒｉｃｋｅｔｓ））、ノミ（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）（ｆｌｅａｓ）、等翅目（Ｉｓｏｐｔｅｒａ）（シロアリ（ｔｅｒｍｉｔｅｓ））の構成員、及び膜翅目（Ｈｉｍｅｎｏｐｔｅｒａ）又はクロヤマアリ科（Ｆｏｒｍｉｃｉｄａｅ）（アリ（ａｎｔｓ））の構成員に対する活性も示す。
本化合物は、クモガタ綱（Ａｒａｃｈｎｉｄ）又はダニ目（Ａｃａｒｉｎａ）の構成員であるナミハダニ（ｔｗｏ−ｓｐｏｔｔｅｄ ｓｐｉｄｅｒ ｍｉｔｅ）に対する活性も示す。この目の他の典型的な構成員は、植物寄生虫、例えば、ミカンハダニ（ｃｉｔｒｕｓ ｒｅｄ ｍｉｔｅ）、リンゴハダニ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｒｅｄ ｍｉｔｅ）、及びブドウヒメハダニ（ｃｉｔｒｕｓ ｆｌａｔ ｍｉｔｅ）並びに動物寄生虫、例えば、ヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）、カサブタダニ（ｓｃａｂ ｍｉｔｅ）、ヒツジカサブタダニ（ｓｈｅｅｐ ｓｃａｂ ｍｉｔｅ）、トリダニ（ｃｈｉｃｋｅｎ ｍｉｔｅ）、鱗状脚ダニ（ｓｃａｌｙｌｅｇ ｍｉｔｅ）、脱毛ダニ（ｄｅｐｌｕｍｉｎｇ ｍｉｔｅ）及び犬毛嚢ダニ（ｄｏｇ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｍｉｔｅ）を包含する。
本化合物により防除されうる特定の代表的な節足動物有害生物（ａｎｔｈｒｏｐｏｄ ｐｅｓｔｓ）は下記のもの包含する：アメリカマダニ（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ）（テキサスマダニ（Ｌｏｎｅ−ｓｔａｒ−ｔｉｃｋ））、アムブリオマ・マキュラタム（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ ｍａｃｕｌａｔｕｍ）（Ｇｕｌｆ Ｃｏａｓｔ ｔｉｃｋ）、ペルシャダニ（Ａｒｇａｓ ｐｅｒｓｉｃｕｓ）（ｆｏｗｌ ｔｉｃｋ）、オウシマダニ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（ｃａｔｔｌｅ ｔｉｃｋ）、コリオプテス属の種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ ｓｐｐ）（ヒゼンダニ（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ））、ウシニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｂｏｖｉｓ）（ｃａｔｔｌｅ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｍｉｔｅ）、イヌニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｃａｎｉｓ）（ｄｏｇ ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｍｉｔｅ）、アンダーソンカクマダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ａｎｄｅｒｓｏｎｉ）（ロッキー山紅斑熱ダニ（Ｒｏｃｋｙ Ｍｏｕｎｔａｉｎ ｓｐｏｔｔｅｄ ｆｅｖｅｒ ｔｉｃｋ）、アメリカイヌカクマダニ（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｄｏｇ ｔｉｃｋ）、ニワトリダニ（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）（ｃｈｉｃｋｅｎ ｍｉｔｅ）、イヌダニ（Ｉｘｏｄｅｓ ｒｉｃｉｎｕｓ）（ｃｏｍｍｏｎ ｓｈｅｅｐ ｔｉｃｋ）、ニワトリヒゼンダニ（Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）（ｄｅｐｌｕｍｍｉｎｇ ｍｉｔｅ）、ニワトリアシカイセンダニ（Ｋｎｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓ ｍｕｔａｎｓ）（ｓｃａｌｙ−ｌｅｇ ｍｉｔｅ）、オトビウス・メグニニ（Ｏｔｏｂｉｕｓ ｍｅｇｎｉｎｉ）（ｅａｒ ｔｉｃｋ）、ウマソロプテス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｅｑｕｉ）（ｓｃａｂ ｍｉｔｅ）、ヒツジソロプテス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）（ｓｃａｂ−ｍｉｔｅ）、（褐色イヌダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）（ｂｒｏｗｎ ｄｏｇ ｔｉｃｋ）、穿孔ヒゼンダニ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）（ｍａｎｇｅ ｍｉｔｅ）、ヤブカ（Ａｅｄｅｓ）（ｍｏｓｑｕｉｔｏｅｓ）、アノフェレス属（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）（ｍｏｓｑｕｉｔｏｅｓ）、斑蚊属（Ｃｕｌｅｓ）（ｍｏｓｑｕｉｔｏｅｓ）、クリセタ属（Ｃｕｌｉｓｅｔａ）、ウシハジラミ（Ｂｏｖｉｃｏｌａ ｂｏｖｉｓ）（ｃａｔｔｌｅ ｂｉｔｉｎｇ ｌｏｕｓｅ）、カリトロガ・ホムニボラックス（Ｃａｌｌｉｔｒｏｇａ ｈｏｍｎｉｖｏｒａｘ）（クロバエ（ｂｌｏｗｆｌｙ））、メクラアブ属の種（Ｃｈｒｙｓｏｐｓ ｓｐｐ）（メクラアブ（ｄｅｅｒ ｆｌｙ））、トコジラミ（Ｃｉｍｅｘ ｌｅｃｔｕｌａｒｉｕｓ）（ｂｅｄ ｂｕｇ）、コクリオミイヤ属の種（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ ｓｐｐ）（ラセンウジバエ（ｓｃｒｅｗｗｏｒｍ））、イヌノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ）（ｄｏｇ ｆｌｅａ）、ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）（ｃａｔ ｆｌｅａ）、ヌマカ属の種（Ｃｕｌｉｃｏｉｄｅｓ ｓｐｐ）（ユスリカ（ｍｉｄｇｅｓ）、スナバエ（ｓａｎｄｆｌｉｅｓ）、ヌカカ（ｐｕｎｋｉｅｓ ｏｒ ｎｏ−ｓｅｅ−ｕｍｓ）、ヒツジハジラミ（Ｄａｍａｌｉｎｉａ ｏｖｉｓ）（ｓｈｅｅｐ ｂｉｔｉｎｇ ｌｏｕｓｅ）、ウシバエ属の種（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｓｐｐ）（ウシバエ（ｗａｒｂｌｅ ｆｌｙ））、アトアカウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｒｒｈｏｉｄａｌｉｓ）（ｎｏｓｅ ｂｏｔ ｆｌｙ）、ウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）（ｃｏｍｍｏｎ ｈｏｒｓｅ ｂｏｔ ｆｌｙ）、ムネアカウマバエ（Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ ｎａｓａｌｉｓ）（ｃｈｉｎ ｆｌｙ）、サシバエ属の種（Ｇｌｏｓｓｉｎａ ｓｐｐ）（ツェツェバエ（ｔｓｅｔｓｅ ｆｌｙ））、ヘマトビア・イリタンス（サシバエ（ｈｏｒｎ ｆｌｙ）、バッファロフライ（ｂｕｆｆａｌｏ ｆｌｙ））、ウマジラミ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ａｓｉｎｉ）（ｈｏｒｓｅ ｓｕｃｋｉｎｇ ｌｏｕｓｅ）、ウシジラミ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｅｕｒｙｓｔｅｒｎｕｓ）（ｓｈｏｒｔ ｎｏｓｅｄ ｃａｔｔｌｅ ｌｏｕｓｅ）、ヘマトピヌス・オビルス（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｏｖｉｌｌｕｓ）（ｂｏｄｙ ｌｏｕｓｅ）、ブタジラミ（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ ｓｕｉｓ）（ｈｏｇ ｌｏｕｓｅ）、ヒドロタエア・イリタンス（Ｈｙｄｒｏｔａｅａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ｈｅａｄ ｆｌｙ）、ウシ皮膚バエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｂｏｖｉｓ）（ｂｏｍｂ ｆｌｙ）、ヒポデルマ・リネアツム（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｌｉｎｅａｔｕｍ）（ｈｅｅｌ ｆｌｙ）、ヒツジ体幹寄生ホソジラミ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｏｖｉｌｌｕｓ）（ｂｏｄｙ ｌｏｕｓｅ）、ヒツジ脚部寄生ホソジラミ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｐｅｄａｌｉｓ）（ｆｏｏｔ ｌｏｕｓｅ）、ウシホソジラミ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｖｉｔｕｌｉ（ｌｏｎｇ ｎｏｓｅｄ ｃａｔｔｌｅ ｌｏｕｓｅ）、キンバエ属の種（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｐｐ）（ｍａｇｇｏｔ ｆｌｙ）、ヒツジシラミバエ（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ ｏｖｉｎｕｓ（ｓｈｅｅｐ ｋｅｄ）、イエバエ属の種（Ｍｕｓｃａ ｓｐｐ）（イエバエ（ｈｏｕｓｅ ｆｌｙ、ｆａｃｅ ｆｌｙ））、ヒツジバエ（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）（ｎｏｓｅ ｂｏｔ ｆｌｙ）、シラミ属の種（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｓｐｐ）（ｌｉｃｅ）、サシチョウバエ属の種（Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｓ ｓｐｐ）（スナバエ（ｓａｎｄｆｌｙ））、クロキンバエ（Ｐｈｏｒｍｉａ ｒｅｇｉｎａ）（クロバエ（ｂｌｏｗｆｌｙ））、ソロフォラ属の種（Ｐｓｏｒｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ）（ｍｏｓｑｕｉｔｏ）、ケジラミ属の種（Ｐｔｈｉｒｕｓ ｓｐｐ）（ｌｉｃｅ）、サシガメ属の種（Ｒｅｄｕｖｉｕｓ ｓｐｐ）（サシガメ（ａｓｓａｓｓｉｎ ｂｕｇ））、ブヨ属の種（Ｓｉｍｕｌｉｕｍ ｓｐｐ）（ブヨ（ｂｌａｃｋ ｆｌｙ））、ソレノポテス・カピラタス（Ｓｏｌｅｎｏｐｏｔｅｓ ｃａｐｉｌｌａｔｕｓ）（小さな青いウシジラミ（ｌｉｔｔｌｅ ｂｌｕｅ ｃａｔｔｌｅ ｌｏｕｓｅ））、ストモキシス・カルシトランス（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ ｃａｌｃｉｔｒａｎｓ）（サシバエ（ｓｔａｂｌｅ ｆｌｙ））、アブ属の種（Ｔａｂａｎｕｓ ｓｐｐ）（アブ（ｈｏｒｓｅ ｆｌｙ））、テネブリオ属の種（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ ｓｐｐ）（コナムシ（ｍｅａｌｗｏｒｍ））、サシガメ属の種（Ｔｒｉａｔｏｍａ ｓｐｐ）（サシガメ（ｋｉｓｓｉｎｇ ｂｕｇｓ））。
１つの好ましい態様では、本発明は昆虫不活性化有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎｓｅｃｔ−ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）の本発明に従う式（１Ｂ）の化合物を植物に施用することを含んでなる鱗翅目の感受性昆虫（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｉｎｓｅｃｔ）を抑制する方法を指向する。本発明の他の好ましい態様は、有害生物抑制有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｅｓｔ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｍｏｕｎｔ）の式（１Ｂ）の化合物を経口的に、非経口的に又は局所的に動物に投与することを含んでなる、動物における双翅目のバイティングフライ（ｂｉｔｉｎｇ ｆｌｉｅｓ）を抑制する方法を指向する。本発明の他の好ましい態様は、ダニ不活性化量の式（１Ｂ）の化合物をダニの場所に施用することを含んでなるダニ目（ｏｒｄｅｒ Ａｃａｒｉｎａ）のダニを抑制する方法を指向する。
本明細書に開示された化合物の酸付加塩は、可能ならば、農業用製品を製造するのにも有用である。これらの塩は、例えば、式（１Ａ）の化合物を分離及び精製するのに有用である。更に、これらの塩のいくらかは増加した水溶性を有することができる。酸付加塩はＲ４がフォロサミンの如き塩基性窒素含有糖分子である式（１Ａ）に開示されたの化合物から製造することができる。特に有用な酸付加塩は、有機酸及び無機酸、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コール酸、パモ酸、粘液酸（ｍｕｃｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ぎ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイヒ酸及び同様な酸との標準的反応により形成された塩を包含するが、それらに限定はされない。
昆虫スクリーン
オオタバコガ（Ｔｏｂａｃｃｏ Ｂｕｄｗｏｒｍ）（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）及びシロイチモジヨトウ（Ｂｅｅｔ Ａｒｍｙｗｏｒｍ）（Ｓｐｏｄｐｔｅｒａ ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓ）
飼育バイオアッセイ（ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｉｏａｓｓａｙ）
卵及び幼虫段階のオオタバコガ（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ）又はシロイチモジヨトウ（Ｓｐｏｄｐｔｅｒａ ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓ）に対する試験化合物の殺虫活性を比較するために、５０ｕｌの１：１アセトン：水溶液を各サンプルに加え、次いでオービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）を使用して１時間可溶化した。次いで得られるサンプル溶液の各々（５０、１２０又は２５０ｐｐｍ）を９６ウエルのマイクロタイタープレートのウエルに適用した。各ウエルは人口の寒天をベースとする鱗翅目食餌（ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ ｄｉｅｔ）（変性されたＳｈｏｒｅｙ ｄｉｅｔ，Ｓｏｕｔｈｌａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｌａｋｅ Ｖｉｌｌａｇｅ，ＡＲ）を含有する。各サンプルを三回（ｉｎ ｔｒｐｌｉｃａｔｅ）試験した。プレートを約４時間乾燥させ、覆い、そして次の日寄生（ｉｎｆｅｓｔａｔｉｏｎ）のために保持した。処理されたプレートの各ウエルに、オオタバコガ又はシロイチモンジヨトウのいずれかの３〜５個の卵（０〜２日齢）を寄生させた（ｉｎｆｅｓｔｅｄ）。次いでプレートを綿バットで覆いそしてマイクロプレートの蓋でシールした。処理されたプレートを６〜７日間インキュベータ（８０＋％ｒｈ）中で逆さまに保持した。インキュベーション期間の後、プレートを双眼顕微鏡を使用して百分率死亡率について評価した。各サンプルのデータを三回の反復実験の平均百分率死亡率として報告した。選ばれた化合物についての結果は表ＸＩに報告する。
Figure 0004554158
殺虫組成物
式（１Ｂ）の化合物を、やはり本発明の一部である組成物の形態で適用する。これらの組成物は生理学的に許容できる不活性担体中の昆虫又はダニ不活性化量の式（１Ｂ）の化合物を含んでなる。活性成分、式（１Ｂ）の化合物は、単一の式（１Ｂ）の化合物として、２種又はそれより多くの式（１Ｂ）の化合物の混合物として又は式（１Ｂ）の化合物のいずれかとそれが産生される発酵培地の乾燥した部分との混合物として存在することができる。
組成物は、農業又は有害生物防除分野において慣用の、しかし１種又はそれより多くの化合物の存在のため新規で且つ重要な方法及び処方（ｆｏｒｍｕｌａｓ）に従って製造される。組成物は、水に分散させられるか又は更なる処理なしに使用される粉剤（ｄｕｓｔ）、毒餌又は粒状配合物（ｇｒａｎｕｌａｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態にあることができる濃厚化配合物であることができる。
化合物又は粗乾燥材料（ｃｒｕｄｅ ｄｒｉｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌ）が適用される分散液は、典型的には本化合物又は粗材料の濃厚化配合物から製造された水性懸濁液又は乳液である。水溶性又は水懸濁又は乳化可能な配合物は、固体、水和剤（ｗｅｔｔａｂｌｅ ｐｏｗｄｅｒｓ）又は乳化可能な濃厚物又は水性懸濁液として知られている液体である。水和剤は凝集させるか（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅｄ）又は密集させて（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ）水に分散性の顆粒を形成することができる。これらの顆粒は化合物又は粗乾燥材料、不活性担体及び界面活性剤の混合物を含んでなる。化合物又は粗乾燥材料の濃度は典型的には約０．１重量％〜約９０重量％である。不活性担体は典型的にはアタパルジャイトクレー、モンモリロナイトクレー及びケイソウ土又は精製されたケイ酸塩である。
界面活性剤は、典型的には水和剤の約０．５％〜約１０％を構成し、ここで界面活性剤は典型的には、スルホン化リグニン、縮合ナフタレン−スルホネート類、ナフタレン−スルホネート類、アルキルベンゼンスルホネート類、アルキルスルホネート類又は非イオン性界面活性剤、例えば、アルキルフェノール類又はそれらの混合物のエチレンオキシドアダクトである。
特許請求された化合物の乳化可能な濃厚物は典型的には液体１リットル当たり約５０〜約５００グラムの化合物の範囲にあり、これは水に非混和性の溶媒と乳化剤の混合物である不活性担体中に溶解した約１０％〜約５０％と同等である。有機溶媒はキシレンの如き有機物及び重質ナフサ及び芳香族ナフサを含む石油の高沸点ナフテレン系部分及びオレフィン系部分の如き石油留分を包含する。テルペン系溶媒−ロジン誘導体、脂肪族ケトン、例えば、シクロヘキサノン及び複合アルコールの如き他の有機物を使用することもできる。乳化可能な濃厚物のための乳化剤は典型的には混合されたイオン性及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば、本明細書に記載されたそれら又はそれらの均等物である。
本発明の水に不溶性の化合物を含有し、該化合物は典型的には約５重量％〜約５０重量％の範囲の濃度で水性ビヒクル中に分散させられている水性懸濁液を製造することができる。懸濁液は、化合物を微細に粉砕しそして水、界面活性剤及び本明細書で検討した分散剤のビヒクル中にそれを激しく混合することにより製造される。不活性成分、例えば無機塩及び合成又は天然ゴムを使用して所望されるとおりに水性ビヒクルの密度及び／又は粘度を増加させることもできる。
沈殿した流動可能物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ ｆｌｏｗａｂｌｅｓ）は、水に混和性溶媒及び界面活性剤又は界面活性ポリマー中に活性分子を溶解させることにより製造することができる。これらの配合物が水と混合されるとき、活性化合物は界面活性剤ととともに沈殿して得られる微結晶沈殿のサイズを制御する。結晶のサイズは特定のポリマー及び界面活性剤混合物の選択により制御することができる。
化合物は、土壌に施用される粒状組成物として施用することもできる。粒状組成物は典型的には式（１Ｂ）の化合物約０．５重量％〜約１０重量％を含有する。化合物は典型的にはクレー又は同等な物質である不活性担体中に分散させる。一般に、粒状組成物は、適当な溶媒に化合物を溶解し、そしてそれを望ましい粒度に予備成形された粒状担体に適用することにより製造される。粒度は典型的には約０．５ｍｍ〜３ｍｍである。粒状組成物は担体と化合物のドー（ｄｏｕｇｈ）又はペーストを形成し、一緒にした混合物を乾燥しそしてドー又はペーストを所望の粒度に粉砕することにより製造することもできる。
化合物は適当な有機溶媒と一緒にすることもできる。有機溶媒は典型的には農業工業に広く使用される無刺激な（ｂｌａｎｄ）石油である。これらの組み合わせは典型的にはスプレーとして使用される。更に典型的には、化合物は、水である液体担体中の分散液として施用される。化合物はエアゾル組成物の形態において施用することもできる。化合物は、圧力発生性推進剤混合物である不活性担体中に溶解される。エアゾル組成物は容器中にパッケージされ、その場合に混合物は噴霧弁を通して分散される。推進剤混合物は低沸点ハロカーボン、これは不活性ガスで加圧された有機溶媒又は水性懸濁液と混合されていてもよい、又はガス状炭化水素を含有する。
昆虫及びダニの場所に施用される化合物の量は決定的に重要ではなくそして当業者により容易に決定されうる。一般に、式（１Ｂ）の化合物約１０ｐｐｍ〜約５，０００ｐｐｍの濃度は所望の防除を与える。大豆及び綿の如き作物については、施用率は約０．０１〜約４ｋｇ／ｈａであり、その場合に化合物は５〜５０ガロン／Ａ噴霧配合物において施用される。化合物は、昆虫又はダニが生息しているいかなる場所にも施用することができる。このような場所は典型的には綿、大豆及び野菜、果実及び堅果類、ブドウつる、屋内植物及び観葉植物である。
本発明に従う組成物の作用は、他の、例えば、殺虫、殺ダニ及び／又は殺線虫活性成分を加えることにより相当広くすることができる。例えば、下記の化合物の１種又はそれより多くを本発明の化合物と適当に組み合わせることができる：有機リン化合物、例えば、アセフェート（ａｃｅｐｈａｔｅ）、アジンホスメチル（ａｚｉｎｐｈｏｓｍｅｔｈｙｌ）、カドゥサホス（ｃａｄｕｓａｆｏｓ）、クロレトキシホス（ｃｈｌｏｒｅｔｈｏｘｙｆｏｓ）、クロルピリホス（ｃｈｌｏｒｐｙｒｉｆｏｓ）、クマホス（ｃｏｕｍａｐｈｏｓ）、デマトン（ｄｅｍａｔｏｎ）、デメトン−Ｓ−メチル（ｄｅｍｅｔｏｎ−Ｓ−ｍｅｔｈｙｌ）、ジアジノン（ｄｉａｚｉｎｏｎ）、ジクロルボス（ｄｉｃｈｌｏｒｖｏｓ）、ジメトエート（ｄｉｍｅｔｈｏａｔｅ）、ＥＰＮ、エルトエート（ｅｒｔｈｏａｔｅ）、エトプロホス（ｅｔｈｏｐｒｏｐｈｏｓ）、エトリムホス（ｅｔｒｉｍｆｏｓ）、フェナミホス（ｆｅｎａｍｉｐｈｏｓ）、フェニトロチオン（ｆｅｎｉｔｒｏｔｈｉｏｎ）、フェンスルホチオン（ｆｅｎｓｕｌｆｏｔｈｉｏｎ）、フェンチオン（ｆｅｎｔｈｉｏｎ）、ホノホス（ｆｏｎｏｆｏｓ）、ホルモチオン（ｆｏｒｍｏｔｈｉｏｎ）、ホスチアゼート（ｆｏｓｔｈｉａｚａｔｅ）、ヘプテノホス（ｈｅｐｔｅｎｏｐｈｏｓ）、マラチオン（ｍａｌａｔｈｉｏｎ）、メタミドホス（ｍｅｔｈａｍｉｄｏｐｈｏｓ）、メチルパラチオン（ｍｅｔｈｙｌ ｐａｒａｔｈｉｏｎ）、メビンホス（ｍｅｖｉｎｐｈｏｓ）、モノクロトホス（ｍｏｎｏｃｈｒｏｔｏｐｈｏｓ）、パラチオン（ｐａｒａｔｈｉｏｎ）、ホレート（ｐｈｏｒａｔｅ）、ホサロン（ｐｈｏｓａｌｏｎｅ）、ホスメット（ｐｈｏｓｍｅｔ）、ホスファミドン（ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｏｎ）、ホスホカルブ（ｐｈｏｓｐｈｏｃａｒｂ）、ホキシム（ｐｈｏｘｉｍ）、プロフェノホス（ｐｒｏｆｅｎｏｆｏｓ）、プロパホス（ｐｒｏｐａｐｈｏｓ）、プロペタムホス（ｐｒｏｐｅｔａｍｐｈｏｓ）、プロチオホス（ｐｒｐｔｈｉｏｆｏｓ）、ピリミホス−メチル（ｐｙｒｉｍｉｐｈｏｓ−ｍｅｔｈｙｌ）、ピリミホス−エチル（ｐｙｒｉｍｉｐｈｏｓ−ｅｔｈｙｌ）、キナルホス（ｑｕｉｎａｌｐｈｏｓ）、スルプロホス（ｓｕｌｐｒｏｆｏｓ）；テブピリムホス（ｔｅｂｕｐｉｒｉｍｐｈｏｓ）、テメホス（ｔｅｍｅｐｈｏｓ）、テルブホス（ｔｅｒｂｕｆｏｓ）、テトラクロルビンホス（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｖｉｎｐｈｏｓ）、チアフェノックス（ｔｈｉａｆｅｎｏｘ）、チオメトン（ｔｈｉｏｍｅｔｏｎ）、トリアゾホス（ｔｒｉａｚｏｐｈｏｓ）及びトリクロルホン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｐｈｏｎ），カルバメート類、例えば、アルジカルブ（ａｌｄｉｃａｒｂ）、ベンジオカルブ（ｂｅｎｄｉｏｃａｒｂ）、ベンフラカルブ（ｂｅｎｆｕｒａｃａｒｂ）、ベンスルタップ（ｂｅｎｓｕｌｔａｐ）、ＢＰＭＣ、ブトキシカルボシム（ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｃｉｍ）、カルバリル（ｃａｒｂａｒｙｌ）、カルボフラン（ｃａｒｂｏｆｕｒａｎ）、カルボスルファン（ｃａｒｂｏｓｕｌｆａｎ）、クロエトカルブ（ｃｌｏｅｔｈｏｃａｒｂ）、エチオフェンカルブ（ｅｔｈｙｏｆｅｎｃａｒｂ）、フェノブカルブ（ｆｅｎｏｂｕｃａｒｂ）、フラチオカルブ（ｆｕｒａｔｈｉｏｃａｒｂ）、メチオカルブ（ｍｅｔｈｉｏｃａｒｂ）、イソプロカルブ（ｉｓｏｐｒｏｃａｒｂ）、メトミル（ｍｅｔｈｏｍｙｌ）、オキサミル（ｏｘａｍｙｌ）、ピリミカルブ（ｐｉｒｉｍｉｃａｒｂ）、プロメカルブ（ｐｒｏｍｅｃａｒｂ）、プロポクスル（ｐｒｏｐｘｕｒ）、チオジカルブ（ｔｈｉｏｄｉｃａｒｂ）及びチオフロックス（ｔｈｉｏｆｕｒｏｘ）、ピレスロイド、例えば、アクリナトリン（ａｃｒｉｎａｔｈｒｉｎ）、アレスリン（ａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、β−シフルトリン（β−ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ビフェントリン（ｂｉｐｈｅｎｔｈｒｉｎ）、ビオレスメトリン（ｂｉｏｒｅｓｍｅｔｈｒｉｎ）、シフルトリン（ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、シハロトリン（ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、λ−シハロトリン（λ−ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、γ−シハロトリン（γ−ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ））、シペルメトリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）；α−シペルメトリン（α−ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）；ζ−シペルメトリン（ζ−ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）；デルタメトリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）、エスフェンバレレート（ｅｓｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、フェンバレレート（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）、フェンフルトリン（ｆｅｎｆｌｕｔｈｒｉｎ）、フェンプロパトリン（ｆｅｎｐｒｏｐａｔｈｒｉｎ）、フルシトリネート（ｆｌｕｃｙｔｈｒｉｎａｔｅ）、フルメトリン（ｆｌｕｍｅｔｈｒｉｎ）、フルバリネート（ｆｌｕｖａｌｉｎａｔｅ）、τ−フルバリネート（τ−ｆｌｕｖａｌｉｎａｔｅ）、ハルフェンプロックス（ｈａｌｆｅｎｐｒｏｘ）、ペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、プロトリフェンブテ（ｐｒｏｔｒｉｆｅｎｂｕｔｅ）、レスメトリン（ｒｅｓｍｅｔｈｒｉｎ）、シラフルオフェン（ｓｉｌａｆｌｕｏｆｅｎ）、テフルトリン（ｔｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）、テトラメトリン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｒｉｎ）、トラロメトリン（ｔｒａｌｏｍｅｔｈｒｉｎ）、魚安全ピレスロイド（ｆｉｓｈ ｓａｆｅ ｐｙｒｅｔｈｒｏｉｄｓ）、例えば、エトフェンプロックス（ｅｔｈｏｆｅｎｐｒｏｘ）、天然ピレトリン（ｎａｔｕｒａｌ ｐｙｒｅｔｈｒｉｎ）、テトラメトリン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｒｉｎ）、ｓ−ビオアレトリン（ｓ−ｂｉｏａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、フェンフルトリン（ｆｅｎｆｌｕｔｈｒｉｎ）及びプラレトリン（ｐｒａｌｌｅｔｈｒｉｎ）、アシルレアス（ａｃｙｌｕｒｅａｓ）、他のタイプの昆虫成長調節剤及び昆虫ホルモン類似体、例えば、ブプロフェジン（ｂｕｐｒｏｆｅｚｉｎ）、クロムフェノジド（ｃｈｒｏｍｆｅｎｏｚｉｄｅ）、クロルフルアズロン（ｃｈｌｏｒｆｌｕａｚｕｒｏｎ）、ジフルベンズロン（ｄｉｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）、フェノキシカルブ（ｆｅｎｏｘｙｃａｒｂ）、フルフェノクスロン（ｆｌｕｆｅｎｏｘｕｒｏｎ）、ハロフェノジド（ｈａｌｏｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ヘキサフルムロン（ｈｅｘａｆｌｕｍｕｒｏｎ）、ヒドロプレン（ｈｙｄｒｏｐｒｅｎｅ）、ロイフェヌロン（ｌｅｕｆｅｎｕｒｏｎ）、メトプレン（ｍｅｔｈｏｐｒｅｎｅ）、メトキシフェノジド（ｍｅｔｈｏｘｙｆｅｎｏｚｉｄｅ）、ノバルロン（ｎｏｖａｌｕｒｏｎ）、ピリプロキシフェン（ｐｙｒｉｐｒｏｘｙｆｅｎ）、テフルベンズロン（ｔｅｆｌｕｂｅｎｚｕｒｏｎ）及びテブフェノジド（ｔｅｂｆｅｎｏｚｉｄｅ）、Ｎ−［３．５−ジクロロ−２−フルオロ−４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロポキシ）フェニル］−Ｎ’（２．６−ジフルオロベンゾイル）尿素、ネオニコチノイド及び他のニコチン化合物（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃｓ）、例えば、アセタミプリド（ａｃｅｔａｍｉｐｒｉｄ）、ＡＫＤ−１０２２、カルタップ（ｃａｒｔａｐ）、ＴＩ−４３５、クロチアミジン（ｃｌｏｔｈｉａｍｉｄｉｎ）、ＭＴＩ−４４６、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、ニコチン、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、チアクロプリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ）、マクロリド類（ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）、例えば、アベルメクチン類（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）、ミルベマイシン類（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ）又はスピノシン類（ｓｐｉｎｏｓｙｎｓ）、例えば、アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）、エナメクチンベンゾエート（ｅｎａｍｅｃｔｉｎ ｂｅｎｚｏａｔｅ）及びスピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）、及び他の殺虫性化合物、殺ダニ性化合物、殺軟体動物性（ｍｏｌｌｓｃｉｃｉａｌ）化合物及び殺線虫性化合物又は作用剤（ａｃｔｉｖｅｓ）、例えば、アルドリン（ａｌｄｒｉｎ）、アミトラズ（ａｍｉｔｒａｚ）、アザディラヒチン（ａｚａｄｉｒａｃｈｔｉｎ）、アゾシクロチン（ａｚｏｃｙｃｌｏｔｉｎ）、ビフェナゼート（ｂｉｆｅｎａｚａｔｅ）、ブロモプロピレート（ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌａｔｅ）、クロルジメホルム（ｃｈｌｏｒｄｉｍｅｆｏｒｍ）、クロルフェナピル（ｃｈｌｏｒｆｅｎａｐｙｒ）、クロフェンテジン（ｃｈｌｏｆｅｎｔｅｚｉｎｅ）、クロロベンジレート（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｉｌａｔｅ）、クロルダン（ｃｈｌｏｒｄａｎｅ）、シヘキサチン（ｃｙｈｅｘａｔｉｎ）、シロマジン（ｃｙｒｏｍａｚｉｎ）、ＤＤＴ、ジコホル（ｄｉｃｏｆｏｌ）、ジエルドリン（ｄｉｅｌｄｒｉｎ）、ＤＮＯＣ、エンドスルファン（ｅｎｄｏｓｕｌｆａｎ）、エトキサゾール（ｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、フェナザキン（ｆｅｎａｚａｑｕｉｎ）、フェンブタチンオキシド（ｆｅｎｂｕｔａｔｉｎ ｏｘｉｄｅ）、フェンプロキシメート（ｆｅｎｐｒｏｘｉｍａｔｅ）、β−フェンピロキシメート（β−ｆｅｎｐｙｒｏｘｉｍａｔｅ）、フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、フルベンジミン（ｆｌｕｂｅｎｚｉｍｉｎｅ）、ヘキシチアゾックス（ｈｅｘｙｔｈｉａｚｏｘ）、ＩＫＩ−２２０、インドキサカルブ（ｉｎｄｏｘａｃａｒｂ）、リンダン（ｌｉｎｄａｎｅ）、メチオカルブ（ｍｅｔｈｉｏｃａｒｂ）、メタアルデヒド（ｍｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）、メトキシクロル（ｍｅｔｈｏｘｙｃｈｌｏｒ）、ネーム（ｎｅｅｍ）、石油及び植物油、ピリダベン（ｐｙｒｉｄａｂｅｎ）、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｒｏｚｉｎｅ）、ピリミジフェン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｆｅｎ）、ロテノン（ｒｏｔｅｎｏｎｅ）、Ｓ−１８１２、Ｓ−９５３９、スピロジクロフェン（ｓｐｉｒｏｄｉｃｌｏｆｅｎ）、硫黄、テブフェンピラド（ｔｅｂｕｆｅｎｐｙｒａｄ）、テトラジホン（ｔｅｔｒａｄｉｆｏｎ）、トリアザメート（ｔｒｉａｚａｍａｔｅ）、植物からの昆虫活性抽出物、昆虫活性線虫（ｉｎｓｅｃｔ−ａｃｔｉｖｅ ｎｅｍａｔｏｄｅｓ）を含有する調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、バチルス・サブチリス（Ｂａｔｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・ツリンジエンシス（Ｂａｔｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｓ）、核ポリヘドロシスウイルス（ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｓｉｓ ｖｉｒｕｓ）又は遺伝子的に変性された（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ）もしくは自然の他の同様な生物から得ることができる調製物、並びに相乗剤（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔ）、例えば、ピペロニルブトキシド（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ ｂｕｔｏｘｉｄｅ）、セサマックス（ｓｅｓａｍａｘ）、サフロクサン（ｓａｆｒｏｘａｎ）及びドデシルイミダゾール、及びファゴスチミュラント（ｐｈａｇｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、例えば、ククルビタシン（ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ）、糖及びコアックス（Ｃｏａｘ）。
「相乗性殺虫剤混合物」に関するＷＯ００／５６１５６は、動物有害生物を防除するためのニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔｓ）又は拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）と組み合わせたある種のこれまでに知られているスピノシン化合物の使用を開示している。このような化合物の特に好ましい例はイミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、アセタミプリド（ａｃｅｔａｍｉｐｒｉｄ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、クロチアミジン（ｃｌｏｔｈｉａｍｉｄｉｎ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、チアクロピリド（ｔｈｉａｃｌｏｐｙｒｉｄ）及び化合物
Figure 0004554158
である。
ニコチン性アセチルコリン受容体の前記アゴニスト及び拮抗薬とブテニル−スピノシン化合物との混合物は動物有害生物を防除するのに同様に有用である。
「活性成分の組み合わせ」に関するＷＯ００／３５２８２は、Ａ）ベノミル（ｂｅｎｏｍｙｌ）、チオファネート−メチル（ｔｈｉｏｐｈａｎａｔｅ−ｍｅｔｈｙｌ）、アシベンゾラール（ａｃｉｂｅｎｚｏｌａｒ）、フルトラニル（ｆｌｕｔｏｌａｎｉｌ）、フラメトピル（ｆｕｒａｍｅｔｐｙｒ）、フモクサドン（ｆｕｍｏｘａｄｏｎｅ）、ミールアキシル（ｍｅａｌａｘｙｌ）、メフルオクサム（ｍｅｆｌｕｏｘａｍ）、アゾオキシストロビン（ａｚｏｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、メトミノストロビン（ｍｅｔｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、カプロパミド（ｃａｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、ジシクロシメット（ｄｉｃｙｃｌｏｃｙｍｅｔ）、トリシクラゾール（ｔｒｉｃｙｃｌａｚｏｌｅ）及びオリゼメート（ｏｒｙｚｅｍａｔｅ）よりなる群から選ばれる殺菌・カビ活性化合物（ｆｕｎｇｉｃｉｄａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ〕、並びにＢ）昆虫及び菌・カビ類を防除するための
Figure 0004554158
よりなる群から選ばれる殺虫活性化合物と組み合わせたスピノサド（ｓｐｉｎｏｓａｄ）の使用を開示している。スピノサドの替わりにブテニル−スピノシン化合物で置き換えた同様な混合物は昆虫及び菌・カビ類を防除するのに同様に有用である。
「活性成分の組み合わせ」に関するＷＯ００／３５２８６は、動物有害生物及び菌・カビ類を防除するためのＡ）
Figure 0004554158
よりなる群から選ばれる化合物及びＢ）１−［（６−クロロ−３−ビリジニル）−メチル］−Ｎ−ニトロ−２−イミダゾリジンイミンとスピノサドとの組み合わせの使用を開示している。スピノサドの替わりにブテニル−スピノシン化合物で置き換えた同様な混合物は動物有害生物及び菌・カビ類を防除するのに同様に有用である。
「土壌殺虫剤としてのスピノシン類の使用」に関するＷＯ９９／６０８５６は、昆虫を防除するために、種子を処理するため及び土壌を介して植物に施用するための又は潅漑によるある種のこれまでに既知のスピノシン類の使用を開示している。昆虫を防除するために、ブテニル−スピノシン化合物を、種子を処理するため及び土壌を介して植物に施用するため又は潅漑により同様に使用することができる。
「有害生物防除におけるマクロリドの使用」に関するＷＯ９９／３３３４３は、は、トランスジェニック作物（ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｃｒｏｐｓ）における有害生物を防除するためのスピノシン類の使用、植物繁殖物質及び有害生物による攻撃よりも後の時点で形成された植物器官を保護するためのスピノシン類の使用及び木材有害生物及び軟体動物を防除するためのスピノシン類の使用を開示している。本発明のブテニル−スピノシン化合物をこれらの目的に使用することもできる。
動物健康効用
本発明の化合物は、動物に対する有害生物である節足動物、即ち、昆虫及びクモガタ綱の動物を防除するための動物の処理にも有用である。これらの節足動物有害生物は典型的には、外表面（ｅｘｔｅｒｎａｌ（“ｅｃｔｏ”） ｓｕｒｆａｃｅ）においてそれらの宿主を攻撃し、このような有害生物を防除する作用物質は「外部寄生生物駆除剤」（“ｅｃｔｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄｅｓ”として示される。すべての動物はこのような有害生物による攻撃を受けるが、この問題は脊椎動物宿主の間で最も厳しい。人間は多くの寄生生物のための潜在力を有する宿主であり、熱帯地方及び衛生状態の悪い地方では、寄生生物感染は医療の実施において通例の問題である。寄生生物による攻撃をやはり高度に受けるのは、多数の家畜動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、バッファロ（ｂｕｆｆａｌｏ）、水牛（ｗａｔｅｒ ｂｕｆｆａｌｏ）、シカ、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ダチョウ、等である。その毛皮のために飼育されるミンク及び他の動物並びに実験室及び研究装置で使用されるラット、マウス及び他の動物と同様に、ウマ及び他の娯楽動物は寄生生物の攻撃を受ける。仲間動物、例えば、イヌ及びネコは寄生生物による攻撃を高度に受け、そしてそれらの人間との緊密な関係の故に、それらが関係している人間に対してこのような寄生は問題を提起する。魚、甲殻綱（ｃｒｕｓｔａｃｅａ）及び他の水性の種（ａｑｕａｔｉｃ ｓｐｅｄｉｅｓ）も寄生生物の攻撃を受ける。簡単に言えば、寄生は、本質的に全範囲の動物を宿主として係わらせる。
外部寄生生物の寄生による経済的負担は大きい。家畜界では、動物は飼料効率及び成長速度の減少を被る。乳及び羊毛の生産は悪くなり、そして毛、皮革及び毛皮に対する損傷がある。動物は二次の微生物感染にかかり安くなりそして更なる寄生生物の攻撃を受けやすくなる。外部寄生生物はそれらが健康及び生産にひどく不利ではない場合ですら、相当な不快感も引き起こす。
多数の寄生生物駆除剤が使用されているけれども、それらは、限定された活性スペクトル、環境的毒性、繰り返し処理の必要、及び多くの場合に外部寄生生物による抵抗を包含する種々の問題に悩まされる。それ故、新規な外部寄生生物駆除剤に対する連続した要求がある。
式（１Ｂ）の化合物は、外部寄生生物を防除するための医療必需品一式（ａｒｍａｍｅｎｔａｒｉｕｍ）における新しい手段を提供する。この態様では、本発明は、有害生物を有効量の本発明の化合物と接触させることを含んでなる、宿主動物における節足動物有害生物（ａｒｔｈｒｏｐｏｄ ｐｅｓｔ）を抑制するか又は殺す方法を指向する。
種々のハエ及びハエ幼虫、ノミ、シラミ、ダニ（ｍｉｔｅｓ）及びマダニ（ｔｉｃｋ）を包含する広範な種類の節足動物有害生物を防除するのに、式（１Ｂ）の化合物を使用することができる。化合物の外部寄生生物駆除活性は化合物が有害生物に接触するとき達成される。接触は卵、幼虫、成虫又は他の生活段階（ｌｉｆｅ ｓｔａｇｅ）であることができる。「接触」は有害生物による化合物の摂取を包含する。
外部寄生生物駆除剤を送達するための技術は当業界で周知されている。一般に、本化合物は動物の外表面に施用され、それによりそれは宿主上に既に存在している有害生物並びに化合物の有効期間内に宿主の身体に到達する有害生物に接触する。典型的には、化合物は動物の表面に噴霧されるか又は動物の表面に注がれる液体配合物において処方される。他の慣用の処理は浸漬（“ｄｉｐ”）であり、それによりウシは外部寄生生物駆除剤の希釈溶液中に実質的に浸漬されることにより処理される。いくらかの宿主及び有害生物について、配合物は、宿主にふりかけられる粉剤（ｄｕｓｔ）、動物を入浴させる際に使用されるシャンプー又はクリームであることができる。ネコ及びイヌの首輪も動物の表面に外部寄生生物駆除剤を直接送達する方法として使用される。
他の態様では、本発明の化合物を米国特許第４，２６５，８７６号に開示されている送達方法である耳タグ（ｅａｒ ｔａｇｓ）を使用して動物に本発明の化合物を送達することができる。
他の技術においては、外部寄生生物駆除剤を動物がしばしば行く場所に施用し、その結果有害生物はそれにより宿主に直接施用する場合と同じく化合物と接触する。ペットのベッドへの施用はカーペットへの施用と同じく周知である。これらはウシが袋（ｂａｇｓ）を不可避的にこする出入口に配置され、そして有害生物は本化合物と接触する。
更に他の態様では、本化合物はウシ及び他の動物の糞便中の有害生物である昆虫及びクモガタ綱の動物を防除するのに使用することができる。この態様では、化合物は経口投与され、化合物は腸管を通って移動しそして糞便中に現れる。糞便中の有害生物の防除は動物を有害生物から間接的に保護する。
化合物は当業者により知られている方法で外部寄生生物駆除剤として使用するために配合される。一般に、配合物は、本発明の化合物と１種又はそれより多くの生理学的に許容できる補助薬を含むであろう。配合物は、本活性作用剤が０．００１〜９８．０％の濃度で存在し、残りの分は生理学的に許容できる担体である濃厚化されたバージョンを包含する。このような配合物は、特に５０％未満の本化合物を有する配合物はときには直接使用することができるが、これらの配合物は他の生理学的に許容できる担体で希釈して更に希釈された処理配合物を形成することもできる。これらの後者の配合物は０．００１〜０．１％というより低い濃度で活性作用剤を含むことができる。
ヒト製薬学的効用
本発明の化合物は寄生生物、例えばシラミを防除するためのヒト薬剤としても有用である。化合物は、例えば、ＷＯ００／０１３４７に開示されているシラミを防除するための配合物において使用することができる。
シラミ類（Ａｎｏｐｌｕｒａ ｏｒ ｓｕｃｋｉｎｇ ｌｉｃｅ）は、殆どすべての群の哺乳動物に見いだされる寄生生物である。シラミ類の１５の認められたファミリーの内、２つのファミリー、ヒトシラミ科（Ｐｅｒｉｃｕｌｉｄａｅ）及びケジラミ科（Ｐｔｈｉｒｉｄａｅ）はヒトに見いだされる種を有する。ヒトジラミ（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎａｓ）はヒトに寄生するファミリーのシラミ類の唯一の種である。それはアタマジラミ（ｈｅａｄ ｌｏｕｓｅ、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎｕｓ ｃａｐｉｔｉｓ）及びときにはペディキュルス・コルポリス（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｃｏｒｐｏｒｉｓ）と呼ばれるキモノジラミ（ｂｏｄｙ ｏｒ ｃｌｏｔｈｉｎｇ ｌｏｕｓｅ）（ Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎａｓ ｈｕｍａｎａｓ）を包含する。ケジラミ（ｃｒａｂ ｌｏｕｓｅ）（Ｐｔｈｉｒｕｓ ｐｕｂｉｓ）は別個の種でありそしてヒトに寄生するファミリー、Ｐｔｈｉｒｉｄａｅの唯一の構成員である。本明細書で使用された、「ヒトジラミ」（“ｈｕｍａｎ ｌｉｃｅ ｏｒ ｌｏｕｓｅ”）という用語は、Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎａｓ又はＰｔｈｉｒｕｓ ｐｕｂｉｓの構成員を包含する。
従って、その観点の１つにおいては、本発明は、活性成分としてスピノシン又はその生理学的に許容できる誘導体又はその塩及び生理学的に許容できる担体を含んでなるヒトにおけるシラミの寄生を防除するための殺ヒトジラミ／殺卵（ｐｅｄｉｃｕｌｉｃｉｄａｌ／ｏｖｉｃｉｄａｌ）（抗シラミ（ａｎｔｉ−ｌｉｃｅ））配合物を提供する。本発明の特に有用な配合物はヘアケアー配合物である。特に有用なヘアケアー配合物はシャンプーである。本発明はヒトジラミの種を防除するためにこれらの配合物を使用する方法も提供する。これらの配合物及び方法は従来知られている抗シラミ配合物及び方法より安全でより効果的な方法においてシラミを防除する。
本発明の抗シラミ配合物は多数の方法において配合することができる。特に有用な配合物はＷＯ００／０１３４７に開示されたタイプのシャンプー、コンディショナー及びローションである。
シャンプー配合物、ヘアコンディショナー配合物又はローションに使用される場兄、スピノシン成分は約０．１％〜約３０％、好ましくは約１％〜約１０％のレベルで存在する。
特定の態様は、
Ａ．活性成分としてＲ５が式４ａ〜４ｉの１つを有する基である式１又は２の化合物又はその生理学的に許容できる誘導体又はその塩及び生理学的に許容できる担体を含んでなるヒトにおけるシラミの寄生を防除するための配合物。
Ｂ．ヘアケアー配合物である態様Ａの配合物。
Ｃ．（ａ）Ｒ５が式４ａ〜４ｉの１つを有する基である式１又は２の化合物又はその生理学的に許容できる誘導体又はその塩約０．１％〜約３０％、
（ｂ）合成界面活性剤約５％〜約３０％、
（ｃ）アミド約１％〜約７％及び
（ｄ）水
を含んでなる殺シラミシャンプー（ｐｅｄｉｃｕｌｉｃｉｄａｌ ｓｈａｍｐｏｏ）。
Ｄ．合成界面活性剤がアニオン性、両性、カチオン性、双性イオン性又は非イオン性又はその混合物である態様Ｃのシャンプー。
Ｅ．アミドがココナツモノエタノールアミド、ココナツジエタノールアミド又はそれらの混合物である態様Ｄのシャンプー。
Ｆ．非揮発性シリコーン材料約１％〜約１０％を更に含んでなる態様Ｄのシャンプー。
Ｇ．非揮発性シリコーンがポリアルキルシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、ポリエーテルシロキサンコポリマー又はそれらの混合物であり、その粘度が２５°で約１００センチポイズ〜約１５，０００，０００センチポイズである態様Ｆのシャンプー。
Ｈ．針状又は小板（ｐｌａｔｅｌｅｔ）構造を有する結晶性両親媒性材料、ポリマー材料、クレー、ヒュームド金属酸化物及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる懸濁化剤約０．５％〜約５％を更に含んでなる態様Ｇのシャンプー。
Ｉ．懸濁化剤が、長鎖Ｃ１６〜Ｃ２２アシル誘導体、脂肪酸の長鎖Ｃ１６〜Ｃ２２アルカノールアミド及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる結晶性両親媒性材料である態様Ｈのシャンプー。
Ｊ．懸濁化剤がエチレングリコールジエステルである態様Ｉのシャンプー。
Ｋ．スピノシン又はその誘導体又は塩の量が約０．２５％〜約１．５％のレベルにある態様Ｄのシャンプー。
Ｌ．ヒトに態様Ａの配合物を局所的に投与することを含んでなるヒトにおけるシラミの寄生を防除する方法。
Ｍ．シラミ寄生がアタマジラミ（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎａｓ ｃａｐｉｔｉｓ）である態様Ｌの方法。
Ｎ．シラミ寄生がキモノジラミ（Ｐｅｄｉｃｕｌｕｓ ｈｕｍａｎａｓ ｈｕｍａｎａｓ）である態様Ｌの方法。
Ｏ．シラミ寄生がケジラミ（Ｐｔｈｉｒｕｓ ｐｕｂｉｓ）である態様Ｌの方法。
Ｐ．（ａ）Ｒ５が式４ａ〜４ｉの１つを有する基である式１又は２の化合物又はその生理学的に許容できる誘導体又はその塩及び生理学的に許容できる担体を含んでなる配合物約１０ｇ〜約３０ｇを湿った髪に施用し、
（ｂ）髪及び頭皮を通して配合物を作用させ、
（ｃ）髪及び頭皮上に配合物を約６〜１０分間留まらせ、
（ｄ）水で洗うことにより髪から配合物を除去する、
段階を含んでなる、ヒトの髪を処理してシラミ及びその卵を殺しそしてシラミ及びその卵の除去を促進する方法。
Ｑ．Ｒ５が式４ａ〜４ｉの１つを有する基である式１又は２の化合物又はその生理学的に許容できる誘導体又はその塩、あるいはいずれかのもの（ｅｉｔｈｅｒ ｅｎｔｉｔｙ）を含有する配合物の、ヒトにおけるシラミを防除するための医薬の製造のための使用。

Claims (15)

  1. 式 （１Ａ）
    Figure 0004554158
     式中、
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9 は下記の組み合わせの１つで存在し、
    ここで、Ｒ3は
    Figure 0004554158
    から選ばれる基であり、Ｒ 9 は水素原子又は
    Figure 0004554158
     から選ばれる基である、
    の化合物：
    Figure 0004554158
  2. Ｒ9がＨ以外である請求項１に記載の化合物。
  3. 昆虫、ダニ又はマダニを不活性化する量の請求項２に記載の化合物を植物学的又は生理学的に許容できる担体と組み合わせて含んでなる殺虫又は殺ダニ組成物。
  4. 昆虫、ダニ又はマダニを不活性化する量の請求項２に記載の化合物を昆虫、ダニ又はマダニの生息場所（ヒトを除く）に施用することを含んでなる殺虫又は殺ダニ方法。
  5. 昆虫、ダニ又はマダニによる寄生から場所（ヒトを除く）を保護する方法であって、昆虫、ダニ又はマダニを不活性化する量の請求項２に記載の化合物を該場所（ヒトを除く）に施用することを含んでなる方法。
  6. 殺寄生虫量の請求項２に記載の化合物をヒト以外の宿主動物に投与することを含んでなるヒト以外の宿主動物に寄生する寄生虫の個体群（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）を防除する方法。
  7. 活性成分として請求項２に記載の化合物又はその生理学的に許容できる塩及び生理学的に許容できる担体を含んでなるヒトにおけるシラミの寄生を防除するための配合物。
  8. 請求項２に記載の化合物をヒト以外の宿主動物に局所的に投与することを含んでなるヒト以外の宿主動物におけるシラミの寄生を防除する方法。
  9. ＮＲＲＬ３０４２４、ＮＲＲＬ３０４２３、ＮＲＲＬ３０４２２、ＮＲＲＬ３０４３８、ＮＲＲＬ３０４２１及びＮＲＲＬ３０４３７から選ばれる菌株を、適当な培養培地中で液内好気性発酵条件下に、回収可能な量の請求項１に記載の化合物が産生されるまで培養し、そして培養培地から請求項１に記載の化合物を回収することを含んでなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
  10. ＮＲＲＬ３０４２４の生物学的に純粋な培養物。
  11. ＮＲＲＬ３０４２３の生物学的に純粋な培養物。
  12. ＮＲＲＬ３０４２２の生物学的に純粋な培養物。
  13. ＮＲＲＬ３０４３８の生物学的に純粋な培養物。
  14. ＮＲＲＬ３０４２１の生物学的に純粋な培養物。
  15. ＮＲＲＬ３０４３７の生物学的に純粋な培養物。
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