CN1130369C - 对刺糖多孢菌素化合物的合成修饰 - Google Patents

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Abstract

本发明的化合物是通过对由刺多糖孢菌产生的天然化合物进行修饰而直接或间接制备的。本发明的化合物对昆虫和螨虫具有活性。该化合物可通过修饰鼠李糖、修饰forosamine糖来制备，或从假糖苷开始，然后用非糖或不同的糖取代来制备，或修饰天然化合物或天然化合物的假糖苷的5，6，5-三环和/或12-元大环内酯部分来制备。

Description

对刺糖多孢菌素化合物的合成修饰
                           发明领域
本发明涉及通过对由刺糖多孢菌生产的刺糖多孢菌素(Spinosyn)化合物进行化学修饰所生成的化合物。所述化合物具有杀虫活性。
                           发明背景
在美国专利5362634中指定为A83543的发酵产物是一族由刺糖多孢菌生产的相关化合物，在此将该专利引入本文作为参考。这些化合物曾被称为因子或成分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、Y等(参见PCT WO93/09126和PCT WO94/20518)，后来称为刺糖多孢菌素A、B、C等。刺糖多孢菌素类化合物可用于控制蜘蛛、线虫和昆虫，特别是鳞翅目和双翅目种的。天然的刺糖多孢菌素化合物由一个与12元大环内酯环稠合的5，6，5-三环环系、天然糖(鼠李糖)和氨基糖(forosamine)组成〔参见Kirst等，(1991)，四面体通讯，32：4839〕。如果不含氨基糖，该化合物被称为A、D等的假糖苷配基，如果不含天然糖，则该化合物被称为A、D等的反假糖苷配基。更优选的命名法是将假糖苷配基称为刺糖多孢菌素A 17-Psa、刺糖多孢菌素D 17-Psa等。更优选的命名法是将反假糖苷配基称为刺糖多孢菌素A9-Psa、刺糖多孢菌素D 9-Psa等。刺糖多孢菌素化合物一般具有如下结构式：
Figure C9619563400071
Figure C9619563400081
和
Figure C9619563400092
Figure C9619563400093
天然的刺糖多孢菌素化合物可以通过培养NRRL 18719、18537、18538、18539、18719、1843和18823制得。这些培养物保藏在MidwestArea Northern Regional Research Center，Agricultural Research Service，United States Department of Agriculture，1815 North University Street，Peoria，IL 61604。
如上所述，刺糖多孢菌素化合物对鳞翅目和双翅目种特别有效。刺糖多孢菌素化合物对环境无害并且毒性范围很广。然而，在某些情况下，特别需要其残留效果比前述专利文献和出版物中公开的刺糖多孢菌素的残留效果更长。具有更长的残留效果的刺糖多孢菌素类似物可以用来控制果实蜱螨或控制苹果蠹蛾，这些害虫可以影响结梨果的植物。
发明概述
本发明涉及对由刺多糖孢菌产生的产物进行合成修饰，由此生产用于农业和动物健康的中间体和/或杀虫剂产品。对鼠李糖、forosamine进行各种合成修饰，经氢化、环氧化、还原、卤代、氧化、烷基加成、氮基团加成和大环内酯上取代基的加成和消除对分子进行合成修饰。发明详述
本发明的化合物是通过对由刺多糖孢菌产生的天然化合物进行修饰而直接或间接制备的，参见美国专利5362634(DowElanco)，该文献全文引入本文作为参考。本发明的化合物对昆虫、蜘蛛和线虫具有活性。因此，该化合物可用于制备其它化合物或将该化合物本身用于抑制或杀灭昆虫或螨虫。将抑制或杀灭量的化合物与存在昆虫或螨虫的部位接触。昆虫“部位”指昆虫或螨虫生活或其卵存在的环境，包括其周围的空气、其食物、或其接触的对象。一般将这些化合物应用到昆虫或螨虫可能会食用的植物叶子上。除非另有说明，短语或术语具有下列含义：术语“卤代烷基”指含1-4个碳原子的烷基，其中至少有一个卤原子与碳原子相连。术语“卤素”指Cl、F、Br或I。术语“烷酰基”指含1-4个碳原子的烷基，其中至少有一个羰基与该烷基相连。术语“烷基羟基氨基”指具有下式的取代基：其中R10和R11彼此独立地是含1-4个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷酰基。术语“保护的羟基”指取代的甲醚，如但不限于甲氧甲基、四氢吡喃，取代的乙醚，如但不限于1-乙氧基乙基，取代的苄醚，如但不限于对甲氧基苄基，硅醚，如但不限于含1-2个碳原子的硅醚，一般是三甲基硅烷基，酯，一般是含1-2个碳原子的酯，特别是甲酸酯或乙酸酯，碳酸酯，一般是含1-2个碳原子的碳酸酯，特别是碳酸甲酯，和磺酸酯，一般是含1-2个硫的磺酸酯，特别是磺酸甲酯。在Greene，T.W.Wuts，P.G.M. 有机合成 中的保护基，John Wiley and Sons，New York，1991，17-18页(该文献全文引入本文作为参考)中更详细地记载了这些保护基。术语“保护的氨基”指含1-2个碳原子的氨基甲酸酯、含1-4个碳原子的酰胺，一般是N-甲酰基和N-乙酰基，以及亚胺如N-苯亚甲基。在Greene的 有机合成中的保护基中详细记载了这些保护基。术语“抑制昆虫或螨虫”指活昆虫或螨虫数量减少或卵的数量减少。“杀灭量”指在处理的昆虫或螨虫种群中，引起显著减少的化合物的量。一般使用约1-约1000ppm(或0.01-1kg/英亩)的化合物。
这些化合物通常具有抗下列昆虫或螨的活性：紫菀叶蝉(星叶蝉)、甜菜夜蛾(甜菜夜蛾)、沙生根结线虫(花生根结线虫)、棉蚜(棉蚜虫)、棉红蜘蛛(棉红蜘蛛)、十一星瓜叶甲(南瓜十二星叶甲)、棉铃虫(棉铃虫)、玉米飞虱(玉米飞虱)、烟芽夜蛾(烟夜蛾)、德国小蠊(德国小蠊)、玉米螟(欧洲玉米螟)、黑尾叶蝉(绿米叶蝉)、稻褐飞虱(褐飞虱)和二化螟(二化螟)等。
合成的化合物通常可通过修饰鼠李糖、修饰forosamine糖来制备，或从9-或17-假糖苷开始，然后用非糖或不同的糖取代鼠李糖或forosamine糖来制备。合成的化合物还可通过修饰本文实施例中所述的天然化合物或天然化合物的假糖苷的5，6，5-三环和/或12-元大环内酯部分来制备。本文所要求的化合物包括所有异构体和所述化合物和其异构体的酸加成盐。
本文所要求的化合物存在多种非对映异构体。由于存在多个立体化学中心，所以预期非对映异构体可用作杀虫剂。尽管有些非对映异构比其它的更有效，但对于本发明所要求的内容来说，所有非对映异构体都是等同的。
在实施例17的A部分中，通过加入长链烷基、芳基和/或加入含卤素取代基的长链烷基、芳基来修饰式I中鼠李糖的R5’、R6’和R7’。还在R5’、R6’和R7’位置上形成了酯。也可将其它糖放在这些位置上。另一种类型的修饰是加入含有如氮、硫、磷和硅等原子的取代基。除在鼠李糖上进行修饰外，还可通过环氧化或氢化对式I中C5和C6之间的双键进行修饰。
在实施例17的B部分中，通过酯键用非糖取代基取代forosamine糖。这些酯一般含有含氮杂环基团、卤素或氨基。在实施例17的C部分中，通过将氮上的H或甲基取代基变成长链烷基、酰基、季铵盐或N-氧化物来对forosamine糖进行修饰。在实施例17的D部分中，通过氢化、环氧化、还原和加入烷基和含氮基团如羟胺或腈来对C13和C14上的双键进行修饰。在实施例17的E部分中，消除大环内酯上的C17取代基以形成双键和/或将分子上的C5和C6位用卤素、环氧化物和烷氧化物进行修饰。在实施例17的F部分中，在C5和C6位上，通过氢化、环氧化、卤代、氧化和加入杂原子取代基和酯来对分子进行修饰。
在实施例17的G部分中，将forosamine糖用其它糖代替，如鼠李糖衍生物。在实施例17的H部分中，将刺糖多孢菌素原料烷基化或N-去甲基化。优选将所得的物质用作原料来制备其它化合物。在实施例17的I部分中，制备去氧的鼠李糖类似物，然后用酯和杂原子取代基进行修饰。在实施例17的J部分中，鼠李糖用其它糖和非糖如酯和醚代替。在实施例17的K部分中，将分子的5，6，5-三环部分上的9位通过将羟基氧化成酮，然后在C-O双键上加入烷基进行修饰。另外，还可将C9上的羟基脱氧，或用含氮基团代替。
不仅本文公开的化合物可用于产生农用产品，它们的酸加成盐也是符合要求的产品。可从式I、II、IV、VI、VIII和XV公开的化合物制备酸加成盐。用本领域专业人员熟知的制备盐的标准技术可以制备所述化合物的酸加成盐。可将盐中和以形成酸加成盐。特别有用的酸加成盐包括但不限于，通过标准反应与有机和无机酸形成的盐，所述酸是例如硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、胆酸、双羟萘酸、粘酸、谷氨酸、樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。
按照农业或害虫控制领域常规的方法和配方来制备组合物。可将组合物浓缩并分散在水中，或以粉剂、诱饵或颗粒剂的形式使用。分散剂一般是从化合物的浓缩制剂制备的含水悬浮液或乳剂。水溶性或水可悬浮或可乳化制剂是称为可乳化浓缩物或含水悬浮剂的固体、可湿性粉末、或液体。可将湿性粉末聚集或压缩形式水可分散的颗粒。这些颗粒含有化合物、惰性载体以及表面活性剂的混合物。化合物的浓度一般在约0.1％-约90％重之间。惰性载体美国活性白土、蒙脱石粘土和硅藻土或纯化的硅酸盐。
表面活性剂一般含有约0.5％-约10％的可湿性粉末，其中表面活性剂一般是磺化的木质素、缩合的萘磺酸盐、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐或非离子表面活性剂，如烷基酚的环氧乙烷加合物或其混合物。溶于惰性载体的所要求化合物的可乳化浓缩物一般每升液体含有约50-约500g化合物，相当于约10％-50％，所述惰性载体是水可混溶的溶剂和乳化剂的混合物。有机溶剂包括有机物如二甲苯和石油的馏份如石油的高沸点萘和烯烃部分，包括重石脑油和芳香石脑油。还可使用的其它有机物如萜溶剂-松香衍生物、脂肪酮如环己酮和复合醇。用于可乳化浓缩物的乳化剂一般是混合的离子和/或非离子表面活性剂如上述表面活性剂或其等同物。
可制备含水不溶性化合物的含水悬浮液，其中将所述化合物以约5％-约50％重的浓度分散在含水溶媒中。通过细研化合物并将其剧烈混合到水溶媒、本文所述的表面活性剂和分散剂中来制备所述悬浮液。还可使用惰性成分如无机盐和合成或天然胶以按照需要增加含水溶媒的密度和/或粘度。
通过将活性分子溶解在水可混溶的溶剂和表面活性剂或表面活性聚合物中可制备沉淀的可流动物。当将这些制剂与水混合时，活性化合物与控制所得微晶体沉淀的表面活性剂一起沉淀。通过选择特定的聚合物和表面活性剂混合物来控制晶体的大小。
还可将化合物以颗粒组合物应用到土壤中。颗粒组合物一般含有约0.5％-约10％重的化合物。将化合物分散在一般是粘土或其等同物的惰性载体中。通常，通过将化合物溶解在适宜的溶剂中，并将其应用到已形成所需颗粒大小的颗粒载体中来制备颗粒组合物。颗粒的大小一般为约0.5mm-3mm。还可通过以下方法来制备颗粒组合物：形成载体与化合物的料团或膏，干燥混合物将料团或膏压碎成所需的颗粒大小。
还可将化合物与适宜的有机溶剂混合。有机溶剂一般是在农业工业中广泛使用的温和的石油润滑油。这些组合物一般作为喷雾剂使用。更一般地，将化合物以在液体载体中分散剂的形式应用，其中液体载体是水。还可将化合物以气雾剂组合物的形式应用。将化合物溶于惰性载体(压力产生的抛射剂混合物)中。将气雾剂组合物包装在容器内，其中所述混合物通过雾化阀来分散。抛射剂混合物含有低沸点的卤代烃，可将其与有机溶剂或用惰性气体或气态烃加压的含水悬浮液混合。
应用到有昆虫和螨虫部位的化合物的量不重要，而且本领域专业人员很容易确定。通常，大约10ppm至大约5000ppm的浓度可以产生所需的控制效果。对于大豆和棉花等作物，应用量为约0.01-约1kg/ha，以5-50gal/A喷雾制剂应用化合物。可以将化合物应用到昆虫或螨虫经常出现的任何部位。这些部位一般是棉花、大豆和蔬菜作物、水果和坚果树、葡萄藤、住房和装饰植物。还可将本发明的化合物用于治疗动物以控制节肢动物，即昆虫和蜘蛛，它们都是动物身上的害虫。这些节肢动物一般从外部侵扰其宿主；可以控制这些害虫的试剂称为“杀外寄生虫剂”。
所有动物均会受到这些害虫的侵扰，但该问题在脊椎动物宿主中最为严重。人类是许多寄生虫的潜在宿主，在热带地区以及卫生条件差的地区，寄生虫感染是一个常见的医学问题。其它特别容易受到寄生虫侵扰的动物是各种家畜，例如牛、绵羊、猪、蛾、鸵鸟等。马和其它有益的动物也是寄生虫侵扰的对象，例如为了皮毛而饲养的水貂或其它动物，用于试验和研究的大鼠和小鼠。宠物如狗和猫特别容易受到寄生虫的侵扰，由于它们与人类的关系密切，这些寄生虫感染给它们相伴的人类带来了问题。鱼、甲壳纲或其它水生物种也是寄生虫侵扰的对象。简而言之，寄生虫感染所涉及的宿主基本包括了所有动物。
由于外寄生虫侵扰所引起的经济损失是巨大的。在家畜领域，动物的饱料效率和生长速度下降。奶和羊毛的生产受到影响，使羊毛、皮革和毛皮受到损害。动物容易受到第二种微生物的感染和其它寄生虫的侵扰。即使外寄生虫有时并不严重损害健康和产量，但它们也会造成非常不适。
虽然有多种杀寄生虫剂可以使用，但这些杀寄生虫剂存在许多问题，包括活性谱有限、环境毒性、需要反复处理、以及在许多情况下外寄生虫会产生抗药性。因此，不断需要新的杀外寄生虫剂。
本发明的化合物提供了一种新的控制外寄生虫医疗手段。在该实施方案中，本发明涉及一种抑制或杀灭宿主动物上节肢动物害虫的方法，包括将有效量的本发明化合物与害虫接触。
本发明的化合物可用于控制各种节肢动物害虫。可用本发明化合物控制的代表性害虫如下：
蜘蛛、非洲花蜱(美洲花蜱)、海湾花蜱(海湾花蜱)、波斯锐缘蜱(波斯隐缘蜱)、微小牛蜱(牛蜱)、皮螨属(猫痂螨)、牛蠕形螨(牛腺囊螨)、狗蠕形螨(狗腺囊螨)、安氏矩头蜱(落基山斑疹热蜱)、美洲犬蜱(美洲犬蜱)、鸡皮刺螨(鸡皮刺螨)、羊硬蜱(普通羊蜱)、鸡羽螨(鸡羽螨)、膝疥螨(膝疥螨)、耳刺残缘蜱(耳蜱)、马瘙螨(马痒螨)、羊痒螨(马痒螨)、血红扇头蜱(棕狗蜱)、疥螨(猫痂螨)、昆虫-伊蚊属(蚊子)、按蚊属(蚊子)、库蚊属(蚊子)、Culiseta、牛羽虱(牛羽虱)、螺旋蝇(丽蝇)、斑虻属(鹿蝇)、温带臭虫(臭虫)、锥蝇属(螺旋锥蝇)、狗栉头虱(狗栉头虱)、猫栉头虱(猫栉头虱)、库螨属(摇蚊科、蠓)、Damalinia、羊羽虱(羊羽虱)、皮蝇属(牛皮下蝇)、赤尾胃蝇(赤尾胃蝇)、大马胃蝇(大马胃蝇)、马鼻胃蝇(鼻胃蝇)、舌蝇属(舌蝇)、扰血蝇(角蝇、水牛蝇)、驴血虱(驴盲虱)、阔胸血虱(牛盲虱)、Haematopinus ovillus(体虱)、猪血虱(猪虱)、Hydrotaea irritans(head fly)、牛皮蝇(牛皮蝇)、Hypoderma lineatum(皮下蝇)、绵羊颚虱(体虱)、足颚虱(羊身上的一种小虱)、犊长颚虱纹细蛾(犊长颚虱)、绿蝇属(maggot fly)、绵羊虱蝇(绵羊虱蝇)、家蝇属(家蝇、秋家蝇)、羊鼻蝇(赤尾胃蝇)、虱属(虱)、白铃属(白铃)、黑花蝇(丽蝇)、鳞蚊属(蚊子)、Pthirus spp.(虱)、猎蝽属(猎蝽)、蚋属(墨蚊)、水牛盲虱(小蓝牛虱)、厩螫属(厩螫蝇)、虻属(虻)、拟步行虫属(黄粉甲)、锥蝽属(猎蝽)。
当本发明化合物与害虫接触时具有杀外寄生虫活性。所接触的可以是卵、幼虫、成虫、或其它生命阶段。“接触”包括化合物被害虫吞食。
施用杀外寄生虫剂的技术是本领域熟知的。通常，将本发明的化合物应用到动物的外表面，从而使其与已存在于宿主上的害虫以及在化合物的有效期内到达宿主身体上的害虫接触。通常将化合物配制成液体制剂并将其喷洒到动物表面或倒在动物表面上。其它的常规处理方法是“浸”，是将牲畜基本浸入杀外寄生虫剂的稀溶液中进行处理。对于某些宿主和害虫，制剂可以是能够泼洒到宿主上的粉剂，或是用于给动物洗澡的香波或浴膏。猫和狗的项圈也可用作直接向动物体表施用杀外寄生虫剂的途径。
在其它技术中，可以将杀外寄生虫剂应用到动物经常出现的地方，从而使化合物如同直接应用到宿主上一样与害虫接触。应用到宠物床上是熟知的，例如应用到地毯上。对于牲畜，粉袋是熟知的。可以将其放置在门道入口，从而使牲畜不可避免地与袋子摩擦并使害虫与本发明的化合物接触。
在另一个实施方案中，可将本发明的化合物用于控制牲畜或其它动物粪便上的害虫如昆虫和蜘蛛。在该实施方案中，将化合物通过口服给药，从而使化合物经过消化道并出现在粪便中。控制粪便上的害虫可以间接防止动物感染害虫。
可将化合物以本领域技术人员已知的方式进行配制以用作杀外寄生虫剂。通常，配方中包含本发明的化合物以及一种或多种生理可接受的添加剂。制剂包括浓缩物，其中本发明的活性成分以0.001-98.0％的浓度存在，其余量为生理可接受的载体。其中的一些制剂，尤其是本发明化合物低于50％的制剂有时可直接使用，但这些直接也可以用其它生理可接受载体稀释以形成更稀的治疗制剂。后者可以含有0.001-0.1％的更低浓度的活性成分。
在另一个实施方案中，可将本发明化合物与其它杀外寄生虫剂或驱虫药联合使用，后者也称为杀内寄生虫剂(“内”＝内部，控制内部的寄生虫如扁形动物门和线形动物门)。
代表性的杀内寄生虫剂包括：
阿巴美丁、丙硫咪唑、阿凡曼菌素、丁萘胺、香豆磷、敌敌畏、Doramectin、依西太尔、苯硫氨酯、苯硫哒唑、氟苯哒唑、异阿凡曼菌素、左咪唑、甲苯咪唑、米尔倍霉素、噻烯氢嘧啶、Moxidectin、奈托比胺、氯硝柳胺、硝异硫氰二苯醚、磺唑氨酯、氧苯哒唑、哌嗪、吡喹酮、噻嘧啶、Ricombendazole、四咪唑、噻苯咪唑、氯舒隆、氯氰碘柳胺、双醋氨苯氧乙醚、硝羟碘苄腈、羟氯柳苯胺、氯苯碘柳胺、三氯苯咪唑。
其它代表性的杀外寄生虫剂包括：
阿巴美丁、甲体氯氰菊酯、阿米曲士、阿凡曼菌素、香豆磷、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、Cyhalothrin、氯氰菊酯、灭蝇胺、Deltamethrin、地亚农、伏虫脲、敌杀磷、Doramectin、伐灭硫磷、Fenthion、高氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、Flumethrin、氟铃脲、异阿凡曼菌素、林丹、Lufenuron、马拉硫磷、甲氧保幼素、Metriphonate、Moxidectin、二氯苯醚菊酯、Phosme、Pirimiphos、巴胺磷、残杀威、鱼藤酮、双硫磷、杀虫畏、敌百虫、Zetacypermethrin、B.t.Biotoxins和硼酸。
实施例 一般实验部分
若无相反说明，所有试剂和溶剂均直接使用从供应商处购得的产品，所有反应均用稳定的磁力搅拌在室温(20-22℃)下进行。所有涉及有机金属试剂、对潮湿敏感的试剂或金属氢化物试剂的反应均用可购买到的干燥溶剂在干燥氮气氛围下进行。使用NaCl、NaHCO3、NH4Cl和其它盐的萃取液、提取液、或洗涤液是指这些盐的饱和水溶液。反应的“后处理”一般包括，将产物的有机溶液用一种上述盐溶液提取；将有机层用碳酸钾、硫酸钠或硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。反相薄层色谱(RPTLC)用Whatman的0.2mm厚的玻璃衬十八烷基硅烷键合板进行。色谱指闪式色谱，在E.Merck硅胶60(230-400目)上进行。反应高效液相色谱(RPHPLC)在C18键合的硅胶(Rainin Dynamax 60A，8μm)上进行。所有熔点均用开口毛细管测定，未校正。1H NMR和13C NMR波谱分别在300或400MHz和75或101MHz下在CDCl3中测定。质谱数据通过电喷雾解离(ESI)测得。元素分析由DowElanco或Midwest Microlabs的分析实验室进行。实施例1 刺糖多孢菌素A糖苷配基的合成
将刺糖多孢菌素A(8.50g，11.61mmol)样品溶于乙醇(100ml)。加水(100ml)，搅拌下向该溶液中加入4N H2SO4水溶液(200ml)。将反应混合物在氮气氛围下加热回流4.5小时。将其冷却至室温，用甲苯(250ml)和乙酸乙酯(300ml)稀释，然后加入盐水(300ml)。提取后，将两相分离。将水层再次用乙酸乙酯(100ml)提取。将合并的有机层依次用稀盐水(2次)和5％NaHCO3水溶液(2次)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(250g；乙酸乙酯)纯化。将色谱纯馏分浓缩至干后得到玻璃样固体刺糖多孢菌素A糖苷配基(4.08g，87％)，[α]589＝-145.6°(MeOH)，[α]589＝-131.7°(CHCl3)。实施例2 刺糖多孢菌素A 17 Psa的合成
将刺糖多孢菌素A(20.0g，27.4mmol)溶于300ml 1N H2SO4并在机械搅拌下在80℃加热2小时。将反应液冷却至室温。抽滤出沉淀，用新鲜的1NH2SO4洗涤。然后将固体产物溶于二氯甲烷，用盐水洗涤，硫酸钾干燥，然后减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到无色玻璃样刺糖多孢菌素A 17-Psa(14.46g，89％)。实施例3 刺糖多孢菌素A 9 Psa的合成将N-氯琥珀酰亚胺(1.20g，9.00mmol)的二氯甲烷(45ml)悬浮液在氮气下冷却至-78℃。用5分钟的时间向该悬浮液中直接加入二乙基硫醚(1.07ml，9.90mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌0.5小时。用15分钟的时间向该混合物中缓慢加入刺糖多孢菌素J(2.15g，3.00mmol)的8ml二氯甲烷溶液并保持反应温度在-60℃以下。加料结束后，将溶液在-78℃下搅拌6小时。滴加三乙胺(1.25ml，9.00mmol)并将该溶液升至室温。将反应液用40ml二氯甲烷稀释并倒入20ml1N硫酸氢钠溶液和30ml水。分层，将有机层用30ml饱和碳酸氢钠溶液提取并用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，将残余物溶于甲醇(100ml)。加入无水碳酸钾(4.15g，30.00mmol)并将该悬浮液在室温下搅拌。搅拌2小时后，将混合物冷却至0℃并在旋转蒸发仪上将体积蒸发至1/5。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)并分液。将水层用3×50ml二氯甲烷提取，合并有机提取液并依次用水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩得到2.49g发粘黄色油。将该产物通过闪式色谱纯化(250g硅胶，含0.5％浓NH4OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到白色泡沫状刺糖多孢菌素A 9-Psa(1.52g；93％)。1HNMR(CDCl3)δ78(br s，1，H-13)，4.63(m，1，H-21)，4.43(m，2，H-1*，H-9)，2.23(s，6，N(CH3)2)。实施例4 培养刺孢多糖菌NRRL 18395来制备刺糖多孢菌素 A部分.振荡烧瓶发酵
用保持在液氮中作为冻干沉淀或悬浮液的培养物刺孢多糖菌NRRL18395来接种含有成分A或B(培养基B优选用于大规模生产)的营养培养基，其中营养培养基A由(以％计量)trypticase soy broth★3.0、酵母提取物0.3、MgSO4·7H2O 0.2、葡萄糖0.5、麦芽糖0.4、去离子水适量1升组成，不需调整pH(★从Baltimore Biological Laboratories购买的)，营养培养基B由酶水解的酪蛋白★★3.0、酵母提取物0.3、MgSO4·7H2O0.2、葡萄糖1.0、去离子水适量1升组成，用氢氧化钠将6.2的pH调到6.5(★★从NZ Amine A Sheffield Products P.O.box 638，Norwich，NY13815购买的)通过将2.5％的琼脂加到营养接种培养基A或B中来制备斜面或平板。将接种的斜面在30℃保温约10到14天。用消毒工具刮成熟的斜面培养物以使孢子松散，然后取出并浸软菌丝体mat。用约1/4的松散孢子以及由此得到的生长培养物接种50ml的第一阶段营养接种培养基。另外，也可用液氮安瓿接种第一阶段的培养基。当将培养物保持在液氮中时，用等体积的营养培养物(30℃保温48-72小时)和悬浮培养基来制备安瓿。悬浮培养基含有乳糖(100g)、甘油(200g)和去离子水(适量加至1L)。用液氮安瓿接种在500ml锥形瓶中的100ml营养培养基(或在250ml烧瓶中的50ml培养基)。在30℃将培养物在振荡器上保温48小时，振荡器以250的速率，2英寸(5.08cm)的圆旋转。用保温后的培养物(5％v/v接种物)接种含有下列组分的100ml生产培养基：(以％计量)葡萄糖4.0、植物蛋白，酶部分水解的★1.5-3.0、棉籽粉★★1.0、CaCO3(试剂或技术级)0.3、大豆油1.0、自来水适量加至1L(用NaOH灭菌前将pH调到7.0)★Sheftone H SheffieldProducts，★★Proflo，Traders Protein，P.O.Box 8407，Memphis，TN38108。在28-30℃，在振荡器上将接种的生产培养基在500ml锥形瓶中保温6到8天，振荡器以250的速率，2英寸(5.08cm)的圆旋转。B.搅拌生物反应器发酵
为了提供大量的接种物，用按A部分制备的10ml保温的第一阶段培养基接种400ml第二阶段营养培养基，所述培养基与第一阶段的营养培养基的组分相同。在30℃，于振荡器上将所述第二阶段培养基在2L的宽口锥形瓶中培养约48小时，振荡器以250的速率，2英寸(5.08cm)的圆旋转。用由此制备的第二阶段营养培养基(2L)接种80到115升无菌生产培养基(按A部分所述制备的)。如果需要的话，再加入大豆油来控制泡沫。
在28℃，使接种的生产培养基在165-L搅拌生物反应器中发酵5到8天。用计算机控制搅拌容器中的气流和搅拌速度以使溶解的氧水平保持在约50％的空气饱和度以上。实施例5 分离刺糖多孢菌素A、B、C和D
用助滤剂(1％Hyflo)过滤实施例4中制备的发酵液，用水(～50L)洗涤分离的生物物质。然后将生物物质与甲醇(～100L)一起搅拌约1小时，然后过滤。将甲醇滤液浓缩到约1升。用乙醚(每次1升)将浓缩物提取三次。将合并的醚提取物浓缩到约200ml的体积。在硅胶柱(RP-8 Lobar，size B，E.M.Science，A Division of E.M.Industries，30 Inc.)对部分浓缩物进行色谱。将该过程总重复12次。下面将描述以“Autoprep”模式完成制备色谱的基本设置和操作过程。
完整的“Autoprep”HPLC系统由三个Rainin Rabbit HPX泵、一个压力计、一个Gilson 20 1B型HPLC馏份收集器、一个Isco-v4吸收检测器和Apple macintosh Plus计算机组成。全部系统按照Rainin仪器公司的Dynamax HPLC方法操作手册上的说明进行排列。“Autoprep”HPLC构造的优点在于：它是一个自动化系统，可以在基本相同的条件下重复进行制备性分离并得到基本相同的结果。合并多次分离中的相应馏份可以提供所需的色谱容量，而无需大的色谱柱。以恒溶剂成分模式，8.0ml/分钟的流速使用两种溶剂混合物(A)和(B)。溶剂系统A由95ml CH3OH，95ml CH3CN，10ml H2O组成，溶剂系统B由100ml CH3OH，100mlCH3CN，0ml H2O组成。所用的恒溶剂成分混合物含有60％的溶剂B。
每个循环的洗脱时间为28.0分钟。弃除每次洗脱前16分钟的流出物。以6个时间馏份收集下列流出物，每次2分钟(16ml)。自动合并12个循环中每个循环的馏份，得到6个最终馏份(色谱馏份)。通过分析各最终馏份对蚊子幼虫的活性以及分析性HPLC来确定是否存在活性刺糖多孢菌素化合物。然后按照其活性和HPLC图谱来合并活性馏份，然后用相同“Autoprep”HPLC和溶剂洗脱，但用高分辨的、用8μC-18反相硅胶装的21.4-mm×25-cm制备性柱(Rainin Dynamax)进一步纯化以得到刺糖多孢菌素A、B、C和D。从CH3OH/H2O中结晶刺糖多孢菌素A和D。实施例6 刺糖多孢菌素A和D的纯化
按照实施例4中的A部分制备发酵液(10L)，所不同的是1)在1-L烧瓶中使用200ml生产培养基；2)从生产培养基中删去大豆油；和3)30℃培养4-6天。去掉含4mcg刺糖多孢菌素A/ml和不可检测量刺糖多孢菌素B、C或D/ml的滤液。用水洗涤生物物质，然后用甲醇提取1小时。提取物(7L)含有72mcg刺糖多孢菌素A/ml和7mcg刺糖多孢菌素D/ml。将甲醇提取物浓缩到5L，然后加到水中的HP-20树脂(150ml，MitsubishiChemical Industries，Ltd.，Janpan)上。将该混合物搅拌1小时。然后将HP-20树脂混合物放到玻璃柱中。开始流出物和使用甲醇∶水(1∶1；1L)的洗脱液没有活性。使用甲醇∶水(7∶3；1L)的第二洗脱液含有痕量刺糖多孢菌素A。使用甲醇(1L)的随后洗脱液含有刺糖多孢菌素A和刺糖多孢菌素D活性。浓缩甲醇洗脱液，然后与来自其他后处理的2个相似馏分合并并浓缩至干。将残留物溶解在75ml甲醇∶THF(4∶1)中，然后通过加入19体积乙腈沉淀。过滤混合物，将滤液浓缩至干。将残留物溶解在甲醇(25ml)中，然后用于用甲醇制备的LH-20 Sephadex的5.5×90-cm柱(PharmaciaLKB Biotechnology Inc.，U.S.A.)，收集并用实施例1中描述的HPLC方法分析125 25-ml馏分。
合并含所需化合物的馏分并浓缩。将残留物溶解在甲醇(10ml)中，然后用于用8μC-18反相硅胶(Rainin Dynamax)预装的41.1-mm×25-cm制备柱。用甲醇∶乙腈∶水(37.5∶37.5∶25)将柱条件化。在加入样品后，用下列试剂的180-分钟线性梯度展开：溶剂系统A 37.5ml CH3OH，37.5mlCH3CN，25ml H2O，溶剂系统B是45ml CH3OH，45ml CH3CN，10mlH2O。收集含刺糖多孢菌素A的馏分，蒸发至干，溶解在叔BuOH(5ml)中，然后冻干以达到778mg纯刺糖多孢菌素A。将含刺糖多孢菌素D的馏分与来自6个相似分离的含D馏分合并并浓缩，然后按本文所述进行色谱，使用相同的柱，但溶剂不同。用甲醇∶乙腈∶水(40∶40∶20)将柱条件化。在180-分钟线性梯度操作中，用于展开柱的溶剂系统是：溶剂系统A由40ml CH3OH，40ml CH3CN，20ml H2O，溶剂系统B是95ml CH3OH，95mlCH3CN，10ml H2O。合并含刺糖多孢菌素D的馏分并浓缩。将残留物溶剂在叔BuOH(5ml)中，然后冻干得到212mg刺糖多孢菌素D。实施例7 分离组分刺糖多孢菌素E、F、G、H和J和刺糖多孢菌素A 17-Psa
按照实施例4所述，对按照与实施例4相似的方法制备的发酵液(8L)进行处理。
将来自LH-20 Sephadex柱的含所需化合物的馏分与来自相似发酵的对应馏分合并。由于成分E、F、G、H、J和A的假糖苷配基的量生产得很少，因此要提供大量充足的发酵液以进行进一步纯化。
按照实施例4所述，将用该方法制备的、含约1.6g固体15物质的少量因子的收集液上到HPLC柱(Rainin Dynamax)上，该柱装有8微米的C-18反相硅胶(ODS)。用CH3OH∶CH3CN∶H2O(75∶75∶50)将该柱条件化，用下列溶剂系统，从100％溶剂(A)到50％(B)的梯度洗脱：溶剂系统A：75％CH3OH、75％CH3CN、50％H2O，溶剂系统B：95％CH3OH、95％CH3CN、10％H2O，以25-ml每份收集。从馏分30以后开始收集：
     收集液                馏分
       1                    31-44
       2                    45-63
       3                    64-69
       4                    70-80
       5                    81-130
         6                        131-160
将收集液5(100ml)浓缩成残留物，溶剂在甲醇(1ml)中，然后按照实施例5所述用于21.4-mm×250-mm HPLC柱(Rainin Dynamax)。用下列溶剂系统的溶剂系统(A)将柱条件化：30∶30∶40 CH3OH/CH3CN/H2O(1NNH4OAc，pH5)，和溶剂系统B 95∶95∶10 CH3OH/CH3CN/H2O(1NNH4OAc，pH5)，用100％溶剂(A)到50％溶剂(B)的120-分钟线性梯度展开，以7.5ml/分钟的流速，每15-ml收集一次。用50％溶剂(B)再洗脱60分钟。合并下列馏分：
  收集液             馏分            成分
    1                 37               F
    2                 38-48            E
    3                 52-63            B、G
    4                 65-70            H、J
将这些收集液与用相似起始物质得到的其他色谱洗脱收集液合并。按本文所述，用柱色谱进一步纯化合并的收集液；用常规技术在HP-20树脂上脱盐；浓缩并冻干以得到下列成分：
  收集液             馏分            成分
     E                249              717
     F                4                717
     G                104              731
     H、J             87               717
     PseudoA          288              590
    ★用质谱实施例8 培养NRRL 18743来制备刺糖多孢菌素K、刺糖多孢菌素O和 刺糖多孢菌素Y A.振荡烧瓶发酵
用保持在液氮中作为冻干沉淀或悬浮液的培养物NRRL 18743来接种含有下列成分的营养培养基：
                      营养培养基
    成分                              量(g)
    trypticase soy broth               30
    酵母提取物                         3
    MgSO4·7H2O                     2
    葡萄糖                             5
    麦芽糖                             4
    去离子水                           适量加至1升
120℃高压锅消毒30分钟
★从Baltimore Biological Laboratories购买的
通过将2.5％的琼脂加到营养培养基中来制备斜面或平板。将接种的斜面在30℃保温约10到14天。用消毒工具刮成熟的斜面培养物以使孢子松散，然后取出并浸软菌丝体mat。用约1/4的松散孢子以及由此得到的生长培养物接种50ml的第一阶段营养接种培养基。另外，也可用液氮安瓿接种第一阶段的培养基。当将培养物保持在液氮中时，用等体积的营养培养物(30℃保温48-72小时)和悬浮培养基来制备安瓿。
通过匀浆营养培养基，用甘油∶乳糖∶水(2∶1∶7)的无菌悬浮剂1∶1稀释(体积∶体积)，然后分散到无菌试管中(1.5ml/试管)，从而来制备液氮储备接种物。然后用适宜的容器，将稀释的接种物贮存在液氮中，培养振荡烧瓶培养物的储备接种物和发酵罐接种物。
将液氮安瓿迅速融化，用0.5ml接种在250ml宽口锥形瓶中的50ml营养培养基。在32℃将培养物在振荡器上保温48小时，振荡器以250rpm，2英寸(5.08cm)的圆旋转。
用保温后的培养物(5％v/v接种物)接种含有下列成分的100ml生产培养基：
                        生产培养基
  成分                                 量(g)
  葡萄糖                                80
  胨化奶★                                                          20
棉籽粉★                                                            30
玉米浆                                 10
CaCO3(试剂纯或工业纯)                 5
油酸甲酯                               30
自来水                                 适量加至1L
★胨化奶营养品，Sheffield Products，Norwich，NY
★★Proflo，graders Protein，，Memphis，TN
30℃下，在振荡器上将接种的生产培养基在250ml宽口锥形瓶中保温7天，振荡器以250rpm的速率，2英寸(5.08cm)的圆旋转。B.搅拌生物反应器发酵
为了提供大量的接种物，用按上述制备的10ml保温的第一阶段培养基接种400ml第二阶段营养培养基，所述培养基与第一阶段的营养培养基的成分相同。所述第二阶段应用培养基的纯度＞98％。将来自第一次制备的HPLC分离的含刺糖多孢菌素K的收集液与再次纯化的刺糖多孢菌素O合并，浓缩到200ml，然后用与刺糖多孢菌素O相同的方法脱盐。合并含纯度＞98％之成分K的馏分，浓缩至干，从叔丁醇中冻干以得到刺糖多孢菌素K(11.1g，纯度＞99％)。实施例9 从菌株NRRL 18743中分离刺糖多孢菌素K、刺糖多孢菌素O 和刺糖多孢菌素Y
基本上按上述实施例的B部分制备发酵液。在用5N HCl将pH调到3.0后，将丙酮(260-L)较到全发酵液中。将所得的混合物通过陶瓷过滤器过滤以得到滤液(480-L)，将滤液冷藏过周末。用25％NaOH将发酵液/丙酮滤液的pH调到12，再用陶瓷过滤器过滤两次，然后，以0.5ml/分钟的流速，负载到含HP-20ss树脂(Mitsubishi Chemical Industries，Ltd.，Japan)的钢柱(10-L，10×122cm)上。用CH3CN-CH3OH-0.1％含水NH4OAc(用NH4OH将pH调到8.1)(25∶25∶50，20-L)洗涤柱。用CH3CN-CH3OH-0.1％含水NH4OAc(用NH4OH将pH调到8.1)(95∶95∶10，30-L)以1-L/分钟的流速洗脱刺糖多孢菌素K、O和Y。将流出液(30-L)浓缩，再溶解在CH3OH中，然后再浓缩至干，再溶解在CH3OH(100ml)中，然后沉淀成CH3CS(2-L)。滤除所得的沉淀，用CH3CN洗涤：将合并的滤液和洗液(3L)浓缩至干。将所得的残留物再溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后用于用乙腈平衡的硅胶(EM级62.60-200目)柱(7.5cm×50cm)。用CH3CN(10L)，然后CH3CN-CH3OH(9∶1，20L)，接着CH3CN-CH3OH(8∶2，10L)洗脱柱，收集1L的馏分。将馏分11-30合并并浓缩至干。将所得的残留物溶解在CH3OH(50ml)中，然后用于(10次)用H2O-CH3OH-CH3CN(50∶175∶175，含有0.1；NH4OAc)平衡的制备性反相HPLC柱(Rainin Dynamax-60埃8μm C18，21.4mm ID×25cm，带有21.4mm ID×5cm的保护阀)。用H2O-CH3OH-CH3CN(50∶175∶175，含有0.1；NH4OAc)到(10∶45∶45，含有0.1；NH4OAc)的线性梯度，以40ml/分钟的流速经60分钟洗脱柱。用调到250nm的可变波长UV检测仪监测分离的情况。收集的前3个峰(10runs pooled)对应于洗脱的少量刺糖多孢菌素Y(收集液1，1L)，刺糖多孢菌素K(收集液2，8L)和刺糖多孢菌素O(收集液3，4L)。浓缩刺糖多孢菌素K然后在相同的柱上在进行色谱，不用缓冲液洗脱。将对应于UV吸收峰的硫出液浓缩至干，溶解在叔BuOH中，然后冻干以得到纯刺糖多孢菌素K(7.3g)。将刺糖多孢菌素O脱盐，然后冻干，用类似的方法得到纯刺糖多孢菌素O(1.4g)。用相似的色谱(Rainin Dynamax-60埃8μm C18，21.4mm ID×25cm，带有21.4mm ID×5cm的保护阀)将刺糖多孢菌素Y脱盐，用类似的方法冻干以得到纯刺糖多孢菌素Y(46mg)。实施例10用菌株NRRL 18719制备刺糖多孢菌素J、刺糖多孢菌素L、 刺糖多孢菌素M和刺糖多孢菌素N
培养刺孢多糖菌NRRL 18719得到刺糖多孢菌素J、刺糖多孢菌素L、刺糖多孢菌素M和刺糖多孢菌素N。A.振荡烧瓶发酵
用保持在液氮中作为冻干沉淀或悬浮液的培养物刺孢多糖菌NRRL18719来接种含有下列成分的营养培养基：
                   营养培养基
成分                            量(g)
Trypticase broth★                                        30
酵母提取物                             3
MgSO4·7H2O                         2
葡萄糖                                 5
麦芽糖                                 4
去离子水                               适量加至1L
120℃高压锅消毒30分钟
★从Baltimore Biological Laboratories购买的
通过将2.5％的琼脂加到营养培养基中来制备斜面或平板。将接种的斜面在30℃保温约10到14天。用消毒工具刮成熟的斜面培养物以使孢子松散，然后取出并浸软菌丝体mat。用约1/4的松散孢子以及由此得到的生长培养物接种50ml的第一阶段营养接种培养基。另外，也可用液氮安瓿接种第一阶段的培养基。
通过匀浆营养培养基(30℃，培养48-72小时)，用甘油∶乳糖∶水(2∶1∶7)的无菌悬浮剂1∶1稀释(体积∶体积)，然后分散到无菌试管中(1.5ml/试管)，从而来制备液氮储备接种物。悬浮剂含有乳糖(100g)、甘油(200ml)和去离子水(适量加至1L)。
用液氮安瓿接种在500ml宽口锥形瓶中的100ml营养培养基(或在250ml烧瓶中的50ml培养基)。在30℃将培养物在振荡器上保温48小时，振荡器以260rpm，2英寸(5.08cm)的圆旋转。
根据锥形瓶的大小，用保温后的培养物(10％v/v接种物)接种含有下列成分的100ml生产培养基：
                         生产培养基
成分                                量(g)
葡萄糖                               80
胨化奶★                                                        20
棉籽粉★★                                                     30
玉米浆                               10
CaCO3(试剂纯或工业                  5纯)
油酸甲酯                       30★★★
自来水                         适量加至1L
用1N NaOH将pH调到7.0，在120℃消毒40分钟
★胨化奶营养品，Sheffield Products，Norwich，NY 13815
★★Proflo，Traders Protein，，Memphis，TN 38108
★★★油酸甲酯的量为30ml
30℃，在振荡器上将接种的生产培养基在250ml或500ml锥形瓶中培养7到10天，振荡器以260rpm的速率，2英寸(5.08cm)的圆旋转。B.搅拌生物反应器发酵
为了提供大量的接种物，用按A部分制备的10ml保温的第一阶段培养基接种400ml第二阶段营养培养基，所述培养基与第一阶段的营养培养基的成分相同。30℃，在振荡器上将所述第二阶段应用培养基在2L宽后锥形瓶中培养48小时，所述振荡器以260rpm，2英寸的圆旋转。用培养的第二阶段应用培养基(2L)接种80到115升的无菌生产培养基(按照上述制备的)。
在30℃，将接种的生产培养基在165L搅拌生物反应器中发酵7到10天。计算机控制气流和搅拌速度以使溶解的氧水平保持在或约60％到约80％空气饱和度上。
下列表说明通过培养NRRL 18719生产的刺糖多孢菌素J、刺糖多孢菌素L、刺糖多孢菌素M和刺糖多孢菌素N。
                          表I
通过振荡烧瓶发酵NRRL 18719生产的刺糖多孢菌素化合物量
因子                  量(mg/ml)
刺糖多孢菌素J         661
刺糖多孢菌素L         133
刺糖多孢菌素M         ND★
刺糖多孢菌素N         ND★
★用HPLC未检测到
                         表II
通过搅拌反应器发酵NRRL 18719生产的刺糖多孢菌素化合物量
因子                   量(mg/ml)
刺糖多孢菌素J          5282
刺糖多孢菌素L          2487
刺糖多孢菌素M          136
刺糖多孢菌素N          71实施例11通过培养NRRL 18719制备刺糖多孢菌素J、刺糖多孢菌素L、 刺糖多孢菌素M和刺糖多孢菌素N
用％N NaOH将按照上述制备的发酵液(105L)的pH调到10(开始是pH6.8)。通过陶瓷过滤器来过滤所得的混合物。除去滤液，将丙酮和水(1∶1，50L)的混合物加到菌丝体中，过滤所得的混合物。将丙酮和水(1∶1，50L)的第二混合物加到菌丝体中，用25％硫酸，将所得混合物的pH调到3.0，将丙酮和水(1∶1，50L)的第三混合物加到菌丝体中。过滤所得的混合物，然后合并酸性滤液。
用己烷提取合并的滤液(10L)。分离相，将含水相加到第二部分己烷(10L)中。用5N NaOH将所得混合物的pH调到10。用50L水稀释所得的乳液。分离相，然后用第三份己烷(10L)提取含水相。分离相，将第二和第三己烷提取物合并，然后浓缩到约4升。放置后，将浓缩物分成3相：水、乳液和有机相。将有机相冻干以得到15.29g粗产物。
将粗产物溶解在甲醇(500ml)中，过滤，然后真空浓缩至干。将残留物溶解在第二份甲醇(20ml)中，然后用于LH-20 SEPHADEX(PharmaciaLKB Biotechnology，Inc.，Piscataway，NJ，7.5cm×46cm)柱，用甲醇洗脱并收集25ml的馏分。用HPLC系统，分析馏分以确定哪个馏分含有刺糖多孢菌素化合物。合并馏分18-50，然后浓缩至干。
将残留物溶解在甲醇、乙腈和水(5∶5∶1)的混合物中，在制备性反相HPLC柱(Rainin Dynamax-60A，C18，41.4mm×300mm，8mm颗粒，60埃的孔，Woburn，MA)上，用1ml色谱分析。用甲醇、乙腈和水(87.5∶87.5∶25)的混合物洗脱柱，同时加入乙酸铵达到0.1％(pH7.6)的终浓度。用HPLC系统分析馏分，合并类似的馏分，然后浓缩以达到三种半纯的浓缩物A、B和C。
在前述描述的系统上，再对半纯的浓缩物C进行色谱，以每次200ml冲洗10次。每次馏分合并且浓缩得到制剂C1和C2。制剂C2经第3次色谱，但是用水替代0.1％乙酸铵(脱盐剂)。合并且浓缩含刺糖多孢菌素L至少99.5％HPLC纯度的馏分。残余物从乙醇/水(1∶1)中结晶得到2.4g刺糖多孢菌素L。
按前段所述(12×200ml次)合并制剂C1和半纯浓缩物B，并脱盐。然而，用甲醇，乙腈和水(11∶11∶3)的混合物洗脱所需的化合物。含刺糖多孢菌素丁至少99.5％HPLC纯度的馏分合并且浓缩。残余物溶于热丁醇中并冷冻干燥得到4.3g刺糖多孢菌素J。
如上所述色谱分离半纯浓缩物A，除了用甲醇，乙腈和水(37.5∶37.5∶25)的混合物洗脱所需化合物，乙醇铵加到最终0.1％浓度外。每次(4次)馏分合并并浓缩得到制剂A1、A2和A3。
制剂A1用上述柱色谱分离，然而，用甲醇，乙腈和水(2∶2∶1)的混合物洗脱柱。含刺糖多孢菌素M至少99.5％HPLC纯度的馏分合并并浓缩。残余物溶于正-丁醇，冷冻干燥得到136mg刺糖多孢菌素M。
按上段所述色谱分离和处理制剂A2，得到71mg刺糖多孢菌素N。实施例12 通过培养NRRL 18823来制备刺糖多孢菌素O A.振荡烧瓶发酵
用保持在液氮中作为冻干沉淀或悬浮液的培养物刺孢多糖菌NRRL18823来接种含有下列成分的营养培养基：
                  营养培养基
  成分                          量(g)
 Trypticase broth★                          30
 酵母提取物                      3
 MgSO4·7H2O                  2
 葡萄糖                          5
 去离子水                        适量加至1L
120℃高压锅消毒30分钟
★从Baltimore Biological Laboratories购买的
用液氮安瓿接种第一阶段的培养基。通过匀浆营养培养基(30℃，培养48-72小时)，用甘油∶乳糖∶水(2∶1∶7)的无菌悬浮剂1∶1稀释(体积∶体积)，然后分散到无菌试管中(1.5ml/试管)，从而来制备液氮储备接种物。悬浮剂含有乳糖(100g)、甘油(200ml)和去离子水(适量加至1L)。用液氮安瓿接种在250ml宽口锥形瓶中的50ml营养培养基。在32℃将培养物在振荡器上保温48小时，振荡器以250rpm，2英寸(5.08cm)的圆旋转。
根据锥形瓶的大小，用保温后的培养物(58v/v接种物)接种含有下列成分的50ml生产培养基：
                        生产培养基
成分                               量(g)
葡萄糖                              80
胨化奶★                                                      20
棉籽粉★★                                                   30
玉米浆                              10
CaCO3(试剂纯或工业纯)              5
油酸甲酯                            30★★★
自来水                              适量加至1L
用1N NaOH将pH调到7.0，在120℃消毒40分钟
★胨化奶营养品，Sheffield Products，Norwich，NY
★★Proflo，Traders Protein，，Memphis，TN
★★★油酸甲酯的量为30ml
30℃，在振荡器上将接种的生产培养基在250ml锥形瓶中培养7天，振荡器以250rpm的速率，2英寸(5.08cm)的圆旋转。B.搅拌生物反应器发酵
为了提供大量的接种物，用按A部分制备的10ml保温的第一阶段培养基接种400ml第二阶段营养培养基，所述培养基与第一阶段的营养培养基的成分相同。32℃，在振荡器上将所述第二阶段应用培养基在2L宽口锥形瓶中培养48小时，所述振荡器以260rpm，2英寸的圆旋转。用培养的第二阶段应用培养基(2L)接种115升的无菌生产培养基(按照上述A部分制备的)。
在30℃，将接种的生产培养基在165L搅拌生物反应器中发酵7天。计算机控制气流和搅拌速度以使溶解的氧水平保持在或约60％到约80％空气饱和度上。实施例13 从NRRL 18823中分离刺糖多孢菌素Q、刺糖多孢菌素R、刺 糖多孢菌素S和刺糖多孢菌素T
在处理前两天，将按照上述实施例制备的发酵液(100L；收获滴度刺糖多孢菌素S，303pg/ml，刺糖多孢菌素，50pg/ml)冷藏。在用5N HCl将pH调到3.0后，将丙酮(100L)加到全发酵液中。通过陶瓷过滤器过滤所得的混合物以得到滤液(170L)，然后在冷藏条件下，放置过周末。将发酵液/丙酮滤液的pH调到13，再用陶瓷过滤器过滤两次，然后，以1L/分钟的流速，负载到含HP-20SS树脂(Mitsubishi Chemical Industries，Ltd.，Japan)的钢柱(10-L，10×122cm)上。将柱以1L/分钟的流速，用溶剂“A”(0.1％NH4OAc水溶液，用NH4OH将pH调到8.1)和溶剂“B”(CH3CN∶CH3OH，1∶1)的梯度混合物洗脱，收集4L馏份。将泵系统设置为可以在1分钟内产生0-50％B的梯度，然后在90分钟内产生50-100％B的梯度，然后继续传递15分钟恒溶剂成分的100％B。HPLC分析表明馏份17(4L)主要含有刺糖多孢菌素R，以及其它一些极性更强的物质和少量刺糖多孢菌素T和H；馏份18-22主要含有刺糖多孢菌素H及很少量的刺糖多孢菌素R和Q，以及少量的刺糖多孢菌素S和极性更强的物质；馏份23-24含有刺糖多孢菌素H和Q。收集液的HPLC分析表明了下列总量：刺糖多孢菌素H 23.0g；刺糖多孢菌素Q 3.4g；刺糖多孢菌素R 2.0g；刺糖多孢菌素S 0.2g；刺糖多孢菌素T 0.2g。实施例14 从刺糖多孢菌素Q生产菌株中回收刺糖多孢菌素Q、刺糖多孢 菌素R、刺糖多孢菌素S和刺糖多孢菌素T
在处理前，将按照Q生产菌株制备的发酵液(85L，收集物滴定度刺糖多孢菌素H，302pg/ml，刺糖多孢菌素Q 44pg/ml)冷藏过夜。用5N的盐酸将pH调至3.0后将丙酮(90L)加到全发酵液中。通过陶瓷过滤器过滤所得的混合物，得到滤液(176L)，然后将滤液在冷藏条件下放置过周末。用50％NaOH将发酵液/丙酮滤液的pH调到13，再用陶瓷过滤器过滤(140L滤液)，然后以1L/分钟的流速上样到含HP-20ss树脂(Mitsubishi ChemicalIndustries，Ltd.，Japan)的钢柱(10-L，10×122cm)上。将柱以1L/分钟的流速，用溶剂“A”(0.1％NH4OAc水溶液，用NH4OH将pH调到8.1)和溶剂“B”(CH3CN∶CH3OH 1∶1)的梯度混合物洗脱，收集4L(约)馏份。将泵系统设置为可以在1分钟内产生0-50％B的梯度，然后在90分钟内产生50-100％B的梯度，然后继续传递10分钟恒溶剂成分的100％B。HPLC表明收集液1(馏份16-21；24.5L)含有刺糖多孢菌素H(12.32g)和Q(0.34g)；收集液2(馏份22-25；16L)含有刺糖多孢菌素H(4.66g)和Q(2.06g)、R、S和T。A.纯组分Q的分离
将收集液2浓缩至干，重新溶解在二氯甲烷(50ml)中，然后上到含有硅胶(EM级62，60-200目)的玻璃硅胶柱(5.5cm×30cm)上并用二氯甲烷饱和。将柱用二氯甲烷(3L)洗涤，然后用二氯甲烷-甲醇(95∶5)展开。收集250ml馏份。合并馏份3-15并浓缩，将残余物溶于乙醇/水(400ml)中并在室温下放置过周末。将得到的晶体用冷乙醇/水(1∶1)洗涤并干燥得到6.1g干燥晶体，经HPLC分析含有68.7％刺糖多孢菌素H和31.2％刺糖多孢菌素Q。将干燥的晶体样物质溶于四氢呋喃/甲醇(1∶1)并分12次上到制备反相HPLC柱(Rainin Dynamax-60埃8pm C18，41.4mm ID×25cm，带有41.4mm ID×5cm的保护阀)上。将柱以50ml/分钟的流速，用溶剂“A”(含有0.1％NH4OAc的H2O-CH3CN；30∶35∶35)和溶剂“B”(含有0.1％NH4OAc的H2O-CH3CN-CH3OH；10∶45∶45)的梯度混合物洗脱。将泵系统设置为可以在60分钟内产生50-100％B的梯度。用调到250nm的可变波长UV检测器监测分离过程。
含有刺糖多孢菌素H的峰1(99％；6L)先洗脱，随后是刺糖多孢菌素Q。合并所有(12次)洗脱的峰2(含有刺糖多孢菌素H 20％，成分Q 80％；8L)并浓缩至500ml，分5次上到相同的柱上，在相同的流动相条件下洗脱。将含有99％纯净刺糖多孢菌素Q的峰2(2L)上到相同的柱上进行脱盐，所述柱用H2O-CH3CN-CH3OH(20∶40∶40)平衡。将柱用H2O-CH3CN-CH3OH(10∶45∶45)洗脱，每3分钟收集1次馏份，收集10份。合并馏份2-7，浓缩，将残余物溶于热乙醇(80ml)。加入等体积的水并将溶液冷却过夜。将得到的晶体收集在滤纸上，用冷乙醇-水(1∶1)洗涤，干燥得到1.5g纯净刺糖多孢菌素Q。实施例15 杀虫组合物 A.含水悬浮液刺糖多孢菌素化合物                             12.5％TERGITOL TMN-6(非离子表面活性剂)               1.0％ZIOSYL 200(硅胶)                               1.0％AF-100(含硅消泡剂)                             0.2％黄原胶(2％)                                    10.0％MARKON 10(10摩尔环氧乙烷壬基酚表面活性剂)                                    9.0％自来水                                         66.3％B.可乳化的浓缩液刺糖多孢菌素化合物                             12.4％EXXON 200(萘溶剂)                              83.6％TOXIMUL H(非离子/阴离子表面活性剂混合物)       2.0％TOXIMUL D(非离子/阴离子表面活性剂混合物)       2.0％实施例16 本发明的制剂 A.饲料预混物刺糖多孢菌素化合物                             10％谷壳                                           85％轻矿物油                                       5％B.饲料预混物刺糖多孢菌素化合物                              25％苜蓿粉                                          60％粘土粉                                          5％糖蜜                                            10％C.悬浮液刺糖多孢菌素化合物                              30％萘磺酸盐                                        5％非离子表面活性剂                                5％fumed硅                                         1％水                                              59％D.drip-on溶液刺糖多孢菌素化合物                              20％非离子表面活性剂                                0.8％丙二醇                                          15％水                                              64.2％E.drip-on悬浮液刺糖多孢菌素化合物                              10％非离子表面活性剂                                1％轻矿物油                                        89％F.可注射的溶液刺糖多孢菌素化合物                              15％丙二醇                                          85％G.可注射的悬浮液刺糖多孢菌素化合物                              25％丙二醇                                          15％水                                              60％H.可注射的悬浮液刺糖多孢菌素化合物                              30％聚乙烯吡咯烷酮                                  2％水                                              68％实施例17 合成修饰 A部分 鼠李糖修饰的衍生物 实施例A1  化合物9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖)刺糖多孢菌素-A 9- Psa的5，6-二-氢衍生物
将化合物9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖)刺糖多孢菌素-A 9-Psa(106mg，0.137mmol)溶于5ml甲苯。向该溶液中加入三-三苯膦氯化铑(I)(11.9mg，0.0128mmol)。将烧瓶的液面上空间抽真空并通入氮气，重复三次。抽真空并通入氢气，重复三次。用气囊向烧瓶中通入氢气并将反应液加热至110-120℃。3.5小时后，将烧瓶冷却至室温，抽空氢气并通入氮气。蒸除甲苯溶剂并加入20ml乙醚。用3×10ml 1N HCl提取醚溶液。合并酸提取液并用10ml 4N NaOH中和。用3×10ml乙醚提取中和后的悬浮液，合并乙醚提取液，用20ml盐水洗涤，用碳酸钾干燥并真空蒸发。得到39.4mg化合物9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖)刺糖多孢菌素-A 9-Psa的5，6-二氢衍生物，36.8％，部分1H-NMRδ6.84(1H，bs)，1.01(1H，m)，0.68(1H，m)。实施例A2  2’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素Q
将化合物刺糖多孢菌素Q(302mg，0.412mmol)溶于干燥CH2Cl2(8ml)。将该溶液在室温及氮气下搅拌并加入DMAP(269mg，2.20mmol)。然后加入二氯乙酸酐(492mg，315μl，2.05mmol)。45分钟后，加入吡啶(1.5ml)，随后加入乙酸乙酯(50ml)和甲苯(50ml)。将该溶液用5％碳酸氢钠水溶液提取(3次)。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱色谱纯化(30g/乙酸乙酯，然后是5％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱)。纯净馏分给出化合物2’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素Q；310mg，89％CI MS m/z844(M+3)，842(M+1)；IRν1772cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ6.70(1H，bs)，6.00(1H，s)，5.43(1H，bs)；5.19(1H，dd：3.1，1.8Hz)，1.67(3H，CH3，bs)ppm。实施例A3 2’-O-三氟乙酰基刺糖多孢菌素Q
将化合物刺糖多孢菌素Q(330mg，0.451mmol)溶于干燥CH2Cl2(10ml)。将该溶液在室温及氮气下搅拌并加入DMAP(306mg，2.50mmol)。然后加入三氟乙酸酐(473mg，320μl，2.25mmol)。14小时后，加入吡啶(1.5ml)，随后加入乙酸乙酯(50ml)和甲苯(50ml)。将该溶液用5％碳酸氢钠水溶液提取(3次)。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱色谱纯化(100g/乙酸乙酯，然后是5％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱)。纯净馏分给出化合物2’-O-三氟乙酰基刺糖多孢菌素Q；199mg，54％。1H-NMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，5.43(1H，bs)，5.26(1H，dd：2.9，1.6Hz)，1.66(3H，CH3，bs)；13C-NMR(CDCl3)δ156.7(d：32.5Hz)，114.0(q：286Hz)ppm.实施例A4 2’-O-(对三氟甲基)苯甲酰基刺糖多孢菌素Q
将化合物刺糖多孢菌素Q(430mg，0.587mmol)溶于干燥CH2Cl2(10ml)。加入DMAP(367mg，3.0mmol)，随后加入对三氟甲基苯甲酰氯(613mg，440ml，2.94mmol)。室温搅拌2小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和甲苯(30ml)稀释。将溶液依次用盐水和5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(70g/乙酸乙酯)上分离得到化合物2’-O-(对三氟甲基)苯甲酰基刺糖多孢菌素Q；473mg，89％。1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，bd：8.1Hz)，7.68(1H，bd：8.2Hz)，6.73(1H，bs)，5.45(1H，bs)，5.42(1H，dd：3.3，1.8Hz)，1.69(3H，CH3，bs)；元素分析：C49H68NO11F3计算值：C65.10，H，7.58，N，1.55；实测值：C64.89，H，7.55，N，1.56。实施例A5(5S，6R)-环氧-2’-O-(对三氟甲基)苯甲酰基刺糖多孢菌素Q
将化合物(5S，6R)-环氧-刺糖多孢菌素Q(406mg，0.543mmol)溶于干燥CH2Cl2(10ml)。加入DMAP(369mg，3.0mmol)，随后加入(对三氟甲基)苯甲酰氯(623mg，445ml，2.98mmol)。室温搅拌14小时后，加入三乙胺(2ml)并继续搅拌30分钟。将溶液用乙酸乙酯(100ml)和甲苯(30ml)稀释。将溶液依次用盐水、5％碳酸氢钠水溶液(2次)和水(1次)洗涤并用碳酸钾干燥。将有机层真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)上纯化得到化合物(5S，6R)-环氧-2’-O-(对三氟甲基)苯甲酰基刺糖多孢菌素Q；391mg，78％。IRν1728，1664，1324，1272cm-1，1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，bd：8.2Hz)，7.67(1H，bd：8.2Hz)，6.54(1H，bs)，5.42(1H，dd：3.2，1.8Hz)，1.31(3H，CH3，bs)。实施例A6 2’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(170mg，0.237mmol)溶于干燥吡啶(3ml)。加入DMAP(30mg，0.246mmol)。将溶液在室温下搅拌并加入二氯乙酸酐(0.077ml，120mg，0.50mmol)。30分钟后，加入甲苯(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用盐水洗涤，然后用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(15g/乙酸乙酯)上纯化得到化合物2’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素H；155mg，79％。CIMSm/z 830(M+3)，828(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ 6.70(1H，bs)，5.99(1H，s)，5.18(1H，dd：3.0，2.0Hz)。实施例A7 刺糖多孢菌素H的(2’R)-(二乙基)亚磷酸酯
将化合物刺糖多孢菌素H(351mg，0.489mmol)溶于干燥吡啶(5ml)。加入DMAP(62mg，0.51mmol)并在室温及氮气下搅拌5分钟。加入氯代亚磷酸二乙酯(157mg，0.145ml，1.0mmol)。30分钟后，加入甲苯(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液依次用盐水(2次)和5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(100g/乙酸乙酯)上分离得到化合物刺糖多孢菌素H的(2’R)-(二乙基)亚磷酸酯；306mg，75％，CI MS m/z 838(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，4.40(1H，m)，3.83(4H，2×CH2，m)，1.18(6H，2×CH3，m)；元素分析：C44H72NO12P计算值：C，63.06，H，8.66，N，1.67；实测值：C，62.94，H，8.88，N，1.71。实施例A8 刺糖多孢菌素H的(2’R)-(二乙基)硫代磷酸酯
将化合物刺糖多孢菌素H(261mg，0.364mmol)溶于干燥吡啶(3ml)。加入DMAP(60mg)，随后加入氯硫代磷酸二乙酯(152mg，125μl，0.80mmol)。将反应混合物在室温及氮气下搅拌。12小时后加入甲苯(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用盐水提取，然后用5％碳酸氢钠水溶液提取。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(30g/乙酸乙酯)上纯化得到化合物刺糖多孢菌素H的(2’R)-(二乙基)硫代磷酸酯；84mg，27％。CIMSm/z 870(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ6.74(1H，bs)，4.80(1H，m)，4.22(4H，2×CH2，m)，1.30(6H，2×CH3，m).实施例A9 2’-O-(乙基)草酰基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(720mg，1.003mmol)溶于干燥二氯乙烷(15ml)。加入DMAP(80mg)，随后加入干燥的二乙胺(2ml)。将反应混合物在室温及氮气下搅拌。加入乙基草酰氯(1ml)。搅拌1小时后，将反应混合物用甲苯(50ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。将溶液依次用盐水、5％碳酸氢钠水溶液(3次)和水(1次)洗涤。将有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(110g/乙酸乙酯)上纯化得到化合物2’-O-(乙基)草酰基刺糖多孢菌素H；668mg，81％。CI MS 818(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，5.22(1H，dd：3.0，1.8Hz)，4.27(2H，q：7.2Hz)，1.29(3H，t：7.2Hz)；元素分析：C44H67NO13计算值：C，64.60，H，8.26，N，1.71；实测值：C，64.43，H，8.41，N，1.80。实施例A10  2’-O-三氯乙酰基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(295mg，0.411mmol)溶于干燥吡啶(5ml)。加入三氯乙酰氯(1ml，过量)并将反应混合物在室温及氮气下搅拌14小时。加入甲苯(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液提取。将有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(60g/乙酸乙酯)上纯化得到化合物2’-O-三氯乙酰基刺糖多孢菌素H；249mg，70％。CIMS m/z 866(M+5)，862(M+1)；1H-NMR(CDCl3)δ6.70(1H，bs)，5.18(1H，dd：2.2，1.8Hz)，2.16(6H，2×CH3，s).实施例A11 2’-O-氯乙酰基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(306mg，0.43mmol)溶于干燥吡啶(5ml)。滴加氯乙酰氯(0.50ml)。将反应混合物在室温及氮气下搅拌。3小时后加入甲苯(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液依次用盐水、5％碳酸氢钠水溶液(2次)和水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)上分离得到化合物2’-O-氯乙酰基刺糖多孢菌素H；
71mg，21％1H-NMR(CDCl3)δ6.72(1H，bs)，5.16(1H，dd：2.2，1.8Hz)，3.69(2H，bs)；13C-NMR(CDCl3)d 169.9(C＝O)，41.4(-CH2Cl)ppm.实施例A12(3’R)-2’-酮-3’甲氧基-3’-(硫甲基)甲基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(3.10g，4.32mmol)溶于干燥DMSO(8ml)。将该混合物在室温及氮气下搅拌，向其中加入三乙胺(3g，7当量)，随后加入Py-SO3复合物(2.06g，12.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。加入甲苯(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。将溶液依次用盐水、稀盐水、水、5％碳酸钾水溶液和水提取。将有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式柱色谱(硅胶/乙酸乙酯)纯化，然后通过HPLC在反相C-18柱上分离，用10％水的甲醇溶液作为流动相。将纯净馏分蒸发得到化合物(3’R)-2’-酮-3’-甲氧基-3’-(硫甲基)甲基刺糖多孢菌素H；
      697mg，39％IRν1738，1721，1661，1161，1038cm-1；EI MSm/z 776(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ6.71(1H，bs)，3.99(1H，m：WH/2＝18Hz)，3.53(3H，CH3，s)，3.36(3H，CH3，s)，2.19(6H，2×CH3，bs)，2.08(3H，CH3，s).实施例A13 2’-O-乙酰基-2’-表刺糖多孢菌素H和表刺糖多孢菌素H
将化合物2’-酮刺糖多孢菌素H(2.95g，4.12mmol)溶于干燥乙醚(60ml)。将溶液在氮气下冷却至0℃并加入Li(t-BuO)3AlH(97％，1.62g，6.18mmol，1.5当量)。在0℃继续搅拌20分钟。小心地用盐水终止反应。加入乙醚并将两相分离。将有机层用5％碳酸钾水溶液洗涤(4次)，用无水碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(乙酸乙酯)纯化。由此得到的2’-差向异构的醇不能在硅胶或通过HPLC在C-18/乙腈-甲醇-水(60-30-10)上得到分离。将2’-醇的混合物(1.84g，2.56mmol)溶于干燥二氯甲烷(10ml)。加入吡啶(5ml)和DMAP(80mg)，随后加入Ac2O(3ml，过量)。在室温和氮气下搅拌8小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)和苯(50ml)稀释。将溶液依次用盐水(2次)和5％碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱色谱纯化(230-400目，120g/乙酸乙酯)得到化合物a)2-’O-乙酰基-2’-表刺糖多孢菌素H；1.176g，60％。1H-NMR(CDCl3)δ6.67(1H，bs)，4.83(1H，d：3.8Hz)，4.52(1H，dd：10.0，3.8Hz)，3.47(6H，2×CH3，s)，‘2.14(6H，2×CH3，s)，2.01(3H，CH3，s)ppm。将化合物2-’O-乙酰基-2’-表刺糖多孢菌素H(280mg，0.368mmol)溶于乙醇(5ml)。加入甲醇(5ml)，随后加入10％碳酸钾水溶液(3ml)。将反应混合物在室温及氮气下搅拌15分钟。加入盐水(10ml)，随后加入乙酸乙酯(50ml)和苯(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(3次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化得到化合物b)2’-表刺糖多孢菌素H；228mg，86％；1H-NMR(CDCl3)δ6.67(1H，bs)，4.68(1H，d：3.8Hz)，3.55(3H，CH3，s)，3.46(3H，CH3，s)，2.14(6H，CH3，s)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ203.2，172.9，147.9，144.7，144.5，129.7，129.3，103.9，97.6，86.1，84.9，81.1，77.3，77.1，74.1，73.0，67.6，65.4，61.3，61.1，49.8，48.2，48.1，46.5，42.0，41.7，41.2(2×C)，37.9，37.0，34.8，34.6，，31.4，30.6，28.9，22.2，19.5，18.9，18.2，16.6，9.9ppm.实施例A14 2’-O-三甲基硅烷基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(1.59g，2.21mmol)溶于干燥CH2Cl2(10ml)。加入DMAP(0.80g)。将该混合物在室温及氮气下搅拌。通过注射器缓慢加入TMS三氟甲基磺酸盐(0.90ml，过量)并继续搅拌1稀释。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(50ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。将有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(100g/乙酸乙酯)纯化得到化合物2’-O-三甲基硅烷基刺糖多孢菌素H；1.615g，92％，m.p.＝163℃(乙酸乙酯)；EI MS 791(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，3.81(1H，dd：2.6，2.0Hz)，3.46(3H，CH3，s)，3.38(3H，CH3，s)，2.16(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A15 2’-O-乙基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(2.21g，3.08mmol)溶于CH2Cl2(60ml)。加入水(20ml)、10％氢氧化钠水溶液(25ml)和固体碳酸钾(5g)，随后加入二乙基硫醚(8ml，过量)。将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌48小时。加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分层，将有机层用水(2次)洗涤，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱色谱(250g/乙酸乙酯)分离。由纯净馏分中得到化合物2’-O-乙基刺糖多孢菌素H；635mg，28％CI MS m/z 746(M+1)；lH-NMR(CDCl3)δ6.71(1H，bs)，3.61(2H，CH2，m)，3.49(3H，CH3，s)，3.42(3H，CH3，s)，2.17(6H，2×CH3，s)，1.18(3H，CH3，t：7.0Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ67.0(-CH2-)，16.0(-CH3)ppm；元素分析：C42H67NO10计算值：C，67.61，H，9.07，N，1.88；实测值：C，67.80，H，1.87，N，9.20。实施例A16 刺糖多孢菌素H的(2’R)-(乙基)碳酸酯
将三苯膦(6.5g，24.8mmol)溶于干燥THF(30ml)。加入偶氮二甲酸二乙酯(4.8ml，5.32g，30.5mmol)并将该混合物在室温下搅拌5分钟。加入无水乙醇(1.43ml，1.14g，24.8mmol)。继续搅拌5分钟后，加入化合物(1.20g，1.67mmol)。继续在室温及氮气下搅拌24小时。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(50ml)。将溶液依次用盐水、5％碳酸氢钠水溶液(2次)和水(1次)洗涤。将有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱(120g/乙酸乙酯)上分离得到化合物刺糖多孢菌素H的(2’R)-(乙基)碳酸酯；233mg，18％，IRν1747，1720，1645，1263cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ 6.74(1H，bs)，4.95(1H，dd：3.3，1.8Hz)，4.19(2H，q：7.1Hz)ppm；元素分析：C43H67NO12计算值：C，65.37，H，8.55，N，1.97；实测值：C，65.44，H，8.49，N，2.05。实施例A17 2’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(2.12g，2.95mmol)溶于干燥1，2-二氯乙烷(3ml)。加入吡啶(3ml)。将溶液在氮气下冷却至0℃。加入三氟甲磺酸酐(1.20g，7.0mmol)。搅拌1小时后加入加入苯(50ml)和乙酸乙酯(100ml)。将该溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。将有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(160g/乙酸乙酯)纯化得到化合物2’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素H；1.77g，71％。IRν1415，1212，1068和918cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ 6.72(1H，bs)，4.93(1H，dd：2.8，1.9Hz)ppm。实施例A18 2’-O-正丙基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(1.22g，1.70mmol)溶于干燥CH2Cl2(10ml)。加入水(10ml)和25％氢氧化钠水溶液(15ml)，随后加入碳酸钾(2g)、四丁基氯化铵(1.2g)和苄基三乙基氯化铵(1.5g)。加入1-碘丙烷(10ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌48小时。加入CH2Cl2(20ml)并将两相分离。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(120g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物2’-O-正丙基刺糖多孢菌素H；535mg，41％。1H-NMR(CDCl3)δ6.67(1H，bs)，2.13(6H，2×CH3)，0.81(3H，CH3，t：7.4Hz)ppm；元素分析：C43H69NO10计算值：C，67.95，H，9.15，N，1.84；实测值：C，67.74，H，9.37，N，1.84。实施例A19 2’-O-正戊基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(1.02g，1.42mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。加入水(10ml)和25％氢氧化钠水溶液(20ml)，随后加入碳酸钾(3.5g)、四丁基氯化铵(0.8g)和苄基三乙基氯化铵(1.3g)。加入1-碘戊烷(15ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌72小时。加入CH2Cl2(20ml)并将两相分离。将有机层用水洗涤(3次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(200g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物2’-O-正戊基刺糖多孢菌素H；559mg，50％。1H-NMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，2.16(6H，2×CH3)，0.82(3H，CH3，t：7.4Hz)ppm；元素分析：C45H73NO10计算值：C，68.58，H，9.34，N，1.78；实测值：C，68.29，H，9.32，N，1.80。实施例A20 2’-O-苄基刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(1.48g，2.06mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。加入水(10ml)和25％氢氧化钠水溶液(20ml)，随后加入碳酸钾(3g)、四丁基氯化铵(0.85g)和苄基三乙基氯化铵(1.2g)。加入苄基氯(10ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌72小时。加入CH2Cl2(20ml)并将两相分离。将有机层用水洗涤(3次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(200g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物2’-O-苄基刺糖多孢菌素H；806mg，48％。1H-NMR(CDCl3)δ7.24(5H，m)，6.67(1H，bs)，4.62(2H，m)，3.60(1H，dd：2.5，1.6Hz)，2.14(6H，2×CH3，s)ppm；元素分析：C47H69NO10计算值：C，69.86，H，8.61，N，1.73；实测值：C，69.78，H，8.93，N，1.81。实施例A21 2’-O-乙酰基刺糖多孢菌素Q
将化合物刺糖多孢菌素Q(11.0mg，0.015mmol)溶于干燥CH2Cl2(3ml)。加入三乙胺(5ml)。将溶液在室温及氮气下搅拌并加入Ac2O(0.7ml，过量)。20分钟后，加入乙酸乙酯(50ml)和苯(50ml)。将溶液依次用盐水、5％碳酸氢钠水溶液(4次)和水(1次)洗涤。将有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(5g/乙酸乙酯)纯化得到化合物2’-O-乙酰基刺糖多孢菌素Q；11.0mg，95％1H-NMR(CDCl3)δ6.74(1H，bs)，5.46(1H，bs)，5.18(1H，dd：2.4，1.8Hz)，2.02(3H，CH3，s)，1.70(3H，CH3，bs)ppm.实施例A22 3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(311mg，0.433mmol)溶于CH2Cl2(10ml)。加入15％氢氧化钠水溶液(5ml)，随后加入碳酸钾(0.70g)四丁基氯化铵(0.3g)和苄基三乙基氯化铵(0.83g)。加入1-碘丙烷(4.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌48小时。加入CH2Cl2(50ml)并将两相分离。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J；156mg，86％。1H-NMR(CDCl3)δ6.65(1H，bs)，2.11(6H，2×CH3，s)，0.84(3H，CH3，t：7.3Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ72.4(O-CH2-)，23.8(-CH2-)，11.2(CH3)ppm.实施例A23 3’-O-乙基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(747mg，1.04mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。加入15％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入碳酸钾(1.10g)和苄基三乙基氯化铵(1.2g)。加入1-碘乙烷(5.5ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌48小时。加入CH2Cl2(50ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(100g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物3’-O-乙基刺糖多孢菌素J；401mg，70％，1H-NMR(CDCl3)δ6.65(1H，bs)，3.58(2H，q：7.2Hz)，2.12(6H，2×CH3，s)，1.14(3H，CH3，t：7.2Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ66.1(O-CH2-)，16.3(CH)ppm；元素分析：C42H67NO10计算值：C，67.62，H，9.05，N，1.88；实测值：C，67.91，H，9.33，N，2.00。实施例A24  3’-O-乙基刺糖多孢菌素K
将化合物刺糖多孢菌素K(30.6mg，0.043mmol)溶于CH2Cl2(5ml)。加入15％氢氧化钠水溶液(5ml)，随后加入碳酸钾(0.30g)和苄基三乙基氯化铵(0.41g)。加入1-碘乙烷(2.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌72小时。加入CH2Cl2(50ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(10g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到a)化合物(15.1mg)和b)化合物3’-O-乙基刺糖多孢菌素K；5.5mg，34％)1H-NMR(CDCl3)δ6.72(1H，bs)，3.82(1H，m)，3.57(2H，m)，2.18(6H，2×CH3，s)，1.17(3H，CH3，t：7.3Hz)ppm.实施例A25 3’-O-乙基刺糖多孢菌素L
将化合物刺糖多孢菌素L(330mg，0.451mmol)溶于CH2Cl2(15ml)。加入20％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入碳酸钾(1.30g)和苄基三乙基氯化铵(1.1g)。加入1-碘乙烷(5.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌96小时。加入CH2Cl2(50ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(85g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物3’-O-乙基刺糖多孢菌素L；127mg，37％。1H-NMR(CDCl3)δ6.64(1H，bs)，5.37(1H，bs)，3.60(1H，m)，2.12(6H，2×CH3，s)，1.17(3H，CH3，t：7.4Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ66.1(O-CH2-)，16.3(CH3)ppm.实施例A26 3’-O-烯丙基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(370mg，0.515mmol)溶于CH2Cl2(15ml)。加入15％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入碳酸钾(1.40g)和苄基三乙基氯化铵(0.98g)。加入烯丙基溴(3.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌28小时。加入CH2Cl2(50ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物溶于甲苯(10ml)并加热至回流10分钟。将溶液冷却至室温并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物3’-O-烯丙基刺糖多孢菌素J；121mg，31％。1H-NMR(CDCl3)δ6.67(1H，bs)，5.77(1H，m)，5.22(1H，bd：17.2Hz)，5.08(1H，bd：10.3Hz)，4.07(2H，bd：4.2Hz)，2.13(6H，2×CH3，s)ppm；元素分析：C43H67NO10计算值：C，68.14，H，8.91，N，1.85；实测值：C，68.38，H，9.10，N，1.77。实施例A27 3，-O-炔丙基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(392mg，0.546mmol)溶于CH2Cl2(15ml)。加入15％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入碳酸钾(1.50g)和苄基三乙基氯化铵(1.10g)。加入炔丙基溴(80％的甲苯溶液，4.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌40小时。加入CH2Cl2(50ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物溶于甲苯(10ml)并加热至回流20分钟。将溶液冷却至室温并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物3’-O-炔丙基刺糖多孢菌素J；138mg，33％。1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，4.22(2H，m)，3.66(1H，bd：9.4，3.3Hz)，2.37(1H，bd：2.4，2.4Hz)，2.12(6H，2×CH3，s)ppm；元素分析：C43H65NO10计算值：C，68.32，H，8.67，N，1.85；实测值：C，68.39，H，8.62，N，1.75。实施例A28 3’-O-(环丙基)甲基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(470mg，0.655mmol)溶于CH2Cl2(10ml)。加入15％氢氧化钠水溶液(15ml)，随后加入碳酸钾(1.50g)和苄基三乙基氯化铵(1.0g)。加入(环丙基)甲基溴(3.9ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌72小时。加入CH2Cl2(50ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(90g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到a)化合物刺糖多孢菌素J(216mg)和b)化合物3’-O-(环丙基)甲基刺糖多孢菌素J；25.1mg，9％。1H-NMR(CDCl3)δ6.71(1H，bs)，3.07(1H，m)，2.17(6H，2×CH3，s)，0.48(1H，m)，0.18(1H，m)ppm。实施例A29 3’-O-(氯)甲基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(510mg，0.71mmol)溶于CH2Cl2(5.0ml)。加入碳酸钾(1.10g)。将反应瓶浸入水浴(10℃)中，在剧烈搅拌下加入15％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入苄基三乙基氯化铵(1.20g)。加入氯碘甲烷(5.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌72小时。加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(70g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到a)化合物(111mg)和b)化合物3’-O-(氯)甲基刺糖多孢菌素J；120mg，28％。1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，4.70(2H，bs)，3.74(1H，dd：9.5，3.4Hz)，2.12(6H，2×CH3，s)ppm；元素分析：C41H64NO10Cl计算值：C，64.25，H，8.42，N，1.83；实测值：C，64.49，H，8.37，N，1.74。实施例A30 刺糖多孢菌素L的3’-O-(五氟苯基)硫羰碳酸酯
将化合物刺糖多孢菌素L(733mg，1.0mmol)溶于干燥吡啶(5.0ml)。将该溶液在室温(水浴)及氮气下搅拌。在5分钟内滴加(五氟苯基)氯硫羰甲酸酯(1.5ml，过量)。10分钟后，加入苯(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液提取(3次)。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物刺糖多孢菌素J的3’-O-(五氟苯基)硫羰碳酸酯；712mg，74％。1HNMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，5.46(1H，dd：9.5，3.2Hz)，5.40(1H，bs)，3.77(1H，dd：3.1，2.0Hz)，2.23(6H，CH3，s)，1.64(3H，CH3，bs)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ191.5(C＝S)，87.0(C3·-O)ppm.实施例A31 3’-脱氧刺糖多孢菌素L
将化合物刺糖多孢菌素J的3’-O-(五氟苯基)硫羰碳酸酯(690mg，0.72mmol)溶于干燥甲苯(10ml)。在室温及氮气下加入氢化三正丁基锡(0.50ml，1.86mmol)。然后加入AIBN(20mg)。将反应混合物加热回流15分钟。冷却至室温后，将溶液真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(75g/乙酸乙酯)纯化得到化合物3’-脱氧刺糖多孢菌素J；236mg，46％。1H-NMR(CDCl3)δ6.68(1H，bs)，5.39(1H，bs)，3.53(2H，m)，2.15(6H，2×CH3，s)，1.63(3H，CH3，bs)ppm；元素分析：C41H65NO9计算值：C，68.78，H，9.15，N，1.96；实测值：C，68.70，H，8.87，N，2.03。实施例A32 刺糖多孢菌素J的3’-O-(异丙基)碳酸酯
将化合物刺糖多孢菌素J(330mg，0.46mmol)溶于干燥HMPA(3.5ml)。加入碳酸银(0.66g)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入2-碘丙烷(1.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入乙酸乙酯(20ml)苯(100ml)。将溶液用水提取(3次)。将有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(20g/乙酸乙酯)分离得到a)化合物(98mg)和b)化合物刺糖多孢菌素J的3’-O-(异丙基)碳酸酯；87mg，34％。1H-NMR(CDCl3)δ6.68(1H，bs)，4.84(2H，m)，3.54(3H，m)，2.14(6H，2×CH3，s)，1.23(6H，2×CH3，δ：6.2Hz)ppm；元素分析：C44H69NO12计算值：C，65.73，H，8.65，N，1.74；实测值：C，65.63，H，8.78，N，1.75。实施例A33 3’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素L
将化合物刺糖多孢菌素L(244mg，0.33mmol)溶于干燥吡啶(4ml)。加入二氯乙酸酐(0.50ml，过量)并在室温及氮气下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50ml)苯(100ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。将有机层用无水碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化得到化合物3’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素L；129mg，46％。EI MS m/z842(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ6.71(1H，bs)，5.98(1H，s)，5.43(1H，bs)，5.14(1H，dd：9.6，3.2Hz)，3.57(3H，m)，2.18(6H，2×CH3，s)，1.66(3H，CH3，s)ppm.实施例A34 3’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(302mg，0.42mmol)溶于干燥吡啶(5ml)。加入二氯乙酸酐(0.50ml，过量)并在室温及氮气下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50ml)苯(100ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。将有机层用无水碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化得到化合物3’-O-二氯乙酰基刺糖多孢菌素J；293mg，84％。1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，5.95(1H，s)，5.07(1H，dd：8.7，3.2Hz)，3.52(3H，m)，2.15(6H，2×CH3，s)ppm；元素分析：C42H63NO11Cl2计算值：C，60.86，H，7.66，N，1.70；实测值：C，60.59，H，7.65，N，1.96。实施例A35 3’-O-正丁基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(296mg，0.41mmol)溶于CH2Cl2(5.0ml)。加入碳酸钾(1.10g)。将反应瓶浸入水浴(10℃)中，在剧烈搅拌下加入15％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入苄基三乙基氯化铵(0.88g)。加入1-碘丁烷(3.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌40小时。加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(60g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到a)化合物(211mg)和b)化合物3’-O-正丁基刺糖多孢菌素J；20.5mg，22％。1H-NMR(CDCl3)δ6.71(1H，bs)，3.58(2H，m)，2.18(6H，2×CH3，s)，0.88(3H，CH3，t：7.3Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ70.5(O-CH2)，32.8(CH2)，30.4(CH2)，14.5(CH3)ppm.实施例A36 3’-O-异丁酰基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(359mg，0.50mmol)溶于干燥吡啶(4ml)。加入N，N-二甲氨基吡啶(66mg)。将溶液在氮气下冷却至10℃(水浴)。加入异丁基氯(2.0ml，过量)并在室温及氮气下继续搅拌70小时。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。有机层用无水碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化得到化合物3’-O-异丁酰基刺糖多孢菌素J；364mg，92％。1H-NMR(CDCl3)δ6.70(1H，bs)，5.02(1H，dd：9.6，3.2Hz)，3.57(2H，m)，3.49(1H，dd：3.2，1.8Hz)，2.16(6H，2×CH3，s)，1.15(6H，2×CH3，d：7.0Hz)ppm；元素分析：C44H69NO11计算值：C，67.06，H，8.82，N，1.78；实测值：C，66.78，H，8.86，N，1.75。实施例A37 3’-O-新戊酰刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(426mg，0.59mmol)溶于干燥吡啶(4ml)。加入N，N-二甲氨基吡啶(116mg)。将溶液在氮气下冷却至10℃(水浴)。加入新戊酰氯(2.0ml，过量)并在室温及氮气下继续搅拌70小时。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。有机层用无水碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化得到化合物3’-O-新戊酰刺糖多孢菌素J；433mg，mg，91％EI MS m/z 802(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ6.65(1H，bs)，4.94(1H，dd：9.8，3.2Hz)，3.52(2H，m)，3.45(1H，dd：3.2，1.8Hz)，2.14(6H，2×CH3，s)，1.14(9H，3×CH3，s)ppm.实施例A38 5，6-二氢-3’-O-乙基刺糖多孢菌素J
将化合物5，6-二氢-刺糖多孢菌素J(399mg，0.554mmol)溶于CH2Cl2(5.0ml)。加入碳酸钾(1.10g)。将反应瓶浸入水浴(10℃)中，在剧烈搅拌下加入15％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入四丁基硫酸氢铵(0.90g)。加入1-碘乙烷(5.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌72小时。加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(100g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物5，6-二氢-3’-O-乙基刺糖多孢菌素J；217mg，52％。1H-NMR(CDCl3)δ6.72(1H，bs)，3.57(1H，m)，3.49(2H，m)，2.13(6H，2×CH3，s)，1.14(3H，CH3，t：7.3Hz)ppm；元素分析：C42H69NO10计算值：C，67.44，H，9.30，N，1.87；实测值：C，67.64，H，8.95，N，1.87。实施例A39 5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J
将化合物5，6-二氢-刺糖多孢菌素J(86mg，0.119mmol)溶于CH2Cl2(3.0ml)。加入碳酸钾(0.68g)。将反应瓶浸入水浴(10℃)中，在剧烈搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液(6ml)，随后加入四丁基硫酸氢铵(0.81g)。加入1-碘丙烷(1.20ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌20小时。加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(25g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J；55.0mg，60％。1H-NMR(CDCl3)δ6.78(1H，bs)，3.55(3H，m)，2.16(6H，2×CH3，s)，0.89(3H，CH3，t：7.5Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ72.5(O-CH2-)，23.9(CH2)and 11.2(CH3)ppm.实施例A40 2’-表-2，-O-乙基刺糖多孢菌素H
将化合物2’-O-乙酰基-2’-表刺糖多孢菌素H(502mg，0.664mmol)溶于CH2Cl2(4.0ml)。加入碳酸钾(1.10g)。将反应瓶浸入水浴(10℃)中，在剧烈搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入四丁基硫酸氢铵(0.82g)。加入1-碘乙烷(4.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌22小时。加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物2’-表-2’-O-乙基刺糖多孢菌素H；132mg，27％。1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，4.70(1H，d：3.7Hz)，2.12(6H，2×CH3，s)，1.14(3H，CH3，t：7.5Hz)ppm；13C-NMR(CDCl3)δ66.8(O-CH2-)and 16.2(CH3)ppm.实施例A41 5，6-二氢-3’-O-正丁基刺糖多孢菌素J
将化合物5，6-二氢-刺糖多孢菌素J(93mg，0.129mmol)溶于CH2Cl2(3.0ml)。加入碳酸钾(0.70g)。将反应瓶浸入水浴(10℃)中，在剧烈搅拌下加入20％氢氧化钠水溶液(10ml)，随后加入四丁基硫酸氢铵(0.66g)。加入1-碘丁烷(2.0ml)并将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌20小时。加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml)。分液。将有机层用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱(25g/乙酸乙酯)纯化。将纯净馏分浓缩得到化合物5，6-二氢-3’-O-正丁基刺糖多孢菌素J；63mg，63％。1H-NMR(CDCl3)δ6.78(1H，bs)，3.57(3H，m)，2.16(6H，2×CH3，s)，0.87(3H，CH3，t：7.2Hz)ppm；元素分析：C44H73NO10计算值：C，68.10，H，9.48，N，1.80；实测值：C，68.23，H，9.65，N，1.83。实施例A42  2’-O-(S-甲基-N-苄基亚胺硫羰基)刺糖多孢菌素H
向冷的(0℃)、搅拌良好的氢化钠(50％的矿物油分散剂，12.0mg，0.26mmol)的无水THF(1.5ml)悬浮液中，用2-3分钟的时间滴加刺糖多孢菌素H(0.1g，0.14mmol)的THF(1.5ml)溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后用注射器一次加入N-苄基异硫氰酸酯(25μL，0.18mmol)。移去冷却浴并将混合物在室温下搅拌4.5小时。然后一次加入碘甲烷(30μL，0.48mmol)并将该混合物搅拌30分钟。真空蒸除溶剂并将残余物溶于无水乙醚(20ml)。用硅藻土滤除所有不溶物并用乙醚洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩得到0.13g 2’-O-(S-甲基-N-苄基亚胺硫羰基)刺糖多孢菌素H粗品，将其通过闪式硅胶柱色谱(40ml)纯化，用3.5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂得到0.12g(97％)无色油状纯净2’-O-(S-甲基-N-苄基亚胺硫羰基)刺糖多孢菌素H：1H-NMR(CDCl3)δ2.48(s，1，SCH3)，5.40(m，1，H-2’)。实施例A43 2’-O-三氯亚氨代乙酰基刺糖多孢菌素HX504447
向冷的(0℃)、搅拌良好的氢化钠(50％的矿物油分散剂，12mg，0.26mmol)的无水THF(2.0ml)悬浮液中，用2-3分钟的时间滴加刺糖多孢菌素H(0.1g，0.14mmol)的THF(2.0ml)溶液。将该混合物在0℃搅拌20分钟，然后一次加入三氯乙腈(20μL，0.2mmol)并将该混合物在0℃搅拌2小时。然后一次加入冰醋酸(16μL，0.27mmol)并将反应混合物在冷却下搅拌10分钟。真空蒸除溶剂并将2’-O-三氯亚氨代乙酰基刺糖多孢菌素H粗品的残余物通过闪式硅胶柱色谱(40ml)纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。得到白色泡沫状纯净2’-O-三氯亚氨代乙酰基刺糖多孢菌素H(95mg，79％)：1H-NMR(CDCl3)δ5.30(m，1，H-2’)，8.36(s，1，＝NH)；质谱(CI，CH4)，m/z(相对强度)861(MH+，4)，142(100)。实施例A44 3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J
向冷的(-10℃)、搅拌良好的刺糖多孢菌素J(0.2g，0.28mmol)和干燥吡啶(0.1ml，1.26mmol)的干燥CH2Cl2(5ml)溶液中，用注射器一次加入三氟甲磺酸酐(60μL，0.35mmol)。将得到的橙棕色溶液在-10℃搅拌1.5小时，然后用CH2Cl2(20ml)稀释，依次用水(5ml)、饱和碳酸钠(4ml)和水(5ml)洗涤，最后用硫酸镁干燥。浓缩得到216mg(91％)3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J，该产物有足够的纯度，可不经纯化直接使用：1H-NMR(CDCl3)δ4.98(dd，1，H-3’)。实施例A45 9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa：9- O-(2，3，4-三-O-乙基-β-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa的3∶1混合物
向冷的(-10℃)、搅拌良好的刺糖多孢菌素A 9-Psa(2.1g，3.86mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(1.3g，5.17mmol)的干燥CH2Cl2(200ml)溶液中〔溶液中含有粉末状的4A分子筛(2.6g)〕，用20分钟的时间滴加O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李吡喃糖基)三氯亚氨基乙酸酯(5.0g，12.75mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液。在0℃下3小时后，再次一次性加入亚胺酸酯(2.0g)的CH2Cl2(6ml)溶液。移去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后再次加入亚胺酸酯(0.8g)。继续搅拌7小时后，将反应混合物用硅藻土过滤，将硅藻土用CH2Cl2(25ml)洗涤，将合并的滤液和洗涤液用饱和碳酸钠(2×80ml)和盐水(50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩得到11.5g残余物，将其用3％甲醇的二氯甲烷溶液进行闪式硅胶(700ml)色谱得到2.0g(67％)化合物a)9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa：9-O-(2，3，4-三-O-乙基-β-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa的3∶1混合物。将该混合物分10次(每次约200mg)通过HPLC在21.4mm(内径)×25cm(l)的Rainin反相C18柱上进行分离，用4％H2O(含0.01％NH4OH)的甲醇溶液作为洗脱剂。β-异头物先洗脱。化合物b)9-O-(2，3，4-三-O-乙基-β-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa：0.35g；无色泡沫；1HNMR(CDCl3)δ4.36(s，1，H-1’)，4.45(m，2，H-1″，H-9)。化合物c)9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa：1.2g；无色泡沫；1HNMR(CDCl3)δ4.43(bd，1，H-1″)，4.77(s，1，H-1’)。实施例A46 3’-酮基刺糖多孢菌素J
将N-氯琥珀酰亚胺(104.7mg，0.78mmol)的二氯甲烷(2.6ml)悬浮液在氮气下冷却至-78℃。向该悬浮液中加入二异丙基硫醚(125μL，0.86mmol)，将该化合物在-78℃搅拌0.5小时。缓慢加入刺糖多孢菌素J(184.6mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。加料结束后将溶液在-78℃搅拌6.25小时，然后加入三乙胺(109μL，0.78mmol)，将溶液升至室温，呈红色。升温后加入乙醚(6ml)，有沉淀生成。加入二氯甲烷溶解沉淀，将其与乙醚溶液合并，用0.1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥并在升温下蒸发。将得到的无色玻璃(215mg)通过闪式色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到无色半固体状3’-酮基刺糖多孢菌素J(151.2mg，82％)。部分1H-NMR(CDCl3)δ6.78(bs，1H)5.88(d，1H)；5.81(dt，1H)；5.03(s，1H)；4.70(m，1H)；4.44(bd，1H)；4.35(bd，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ204，203ppm.实施例A47(4’R)-4’-脱甲氧基-4’-氨基刺糖多孢菌素A
向4’-酮基刺糖多孢菌素K(115.3mg，0.16mmol)的甲醇(2ml)溶液中依次加入乙酸铵(149.3mg，1.9mmol)和氰基硼氢化钠(10mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。然后将混合物用1N HCl稀释并用乙醚洗涤。用5N NaOH将水相调至pH11，然后用氯化钠饱和。将其用新鲜乙醚提取。将乙醚提取液用硫酸镁干燥，在室温下减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱分离，依次用10％甲醇的二氯甲烷溶液和50％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。分离出的极性最强的物质即为(4’R)-4’-脱甲氧基-4’-氨基刺糖多孢菌素A(23.3mg，20％产率)，为无色玻璃状，FDMS，m/e(相对强度)717(60)，716(M+，100)，142(35)，114(30)。实施例A48 2’-氧-3’-烯-4’-脱甲氧基刺糖多孢菌素H
按照实施例3中制备刺糖多孢菌素A 9-Psa的描述，用刺糖多孢菌素H和刺糖多孢菌素J的35∶65的混合物(5.02g，7.0mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(2.68g，20mmol)、二氯甲烷(90ml)、二甲硫醚(3.1ml，42.0mmol)、三乙胺(2.8ml，21.0mmol)和碳酸钾(12.8g，92.2mmol)进行反应。由此制得刺糖多孢菌素A 9-Psa(2.32g，94％收率，以刺糖多孢菌素J计)和白色固体状2’-氧-3’-烯-4’-脱甲氧基刺糖多孢菌素H(920mg，55％收率，以刺糖多孢菌素H计)，FDMS，m/e(相对强度)684(M+，30)，683(100)。实施例A49 2’-(a-L-2，3，4-三-O-甲基鼠李糖基)刺糖多孢菌素H3’-(a-L- 2，3，4-三-O-甲基鼠李糖基)刺糖多孢菌素J
向刺糖多孢菌素H和刺糖多孢菌素J(35∶65，1.0g，1.44mmol)混合物的无水二氯甲烷溶液中加入1-溴-2，3，4-三-O-乙酰基鼠李糖(Fisher，E.；Bergmann，M.；Rabe，A.Chem.Ber.1920，53，2363)(1.26g，3.57mmol)，随后依次加入二异丙基胺(301ml，1.73mmol)和三氟甲基磺酸银(456.8mg，1.73mmol)。将反应混合物在室温下于黑暗中搅拌2天。然后将该混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将二氯甲烷过滤以滤除不溶物，用硫酸镁干燥，在室温下减压蒸发。通过硅胶色谱将粗产物与未反应的原料分离，用乙腈∶甲醇∶0.1％NH4OAc(42.5∶42.5∶12.5至45∶45∶10，以90分钟的线性梯度)洗脱。由此得到白色固体状化合物a)2’-(a-L-2，3，4-三-O-甲基鼠李糖基)刺糖多孢菌素H(47mg)，FDMS，m/e(相对强度)990(M+，100)和化合物b)3’-(a-L-2，3，4-三-O-甲基鼠李糖基)刺糖多孢菌素J(16mg)，FDMS，m/e(相对强度)990(M+，25)，989(70)，988(100)。实施例A50 2’-(N-羟基)亚氨基刺糖多孢菌素H
向2’-酮基刺糖多孢菌素H粗品(238.3mg，0.33mol)和盐酸羟胺(24.9mg，0.36mmol)的无水乙醇(10ml)溶液中加入无水乙酸钠(60.0mg，0.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将该化合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并在室温下减压浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤。由此得到白色固体状2’-(N-羟基)亚氨基刺糖多孢菌素H(73.9mg)，FDMS，m/e(相对强度)731(M+，50)，730(100)。实施例A51 4’-酮基刺糖多孢菌素K
按照实施例A46所述用刺糖多孢菌素K(1.49g，2.07mmol)进行反应。由此得到粘稠的白色固体状4’-酮基刺糖多孢菌素K(1.48mg；约100％收率)，FDMS，m/e(相对强度)715(M+，100)。实施例A52 2’-(N-羟基)亚氨基-4’-脱甲氧基-3’，4’-二脱氢刺糖多孢菌素H
按照实施例A50所述，用2’-氧-3’-烯-4’-脱甲氧基刺糖多孢菌素H(579.8mg，0.85mmol)进行反应。由此得到灰白色固体状2’-(N-羟基)亚氨基-4’-脱甲氧基-3’，4’-二脱氢刺糖多孢菌素H(223mg；42％收率，以回收的原料计)，FDMS，m/e(相对强度)699(M+，70)，698(100)。实施例A53 9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa半 戊二酸盐
将化合物9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa(99.6mg，0.128mmol)溶于2ml丙酮并加入戊二酸(8.5mg，0.064mmol)的2ml丙酮溶液。将该溶液搅拌3小时，然后真空蒸除溶剂。由此得到化合物9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa半戊二酸盐，105.7mg。元素分析：C44H71NO10·1/2(C5H8O4)：计算值：C，66.48，H，8.99，N，1.67；实测值：C，66.30，H，8.58，N，1.71；mp.76-82℃。实施例A54 3’-O-乙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐
将化合物3’-O-乙基刺糖多孢菌素J(130.4mg，0.174mmol)溶于3ml丙酮并加入戊二酸(11.5mg，0.087mmol)的2ml丙酮溶液。将该溶液搅拌过夜。蒸除溶剂得到化合物3’-O-乙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐，131mg。元素分析：C42H67NO10·1/2(C5H8O4)：计算值：C，65.82，H，8.81，N，1.72；实测值：C，65.65，H，8.46，N，1.72；mp.75-82℃。实施例A55 3’-O-五氘代乙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐
将化合物3’-O-五氘代乙基刺糖多孢菌素J(97.4mg，0.129mmol)溶于3ml丙酮并加入戊二酸(8.6mg，0.065mmol)的2ml丙酮溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时。真空蒸除溶剂得到化合物3’-O-五氘代乙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐，120mg。元素分析：C42H62NO10D5·1/2(C5H8O4)：计算值：C，65.02，H，9.27，N，1.70；实测值：C，65.12，H，9.01，N，1.85；mp.104-114℃。实施例A56 5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐
将化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(88.3mg，0.115mmol)溶于3ml丙酮并加入戊二酸(7.5mg，0.056mmol)的2ml丙酮溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜。真空蒸除溶剂得到化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐，86.1mg。元素分析：C43H71NO10·1/2(C5H8O4)：计算值：C，65.99，H，9.12，N，1.69；实测值：C，65.30，H，10.00，N，1.77；mp.74-84℃。实施例A57 3’-O-乙基刺糖多孢菌素L半戊二酸盐
将化合物3’-O-乙基刺糖多孢菌素L(84.2mg，0.110mmol)溶于3ml丙酮并加入戊二酸(7.5mg，0.056mmol)的3ml丙酮溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂得到化合物3’-O-乙基刺糖多孢菌素L半戊二酸盐，91.0mg。元素分析：C43H69NO10·1/2(C5H8O4)：计算值：C，66.16，H，8.90，N，1.69；实测值：C，65.43，H，9.16，N，1.69；mp.77-82℃。实施例A58(3’S)-4’-去甲-3’-O-脱氧-3’-[(R)-(α-甲氧基，α-丙酰氧基)甲基]刺 糖多孢菌素J和(3’S)-4’-去甲-3’-O-脱氧-3’-[(S)-(α-甲氧基，α-丙酰氧基)甲 基]刺糖多孢菌素J
将化合物3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J(496mg，0.583mmol)溶于干燥DMF(14ml)。加入丙酸铯丙酸复合物(1.09g，过量)。将反应混合物冷却至室温并在600W(55％振幅)下超声15分钟。加入苯(70ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用2％碳酸氢钠水溶液(2次)和饱和碳酸氢钠水溶液(1次)洗涤。将有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶闪式柱色谱纯化得到混合物(275mg)。然后将样品重复用反相C-18 HPLC分离(甲醇-水：90-10)得到化合物a)(3’S)-4’-去甲-3’-[R-(α-甲氧基，α-丙酰氧基)甲基]刺糖多孢菌素J；62mg，23％：1H-NMR(CDCl3)δ5.96(1H，d：9.2Hz)，4.99(1H，s)ppm和化合物b)(3’S)-4’-去甲-3’-O-脱氧-3’-[(S)-(α-甲氧基，α-丙酰氧基)甲基]刺糖多孢菌素J；84mg，31％：1H-NMR(CDCl3)δ5.89(1H，dd：9.4，1.2Hz)，4.99(1H，bs)。化合物C(3’)的立体化学由NOEDS和分子模型的结果证实。实施例A59(3’S)-4’-去甲-3’-O-脱氧-3’-[(RS)-(α-氯，α-甲氧基)甲基]刺糖多 孢菌素J
将化合物3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J(488mg，0.574mmol)溶于干燥DMF(20ml)。加入氯化锂(1.80g，过量)。将混合物冷却至室温并超声(600W，52％振幅)7分钟。加入苯(70ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用稀盐水(2次)和水(2次)洗涤。将有机层用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过短的硅胶/乙酸乙酯柱纯化，然后通过重复的反相C-18 HPLC(甲醇-水：92-8)分离。该纯化方法得到差向异构体混合物(3’S)-4’-去甲-3’-[R/S-(α-氯，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢菌素J；45mg，11％：1H-NMR(CDCl3)δ5.02(0.5H，s)，5.00(0.5H，s)，4.57(0.5H，d：9.5Hz)，4.55(0.5H，d：4.5Hz)，2.16(6H，2×CH3，s)。实施例A60(3’S)-4’-去甲-3’-O-脱氧-3’-[(R)-(α-氟，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢 菌素J和(3’R)-2’-去甲-3’-O-脱氧-3’-[(R)-(α-氟，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢菌 素J
将化合物刺糖多孢菌素J(697mg，0.97mmol)溶于干燥甲苯(10ml)。于搅拌及氮气下加入吡啶(1ml)，加入二乙氨基三氟化硫(DAST，0.70ml，0.85g，5.2mmol)。迅速将反应混合物加热至沸点。10分钟后，将溶液冷却至室温。加入苯(50ml)和乙酸乙酯(75ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(80g/乙酸乙酯)纯化得到白色固体(626mg)。将部分样品(400mg)进一步通过反相C-18HPLC(甲醇-水：90-10)分离得到化合物a)(3’R)-2’-去甲-3’-[R-(α-氟，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢菌素J；82mg，21％：1H-NMR(CDCl3)δ5.13(dd：66.3，5.4Hz)ppm和化合物b)(3’S)-4’-去甲-3’-[R-(α-氟，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢菌素J；292mg，64％：1H-NMR(CDCl3)δ5.26(dd：65.1，8.6Hz)ppm。实施例A61(1’S，2’S)-[1’-(2’S)]abeo-2’-脱氧-1’-氟刺糖多孢菌素H
将化合物刺糖多孢菌素H(916mg，1.28mmol)溶于干燥甲苯(15ml)。加入吡啶(1.8ml)。将溶液在氮气下加热回流。在开始加热时DAST(0.62ml，4.6mmol)。沸腾10分钟后，将反应反应混合物冷却至室温，小心加入5％碳酸氢钠水溶液终止反应。加入苯(50ml)和乙酸乙酯(75ml)。将溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。将有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(100g/乙酸乙酯)纯化。收集馏分得到化合物(1’S，2’S)-[1’-(2’S)]abeo-2’-脱氧-1’-氟刺糖多孢菌素H；662mg，72％：1H-NMR(CDCl3)δ4.99(dd：52.8，7.0Hz)ppm。实施例A62 3’(E)-(N-正丁基)亚氨基刺糖多孢菌素J
将化合物3’-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J(591mg，0.695mmol)溶于干燥DMF(20ml)。加入TBAF/Al2O3(2.7g，过量)。将反应瓶置于冷却水浴中并在600W(55％振幅)下超声10分钟。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(70ml)。将溶液过滤，用水提取(3次)并用碳酸钾干燥。将有机相真空浓缩。将残余物通过闪式色谱柱(硅胶，75g/乙酸乙酯)分离得到化合物3’(E)-(N-正丁基)亚氨基刺糖多孢菌素J；144mg，23％：1H-NMR(CDCl3)δ4.81(1H，d：2.0Hz)，4.71(1H，s)，3.79(1H，m)，0.81(CH3，t’：7.4Hz)ppm。实施例A63 3’-O-五氘代乙基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(882mg，1.22mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入碳酸钾(1.42g)。将反应瓶置于冷却水浴中(大约10℃)。搅拌下加入15％氢氧化钠水溶液(15ml)，随后加入TEBA-Cl(0.92g)和NBu4HSO4(0.30g)。然后加入C2D5I(5g，31mmol)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌48小时。然后加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)。提取后将两相分离。将有机层用水洗涤(2次)并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(120g/乙酸乙酯)纯化得到化合物3’-O-五氘代乙基刺糖多孢菌素J；815mg，88％：1H-NMR(CDCl3)δ6.64(1H，s)，4.69(1H，d：1.2Hz)，3.43(3H，CH3，s)，3.36(3H，CH3，s)，2.10(6H，2×CH3，s)ppm。实施例A64 3’-脱氧-3’-叠氧刺糖多孢菌素J(1：13’R和3’S的混合物)
将化合物3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J(440mg，0.518mmol)溶于干燥DMF(20ml)。加入叠氮化钠(1.44g，过量)。将混合物在室温下超声10分钟(600W，50％振幅)。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)。将溶液用5％碳酸氢钾水溶液洗涤(3次)。将有机层用无水碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱色谱(50g/乙酸乙酯)纯化，然后通过反相C-18HPLC(甲醇-水：88-12)纯化得到化合物a)3’-脱氧-3’-叠氮刺糖多孢菌素J(1∶1 3’R和3’S的混合物)；40mg，10％：1H-NMR(CDCl3)δ4.83(0.5H，d：2.4Hz)，4.64(0.5H，d：2.8Hz)，3.95(0.5H，m)，3.85(0.5H，dd：2.8，4.0Hz)，3.81(0.5H，m)，2.17(6H，2×CH3，s)ppm和化合物b)(3’S)-4’-去甲-3’-脱氧-3’-[(RS)-(α-叠氮，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢菌素J；101mg，26％：1H-NMR(CDCl3)δ5.00(0.5H，s)，4.98(0.5H，s)，4.52(0.5H，d：9.9Hz)，4.35(0.5H，d：9.9Hz)，2.14(6H，2×CH3，s)ppm。实施例A65(3’S)-4’-去甲-3’-脱氧-3’-[(RS)-(α-氯，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢 菌素J
将化合物3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J(488mg，0.574mmol)溶于干燥DMF(20ml)。加入氯化锂(1.80g，过量)。将混合物冷却至室温并超声(600W，52％振幅)7分钟。加入苯(70ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用稀盐水(2次)和水(2次)洗涤。将有机层用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过短的硅胶/乙酸乙酯柱纯化，然后通过重复的反相C-18 HPLC(甲醇-水：92-8)分离。该纯化方法得到差向异构体混合物(3’S)-4’-去甲-3’-[R/S-(α-氯，α-甲氧基)甲基]刺糖多孢菌素J；45mg，11％：1H-NMR(CDCl3)δ5.02(0.5H，s)，5.00(0.5H，s)，4.57(0.5H，d：9.5Hz)，4.55(0.5H，d：4.5Hz)，2.16(6H，2×CH3，s)ppm。实施例A66 5，6-二氢-2’-O-乙基刺糖多孢菌素H
将化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素H(462mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(6ml)。加入碳酸钾粉末(1.0g)。将反应瓶置于冷却水浴中(约10℃)。剧烈搅拌下加入10％氢氧化钠水溶液(15ml)，随后加入固体NBu4HSO4(1.2g)。然后加入碘乙烷(4.0ml)。将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌46小时。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)。提取后将两相分离。将有机相用无水碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱纯化(80g/乙酸乙酯)得到纯净化合物5，6-二氢-2’-O-乙基刺糖多孢菌素H；336mg，70％：1H-NMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，4.59(1H，bs)，3.37(3H，CH3，s)，3.30(3H，CH3，s)，2.06(6H，2×CH3，s)ppm。实施例A67 5，6-二氢-2’-O-正丙基刺糖多孢菌素H
将化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素H(488mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(8ml)。加入碳酸钾粉末(1.1g)。将反应瓶置于冷却水浴中(约10℃)。剧烈搅拌下加入10％氢氧化钠水溶液(20ml)，随后加入固体NBu4HSO4(0.95g)。然后加入正丙基碘(5.0ml)。将反应混合物在室温及氮气下剧烈搅拌48时。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)。提取后将两相分离。将有机相用无水碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱纯化(80g/乙酸乙酯)得到纯净化合物5，6-二氢-2’-O-正丙基刺糖多孢菌素H；355mg，69％：1H-NMR(CDCl3)δ6.72(1H，bs)，4.63(1H，d：1.3Hz)，3.41(3H，CH3，s)，3.34(3h，CH3，s)，2.10(6H，2×CH3，s)，0.67(3H，CH3，t：7.4Hz)ppm.实施例A68 3’-表刺糖多孢菌素J
将化合物3’-酮-刺糖多孢菌素J(3.61g，5.04mmol)溶于干燥乙醚(100ml)。将溶液在氮气下冷却至0℃。一次加入三叔丁氧基氢化锂铝(1.45g，97％，5.53mmol)。继续在0℃下搅拌15分钟，然后加入另一批LTBAH(1.05g，4.00mmol)。继续搅拌35分钟。加入苯(60ml)。用饱和盐水(20ml)在0℃下将过量的氢化物缓慢分解。分液。将有机层依次用盐水-水(8∶1)、10％氢氧化钠水溶液和水洗涤。将有机相用无水碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将得到的产物(3.215g，89％)进一步通过闪式柱色谱纯化(160g硅胶/乙酸乙酯)得到95％纯净化合物3’-表刺糖多孢菌素J；2.715g，75％，1H-NMR(CDCl3)δ6.63(1H，bs)，4.71(1H，bs)，4.55(1H，m)，4.28(2H，m)，4.04(1H，m)，3.78(1H，m)，3.49(1H，m)，3.33(3H，CH3，s)，3.31(3H，CH3，s)，2.11(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A69 3’-表-3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J
将化合物3’-表刺糖多孢菌素J(1.53g，2.13mmol)溶于干燥二氯甲烷(20ml)。加入吡啶(5.0ml，干燥)。将溶液在氮气下冷却至0℃。通过注射器缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.0ml，过量)。在0℃下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)。将溶液用稀盐水(2次)和5％碳酸氢钾水溶液(2次)提取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱纯化(100g/乙酸乙酯)得到化合物3’-表-3’-O-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素J；1.36g，75％：1H-NMR(CDCl3)δ6.69(1H，bs)，5.03(1H，dd：3.2，3.5Hz)，4.68(1H，bs)，3.90(1H，dq：8.9，6.4Hz)，3.39(3H，CH3，s)，3.35(3H，CH3，s)，2.13(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A70 3’-O-(α，α，β-三氟-γ-丁烯)-α-基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(790mg，1.10mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入碳酸钾(1.1g)，随后加入15％氢氧化钠水溶液(15ml)，Bu4HSO4(0.80g)和4-溴-1，1，2-三氟丁烯(3.0g，过量)。加入DMSO(4.0ml)。在室温及氮气下搅拌16小时。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)。提取后将两相分离。将有机相用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱分离(100g/乙酸乙酯)得到a)化合物3’-O-(α，α，β-三氟-γ-丁烯)-α-基刺糖多孢菌素J；194mg，21％：1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，6.28(1H，m：WH/2＝65Hz)，5.43(1H，m：WH/2＝60Hz)，5.28(1H，d：17.4Hz)，5.02(1H，dd：11.4，1.4Hz)，2.13(6H，2×CH3，s)ppm和b)回收的化合物刺糖多孢菌素J。
                     194mg，21％1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，6.28(1H，m：WH/2＝65Hz)5.43(1H，m：WH/2＝60Hz)，5.28(1H，d：17.4Hz)，5.02(1H，dd：11.4，1.4Hz)，2.13(6H，2×CH3′s)ppm and(b)recovered compoundSpinosyn J(520mg，75％).实施例A71 2’-表-3’-酮刺糖多孢菌素J
将3’-酮刺糖多孢菌素J(755mg，1.05mmol)溶于干燥THF(10ml)。加入四乙基硅烷(1.0ml)，随后加入15％Bu4NF/Al2O3(0.55g，过量)。将反应混合物在室温及氮气下搅拌16小时。加入苯(70ml)和乙酸乙酯(30ml)。将混合物用5％碳酸氢钾水溶液提取(2次)。将有机层用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱分离(120g/乙酸乙酯)得到a)3’-酮刺糖多孢菌素J(290mg，38％)和b)化合物2’-表-3’-酮刺糖多孢菌素J；375mg，50％：1H-NMR(CDCl3)δ6.60(1H，bs)，5.06(1H，d：4.1Hz)，3.39(3H，CH3，s)，3.36(3H，CH3，s)，2.08(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A72 2’-表-3’-表刺糖多孢菌素J
将化合物2’-表-3’-酮刺糖多孢菌素J(305mg，0.426mmol)溶于干燥THF(10ml)并加入干燥乙醚(10ml)。将溶液冷却至0℃并在氮气下搅拌，向其中一次加入Li(t-BuO)3AlH(200mg，0.76mmol)。继续在该温度下搅拌30分钟。然后小心地用盐水将过量的氢化物分解。将混合物在乙醚和含5％氢氧化钠的盐水之间分配。将有机层依次用含5％氢氧化钠的盐水和5的碳酸氢钾水溶液(2次)洗涤，碳酸钾干燥，过滤，浓缩并真空干燥得到只含化合物2’-表-3’-酮刺糖多孢菌素J的白色固体泡沫；303mg，99％，1H-NMR(CDCl3)δ6.61(1H，bs)，4.78(1H，d：3.3Hz)，3.84(1H，dq：9.8，6.3Hz)，3.37(3H，CH3，s)，3.35(3H，CH3，s)，2.14(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A73 2’-表-3’-表-3’-O-乙基刺糖多孢菌素J
将化合物2’-表-3’-表刺糖多孢菌素J(250mg，0.348mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入碳酸钾(1.0g)。将反应瓶置于冷却水浴中(10℃)。加入20％氢氧化钠水溶液(20ml)，随后加入NBu4HSO4(0.71g)、碘乙烷(2.0ml)和DMSO(20ml)。将反应混合物在氮气下剧烈搅拌60小时。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)。提取后将两相分离。将有机相用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱分离(30g/乙酸乙酯)得到化合物2’-表-3’-表-3’-O-乙基刺糖多孢菌素J；43mg，17％1H-NMR(CDCl3)δ6.72(1H，bs)，4.81(1H，d：4.0Hz)，4.01(1H，m)，3.36(3H，CH3，s)，3.33(3H，CH3，s)，2.16(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A74 3’-脱氧-3’-氟刺糖多孢菌素J(3’异构体1∶1的混合物)
将3’-表刺糖多孢菌素J(570mg，0.794mmol)溶于干燥二氯甲烷(10ml)。将溶液在氮气下冷却至-25℃。通过注射器加入二乙氨基三氟化硫(315ml，2.38mmol)。于氮气下在-25℃搅拌3小时，然后在30分钟内升至室温。加入吡啶(0.5ml)并在室温下继续搅拌15分钟。将混合物在二氯甲烷(100ml)和5％碳酸氢钾水溶液(150ml)之间进行分配。将有机相用5％碳酸氢钾水溶液洗涤，碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱纯化(100g/乙酸乙酯)，然后用反相C-18 HPLC(10％水的甲醇溶液)纯化得到化合物3’-脱氧-3’-氟刺糖多孢菌素J，3’a-F∶3’b-F的1∶1混合物，168mg，29％：1H-NMR(CDCl3)δ6.68(1H，bs)，4.60(1H，nm)，4.36(0.5H，ddd：44.6，2.9，2.5Hz)，3.38(1.5H，CH3，s)，3.36(1.5H，CH3，s)，3.33(1.5H，CH3，s)，3.32(1.5H，CH3，s)，2.12(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A75 3’-O-苯基刺糖多孢菌素J
将化合物3’-表刺糖多孢菌素J(148mg，0.206mmol)溶于干燥甲苯(3ml)。将溶液在室温及氮气下搅拌并加入三苯膦(118mg，0.45mmol)，随后加入苯酚(42.5mg，0.45mmol)。搅拌15分钟后，向混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，75ml(95％)，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用苯(70ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释，用5％碳酸氢钾水溶液洗涤用用碳酸钾干燥。将残余物用闪式硅胶柱纯化，然后用反相C-18 HPLC(12％水的甲醇溶液)分离得到a)回收的3’-表刺糖多孢菌素J(101mg，68％)和b)化合物3’-O-苯基刺糖多孢菌素J；3.1mg，1.9％：1H-NMR(CDCl3)δ7.28(2H，m)，6.99(3H，m)，6.76(1H，bs)，4.84(1H，d：1.6Hz)，4.54(1H，dd：9.4，3.1Hz)，3.53(3H，CH3，s)，3.46(3H，CH3，s)，2.11(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A76 刺糖多孢菌素J的3’-O-(S-苯基)二硫代碳酸酯
将刺糖多孢菌素J(1.20g，1.67mmol)溶于干燥二氯甲烷(10ml)。加入吡啶(干燥，2ml)，随后加入DMAP(70mg)。将反应混合物在室温及氮气下搅拌，水浴冷却。通过注射器缓慢加入氯二硫代甲酸苯酯(1.80ml，过量)。然后将混合物在室温及氮气下搅拌16小时。加入苯(70ml)和乙酸乙酯(70ml)。将有机相用5％碳酸氢钾(4次)洗涤，碳酸钾干燥并真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱分离(120g/乙酸乙酯)得到化合物刺糖多孢菌素J的3’-O-(S-苯基)二硫代碳酸酯；780mg，54％：1H-NMR(CDCl3)δ.50(2H，m)，7.33(3H，m)，6.68(1H，bs)，5.73(3H，m)，4.69(1H，bs)，3.32(3H，CH3，s)，3.12(3H，CH3，s)，2.15(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A77 刺糖多孢菌素J的3’-O-(五氟苯基)硫羰碳酸酯
将刺糖多孢菌素J(1.52g，2.12mmol)溶于干燥乙腈(15ml)。加入DMAP(0.84g，6.88mmol)并溶解。将溶液在氮气下冷却至0℃。缓慢滴加氯硫羰甲酸五氟苯酯(1.60ml，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入苯(70ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用5％碳酸氢钾(3次)提取并用无水碳酸钾干燥。将有机层真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱纯化(120g/乙酸乙酯)得到化合物刺糖多孢菌素J的3’-O-(五氟苯基)硫羰碳酸酯；1.77g，88％：1H-NMR(CDCl3)δ6.65(1H，bs)，5.42(1H，dd：9.4，3.2Hz)，3.41(3H，CH3，s)，3.39(3H，CH3，s)，2.10(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A78 3’-O-[(3’R)-3’-脱氧刺糖多孢菌素J]-3’-基刺糖多孢菌素J，(3’R) 和(3’S)3’-烯丙基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J的1∶1混合物，和(3’S)-3’-烯丙基 -3’-脱氧刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J的3’-O-(五氟苯基)硫羰碳酸酯(1.65g，1.75mmol)溶于干燥甲苯(25ml)。加入烯丙基三丁基锡(1.70ml，5.32mmol)，随后加入AIBN(180mg)。将该混合物在氮气下加热回流20小时。将其冷却，浓缩并直接上到闪式硅胶柱上(220g/乙酸乙酯)。将纯化的馏分进一步通过反相C-18 HPLC(10％水的甲醇溶液)分离得到化合物a)3’-O-[(3’R)-3’-脱氧刺糖多孢菌素J]-3’-基刺糖多孢菌素J；373mg，30％：1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，4.59(1H，bs)，3.52(2H，m)，3.28(3H，CH3，s)，3.24(3H，CH3，s)，2.12(6H，2×CH3，s)ppm；元素分析：C80H124N2O19计算值：C，67.77，H，8.82，N，1.98；实测值：C，67.69，H，8.70，N，2.24；和化合物b)(3’R)和(3’S)3’-烯丙基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J的1∶1混合物；144mg，11％。将该混合物进一步通过在5微米Rainin柱上进行重复的反相C-18 HPLC分离得到化合物c)(3’S)3’-烯丙基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J；18mg，1.4％：1H-NMR(CDCl3)δ6.73(1H，bs)，5.73(1H，m)，5.02(2H，m)，4.63(1H，d：2.6Hz)，3.82(1H，m)，3.34(3H，CH3，s)，3.28(3H，CH3，s)，2.18(6H，2×CH3，s)ppm。实施例A79 14(R)-13，14-二氢-3’(E)-(甲氧羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌 素J
将化合物3’(E)-(甲氧羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J(308mg，0.39mmol)溶于干燥乙醚(10ml)。加入冰醋酸(5ml)。将该混合物在室温下搅拌并加入NaBH3CN(180mg，过量)。进行在室温及氮气下搅拌16小时。加入苯(100ml)和乙酸乙酯(50ml)。将溶液用稀盐水提取(2次)，然后用5％碳酸氢钠提取(2次)。将有机层用无水碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在闪式硅胶柱上纯化(55g，乙酸乙酯)得到化合物(13，14β-二氢-3’(E)-(甲氧羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J；222mg，72％)1H-NMR(CDCl3)δ6.18(1H，d：1.6Hz)，4.89(1H，d：4.1Hz)，4.36(1H，d：6.3Hz)，3.79(1H，dd：1.7，6.3Hz)，3.61(3H，CH3，s)，3.39(3H，CH3，s)，3.21(3H，CH3，s)，2.11(6H，2×CH3，s)ppm.实施例A80 3’(E)-(羟甲基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J(14S，21S)-1，21- 脱氧-13，14-二氢-1，21-二羟基-3’(E)-(羟甲基)亚甲基-3’-脱氧-1，21-断刺糖多 孢菌素J
将化合物3’(E)-(甲氧羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J(340mg，0.44mmol)溶于干燥二氯甲烷(5ml)。加入干燥THF(1.5ml)。将溶液在氮气下冷却至0℃并加入DIBALH(1.95ml，1.0M的环己烷溶液，1.95mmol)。继续搅拌45分钟。在0℃下滴加NH4OH-NH4Cl(1∶1)的饱和水溶液。加入苯(70ml)和乙酸乙酯(70ml)并将化合物用NH4OH-NH4Cl(1∶1)的饱和水溶液、然后是2N氢氧化钠水溶液、最后是5％碳酸氢钾水溶液(2次)提取。将有机层用碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱色谱纯化(30g/乙酸乙酯)得到化合物a)3’(E)-(羟甲基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J；91mg，28％：1H-NMR(CDCl3)δ6.71(1H，bs)，5.87(1H，t：6.2Hz)，4.51(1H，d：3.9Hz)，3.33(3H，CH3，s)，3.31(3H，CH3，s)，2.16(6H，2×CH3，s)ppm，和化合物b)13，14α-二氢-1，21S-二羟基-3’(E)-(羟甲基)亚甲基-3’-脱氧-1，21-断刺糖多孢菌素J；104mg，31.5％：1H-NMR(CDCl3)δ5.82(1H，t：6.2Hz)，4.47(1H，d：3.9Hz)，3.29(3H，CH3，s)，3.26(3H，CH3，s)，2.78(2H，m)，2.12(6H，2×CH3，s)ppm。实施例A81 4’-O-正丙基刺糖多孢菌素K
将化合物刺糖多孢菌素K(322mg，0.448mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。加入碳酸钾(1.1g)。将反应瓶置于水浴中(大约10℃)。加入15％氢氧化钠水溶液(25ml)，随后加入NBu4HSO4(1.2g)、正丙基碘(3.0ml)和DMSO(4ml)。16小时后，再次加入NBu4HSO4(0.70g)。继续在室温及氮气下剧烈搅拌共60小时。加入水(100ml)和二氯甲烷(100ml)。提取后将两相分离。将有机层用无水碳酸钾干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过闪式硅胶柱(100g/乙酸乙酯)分离得到化合物4’-O-正丙基刺糖多孢菌素K；225mg，66％：1H-NMR(CDCl3)δ6.66(1H，bs)，4.75(1H，bs)，3.67(1H，m)，3.39(6H，2×CH3，s)，2.13(6H，2×CH3，s)，0.82(3H，CH3，t：7.4Hz)，0.71(3H，CH3，t：7.4Hz)ppm.实施例A82 甲基-2，3，4-三-O-乙基-L-吡喃鼠李糖苷
将甲基L-吡喃鼠李糖苷(Fisher，E.Chem.Ber.，1895，28，1158)的α和β异头物的混合物(21.0g，0.118mol)加入搅拌良好的50％(w/w)氢氧化钠水溶液(200ml)、DMSO(100ml)和四丁基硫酸氢铵(20.0g，0.059mol)的混合物中。向该混合物中加入碘乙烷(75.0ml)。在反应的前20-30分钟可以观察到轻微的放热(外部用冰浴冷却，以维持反应温度接近25℃)。反应3小时后，再次加入75ml碘乙烷。继续反应3小时后，再次加入碘乙烷(75ml)和50％氢氧化钠溶液(200ml)。继续反应3小时后，再次加入碘乙烷(70ml)和50％氢氧化钠溶液(100ml)，然后将该混合物搅拌过夜，总反应时间为24小时。将混合物用水(200ml)稀释并用二氯甲烷充分提取。将二氯甲烷提取液用盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将无定形残余物与己烷(300ml)一起研制并过滤。将收集的固体用己烷(100ml)洗涤并将合并的滤液浓缩，得到42.0g粗产物。将其在900ml硅胶上进行闪式色谱，用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。在800ml的前馏分后以每份200ml收集馏分。从3-11馏分中得到无色油状的纯净甲基-2，3，4-三-O-乙基-L-吡喃鼠李糖苷(25.5g，82％)：1H-NMR(CDCl3)δ4.64(d，1，H-1(αanomer))，3.89(dq，1，H-5)，3.50-3.80(m，8)，3.33(s，3，OCH3)，3.23(t，1，H-4)，1.30(d，3，H-6)，1.15-1.25(m，9，CH2CH3).实施例A83 2，3，4-三-O-乙基-L-鼠李糖
将甲基-2，3，4-三-O-乙基-L-吡喃鼠李糖苷(11.0g，0.042mol)在110ml4∶1(v/v)三氟乙酸∶水中的溶液于室温下搅拌24小时。将溶液减压(约1.0mm，30-35℃)浓缩至近干并将残余物用二氯甲烷(200ml)稀释。分出水相并将有机提取液用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)、盐水(40ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)并浓缩，得到11.0g粗产物。将其用950ml硅胶进行闪式色谱，用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到9.5g(91％)近无色油状的纯净三乙基鼠李糖，为α和β异头物9∶1的混合物：1H-NMR(CDCl3)δ5.18(m，1，H-1)，3.6-3.95(m，8)，3.25(m，1，H-4)，2.48(d，1，OH)，1.15-1.35(m，12)。实施例A84 O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-吡喃鼠李糖基)三氯亚氨基乙酸酯
将新蒸的三氯乙腈(12.0ml，0.12mmol)一次加入冷的(0-5℃)、搅拌良好的三乙基鼠李糖(2.2g，8.86mmol)的干燥二氯甲烷(80ml)溶液中。在1-2分钟内向该溶液中分次加入60％氢化钠的矿物油溶液(0.35g，8.87mmol)。(注意：有泡沫形成并有氢气溢出)。反应20分钟后，移走冷却浴并将混合物在室温下搅拌5.5小时。然后将混合物冷却至0-5℃并一次性加入硅胶(6.0g)。搅拌10分钟后，将混合物过滤并将收集的固体用二氯甲烷(25ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液减压蒸发至干(约25mm，30-35℃)并将残余物用己烷(80ml)处理，在此过程中有一些絮凝状固体析出。放置30分钟后，将固体过滤(硅藻土)并用己烷(25ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩至干(约25mm，30-35℃)，得到2.9g(82％)浅黄色油状的亚胺酸酯粗品，经1H-NMR光谱学证实其仅为α异头物并且具有足够的纯度，可不经纯化直接使用(注意：已证实该亚氨酸酯在进行硅胶色谱时不稳定，在减压(约0.1mm)下进行短路蒸馏时分解)：1H-NMR(CDCl3)δ8.54(s，1，NH)，6.22(s，1，H-1)，3.6-3.98(m，9)，3.35(t，1，H-4)，1.34(d，3，H-6)，1.1-1.3(m，9)。实施例A85 3’-(E)-(甲氧羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J和3’(Z)-(甲氧 羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J
将化合物3’-酮刺糖多孢菌素J(609mg，0.851mmol)溶于干燥甲苯(25ml)。加入甲氧羰基亚甲基三苯基膦(2.2g，过量)。将反应混合物在氮气下加热回流2小时。将其冷却至室温并直接进行闪式硅胶柱色谱(220g/乙酸乙酯)。合并预期极性的馏分并真空浓缩得到粗产物(584mg)。将样品通过重复反相C-18 HPLC(12％水的甲醇溶液)分离得到：回收的原料3’-酮刺糖多孢菌素J(49mg)，化合物a)3’(Z)-(甲氧羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J；45mg，7.5％：1H-NMR(CDCl3)δ6.68(1H，bs)，6.13(1H，bs)，3.68(3H，CH3，s)，3.38(3H，CH3，s)，3.30(3H，CH3，s)，2.16(6H，2×CH3，s)ppm和化合物b)3’(E)-(甲氧羰基)亚甲基-3’-脱氧刺糖多孢菌素J；242mg，40％：1H-NMR(CDCl3)δ6.64(1H，bs)，6.16(1H，1.8Hz)，3.58(3H，CH3，s)，3.37(3H，CH3，s)，3.19(3H，CH3，s)，2.08(6H，2×CH3，s)ppm。实施例A86 刺糖多孢菌素A 9-Psa
向3’-酮刺糖多孢菌素J(1.89g，2.64mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入碳酸钾(无水；1.82g，13.2mmol)并将该混合物在室温下甲苯1小时。加入乙醚(100ml)并将混合物过滤。将滤液在室温下蒸发得到黄色固体。将该黄色固体溶于二氯甲烷并依次用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后减压蒸除二氯甲烷得到无色的半固体(1.53g)。将该半固体通过闪式色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液-10％甲醇的二氯甲烷溶液进行一步梯度洗脱，得到灰白色玻璃样刺糖多孢菌素A 9-Psa(1.09g，76％收率)。实施例A87 3’-酮刺糖多孢菌素D
按照实施例A46所述用刺糖多孢菌素L(997.4mg，1.36mmol)进行反应，制得无色半固体状3’-酮刺糖多孢菌素D(850mg)。NMR表明产物中含有杂质二异丙基硫醚，但该产物不经纯化直接使用。实施例A88 刺糖多孢菌素D 9-Psa
按照实施例A86所述用3’-酮刺糖多孢菌素D(770mg，1.06mmol)进行反应得到无色玻璃样刺糖多孢菌素D 9-Psa(246mg，42％产率)。实施例A89 2’-酮刺糖多孢菌素H
在2-3分钟的时间内，向冷的(-78℃)、氮气保护下的N-氯代琥珀酰亚胺(1.7g，12.73mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中滴加乙硫醚(1.8ml，16.74mmol)。将得到的溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后用10分钟的时间滴加刺糖多孢菌素H(3.0g，4.18mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液并维持反应温度低于65℃。在-78℃3.5小时后，用5分钟的时间滴加三乙胺(4.1ml，29.47mmol)并维持反应温度低于65℃。然后移走冷却浴并将反应混合物在20-30分钟内升至室温。加入二氯甲烷(80ml)，将溶液用0.2N HCl(150ml)和盐水(100ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩得到4.2g半固体残余物。将其进行闪式硅胶色谱(325ml)，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂得到无色泡沫状2’-酮刺糖多孢菌素H(2.8g，93％)：1H-NMR(CDCl3)δ4.68(s，1，H-1’)，4.12(d，1，H-3’)，3.97(m，1，H-5’)。实施例A90 刺糖多孢菌素A 9-Psa
将2’-酮刺糖多孢菌素H(1.0g，1.39mmol)、对甲苯磺酰肼(0.32g，1.75mmol)和三丙胺(0.33ml，1.75mmol)的1，4-二氧六环(40ml)溶液在搅拌及氮气下加热回流30分钟。然后真空除去溶剂并将残余物进行硅胶色谱(100ml)，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂得到无色泡沫状刺糖多孢菌素A 9-Psa(0.39g，52％)：1HNMR(CDCl3)δ6.78(brs，1，H-13)，4.63(m，1，H-21)，4.43(m，2，H-1″，H-9)，2.23(s，6，N(CH3)2.实施例A91 刺糖多孢菌素B 9-Psa
按照实施例3所述用刺糖多孢菌素M(199.3mg，0.28mmol)作为原料进行反应。首先通过硅胶色谱进行纯化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液，然后是10％甲醇的二氯甲烷溶液进行一步洗脱。将产物通过制备HPLC在C18柱上进行分离，用乙腈∶甲醇∶0.1％NH4OAc(在60分钟内从30∶30∶40到32.5∶32.5∶35的线性梯度)。由此得到白色固体状刺糖多孢菌素B 9-Psa(49mg，33％产率)，FDMS，m/e(相对强度)530(M+，60)，529(100)。实施例A92(5R，6S)-5，6-环氧-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L和(5S，6R)-5，6-环 氧-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L
将化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(1.07g，1.38mmol)在氮气下溶于二氯甲烷(25ml)并加入m-CPBA(50％，1.88g，5.44mmol)，将反应液搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释并依次用10％亚硫酸钠水溶液(3×25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3×25ml)提取。将有机层用盐水洗涤(25ml)并用无水碳酸钾干燥得到黄色固体(0.80g)。将粗产物通过反相HPLC纯化(甲醇∶0.1％氢氧化铵水溶液，90∶10)得到(5R，6S)-5，6-环氧-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(26.6mg，2.4％)：部分1H-NMRδ6.68(bs，1H)，4.78(s，1H)，4.67(m，1H)，4.37(d，1H)，4.21(q，1H)，3.58(m，1H)；和(5S，6R)-5，6-环氧-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(114mg，10.4％)：部分1H-NMRδ6.54(bs，1H)，4.78(s，1H)，4.63(m，1H)，4.38(d，1H)，4.20(m，1H)，3.60(m，1H)。实施例A93 3’-O，N-二(三氘代甲基)刺糖多孢菌素M
将刺糖多孢菌素J(1.34g，1.87mmol)溶于二氯甲烷(8ml)。加入碳酸钾(1.0g)，随后加入20％氢氧化钠水溶液(20ml)、四丁基硫酸氢铵(0.77g)和三氘代碘甲烷(5.0g)。将反应混合物剧烈搅拌20小时。经后处理后将粗品混合物悬浮于间二甲苯(25ml)中并加热回流1小时。然后将混合物冷却并进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯)得到白色固体状3’-O，N-二(三氘代甲基)刺糖多孢菌素M(0.883g，64)。MS m/z 737。元素分析：C41H59D6NO10计算值：C，66.73，H，8.06，N，1.90；实测值：C，66.92，H，7.84，N，2.13。实施例A94 3’-(Z)-(羧基)亚甲基刺糖多孢菌素J
将化合物3’-(Z)-(甲氧羰基)亚甲基刺糖多孢菌素J(80mg，0.104mmol)溶于THF(5ml)。加入甲醇(3ml)和饱和氢氧化锂水溶液(3ml)。将混合物在氮气下搅拌6小时，加入AcOH(2ml)后将混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)并用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩并通过HPLC纯化(80∶20，甲醇/水)得到灰白色固体状3’-(Z)-(羧基)亚甲基刺糖多孢菌素J(42mg，53％)：1H-NMRδ6.68(s，1H)，5.28(s，1H)，3.41(s，3H)，3.34(s，3H)。实施例A95 4’-表刺糖多孢菌素K
将化合物4’-酮刺糖多孢菌素K(235mg，0.328mmol)溶于干燥THF(10ml)。加入干燥乙醚(10ml)并将该溶于在氮气下冷却至0℃。剧烈搅拌下加入叔丁基氢化锂铝(194mg，0.74mmol)。30分钟后，小心加入饱和盐水，随后加入乙醚(100ml)。将该混合物用2N NaOH/盐水溶液洗涤3次，然后用5％碳酸氢钾水溶液洗涤。将有机层用碳酸钾干燥，过滤、浓缩并真空干燥得到白色固体状4’-表刺糖多孢菌素K(206mg，87％)：1H-NMRδ6.65(s，1H)，4.84(s，1H)，3.64(m，2H)，3.40(s，3H)，3.34(s，3H)。实施例A96 4’-表刺糖多孢菌素A
按照合成化合物3’-O，N-二(三氘代甲基)刺糖多孢菌素M所述的方法，用碳酸钾(1.2g)，20％氢氧化钠水溶液(25ml)、碘甲烷(5.0ml)和四丁基硫酸氢铵(0.80g)，将化合物4’-表刺糖多孢菌素K(149mg，0.207mmol)与碘甲烷反应并随后在间二甲苯中加热回流。将热解产物粗品通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)并进一步通过HPLC(86∶14，甲醇/水)纯化。由此得到白色固体状化合物4’-表刺糖多孢菌素A(74mg，49％)：1H-NMRδ6.67(s，1H)，4.84(s，1H)，3.74(q，J＝6.8，1H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，3.37(s，3H)。实施例A97 4’-三氟甲基-4’-表刺糖多孢菌素K
将化合物4’-酮刺糖多孢菌素K(170mg，0.237mmol)溶于干燥THF(10ml)。将溶液在0℃及氮气下搅拌，依次加入三氟甲基(三甲基)硅烷(241mg，1.69mmol)和四丁基氟化铵(15％，吸附在氧化铝上；300mg)。在0℃下搅拌6小时。经后处理，将粗产物溶于二氯甲烷(5ml)。加水(1ml)、苄基三乙基氯化铵(100mg)和KHF2(300mg)并将该混合物搅拌2小时。进行普通后处理得到粗产物，将其通过闪式硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)并进一步通过HPLC(88∶12，甲醇/水)纯化得到白色固体状4’-三氟甲基-4’-表刺糖多孢菌素K(65mg，35％)：1H-NMRδ6.70(s，1H)，4.81(d，J＝2.1，1H)，3.85(q，J＝6.4，1H)，3.47(s，3H)，3.44(s，3H)；13C NMR(APT)d 76.0(q，J＝26，季碳)。实施例A98(5R，6S)-3’-脱氧-5，6-环氧-3’-亚甲基刺糖多孢菌素J和(5S，6R)- 3’-脱氧-5，6-环氧-3’-亚甲基刺糖多孢菌素J
将化合物3’-脱氧-3’-亚甲基刺糖多孢菌素J(640mg，0.896mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。将溶于冷却至0℃并分数次加入m-CPBA(1.06g，约3mmol)。继续在0℃下搅拌1小时。加入10％碳酸氢钠水溶液(100ml)，随后加入二氯甲烷(150ml)。提取后分液，将有机相用常规的方式进行后处理。将粗产物通过硅胶柱进行纯化，然后通过HPLC(88∶12，甲醇∶水)分离得到a)白色固体状化合物5R，6S-3’-脱氧-5，6-环氧-3’-亚甲基刺糖多孢菌素J(20mg，3％)：1H-NMRδ6.64(s，1H)，5.23(t，J＝1.7，1H)，5.07(d，J＝1.5，1H)，4.69(d，J＝1.6，1H)，3.41(s，3H)，3.26(s，3H)；和白色固体状化合物5S，6R-3’-脱氧-5，6-环氧-3’-亚甲基刺糖多孢菌素J(170mg，26％)：1H-NMRδ6.47(s，1H)，5.18(s，1H)，5.02(s，1H)，4.64(s，1H)，3.36(s，3H)，3.20(s，3H)。实施例A99 3-(4(((刺糖多孢菌素J-3’-O-)基-甲基)苯基-3-三氟甲基)- 3H-二氧杂环丙烯
将3-(4-(溴甲基)苯基-3-三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(6.0g，21.5mmol)溶于二氯甲烷(6ml)。向该溶液中加入刺糖多孢菌素J(1.75g，2.4mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，随后加入四丁基硫酸氢铵(1.1g)和25％氢氧化钠水溶液(50ml)。将反应混合物剧烈搅拌20小时。分离并进行硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状化合物3-(4(((刺糖多孢菌素J-3’-O-)基-甲基)苯基-3-三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(1.393g，62％)：ESI MS m/z 916(M+1)。元素分析：C49H68F3N3O10计算值：C，64.24，H，7.48，N，4.58；实测值：C，64.13，H，7.60，N，4.69。实施例A100 3’-O-异丙烯基刺糖多孢菌素J
将刺糖多孢菌素J的3’-O-乙酸酯(3.74g，4.92mmol)溶于干燥THF(50ml)。加入干燥吡啶(10ml)并将溶液在氮气下冷却至-78℃。缓慢加入0.5 MTebbe试剂的甲苯溶液(25ml，12.5mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，将温度升至25℃并继续搅拌1小时。将混合物冷却至0℃并非常缓慢地加入15％氢氧化钠水溶液(20ml)。然后，加入乙醚(150ml)。通过常规后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状3’-O-异丙烯基刺糖多孢菌素J(1.99g，53％)：1H-NMRδ6.65(s，1H)，4.20(m，2H)，3.84(m，2H)，3.41(s，3H)，3.34(s，3H)，1.75(s，3H)。元素分析：C43H67NO10计算值：C，68.13，H，8.91，N，1.85；实测值：C，68.10，H，8.99，N，2.09。实施例A101 3’-O-异丙基刺糖多孢菌素J
将3’-O-异丙烯基刺糖多孢菌素J(0.828g，1.09mmol)溶于干燥甲苯(12ml)。加入三乙基硅烷(338mg，2.9mmol)。将混合物在氮气下冷却至10℃并在1分钟内加入TFAA(912mg，8mmol)。继续搅拌5分钟，然后加入三乙胺(1.5ml)。通过常规后处理和硅胶色谱得到产物，将其通过HPLC(90∶10，甲醇/水)进一步纯化得到白色固体状3’-O-异丙基刺糖多孢菌素J(218mg，26％)：1H-NMRδ6.71(s，1H)，3.73(m，1H)，3.51(s，3H)，3.45(s，3H)。元素分析：C43H69NO10计算值：C，67.95，H，9.15，N，1.84；实测值：C，68.20，H，9.08，N，1.85。实施例A102化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’- O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物
将刺糖多孢菌素J(60％-85％)和刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物(20.38)溶于二氯甲烷(50ml)。加入碳酸钾(12g)和20％氢氧化钠水溶液(100ml)，随后加入正丙基碘(35ml)、四丁基硫酸氢铵(4.6g)和DMSO(50ml)。将该混合物剧烈搅拌72小时。通过常规后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物(8.87g)：1H-NMRδ6.65(s，1H)，5.37(s，约0.2H)，0.85(t，J＝7.4，3H)。实施例A103化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’- O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)柠檬酸盐的混合物
将化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物(205mg，0.275mmol)溶于丙酮(8ml)，加入一水柠檬酸(57.9mg，0.275mmol)的丙酮(3ml)溶液并将该溶液搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂得到化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)柠檬酸盐的混合物(254mg)。实施例A104化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化 合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物
将化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物(8.35g)溶于乙醇(250ml)。加入环己烯(60ml)。将混合物在氮气下冷却至0℃并加入10％Pd/C催化剂(7.0g)。将反应混合物温和地加热回流3小时。然后将其冷却至0℃并加入吡啶(2ml)，滤除催化剂，将滤液浓缩，然后溶于乙醚(300ml)。通过常规后处理得到白色固体状化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物(7.40g)：1H NMRδ6.73(s，ca.0.8H)，6.63(s，ca.0.2H)，5.37(s，ca.0.2H)，0.84(t，J＝7.4，3H).实施例A105 化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化 合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)柠檬酸盐的混合物
将化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)的混合物(205mg，0.269mmol)溶于丙酮(8ml)，加入一水柠檬酸(56.7mg，0.269mmol)的丙酮(3ml)溶液并将该溶液搅拌2小时。通过旋转蒸发除去溶剂得到化合物5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(60％-85％)和化合物3’-O-正丙基刺糖多孢菌素L(40％-15％)柠檬酸盐的混合物(211mg)。实施例A106 5，6-二氢-3’-O-异丙基刺糖多孢菌素J
按照制备化合物3’-O-异丙基刺糖多孢菌素J(实施例A101)所述的方法，将3’-O-异丙烯基刺糖多孢菌素J(280mg，0.369mmol)在20分钟内与三乙基硅烷(110mg，0.94mmol)和TFA(340mg，3.0mmol)反应。将粗产物通过HPLC(90∶10，甲醇/水)分离得到白色固体状5，6-二氢-3’-O-异丙基刺糖多孢菌素J：ESI MS m/z 763(M+1)。实施例A107 3’-O-乙基-N-甲酰基刺糖多孢菌素M和化合物3’-O-乙基刺糖 多孢菌素M
将3’-O-乙基刺糖多孢菌素J(2.20g，2.95mmol)溶于乙醇(25ml)。然后将该溶液加入乙酸钠在乙醇(50ml)和水(20ml)中的溶液中，后者预先在氮气下回流30分钟。加入碘(4.8g)，5分钟后加入0.2N氢氧化钠水溶液。继续在50℃下搅拌10分钟。将反应混合物与饱和碳酸氢钠溶液(200ml)合并并通过常规方式进行后处理。经闪式硅胶色谱(乙酸乙酯，然后是30％乙醇的乙酸乙酯溶液)得到a)黄色玻璃样固体状3’-O-乙基-N-甲酰基刺糖多孢菌素M(0.380g，17％)：ESI MS m/z 760(M+1)；和b)灰白色固体状3’-O-乙基刺糖多孢菌素M(0.799g，37％)：ESI MS m/z 732(M+1)。实施例A108 N-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-3’-O-乙基刺糖多孢菌素M
将3’-O-乙基刺糖多孢菌素M(455mg，0.622mmol)溶于干燥二氯甲烷(20ml)。加入丙炔酸甲酯(2.20ml，过量)并将该化合物在室温及氮气下搅拌。18小时后进行后处理并通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯)得到白色固体状N-[2-(甲氧羰基)乙烯基]-3’-O-乙基刺糖多孢菌素M(454mg，89％)：ESIMS m/z 816(M+1)。实施例A109 3-(4(((刺糖多孢菌素H-2’-O-)基-甲基)苯基-3-三氟甲基)- 3H-二氮杂环丙烯
将刺糖多孢菌素H(1.40g，1.95mmol)和3-(4-(溴甲基)苯基-3-三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(2.70g，9.7mmol)按照制备化合物3-(4(((刺糖多孢菌素J-3’-O-)基-甲基)苯基-3-三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯所述的方法反应。由此制得灰白色固体状3-(4(((刺糖多孢菌素H-2’-O-)基-甲基)苯基-3-三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯：ESI MS m/z 916(M+1)。实施例A110 3-(4(((3’-O-乙基刺糖多孢菌素M-N-)基)甲基)苯基-3-三 氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯
将3’-O-乙基刺糖多孢菌素M(79mg，0.108mmol)溶于干燥DMF(5ml)。加入三乙胺(0.5ml)，随后加入3-(4-(溴甲基)苯基-3-三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(1.0g，3.6mmol)的干燥二氯甲烷(4ml)溶液。将混合物在室温、避光及氮气下搅拌。20小时后，将混合物进行后处理并进行硅胶色谱(乙酸乙酯)得到黄色玻璃样固体状3-(4(((3’-O-乙基刺糖多孢菌素M-N-)基)甲基)苯基-3-三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯(90mg，90％)：ESIMS m/z 930(M+1)。实施例A111 3’-烯丙基-3’-表刺糖多孢菌素J
将3’-酮刺糖多孢菌素J(3.40g，4.75mmol)溶于干燥乙醚(40ml)。将该溶液在氮气及10℃下剧烈搅拌，加入烯丙基三丁基锡(4.0ml，过量)。5分钟后，缓慢加入高氯酸锂(20.0g)。继续剧烈搅拌20小时。再次加入乙醚(100ml)并将该混合物进行后处理。将粗产物进行硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状3’-烯丙基-3’-表刺糖多孢菌素J(2.23g，62％)：1H-NMRδ6.66(s，1H)，5.72(m，3H)，5.09(m，2H)，3.45(s，3H)，3.35(s，3H)：  ESI MS m/z758(M+1)。实施例A112(14R/S)-3’-烯丙基-13，14-二氢-3’-表刺糖多孢菌素J
将3’-烯丙基-3’-表刺糖多孢菌素J(1.14g，1.50mmol)溶于干燥二氯甲烷(12ml)。将该溶液在氮气下冷却至-78℃并一次加入苯硒酰氯(650mg，3.32mmol)。10分钟后，将混合物升温至0℃。再经过10分钟后加入三乙胺(0.5ml)并继续在0℃下搅拌10分钟。经后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体(1.028g)。将其溶于干燥甲苯(20ml)。加入三正丁基氢化锡(1.80ml，过量)和AIBN(110mg)。将混合物在氮气下加热回流15分钟。冷却至升温后，将混合物真空浓缩并通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化。随后通过HPLC(98∶2，甲醇/水)分离得到白色固体状(14R/S)-3’-烯丙基-13，14-二氢-3’-表刺糖多孢菌素J(188mg，16％)：1H-NMRδ5.45-5.75(m，3H)，5.04(m，2H)：ESI MS m/z 760(M+1)。实施例A113 5，6-二氢-3’-表-N-甲酰基-3’-丙基刺糖多孢菌素J和5，6-二氢 3’-表-3’-丙基刺糖多孢菌素J
将化合物3’-烯丙基-3’-表刺糖多孢菌素J(218mg，0.287mmol)溶于乙醇(30ml)。将该溶液在氮气下冷却至0℃。加入10％Pd/C催化剂(911mg)，随后加入环己烯(10ml，使用前未纯化)。将该混合物在氮气下加热回流3小时。加入三乙胺(1ml)。经后处理和硅胶色谱后，将粗产物通过HPLC(94∶6，甲醇/水)分离。由此得到a)黄色玻璃样固体状5，6-二氢-3’-表-N-甲酰基-3’-丙基刺糖多孢菌素J：1H-NMRδ8.04(s，1H)，6.81(s，1H)，3.47(s，3H)，3.39(s，3H)，2.71(s，1.5H)，2.19(s，约1.5H)；ESI MS m/z 766(M+1)；和b)白色固体状5，6-二氢-3’-表-3’-丙基刺糖多孢菌素J(94mg，43％)：1H-NMRδ6.75(s，1H)，3.42(s，3H)，3.34(s，3H)，2.13(s，6H)。实施例A114 3’-O-乙烯基刺糖多孢菌素J
将刺糖多孢菌素J(1.2g，1.67mmol)溶于乙基乙烯基醚(50ml，过量)。加入乙酸汞(3.5g)。将混合物在氮气下加热回流4小时。后处理后，经硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状3’-O-乙烯基刺糖多孢菌素J(163mg，13％)：ESI MS m/z 744(M+1)。实施例A115 3’-O-(N-咪唑)磺酰基刺糖多孢菌素J
将刺糖多孢菌素J(2.40g，3.34mmol)溶于干燥二甲基甲酰胺(15ml)。将溶液在氮气下冷却至0℃并加入咪唑(6.8g，过量)。将混合物搅拌10分钟。随后，通过注射器缓慢加入磺酰氯(1.90ml)，将混合物升至室温并继续搅拌16小时。通过常规后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状3’-O-(N-咪唑)磺酰基刺糖多孢菌素J(1.52g，54％)：ESI MS m/z 848(M+1)。实施例A116 4’-去甲-3’-(E)-(甲氧基)亚甲基刺糖多孢菌素J
将3’-O-(N-咪唑)磺酰基刺糖多孢菌素J(1.21g，1.43mmol)溶于干燥甲苯(20ml)。加入苄基三乙基氯化铵(5.0g，过量)并将混合物在氮气下加热回流。5小时后，将混合物真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，然后通过HPLC(90∶10，甲醇/水)分离得到白色固体状4’-去甲-3’-(E)-(甲氧基)亚甲基刺糖多孢菌素J(61mg，6％)：1H-NMRδ6.70(s，1H)，6.15(d，J＝2.0，1H)，5.00(s，1H)，4.68(q，J＝6.6，1H)，3.60(s，3H)，3.20(s，3H)。实施例A117 5，6-二氢-3’-O-乙烯基刺糖多孢菌素J
将5，6-二氢-刺糖多孢菌素J(1.85g，2.57mmol)溶于丁基乙烯基醚(50ml，过量)。加入乙酸汞(4.2g，过量)。将混合物加热回流4小时。然后加入固体碳酸钾(10g)。经常规处理及硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状’5，6-二氢-3’-O-乙烯基刺糖多孢菌素J(1.02g，53％)：1H-NMRδ6.74(s，1H)，6.31(dd，J1＝16.9，J2＝6.5，1H)，4.30(m，2H)，3.90(m，2H)，3.38(s，3H)，3.36(s，3H)。实施例A118 2’-O-乙烯基刺糖多孢菌素H
按照制备5，6-二氢-3’-O-乙烯基刺糖多孢菌素J所述的方法，将刺糖多孢菌素H(2.03g，2.83mmol)与丁基乙烯基醚反应并从反应混合物中分离。由此得到白色固体状’2’-O-乙烯基刺糖多孢菌素H(1.09g，52％)：ESI MSm/z 744(M+1)。实施例A119 刺糖多孢菌素J的3’-O-(二甲基)磷酸酯
将刺糖多孢菌素J(0.903g，1.26mmol)溶于干燥吡啶(2.5ml)。将溶液在氮气下冷却至0℃并加入四溴化碳(0.91g，2.75mmol)。搅拌5分钟后，通过注射器缓慢加入亚磷酸三甲酯P(OMe)3(0.38ml，3.12mmol)。移走冷却浴并将该混合物在室温下搅拌3小时。将常规后处理和硅胶色谱(15％乙醇的乙酸乙酯溶液)得到白色固体状刺糖多孢菌素J的3’-O-(二甲基)磷酸酯(0.910g，88％)：ESI MS m/z 826(M+1)。实施例A120 刺糖多孢菌素H的2’-O-(二甲基)磷酸酯
按照制备刺糖多孢菌素J的3’-O-(二甲基)磷酸酯所述的方法，将刺糖多孢菌素H(0.65g，0.905mmol)与四溴化碳(0.63g，1.90mmol)和P(OMe)3(0.30ml，2.46mmol)。由此制得白色固体状刺糖多孢菌素H的2’-O-(二甲基)磷酸酯(0.230g，31％)：ESI MS m/z 826(M+1)。实施例A121(14S)-13，14-二氢-3’-O-乙基刺糖多孢菌素M
将3’-O-乙基刺糖多孢菌素M(810mg，1.106mmol)溶于干燥乙醚(80ml)。一次加入三叔丁氧基氢化锂铝(97％的粉末，1.48g，5.6mmol)。将混合物在室温及氮气下搅拌5小时。然后将溶液冷却至0℃并缓慢用饱和盐水(5ml)终止反应。再次加入乙醚(100ml)并将混合物用2N氢氧化钠水溶液(2次)和饱和碳酸氢钠水溶液(1次)提取。将有机层用无水碳酸钾干燥，过滤并浓缩。粗产物进行硅胶色谱(20％乙醇的乙酸乙酯溶液)得到白色固体状(14S)-13，14-二氢-3’-O-乙基刺糖多孢菌素M(766mg，94％)：1H NMRδ4.68(s，1H)，4.60(m，1H)，3.42(s，3H)，3.35(s，3H)，2.29(s，3H)，0.98(d，J＝6.6，3H).实施例A122(14S)-13，14-二氢-N，3’-O-二乙基刺糖多孢菌素M
将(14S)-13，14-二氢-3’-O-乙基刺糖多孢菌素M(326mg，0.444mmol)溶于干燥二甲基甲酰胺(10ml)。加入三乙胺(3.0ml)和碘乙烷(2.0ml，过量)。将混合物在室温及氮气下搅拌4小时。经常规后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状(14S)-13，14-二氢-N，3’-O-二乙基刺糖多孢菌素M(337mg，99％)：ESI MS m/z 762(M+1)。实施例A123(14S)-13，14-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J，化合物 (1R/S，15R，21S)-15-脱氧-1，15-氧杂-3’-O-正丙基-1，21-断刺糖多孢菌素J 1- 半缩醛，和化合物(15R)-15-脱氧-15-羟基-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J
按照制备(14S)-13，14-二氢-3’-O-二乙基刺糖多孢菌素M所述的方法，将3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(1.87g，2.46mmol)与三叔丁氧基氢化锂铝(97％的粉末，2.02g，7.71mmol)在乙醚(100ml)中反应16小时。经后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯)得到：a)白色固体状(14S)-13，14-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(1.19g，63％)：1H-NMRδ4.70(s，1H)，4.64(m，1H)，3.48(s，3H)，3.41(s，3H)，2.15(s，6H)，1.04(d，J＝6.8，3H)；和b)化合物的混合物(0.66g)，将其通过HPLC(88∶12，甲醇/水)进一步纯化得到c)白色固体状(1R/S，15R，21S)-15-脱氧-1，15-氧杂-3’-O-正丙基-1，21-断刺糖多孢菌素J1-半缩醛(77mg，4％)：1H-NMRδ5.38(s，0.5H)，5.03(d，J＝7，0.5H)，3.49(s，3H)，3.40(s，3H)，2.15(s，6H)，1.02(宽的d峰，J＝6.8，3H)；ESI MS m/z764(M+1)；和d)白色固体状(15R)-15-脱氧-15-羟基-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(44mg，2.3％)。
             1H NMRδ5.79(d，J＝9.8，1H)，5.72(s，1H)，5.70(d，J＝9.8，1H)，(s，1H)，4.64(m，1H)，3.47(s，3H)，3.42(s，3H)，0.90(d，J＝6.6，3H).实施例A124(14S)-5，6，13，14-四氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J
按照制备(14S)-13，14-二氢-3’-O-二乙基刺糖多孢菌素M所述的方法，将5，6-二氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J(1.88g，2.47mmol)与三叔丁氧基氢化锂铝(97％的粉末，2.40g，9.16mmol)在乙醚(100ml)中反应3.5小时。经后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯)得到白色固体状(14S)-5，6，13，14-四氢-3’-O-正丙基刺糖多孢菌素J：1H-NMRδ4.66(d，J＝1.4，1H)，4.64(m，1H)，3.41(s，3H)，3.34(s，3H)，2.09(s，3H)，1.00(d，J＝6.6，3H).实施例A125 3’-O-(2-甲氧基乙基)-刺糖多孢菌素J
将刺糖多孢菌素J(718mg，1.00mmol)溶于DMSO(1.4ml)和CH2Cl2(1.4ml)的混合物。依次加入碳酸钾(0.90g，6.5mmol)、20％氢氧化钠水溶液(5.2ml)、四正丁基硫酸氢铵(339mg，1.00mmol)和2-甲氧基乙基溴(1.00ml，10.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌3天。将混合物乙醚和水之间进行分配。将合并的有机层用水(3次)和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水碳酸钾干燥并蒸发得到黄色油。将所述油用88％甲醇和12％的水(含0.1％v/v浓氨水)进行反相柱色谱(Kromasil’C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)得到白色无定形固体(249mg，32％)。1H-NMRδ3.78(m，2H)，3.38(s，3H)。实施例A126 3’-甲氧甲基-刺糖多孢菌素J
将刺糖多孢菌素J(359mg，0.500mmol)溶于二氯甲烷(2ml)并将得到的溶于冷却至0℃。一次加入二异丙基乙基胺(105ml，0.600mmol)，随后分数次加入溴甲基甲基醚(90％，50ml，0.55mmol)。在此过程中有沉淀形成并在数分钟内重新溶解。将混合物在0℃下搅拌2.5小时并在室温下搅拌2.5小时。将混合物冷却至0℃，再次加入胺(0.32ml，1.8mmol)和溴化物(0.15ml，1.7mmol)。将混合物继续搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)并将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(2次)洗涤。将混合物用无水碳酸钾干燥并蒸发得到黄色油。将所述油用85％甲醇和15％的水(含0.1％v/v浓氨水)进行反相柱色谱(Kromasil’C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)得到白色玻璃样固体(87mg，23％)。1H-NMRδ3.45(s，3H)；MS m/z 762.2(M+H的计算值，762.5)。实施例A127 5，6-二氢-3’-甲氧甲基-刺糖多孢菌素J
将3’-甲氧甲基-刺糖多孢菌素J(243mg，0.319mmol)和钯炭(10％，200mg)置于25ml圆底烧瓶内。加入乙醇(7.25ml)和环己烯(1.75ml，17.3mmol)并将得到的溶液加热回流3稀释。将混合物依次用硅藻土和PTFE滤纸(Gelman，Acrodisc 13 CR，0.2mm)过滤。将混合物减压浓缩并将残余物用85％甲醇和15％的水(含0.1％v/v浓氨水)进行反相柱色谱(Kromasil’C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)得到白色无定形固体(68mg，28％)。1H-NMRδ3.45(s，3H)；MS m/z 764.7(M+H的计算值，764.5)。实施例A128 3’-O-氰甲基-刺糖多孢菌素L和3’-O-三甲基硅烷基-刺糖多孢 菌素L
将刺糖多孢菌素L(366mg，0.500mmol)溶于DMF(1ml)并将该溶液冷却至-15℃。滴加1.0M六甲基二硅氮烷钠的溶液(0.53ml，0.53mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后滴加溴乙腈(38ml，0.55mmol)得到深黑色溶液并将其在0℃下放置65小时。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用稀碳酸氢钠水溶液、稀硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。将混合物用硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂得到黑色油(380mg)。将所述油用90％甲醇和10％的水(含0.1％v/v浓氨水)进行反相柱色谱(Kromasil’C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)得到两种产物，3’-O-氰甲基-刺糖多孢菌素L(48mg，12％)，1H-NMRδ4.52，4.44(ab，q，J＝14.9，2H)；MS m/z 771.6(M+H的计算值，771.5)；和3’-O-三甲基硅烷基-刺糖多孢菌素L(241mg，60％)，1H-NMRδ0.19(s，9H)；MS m/z804.7(M+H的计算值，804.5)。实施例A129 3’-O-叔丁氧羰基甲基-刺糖多孢菌素J
将刺糖多孢菌素J(718mg，1.00mmol)和四正丁基硫酸氢铵(34mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(3.5ml)。依次一次性加入溴乙酸叔丁酯(2.95ml，20.0mmol)和粉末状氢氧化钾(1.0g，15mmol)并激昂反应混合物在室温下搅拌。40分钟后，加入另一部分四正丁基硫酸氢铵(64mg，0.2mmol)。再经过60分钟后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷(1次)和乙酸乙酯(1次)提取。将合并的有机层用水(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用碳酸钾和硫酸镁干燥并蒸发得到黑色油(4.13g)。将油置于减压(0.9Torr)下2小时得到油(2.30g)。将其在硅胶(165g)上进行色谱分离，依次用乙酸乙酯和10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到白色泡沫(295mg，35％)；1H-NMRδ4.24，4.19(ab，q，J＝16.5，2H)，1.49(s，9H)；MS m/z 832.7(M+H的计算值，831.5)。实施例A130 4″-N-脱甲基-4″-N-(2-氟乙基)-5，6-二氢-3’-O-丙基-刺糖多孢菌 素J
该化合物根据实施例CZ中的方法，从1-溴-2-氟乙烷(0.20ml，0.34g，2.7mmol)、NaI(0.04g，0.3mmol)、(i-Pr)2NEt(0.40ml，0.30g，2.3mmol)、4″-N-脱甲基-5，6-二氢-3’-O-丙基-刺糖多孢菌素J(0.300g，0.401mmol)和DMF(2ml)制备。经MPLC(25∶75至50∶50乙酸乙酯/己烷)得到0.235g(75％)白色粉末状4″-N-脱甲基-4″-N-(2-氟乙基)-5，6-二氢-3’-O-丙基-刺糖多孢菌素J。实施例A131 4″-N-[3’-O-(9-芴基甲氧羰基)-β-丙氨酰]刺糖多孢菌素J和3’- O-(β-丙氨酰)刺糖多孢菌素J
将三乙胺(0.25ml，0.18g，1.8mmol)和HC＝C(Me)OCOCl(0.10ml，0.11g，0.92mmol)依次加入到0℃下的Fmoc-N(H)-b-Ala-CO2H(0.26g，0.84mmol)、刺糖多孢菌素J(0.502g，0.669mmol)和DMAP(0.02g，0.2mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中。2小时后，将混合物升至室温20小时。将混合物蒸发。经MPLC(硅胶，0∶100至20∶80甲醇/二氯甲烷)得到0.17g(24％)白色粉末状4″-N-[3’-O-(9-芴基甲氧羰基)-β-丙氨酰]刺糖多孢菌素J：MS(M+H+)的计算值：1011.6，实测值：1011.6；和0.21g(38％)白色粉末状3’-O-(β-丙氨酰)刺糖多孢菌素J：MS(M+H+&M+2H+/2)的计算值：789.5&395.2，实测值：395.5。Fmoc基团易于在该反应条件下脱保护可能与该化合物的形成有关。实施例A132 4″-N-脱甲基-5，6-二氢-3’-O-丙基-刺糖多孢菌素J
将F-TEDA(0.98g，2.8mmol)加入5，6-二氢-3’-O-正丙基-刺糖多孢菌素J(0.94g，1.23mmol)的乙腈(10ml)溶液中。10分钟后，将混合物在乙酸乙酯和0.1M HCl之间进行分配。将有机层依次用碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。经MPLC(硅胶，5∶95至10∶90甲醇/二氯甲烷)得到0.64g(70％)白色粉末状4″-N-脱甲基-5，6-二氢-3’-O-丙基-刺糖多孢菌素J(还回收得到了5，6-二氢-3’-O-正丙基-刺糖多孢菌素J，0.25g(27％))。实施例A133 1’-表-刺糖多孢菌素K
在15分钟时间内，向搅拌良好的、含有粉末状4埃分子筛(2.0g)的刺糖多孢菌素A 9-Psa(1.25g，2.30mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(0.815g，3.24mmol)的干燥二氯甲烷(120ml)溶液中滴加O-(2，3-二-O-甲基-4-O-苯甲酰基-α-L-吡喃鼠李糖基)三氯亚氨基乙酸酯(5.5g，11.5mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液。在室温下搅拌4天后，将混合物用硅藻土过滤并将硅藻土用二氯甲烷(100ml)洗涤，将合并的滤液和洗涤液用饱和碳酸钠(2×60ml)和盐水(75ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩得到8.2g残余物，将其用3％甲醇的二氯甲烷溶液进行闪式硅胶(650ml)色谱得到1.1g(58％)无色泡沫状偶联产物，3α∶1β异头物混合物。将其溶于甲醇(30ml)并向该溶液中加入无水碳酸钾(0.98g，7.1mmol)。将该溶液在室温下搅拌6小时，滴加2N HCl(6.8ml)将其酸化，然后减压浓缩至干。将残余物在水(40ml)和二氯甲烷(150ml)之间进行分配。然后将有机提取液用饱和碳酸氢钠(40ml)和盐水(40ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩得到0.72g脱苯甲酰的产物。将其通过闪式硅胶(80ml)色谱纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到0.54g纯净产物，刺糖多孢菌素K和1’-表-刺糖多孢菌素K的3∶1的混合物。将该混合物分3次(每次约180mg)通过HPLC在41.4mm(内径)×25cm(l)Rainin反相C18(8μm)柱上分离，用15％水(含0.01％NH4OH)的甲醇溶液作为洗脱剂。β-异头物，1’-表-刺糖多孢菌素K先洗脱：110mg；无色泡沫；1HNMR(CDCl3)δ6.79(s，1，H-13)，4.68(m，1，H-21)，4.45(m，3，H-1′，H-1″，H-9)；MS m/z 435(10)，175(5)，142(100)，71(90).实施例A134 4’-O-丙酰基刺糖多孢菌素K
室温下，将丙酸酐(0.1ml，0.77mmol)一次性加入搅拌良好的刺糖多孢菌素K(72mg，0.1mmol)和DMAP(约2mg)的干燥吡啶(1.0ml)溶液中并将该混合物搅拌20小时。真空除去吡啶，将残余物溶于二氯甲烷(25ml)，将该二氯甲烷溶液用水(5ml)、饱和碳酸钠(5ml)和盐水(5ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。滤除干燥剂后，将二氯甲烷溶于浓缩至约6ml并与聚乙烯吡啶(0.3g)一起搅拌15分钟以中和产物中任何残余的丙酸盐。滤除树脂后，蒸除二氯甲烷得到85ml丙酸酯粗品。将其通过闪式硅胶(30ml)色谱纯化，3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到71mg无色泡沫状4’-O-丙酰基刺糖多孢菌素K：1H-NMR(CDCl3)δ6.76(s，1，H-h-□□□□□□H-4′)，4.87(s，1，H-1)，4.66(m.1，H-21)，4.42(brd，1，H-1″)，4.32(m，1，H-□□□m/z773(2)，231(1□)，142(□□).(100).实施例A135刺糖多孢菌素A的(9-O-(2，3，4-三-O-甲基-D-吡喃鼠李糖基)类 似物
按照与如上实施例A45所用相同的方法，从0.54g(1.0mmol)刺糖多孢菌素A 9-Psa、0.35g(1.4mmol)吡啶对甲苯磺酸盐和2.0g(5.7mmol)O-(2，3，4-三-O-甲基-α-D-吡喃鼠李糖基)三氯亚氨基乙酸酯以82％的产率制得化合物9-O-(2，3，4-三-O-甲基-D-吡喃鼠李糖基)刺糖多孢菌素A，为1’位的3.5α∶1β异头物的混合物。将该α和β异头物通过反相HPLC在C18键合的硅胶上进行分离，用10％水(含0.01％NH4OH)的甲醇溶液作为洗脱剂。β异头物先洗脱。β异头物：85mg，无色泡沫；1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H，H-13)，4.66(m，1H，H-21)，4.40(m，3H，H-1″，H-1′，H-9).α异头物：270mg；无色泡沫m；1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，4.82(s，1H，H-1′)，4.66(m，1H，H-21)，4.40(d，1H，H-1″)，4.28(m，1H，H-9)；MS m/z 449(2)，189(10)，142(70)，71(100).实施例A136 3’-O-(2，2，2-三氟乙基)刺糖多孢菌素J
向冷的(0-5℃)、搅拌良好的刺糖多孢菌素J(500mg，0.7mmol)的无水THF(20ml)溶液中一次性加入60％NaH在矿物油中的悬浮液(224mg，5.6mmol 100％)。当氢气溢出停止时(约10分钟后)，在2-3分钟内滴加三氟甲基磺酸三氟乙基酯(有机化学杂志，1973，38，3673；四面体1965，21，1)(0.9g，3.2mmol)。1小时后移走冷却浴，在室温下反应4小时。将混合物冷却至0-5℃，在15分钟内滴加水(20ml)。将混合物用乙醚(2×50ml)提取，将有机提取液用盐水(25ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。浓缩得到0.6g含有约40％原料产物刺糖多孢菌素J的粗品。将其通过闪式硅胶(120ml)色谱部分纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。将部分纯化的产物(150mg)通过HPLC在41.4mm(内径)×25cm(l)的Rainin反相C18(8μm)柱上纯化，用10％H2O(含0.01％NH4OH)的甲醇溶液作为洗脱剂，得到58mg无色泡沫状的纯净3’-O-(2，2，2-三氟乙基)刺糖多孢菌素J：1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，4.81(s，1H，H-1′)，4.67(m，1H，H-21)，4.42(d，1H，H-1″)，4.30(m，1H，H-9)，4.06(m，2H，CF3CH2O).实施例A137 3’-O-(2，3，4-三-O-乙基)-α-L-吡喃鼠李糖基)刺糖多孢菌素J和 3’-O-(2，3，4-三-O-乙基)-β-L-吡喃鼠李糖基)刺糖多孢菌素J
按照与如上实施例A45所用相同的方法，将刺糖多孢菌素J(0.4g，0.56mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐(0.18g，0.72mmol)和O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-吡喃鼠李糖基)三氯亚氨基乙酸酯(1.6g，4.08mmol)反应制得1位的α∶β 9∶1的异头物混合物(0.33g，62％收率)。将该混合物通过反相HPLC在C18键合硅胶(8mm)柱〔41.4mm(内径)×25cm(l)〕上纯化，用6％H2O(含0.15％NH4OH)的甲醇溶液作为洗脱剂。β异头物先洗脱。β异头物：5mg，无色泡沫；1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，4.81(d，J＝2.2，1H，H-1′)，4.67(m，1H，H-21)，4.49(s，1HH-1)，4.42(dd，J＝8.8，1.4，1H，H-1″)，4.30(m，1H，H-9).α异头物：85mg；无色泡沫；1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，5.02(d，J＝1.5，1H，H-1)，4.79(d，J＝1.5，1H，H-1′)，4.67(m，1H，H-21)，4.42(dd，J＝8.5，1.5，1H，H-1″)，4.27(m，1H，H-9)；MS m/z 948(100).实施例A138 4’-脱氢-3’-脱氧-3’-烯基刺糖多孢菌素J
向冷的(0℃)、60％NaH矿物油分散体(7.5mg，0.188mmol)在干燥DMF(2.5ml)中的悬浮液中一次性加入2，2，2-三氟乙醇(15μL，0.21mmol)并将该混合物在冷却下搅拌20分钟形成澄清溶液。向该溶液中一次性加入3’-O-三氟甲磺酰基-3’-表-刺糖多孢菌素J(100mg，0.118mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。加入硅胶(200mg)，将该混合物搅拌10分钟，然后包括并将收集的硅胶用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干并将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)。将该乙酸乙酯溶液用盐水(10ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸除溶剂得到76mg残余物，将其进行闪式硅胶(10ml)色谱，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂得到43mg无色泡沫状4’-脱氢-3’-脱氧-3’-烯基刺糖多孢菌素J：1H NMR(CDCl3)δ4.72(d，J＝3.3，1H，H-3′)；13C NMR(CDCl3)δ160.0(C-4′)，87.9(C-3′).实施例A139 3’-O-丙基刺糖多孢菌素L
向刺糖多孢菌素L(0.732g，1.0mmol)、四丁基溴化铵(0.1mmol)和正丙基溴(2.7g，22.0mmol)的二氯甲烷(3ml)悬浮液中加入氢氧化钾粉末(1g)并在氮气下于25℃搅拌1.5小时。加水(10ml)并分液。将水层用二氯甲烷提取(3×20ml)并将合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。与戊烷一起研制得到无色玻璃样3’-O-丙基刺糖多孢菌素L(0.72g，93％)。ESI MS，m/z774.7(M+)。实施例A140 3’-O-丙基刺糖多孢菌素J&L
向刺糖多孢菌素J&L(0.732g，1.0mmol)、四丁基溴化铵(0.032g，0.1mmol)的丙基溴(5ml)悬浮液中加入氢氧化钾粉末(1g)并在氮气下于25℃搅拌3小时。加乙醚(20ml)和水(10ml)并分液。将水层用乙醚提取(2×20ml)并将合并的乙醚提取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。与戊烷一起研制得到无色玻璃样3’-O-丙基刺糖多孢菌素J&L(0.71g，92％)。ESI MS，刺糖多孢菌素J的m/z为760.2(M+)，刺糖多孢菌素L的m/z为774.3(M+)。实施例A141 3’-O-乙基刺糖多孢菌素L
向刺糖多孢菌素L(0.732g，1.0mmol)、四丁基溴化铵(0.032g，0.1mmol)的溴乙烷(5ml)悬浮液中加入氢氧化钾粉末(1g)并在氮气下于25℃搅拌0.5小时。加乙醚(20ml)和水(10ml)并分液。将水层用乙醚提取(2×20ml)，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。与戊烷一起研制得到无色玻璃样3’-O-乙基刺糖多孢菌素L(0.72g，94％)。ESI MS，m/z 760.3(M+)。实施例A142 3’-O-丙基刺糖多孢菌素Q的合成
向机械搅拌的50ml圆底烧瓶内加入刺糖多孢菌素Q(732mg，1mmol)、四丁基溴化铵(34mg，0.1mmol)、1-溴丙烷(4ml，24mmol)和二氯甲烷(1ml)。将该溶液在室温下的水浴中搅拌并一次性加入氢氧化钾粉末(500mg，以85％的纯度计为7.5mmol，使用前机械粉碎)。将得到的混合物搅拌2小时，然后在25ml乙醚和5ml水之间进行分配，分液，将醚层用1×5ml水、1×5ml饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪上蒸除溶剂。将残余物通过硅胶(30g)色谱纯化，用乙醇/乙酸乙酯/己烷(2∶50∶50)洗脱得到白色泡沫状化合物3’-O-丙基刺糖多孢菌素Q(610mg，HPLC纯度97.5％)。1H NMR(CDCl3)d 6.75(1H，bs)，5.48(1H，bs)，4.78(1H，s)，4.4(1H，d，j＝8Hz)，4.28(1H，brq，j＝7.5Hz)，0.91(3H，t，j＝7.5Hz)，0.8(3H，t，j＝7.5Hz).质谱，M/E：775(M+1)B部分通过将Forosamine用非糖衍生物代替对假糖苷进行修饰 实施例B1 17-O-乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
将刺糖多孢菌素A(2.00g，2.73mmol)的冰乙酸(50ml)溶液加热回流5小时，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物蒸发至少量，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将含水混合物用乙醚提取。将乙醚溶液用盐水洗涤，碳酸钾干燥，室温下减压蒸发得到黄色玻璃(1.48g)。将产物通过硅胶色谱分离，用40％己烷的乙酸乙酯溶液洗脱。分离得到白色固体状17-O-乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(478.9mg，28％收率)，FDMS，m/e(相对强度)632(M+-H，100)，并分离得到了无色玻璃样刺糖多孢菌素A 17-Psa(846.2mg，52％收率)。实施例B2 17-O-(3-二甲氨基丙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物17-O-(丙烯酰)刺糖多孢菌素A 17-Psa(206.3mg，0.32mmol)溶于冰冷的二甲胺(5ml)，将反应混合物密封并在-5℃搅拌2小时。然后将反应混合物升至室温并通过酸洗涤器蒸除二甲胺。将残余物溶于Hcl水溶液并用乙醚洗涤。将水相用5N NaOH碱化并用新鲜的乙醚提取。将碱提取液的乙醚溶液用盐水洗涤，碳酸钾干燥并在室温下减压蒸发。由此得到无色玻璃样17-O-(3-二甲氨基丙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(177.1mg，80％收率)，FDMS，m/e(相对强度)689(M+，100)。实施例B3 17-O-(丙烯酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向刺糖多孢菌素A 17-Psa(364.3mg，0.61mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入丙烯酰氯(75ml，0.92mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(160ml，0.92mmol)。将反应混合物加热回流6小时，然后再次加入丙烯酰氯(75ml，0.92mmol)和二异丙基乙基胺(160ml，0.92mmol)并将该混合物继续回流12小时。然后将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。将二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，碳酸钾干燥并在室温下减压蒸发，得到黄色半固体(470.5mg)。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。由此得到无色玻璃样17-O-(丙烯酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(322mg，82％收率)，FDMS，m/e(相对强度)643(M+-H，100)。实施例B4 17-O-(氯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
按照实施例B3所述用刺糖多孢菌素A 17-Psa(205.4mg，0.35mmol)和氯乙酰氯进行反应，并用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为色谱分离的洗脱剂。由此得到灰白色玻璃样17-O-(氯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(194.7mg，83％收率)，FDMS，m/e(相对强度)666(M+-H，100)，190(20)。实施例B5 17-O-(4-氯丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
按照实施例B3所述用刺糖多孢菌素A 17-Psa(206.4mg，0.35mmol)和氯丁酰氯进行反应，并用35％乙酸乙酯的己烷溶液作为色谱分离的洗脱剂。由此得到灰白色玻璃样17-O-(4-氯丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(224.3mg，92％收率)，FDMS，m/e(相对强度)696(50)，694(M+，100)，189(20)，100(30)。实施例B6 17-O-(二甲氨基乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
按照实施例B2所述用17-O-(氯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(99.4mg，0.15mmol)进行反应。由此得到米黄色玻璃样17-O-(二甲氨基乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(79.1mg，78％收率)，FDMS，m/e(相对强度)675(M+-H，100)。实施例B7 17-O-(4-碘丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向17-O-(4-氯丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(91.9mg，0.13mmol)的丙酮(3ml)溶液中加入碘化钠(198mg，1.3mmol)。将该混合物加热回流18小时，在此过程中有沉淀析出。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并二氯甲烷提取。将二氯甲烷溶液用碳酸钾干燥并在室温下减压蒸发。由此得到米黄色玻璃样17-O-(4-碘丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(94.7mg，93％收率)，FDMS，m/e(相对强度)832(10)，786(M+-H，100)，704(20)，377(30)。实施例B8 17-O-(4-二甲氨基丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
按照实施例B2所述用17-O-(4-碘丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(216.9mg，0.28mmol)进行反应。由此得到米黄色玻璃样17-O-(4-二甲氨基丁酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(155.7mg，79％收率)，FDMS，m/e(相对强度)704(M+，100)。实施例B9 17-O-(N’-甲基-N-哌嗪基乙酸酯)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向17-O-(氯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(150.5mg，0.23mmol)的氯仿(7ml)溶液中加入二异丙基胺(59μl，0.34mmol)，随后加入1-甲基哌嗪(38μl，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流2.5小时。然后将该混合物冷却至室温3天。然后加入另一批1-甲基哌嗪(0.5ml)并将混合物加热回流4小时。然后将反应混合物冷却至室温并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚提取。将乙醚溶液用盐水洗涤，硫酸酶干燥，在室温下减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，依次用7％甲醇的二氯甲烷溶液和20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱(一步)。由此得到无色玻璃样17-O-(N’-甲基-N-哌嗪基乙酸酯)刺糖多孢菌素A 17-Psa(63.1mg，38％收率)，FDMS，m/e(相对强度)730(M+，100)，731(80)。实施例B10 17-O-(N-吗啉基乙酸酯)刺糖多孢菌素A 17-Psa
按照实施例B9所述用17-O-(氯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(152.3mg，0.23mmol)和吗啉(0.5ml，一次性加入)。回流14小时并用二氯甲烷提取，得到灰白色玻璃样17-O-(N-吗啉基乙酸酯)刺糖多孢菌素A17-Psa(141.3mg，86％收率)，FDMS，m/e(相对强度)717(M+，100)。实施例B11 17-O-(2-(1-咪唑基)乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向氢化钠(50％的矿物油分散体，15.8mg，0.33mmol)的THF(5ml)悬浮液中加入咪唑(23.1mg，0.34mmol)。向该混合物中加入17-O-溴乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(201.1mg，0.28mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。然后将二氯甲烷用盐水洗涤，碳酸钾干燥并在室温下减压蒸发，得到黄色玻璃(191mg)。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱。由此得到无色玻璃样17-O-(2-(1-咪唑基)乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(117mg，60％收率)，FDMS，m/e(相对强度)699(M+，100)，698(40)，189(40)，101(70)。实施例B12 17-O-(2-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)乙酰基)刺糖多孢菌素A 17- Psa
按照实施例B11所述用17-O-溴乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(209.6mg，0.29mmol)和2-(1-哌嗪基)嘧啶反应，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为色谱分离的洗脱剂。由此得到灰白色玻璃样17-O-(2-(4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(223.6mg，97％收率)，FDMS，m/e(相对强度)795(M+，60)，794(100)。实施例B13 17-O-(2-(4-二甲氨基-1-哌啶基)乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
按照实施例B11所述用17-O-溴乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(201.8mg，0.28mmol)和4-二甲氨基哌啶进行反应，在室温下搅拌3天，用10％甲醇的二氯甲烷溶液，然后是100％甲醇(一步)作为洗脱剂。由此得到白色固体状17-O-(2-(4-二甲氨基-1-哌啶基)乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(104.2mg，49％收率)，FDMS，m/e(相对强度)759(M+，100)。实施例B14 17-O-(4-吡啶羰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向异烟酸(50.7mg，0.41mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入DMAP(48.5mg，0.4mmol)和刺糖多孢菌素A 17-Psa(202.1mg，0.34mmol)，再加入DCC(107.8mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5天，然后用乙醚稀释，过滤。在室温及减压下蒸发滤液。残余物用硅胶色谱纯化，用50％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到无色玻璃样的17-O-(4-吡啶羰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(176.1mg，收率为74％)，FDMS，m/e(相对强度)696(M+，100)，694(40)。实施例B15 17-O-哌嗪乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按实施例B11所述过程进行，原料为17-O-乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(206.4mg，0.29mmol)和哌嗪，得到17-O-(4-吡啶羰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa，为浅灰色固体(127.1mg，收率为61％)，FDMS，m/e(相对强度)791(40)，718(100)，717(M+，65)。实施例B16 17-O-(N-甲基-L-脯氨酰基(prolinyl))刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按实施例B14所述过程进行，原料为刺糖多孢菌素A 17-Psa(207.7mg，0.35mmol)和N-甲基脯氨酸(63.7mg，0.43mmol)，得到17-O-(N-甲基-L-脯氨酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(65.9mg，收率为43％，基于回收的刺糖多孢菌素A 17-Psa)，FDMS，m/e(相对强度)703(95)，702(M+，100)。实施例B17 17-O-[N-(2-哌啶子基乙基)]氨基乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按实施例B11所述过程进行，原料为17-O-溴乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(205.1mg，0.29mmol)和1-(2-氨基乙基)-哌啶。用硅胶色谱纯化，洗脱剂为10％甲醇的二氯甲烷溶液，再用C18柱进行制备性HPLC对产物进行纯化，用丙腈∶甲醇∶0.1％NH4OAc(35∶35∶30-45∶45∶10，60分钟线性梯度)洗脱，得到17-O-[N-(2-哌啶子基乙基)]氨基乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(11mg，收率为5％)，白色固体，FDMS，m/e(相对强度)760(90)，759(M+，100)。实施例B18 17-O-(乙氧羰基乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按实施例B3所述过程进行，原料为刺糖多孢菌素A 17-Psa(207.7mg，0.35mmol)和乙基丙二酰基氯(484ml，3.78mmol；一次加入)，得到无色玻璃样的17-O-(乙氧羰基乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(153.6mg，收率为62％)，FDMS，m/e(相对强度)704(M+-H，100)，189(15)。实施例B19 17-O-溴乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按实施例B3所述过程进行，原料为刺糖多孢菌素A 17-Psa(4.06g，6.9mmol)和溴乙酰基溴，使用10％的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到浅白色玻璃样的17-O-溴乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(2.92mg，收率为59％)，FDMS，m/e(相对强度)712(M+，50)，711(100)，713(85)。实施例B20 17-O-(对氨基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物17-O-(对硝基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(101.6mg，0.134mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入氯化锡(II)(142.6mg，0.75mmol)。溶液的黄色立即显示出来，随后即出现白色悬浮液。将反应物加热回流3.5小时，冷却至室温，使其静置过夜。此后，将残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到17-O-(对氨基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(45.3mg，收率为46％)，为白色固体，FDMS，m/z 723。元素分析：C41H57NO10计算值：C 68.03；H 7.94；N 19.3；实测值：C 67.53；H 7.91；N 2.41。实施例B21 17-O-(邻氯苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用邻氯苯甲酸(51mg，0.32mmol)、DMAP(47mg，0.38mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(135mg，0.228mmol)和DCC(49mg，0.23mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(邻氯苯甲酰基)刺糖多孢菌素A17-Psa(69mg，收率为41％)，为白色固体，FDMS，m/z 729。实施例B22 17-O-(间氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用间氯苯乙酸(42.3mg，0.24mmol)、DMAP(45.2mg，0.37mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(134.4mg，0.22mmol)和DCC(51.2mg，0.24mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(间氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(101.5mg，收率为60％)，为白色固体，FDMS，m/z 742。实施例B23 17-O-甲酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物刺糖多孢菌素A 17-Psa(104mg，0.18mmol)溶解于苯(5ml)中，加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.10g，0.84mmol)。将溶液加热回流2小时，冷却至室温，真空蒸发除去溶剂。将残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷梯度，20∶80-50∶50)，得到化合物17-O-甲酰基刺糖多孢菌素A17-Psa(35.8mg，收率为32.8％)，为白色固体，FDMS，m/z 618。实施例B24 17-O-((邻苯甲酰基)苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用2-苯甲酰基苯甲酸(83mg，0.36mmol)、DMAP(38mg，0.31mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(150mg，0.25mmol)和DCC(58mg，0.28mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-((邻苯甲酰基)苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(37.6mg，收率为18.5％)，为白色固体，FDMS m/z 799。实施例B25 17-O-(邻氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用2-氯苯乙酸(69mg，0.40mmol)、DMAP(49mg，0.40mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(148mg，0.25mmol)和DCC(64mg，0.31mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(邻氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(92mg，收率为49％)，为白色固体，FDMS m/z 743，745。元素分析：C41H55NO10Cl计算值：C 66.25；H 7.46；实测值：C 66.23；H 7.36。实施例B26 17-O-(邻苯基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用2-苯基苯甲酸(78mg，0.39mmol)、DMAP(37mg，0.30mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(142mg，0.24mmol)和DCC(60mg，0.29mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(邻苯基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A17-Psa(70mg，收率为38％)，为白色固体，FDMS m/z 770。实施例B27 17-O-(邻，对-二氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用2，4-二氯苯乙酸(66mg，0.32mmol)、DMAP(52mg，0.42mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(142mg，0.24mmol)和DCC(55mg，0.26mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(邻，对-二氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(108.5mg，收率为57.9％)，为白色固体，FDMS m/z 777。实施例B28 17-O-(邻异丙基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用2-异丙基苯甲酸(72mg，0.43mmol)、DMAP(43mg，0.35mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(171mg，0.28mmol)和DCC(72mg，0.35mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(邻异丙基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(76.7mg，收率为36.0％)，为白色固体，FDMS m/z 737。元素分析：C43H60NO10计算值：C 70.08；H 8.21；实测值：C 70.33；H 8.28。实施例B29 17-O-(邻，邻-二氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用2，6-二氯苯乙酸(61mg，0.30mmol)、DMAP(40.6mg，0.332mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(131mg，0.22mmol)和DCC(59mg，0.28mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(邻，邻-二氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(101mg，收率为58.5％)，为白色固体，FDMS m/z 777。实施例B30 17-O-苄基刺糖多孢菌素A 17-psa
将化合物刺糖多孢菌素A 17-Psa(120mg，0.20mmol)溶解于5ml的二甲基甲酰胺中，加入氧化银(50mg，0.21mmol)和苄基溴(120mg，0.70mmol)。将反应混合物搅拌1小时，期间，加入苄基溴(200mg，1.4mmol)和氧化银(40mg，0.42mmol)。将反应混合物再搅拌12小时，此后，将反应混合物加热至80-90℃，在3小时内第小时加入苄基溴(100mg)和氧化银(20mg)。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(50ml)稀释，过滤，滤液用去离子水(10ml)水洗涤，再用盐水溶液(10ml)洗涤。醚溶液经硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷梯度20∶80-50∶50)，得到无色玻璃样化合物17-O-苄基刺糖多孢菌素A 17-Psa(6.3mg，收率为4.5％)，部分1H NMRδ7.41-7.36(m，5H)，6.78(bs，1H)，5.90(dd，1H)，5.81(dt，1H)，5.18(dd，2H)，4.90(m，1H)，4.86(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.33(q，1H)。实施例B31 17-O-(邻，间-二氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用3，4-二氯苯乙酸(136mg，0.66mmol)、DMAP(70mg，0.57mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(170mg，0.29mmol)和DCC(70mg，0.34mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(邻，间-二氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(171.2mg，收率为76.5％)，为白色固体，FDMS m/z 776，778，779，780。元素分析：C41H54O10Cl2计算值：C 63.32；H 7.00；Cl 9.12；实测值：C 63.37；H 6.91；Cl 9.31。实施例B32 17-O-(对-(N N-二甲基氨基)苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用4-二甲基苯甲酸(30mg，0.18mmol)、DMAP(22mg，0.18mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(98mg，0.16mmol)和DCC(40mg，0.19mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(对-(N N-二甲基氨基)苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(39.5mg，收率为32％)，为白色固体，FDMS m/z737，738。元素分析：C42H59NO10计算值：C 68.36；H 8.06；N 1.90；实测值：C 68.20；H 7.90；Cl 2.12。实施例B33 17-O-(对甲氧基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用4-甲氧基苯甲酸(44mg，0.29mmol)、DMAP(41mg，0.33mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(108mg，0.18mmol)和DCC(44mg，0.21mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(对甲氧基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(101.7mg，收率为76.4％)，为白色固体，FDMS m/z 724，725。实施例B34 17-O-苯甲酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用苯甲酸(33mg，0.27mmol)、DMAP(28mg，0.23mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(98mg，0.17mmol)和DCC(41mg，0.20mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-苯甲酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(71.0mg，收率为61.7％)，为白色固体，FDMS m/z 695。元素分析：C40H54O10计算值：C 69.14；H 7.83；实测值：C 69.35；H 7.69。实施例B35 17-O-(对异丙基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用4-异丙基苯甲酸(58mg，0.35mmol)、DMAP(51mg，0.41mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(129mg，0.21mmol)和DCC(80mg，0.38mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(对异丙基苯甲酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(33.1mg，收率为20.5％)，为白色固体， FDMS m/z 736。实施例B36 17-O-苯乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用苯乙酸(30mg，0.22mmol)、DMAP(43mg，0.34mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(121mg，0.20mmol)和DCC(47mg，0.22mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-苯乙酰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(86.0mg，收率为59.3％)，为白色固体，FDMS m/z 709。元素分析：C41H56O10计算值：C 69.47；H 7.96；实测值：C 69.28；H 7.94。实施例B37 17-O-(对甲氧基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用4-甲氧基苯乙酸(39mg，0.23mmol)、DMAP(45mg，0.36mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(1 23mg，0.20mmol)和DCC(67mg，0.32mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(对甲氧基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(97.8mg，收率为63.5％)，为白色固体，FDMS m/z 739。实施例B38 17-O-(对硝基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用4-硝基苯乙酸(86mg，0.47mmol)、DMAP(66mg，0.54mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(255mg，0.43mmol)和DCC(100mg，0.48mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(对硝基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(194.1mg，收率为59.6％)，为白色固体，FDMS m/z 753。元素分析：C41H55NO12计算值：C 65.32；H 7.35；N 1.86；实测值：C 65.58；H 7.54；N 2.05。实施例B39 17-O-(间硝基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用3-硝基苯乙酸(68mg，0.37mmol)、DMAP(62mg，0.50mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(185mg，0.31mmol)和DCC(83mg，0.40mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(间硝基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A17-Psa(166.1mg，收率为70.3％)，为白色固体，C41H55NO12计算值：C65.32；H 7.35；N 1.86；实测值：C 65.13；H 7.49；N 1.92。实施例B40 17-O-(间三氟甲基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用3-三氟甲基苯乙酸(101mg，0.49mmol)、DMAP(64mg，0.52mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(274mg，0.46mmol)和DCC(109mg，0.52mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(间三氟甲基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(302.2mg，收率为84.6％)，为白色固体，MS(CI)m/z 777。元素分析：C42H55NO10F3计算值：C 64.93；H 7.14；实测值：C 65.07；H 7.39。实施例B41 17-表-O-甲基刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa(20mg，0.033mmol)、ProtonSponge(5mg，0.03mmol)和四氟硼酸三甲基氧翁(14mg，0.065mmol)，按照实施例B47的方法制备化合物，得到17-表-O-甲基刺糖多孢菌素A 17-Psa(7.1mg，收率为35％)，为白色固体，部分1H NMRδ6.71(bs，1H)，5.88(dd，1H)，5.81(dt，1H)，4.90(m，1H)，4.84(s，1H)，4.32(q，1H)，4.77-4.62(m，2H)，3.56(s，3H)，3.50(s，6H)，3.45(s，3H).实施例B42 17-O-(间甲氧基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
使用3-甲氧基苯乙酸(98mg，0.59mmol)、DMAP(71mg，0.58mmol)、刺糖多孢菌素A 17-Psa(290mg，0.49mmol)和DCC(112mg，0.54mmol)，按照实施例B46的方法制备化合物，得到17-O-(间甲氧基苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(308.7mg，收率为85.1％)，为白色固体，C42H58NO11计算值：C 68.27；H 7.91；实测值：C 68.25；H 7.92。实施例B43 17-O-(四氢吡喃-2-基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
将刺糖多孢菌素A 17-Psa(0.50mg，0.85mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(0.45ml，0.41g，4.9mmol)和TsOH·HCl(0.01g，0.05mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液搅拌24小时。使混合物在乙醚与碳酸氢钠间分层。有机层和盐水洗涤、用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。经MPLC(SiO2，50∶50乙醚/己烷)处理，得到0.35g(61％)的澄清无色玻璃样17-O-(四氢吡喃-2-基)刺糖多孢菌素A17-Psa，为1∶1非对映体的混合物。实施例B44 17-O-(4-硝基苯甲酰基)-17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa
在室温下，在2-3分钟内，向二偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml，2.49mmol)的苯(2ml)中滴加下述物质的均匀混合物：于苯(12ml)中的刺糖多孢菌素A17-Psa(0.3g，0.51mmol)、三苯膦(0.65g，2.49mmol)和对硝基苯甲酸(0.37g，2.20mmol)。形成的溶液在室温下搅拌48小时。除去溶剂，残余物经硅胶(150ml)闪式色谱处理(用2.5％丙酮的二氯甲烷溶液作洗脱剂)，得到110mg的17-O-(4-硝基苯甲酰基)-17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa。样品经2∶1丙酮/水重结晶得到无色针状结晶，mp 159-161℃；1H NMR(CDCl3)δ7.32(s，1H，H-13)，5.59(m，1H，H-17)，4.97(m，1H，H-21)，4.87(d，1H，H-1′)，4.34(m，1H，H-9)；MS m/z 740(100).实施例B45 17-O-(4-硝基苯乙酰基)-17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa
在室温下，向搅拌中的4-硝基苯乙酸(20mg，0.11mmol)、4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.024mmol)和17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa(59mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中一次性加入1，3-二环己基碳化二亚胺(21mg，0.11mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌2小时，然后再加二氯甲烷进行稀释(2.0ml)，滤除不溶物。将滤液蒸发，残余物经硅胶(25ml)闪式色谱处理(用25％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂)，得到70mg无色泡沫状的17-O-(4-硝基苯乙酰基)-17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa。1H NMR(CDCl3)δ8.23(d，2H)，7.50(d，2H)，7.12(s，1H，H-13)，5.28(m，1H，H-17)，4.90(m，1H，H-21)，4.84(d，1H，H-1′)，4.30(m，1H，H-9)，3.78(s，2H，CH2CO2)；MS m/z 752(100).实施例B46 17-O-(对氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物对氯苯乙酸(50mg，0.29mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP，50mg，0.40mmol)溶解于二氯甲烷(8ml)中，向溶解中加入刺糖多孢菌素A17-Psa(164.7mg，0.279mmol)，再加入二环己基碳化二亚胺(DCC 66mg，0.32mmol)。将反应混合物过夜搅拌。加入乙醚(25ml)后再搅拌2小时。将反应兴混合物过滤除去固体，滤液进行真空蒸发。残余物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷梯度，20∶80-50∶50)，得到17-O-(对氯苯乙酰基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(128.4mg，收率为61.8％)，为白色固体，FDMS m/z 743。元素分析：C41H55O10Cl计算值：C 66.25；H 7.46；实测值：C 65.98；H7.31。实施例B47 17-O-甲基刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物刺糖多孢菌素A 17-Psa(267mg，0.452mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，加入Proton Sponge(107mg，0.50mmol)和四氟硼酸三甲基氧翁(104mg，0.702mmol)。将混合物搅拌3小时，经处理后，得到白色疏松的固体(0.20g)。固体经反相色谱纯化(甲醇/水90∶10)，得到17-O-甲基刺糖多孢菌素A 17-Psa，(135.8mg，49.6％)为白色固体，IR(膜)
2969，2933，2825，1722，1661，1458，1377，1103，1034cm-1；13C NMRδ202.80，172.31，147.01，143.71，129.15，128.78，95.22，82.19，82.09，80.86，77.53，76.05，75.86，67.75，60.73，58.80，57.51，57.33，49.33，47.42，46.55，46.11，41.23，40.91，37.23，3 6.11，34.24，30.93，30.39，27.88，20.19，17.61，17.02，9.19.C部分对Forosamine取代部分的修饰 实施例C1 N-乙酰基刺糖多孢菌素B
向刺糖多孢菌素B(200mg，0.28mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(72.2μl，0.42mmol)，再加入乙酰氯(30μl，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，用二氯甲烷进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。二氯甲烷经碳酸钾干燥，减压及室温下蒸发。产物经硅胶色谱纯化，用5％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到无色玻璃样的N-乙酰基刺糖多孢菌素B(239mg，收率为约100％)，FDMS，m/e(相对强度)759(M+-H，10)，714(60)，189(50)，170(50)，101(100)。实施例C2 N-苯甲酰基刺糖多孢菌素B
该反应按实施例C1所述过程进行，原料为刺糖多孢菌素B(200mg，0.28mmol)和苯甲酰氯，得到浅黄色玻璃样的N-苯甲酰基刺糖多孢菌素B(227.4mg，收率约为100％)，FDMS，m/e(相对强度)821(M+-H，5)，776(20)，232(30)，189(35)，103(100)。实施例C3 N-苯甲酰基刺糖多孢菌素B
该反应按实施例C1所述过程进行，原料为刺糖多孢菌素B(200mg，0.28mmol)和烯丙基氯。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后在减压及室温下蒸发，40％的乙酸乙酯的己烷溶液用作色谱洗脱剂，得到无色玻璃样的N-烯丙基刺糖多孢菌素B(148.9mg，收率为70％)，FDMS，m/e(相对强度)757(M+-H，100)。实施例C4 N-苄基刺糖多孢菌素B
该反应按实施例C1所述过程进行，原料为刺糖多孢菌素B(200mg，0.28mmol)和苄基氯，得到无色玻璃样的N-苄基刺糖多孢菌素B(216.6mg，收率为96％)，FDMS，m/e(相对强度)807(M+-H，100)。实施例C5 N-甲基刺糖多孢菌素A碘化物
向刺糖多孢菌素A(111.6mg，0.15mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入甲基碘(200μl)。在室温下将反应混合物搅拌24小时，再加入甲基碘(200μl)，然后再在室温下将反应混合物搅拌24小时。减压及室温下蒸出溶剂，残余物用乙醚研制，得到N-甲基刺糖多孢菌素A碘化物(101mg，收率为76％)，为灰白色固体，FDMS，m/e(相对强度)747(M+，100)。实施例C6 N-氧代刺糖多孢菌素A碘化物
向冰冷的82.1％纯刺糖多孢菌素A(2.07g，2.83mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(450mg，2.57mmol)。在1个小时内将反应混合物升温至室温，然后继续在室温下搅拌5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应停止。分离出有机层，用硫酸镁干燥，在室温及减压下蒸出溶剂。产物经硅胶色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，得到浅黄色玻璃样的N-氧代刺糖多孢菌素A(1.59g，收率为92％)，FDMS，m/e(相对强度)762.9(20)，731.8(M+-O，100)，686.8(100)，401.7(25)。实施例C7 4″-羟基刺糖多孢菌素A
该反应按实施例C13所述过程进行，原料为N-氧代刺糖多孢菌素A(509.8mg，0.68mmol)。通过过滤将反应过程中产生的白色沉淀分离出来。然后将沉淀物与乙醚研制。在室温及减压下将溶剂蒸发出去，将残余物溶于甲醇(20ml)中，加入硼氢化钠(258mg，6.82mmol)，将反应混合物在室温下搅拌7小时。然后，将混合物在室温及减压下蒸发至较小体积，用乙醚稀释。将其用水、盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。产物经硅胶色谱分离，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到无色玻璃样4″-羟基刺糖多孢菌素A(92.1mg，收率为19％)，其为异构体的混合物，FDMS，m/e(相对强度)704(M+，80)，591(30)，190(70)，115(110)。实施例C8 3″，4″-脱氢-4″-脱氨基刺糖多孢菌素C
在氮气氛下，将N-氧代刺糖多孢菌素A(505.9mg，0.68mmol)加热至120℃。气体在115℃时开始释放，继续加热直至气体释放结束(约15分钟)。然后，将混合物缓慢冷却至室温。产物用硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到3″，4″-脱氢-4″-脱氨基刺糖多孢菌素C(91mg，收率为19％)，FDMS，m/e(相对强度)696(M+，10)，589(20)，189(50)，101(100)；N-甲酰基刺糖多孢菌素B(43.3mg，收率为9％)；刺糖多孢菌素A(102.1mg，收率为21％)和刺糖多孢菌素B(114.5mg，收率为23％)，它们均为无色玻璃样固体。实施例C9 N-(N′-苄基-3-吲哚甲基)刺糖多孢菌素C
向刺糖多孢菌素C(213.6mg，0.3mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入N-苄基-3-吲哚羧醛(carboxaldehyde)(83.7mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下20小时，再加入氰硼氢化钠(43.5mg，0.7mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌2小时。但是，TLC(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)表明反应不完全。在室温及减压下将溶剂蒸发至较少。然后，用二氯甲烷对混合物进行稀释。用水、盐水洗涤二氯甲烷，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到浅黄色玻璃样的N-(N′-苄基-3-吲哚甲基)刺糖多孢菌素C(83.8mg，收率为30％)，FDMS，m/e(相对强度)1140(15)，923(M+，100)。实施例C10 N-脱甲基-N-甲酰基刺糖多孢菌素J
向刺糖多孢菌素J(990.4mg，1.38mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液中加入重铬酸吡啶翁(622.6mg，1.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.75天，然后通过硅藻土过滤。用新鲜的二氯甲烷对硅藻土进行淋洗。合并二氯甲烷液，在室温及减压下进行蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到N-脱甲基-N-甲酰基刺糖多孢菌素J(360mg，收率为36％)，为白色固体，EIMS，m/e(相对强度)732(M+，40)，715(100)，175(20)，101(25)。实施例C11 N-苄基刺糖多孢菌素A溴化物盐
该反应按实施例C5所述过程进行，原料为刺糖多孢菌素A(100mg，0.14mmol)和苄基溴，回流6天，得到N-苄基刺糖多孢菌素A溴化物盐(86.6mg，收率为69％)，为白色固体，FDMS，m/e(相对强度)976(10)，822(M+，100)，189(60)，142(100)。实施例C12 4″-脱-(二甲基氨基)-4″-吖丙啶基刺糖多孢菌素A
向刺糖多孢菌素C(205.2mg，0.29mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入氯代乙醛(0.28ml，0.44mmol)，再加入商购的pH5缓冲液(2ml)，再加入氰硼氢化钠(39.1mg，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。反相HPLC(用44％乙腈、44％甲醇和12％(0.5％)NH4OAc水溶液进行洗脱)表明反应不完全。然后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在减压及室温下蒸发，得到无色玻璃样固体(199mg)。产物经C18柱的制备性HPLC分离，用乙腈∶甲醇∶0.1％NH4OAc(35∶35∶30-45∶45∶10，在90分钟内，线性梯度)进行洗脱，得到4″-脱-(二甲基氨基)-4″-吖丙啶基刺糖多孢菌素A(30mg，收率为14％)，为白色固体，FDMS，m/e(相对强度)729(M+，100)。实施例C13 4″-脱-(二甲基氨基)-4″-氧代刺糖多孢菌素A
向N-氧代刺糖多孢菌素A(203.8mg，0.27mmol)的苯(10ml)溶液中加入乙酸酐(500ml)。将反应混合物在室温下搅拌5天。然后，将混合物在减压及室温下蒸发。残余物(在室温下放置6天后)通过硅胶色谱(用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离，得到不稳定的无色玻璃样化合物a)4″-脱-(二甲基氨基)-4″-氧代刺糖多孢菌素A(59.9mg，收率为32％)，FDMS，m/e(相对强度)704(MH+，10)，592(10)，190(95)，101(100)；还得到化合物b)N-乙酰基刺糖多孢菌素B(69.2mg，收率为34％)，为无色玻璃样固体。实施例C14 N-(N′-甲基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(200mg，0.278mmol)与异氰酸甲酯(.30g，5.26mmol)在10ml甲苯中合并，将混合物在室温下搅拌3天。使反应混合物在乙醚/水间分层。用3次25ml乙醚对水相进行萃取，合并乙醚相。乙醚相用5ml的盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经中压硅胶柱色谱处理(230-400m，二氯甲烷∶甲醇，95∶5，V/V)，得到化合物N-(N′-甲基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素B(.14g，收率为66％)。元素分析：C42H66N2O11计算值：C 65.09；H 8.31；N 3.31；实验值：C 64.80；H8.31；N 3.34；FAB MS(m/z)775(M+1)。实施例C15 N-甲磺酰基刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(200mg，0.279mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(0.11g，0.96mmol)和二异丙基乙基胺0.13g(1.00mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将其倒入各10ml的乙醚/水中。使反应混合物在乙醚/水间分层，用2次10ml乙醚对水相进行萃取，合并乙醚相。乙醚相用10ml的盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经中压硅胶柱色谱处理(230-400m，二氯甲烷：甲醇，95∶5，V/V)，得到化合物N-甲磺酰基刺糖多孢菌素B(0.14g，收率为63％)。元素分析：C41H65NO12S计算值：C61.86；H 8.23；N 1.76；实测值：C 61.73；H7.83；N 1.65。实施例C16 N-乙氧羰基刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(214mg，0.298mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中，加入氯代甲酸乙酯(0.15g，0.14mmol)和二异丙基乙基胺(0.12g，0.93mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将其倒入各10ml的乙醚/水中。使反应混合物在乙醚/水间分层，用2次10ml乙醚对水相进行萃取，合并乙醚相。乙醚相用10ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用10ml盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物经中压硅胶柱色谱处理(230-400m，二氯甲烷∶甲醇，95∶5，V/V)，得到化合物N-乙氧羰基刺糖多孢菌素B(0.19g，收率为80％)。元素分析：C43H67NO12计算值：C 65.38；H 8.55；N 1.77；实测值：C 64.80；H 8.53；N 1.12。FABMS(m/z)790(M+1)。实施例C17 N-三氟甲基乙酰基刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(118.9mg，0.165mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中，加入二异丙基乙基胺(0.10g，0.77mmol)和三氟乙酸酐(0.10g，0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。然后，将其倒入乙醚/饱和碳酸氢钠水溶液中。使反应混合物分层，用2次25ml乙醚对水相进行萃取，合并乙醚相。乙醚相用30ml的盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经中压硅胶柱色谱处理(230-400m，乙酸乙酯∶己烷，40∶60，V/V)，得到化合物N-三氟甲基乙酰基刺糖多孢菌素B(104.6mg，收率为77.6％)。元素分析：C42H62NO11F3计算值：C 61.97；H 7.52；N 1.31；实测值：C 60.88；H 7.60；N 1.46。FD MS(m/z)813(M+)。实施例C18 N-甲酰基刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(107.3mg，0.150mmol)加至10ml的甲酸乙酯中，将混合物加热回流。1小时后，将回流下的混合物冷却至室温，真空除去溶剂。残余物经中压硅胶柱色谱处理(230-240m，二氯甲烷∶甲醇，95∶5，V/V)，得到化合物N-甲酰基刺糖多孢菌素B(103.1mg，收率为92.3％)。元素分析：C41H63NO11计算值：C 66.02；H 8.51；N 1.88；实测值：C 64.67；H 8.75；N 2.03。FD MS(m/z)745(M+)。实施例C19 N-氨基甲酰基刺糖多孢菌素C
将氰酸银(3.7g，24mmol)悬浮于10ml苯中，加入四氯化硅(1.0g，5.8mmol)。反应物的颜色立即从浅灰色变为暗紫色。加热反应物至回流1小时，冷却至室温并滤除固体。将滤液真空浓缩，得到四氰酸硅，为无色油。将所有的四氰酸硅溶解于10ml苯中，向其中加入于2ml苯中的化合物刺糖多孢菌素C(93mg，0.132mmol)。将形成的溶液加热回流30分钟。将溶液冷却至室温，真空浓缩。向残余物中加入20ml的90％的异丙醇/水，再将反应混合物加热回流30分钟。将溶液冷却至室温，真空浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤除去固体。滤液用重力硅胶色谱柱处理(230-400m，二氯甲烷∶甲醇，95∶5，V/V)，得到化合物N-氨基甲酰基刺糖多孢菌素C(28.2mg，收率为28.6％)。元素分析：C40H62N2O11计算值：C64.32；H 8.37；N 3.75；实测值：C 64.04；H 8.12；N 4.04。FDMS(m/z)746(M+)。实施例C20 N-三氟甲磺酰基刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(136mg，0.189mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中，加入二异丙基乙基胺(0.10g，0.77mmol)和三氟甲磺酸酐(0.10g，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将其倒入各20ml的乙醚/饱和碳酸氢钠水溶液中。使反应混合物分层，用2次25ml乙醚对水相进行萃取，合并乙醚相。乙醚相用25ml的盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经中压硅胶柱色谱处理(230-400m，乙酸乙酯∶己烷，50∶50，V/V)，得到化合物N-三氟甲基乙酰基刺糖多孢菌素B(116.9mg，收率为72.6％)。元素分析：C41H62NO12SF3计算值：C 57.94；H 7.35；N 1.65；实测值：C 58.07；H 7.52；N 1.70。FD MS(m/z)849(M+)。实施例C21刺糖多孢菌素A N-[(E)-丙-1-烯]-3-酸铵，和[刺糖多孢菌素B N-2-甲基-(Z)-丙-1-烯]-3-酸乙酯
将化合物刺糖多孢菌素B(0.68g，0.929mmol)溶解于3ml的二氯甲烷中，加入50ml水。将混合物在0℃下搅拌，一次加入丙烯酸乙酯(Aldrich，2.2g，22.4mmol)。除去冷浴，将反应混合物搅拌30分钟，然后，使其进行声处理(50W的Fishers超声清洁机)12分钟。此后，加入二噁烷(400ml)，真空除去溶剂。残余物通过闪式硅胶柱色谱分离(230-400m，80g/THF，然后是甲醇，然后是15％水的甲醇溶液)。色谱纯化馏分得到化合物a)[刺糖多孢菌素B N-2-甲基-(Z)-丙-1-烯]-3-酸乙酯(296mg，收率为38％)：IRv 1720，1685，1645和1610cm-1；1H-NMR(CDCl3)d 7.35(1H，bs)，6.70(1H，bs)，2.60(3H，CH3，bs)，1.95(3H，CH3，bs)ppm；和(b)刺糖多孢菌素A N-[(E)-丙-1-烯]-3-酸铵(316mg，收率为42％)：IR n 1720，1655，1605cm-1；1H-NMR(CDCl3)d 7.04(1H，d：17Hz)，6.72(1H，bs)，6.47(1H，d：17Hz)，3.35(3H，CH3，bs)，3.28(3H，CH3，bs)ppm。实施例C22[刺糖多孢菌素B N-2-甲基-(Z)-丙-1-烯]-3-酸甲酯
将化合物刺糖多孢菌素B(192mg，0.267mmol)溶解于25ml的二氯甲烷中。一次加入丙烯酸甲酯(Aldrich，1.80g，21.4mmol)。将反应混合物在室温及氮气氛下搅拌5小时。然后，真空除去溶剂和过量的丙烯酸甲酯。残余物通过闪式硅胶柱色谱分离(230-400m，50g/THF)。色谱纯馏分得到化合物[刺糖多孢菌素B N-2-甲基-(Z)-丙-1-烯]-3-酸甲酯(205mg，收率为95％)：1H-NMR(CDCl3)d 7.38(1H，d：12.8Hz)，6.70(1H，bs)，4.50(1H，d：12.8Hz)ppm。实施例C23 N-(氰基)甲基刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(263mg，0.370mmol)溶解于7ml的二甲基甲酰胺中。将溶液在室温及氮气氛下搅拌。加入1.0ml的三乙胺，再加入溴代乙腈(1.2ml，过量)。将反应混合物在室温下搅拌3天。加入乙酸乙酯50ml和苯50ml。溶液连续用水(3次)和5％的碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤。有机层经无水碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物在0.005托下干燥3小时，得到化合物N-(氰基)甲基刺糖多孢菌素B(260mg，收率为94％)：13C-NMR(CDCl3)d 117.8(CN)和43.8(N-CH2-CN)ppm。实施例C24 4″-N-乙基刺糖多孢菌素B
烷基化方法A：将于DMF(1.5ml)中的刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)的搅拌中的溶液在氮气氛下依次用EtI(0.11ml，0.21g，1.4mmol)和(i-Pr)2NEt(0.36ml，0.27g，2.1mmol)处理。20小时后，混合物用约1ml的1M硫代亚硫酸钠处理以分解残余的碘。形成的混合物在乙醚与饱和氯化钠水溶液(盐水)间分层。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到0.61g产物。经MPLC(硅胶，5∶95甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，得到0.47g(90％)的4″-N-乙基刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C42H67NO10计算值：C 67.62；H 9.05；N 1.88；实测值：C 67.11；H 9.73；N 1.92和C 67.17；H 9.54；N 1.98。实施例C25 4″-N-(1-丙基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C24所述烷基化方法A进行，原料为刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)、DMF(1.5ml)、1-碘代丙烷(0.14ml，0.24g，1.4mmol)和(i-Pr)2NEt(0.36ml，0.27g，2.1mmol)。经MPLC(硅胶，2∶98甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到0.41g(77％)的4″-N-(1-丙基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C43H69NO10计算值：C 67.96；H 9.15；N 1.84；实测值：C 68.06；H 9.25；N 1.97。实施例C26 4″-N-(2-甲基丙-1-基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C24所述烷基化方法A进行，原料为刺糖多孢菌素B(0.95g，1.3mmol)、DMF(2.8ml)、1-碘-2-甲基丙烷(0.32ml，0.51g，2.8mmol)和(i-Pr)2NEt(0.73ml，0.54g，4.2mmol)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.07g(7％)的4″-N-(2-甲基丙-1-基)刺糖多孢菌素B浅灰色粉末。元素分析：C44H71NO10计算值：C 68.28；H 9.25；N 1.81；实测值：C 68.33；H 9.26；N 1.88。实施例C27 4″-N-环丙基甲基刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C24所述烷基化方法A进行，原料为刺糖多孢菌素B(0.95g，1.3mmol)、DMF(2.8ml)、环丙基甲基溴(0.27ml，0.38g，2.8mmol)、碘化钠(0.05g，0.3mmol)和(i-Pr)2NEt(0.73ml，0.54g，4.2mmol)。经MPLC(硅胶，2∶98甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到0.34g(33％)的4″-N-环丙基甲基刺糖多孢菌素B浅灰色粉末。元素分析：C44H69NO10计算值：C 68.45；H 9.01；N 1.81；实测值：C 68.36；H 9.22；N 1.76。实施例C28 N-(N′-(1，1-二甲基乙氧羰基)甘氨酰基)刺糖多孢菌素B
肽偶合方法A：在氮气氛下，用N-甲基吗啉(0.12ml，0.11g，1.1mmol)处理-15℃下，于二氯甲烷(7ml)中的搅拌中的Boc-Gly-OH(0.16g，0.91mmol)的浆液。1.5小时后，混合物依次用刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和N-甲基吗啉(0.12ml，0.11g，1.1mmol)处理。将温度保持在-15℃下4小时。然后，在10小时内将物料逐渐升温至室温。真空蒸发，用MPLC(硅胶，50∶50→100∶0乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.61g(99％)的N-(N′-(1，1-二甲基乙氧羰基)甘氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C47H74N2O13计算值：C 64.51；H 8.52；N 3.20；实测值：C 63.76；H8.62；N 3.29和C 63.78；H 8.60；N 3.43。实施例C29 N-(N′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C28所述肽偶合方法A进行，原料为Boc-β-Ala-OH(0.17g，0.90mmol)、BOP-Cl(0.23g，0.90mmol)、二氯甲烷(7ml)、N-甲基吗啉(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol)和刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)。经MPLC(硅胶，70∶30乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.62g(99％)的N-(N′-(1，1-二甲基乙氧羰基)-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C48H76N2O13计算值：C 64.84；H 8.62；N 3.15；实测值：C64.38；H 8.67；N 3.22。实施例C30 N-(N′-(苯基甲氧羰基)-L-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C28所述肽偶合方法A进行，原料为Cbz-L-Ala-OH(0.21g，0.94mmol)、BOP-Cl(0.24g，0.94mmol)、二氯甲烷(7ml)、N-甲基吗啉(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol)和刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)。经MPLC(硅胶，75∶25乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.68g(99％)的N-(N′-(苯基甲氧羰基)-L-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C51H74N2O13计算值：C 66.36；H 8.08；N 3.03；实测值：C2消旋物：1HNMR 7.3-7.4(M，5H)，[5.06+5.10y5.04(5+2d，J＝12.2y12.3，∑＝2H)]，2.87y2.76(25，∑＝3H)。实施例C31 N-（N′，N′-二甲基甘氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C28所述肽偶合方法A进行，原料为N(Me2)Gla-OH(0.09g，0.9mmol)、BOP-Cl(0.25g，0.98mmol)、二氯甲烷(7ml)、N-甲基吗啉(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol)和刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)。经MPLC(硅胶，5∶95甲醇/二氯乙烷)纯化，得到0.23g(41％)澄清无色玻璃样的N-(N′，N′-二甲基甘氨酰基)刺糖多孢菌素B。元素分析：C44H70N2O11计算值：C 65.81；H 8.79；N 3.49；实测值：CM+H+计算值803.5，实测值803.6。实施例C32 N-(N′-甲基硫代氨基甲酰基)刺糖多孢菌素B
将刺糖多孢菌素B(203mg，0.28mmol)溶解于10ml甲苯中，向其中加入异硫氰酸甲酯(100mg，1.36mmol)，将溶液搅拌1小时。将粗产物用硅胶色谱纯化(1∶1，乙酸乙酯/己烷)，得到N-(N′-甲基硫代氨甲酰基)刺糖多孢菌素B(0.14g，收率为64％)白色固体，MS m/z 791。元素分析：C42H66N2O10S计算值：C 63.77；H 8.41；N 3.54；实测值：C 63.57；H8.42；N 3.63。实施例C33 N-(N′，N′-二甲基甲脒基)刺糖多孢菌素B
将刺糖多孢菌素C(102mg，0.140mmol)溶解于5ml二甲基甲酰胺二甲基缩乙醛中，将溶液加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，真空蒸出溶剂。将粗产物用硅胶色谱纯化(95∶5，甲醇/二氯甲烷)，得到N-(N′，N′-二甲基甲脒基)刺糖多孢菌素B黄褐色固体(56.2mg，收率为51％)，FDMSm/z 758。实施例C34 N-(N′，N′-二甲基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素B
将刺糖多孢菌素B(0.10g，0.14mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.10g，0.93mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.10mg，0.77mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中并搅拌24小时。真空蒸发出溶剂，残余物经硅胶色谱处理(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到N-(N′，N′-二甲基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素B(76.8mg，收率为70％)白色粉末，FDMS  m/z 788。实施例C35 N-(辛酰基)刺糖多孢菌素B
将刺糖多孢菌素B(98mg，0.14mmol)溶解于5ml二氯甲烷中，向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(26mg，0.20mmol)和辛酰氯(30mg，0.18mmol)，将反应物搅拌20小时。将残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷梯度，40∶60至60∶40)，得到化合物N-(辛酰基)刺糖多孢菌素B(61.9mg，收率为53.8％)，FDMS m/z 844。元素分析：C48H77NO11计算值：C 68.29；H9.19；N 1.65；实测值：C 68.03；H 9.29；N 1.84。实施例C36 N-亚硝基刺糖多孢菌素B
将刺糖多孢菌素B(1.01g，1.40mmol)悬浮于10ml水中，在冰浴中将其冷却至0℃。向冷的悬浮液中加入1N盐酸(10ml)，搅拌反应混合物直至所有的固体溶解(注：为溶解所有的固体有必要对悬浮液进行轻微加热)。再将溶液冷却至0℃，加入亚硝酸钠(500mg，7.2mmol)，在0℃下搅拌反应混合物。在反应过程中，形成白色沉淀。2小时后，再加入亚硝酸钠(500mg，7.2mmol)，继续搅拌反应混合物1小时。通过真空过滤收集固体，用冷水(2次20ml)洗涤。固体在空气中干燥，得到化合物N-亚硝基刺糖多孢菌素B(1.00g，收率为95％)为白色固体：FDMS m/z 748。元素分析：C40H62N2O11计算值：C 64.32；H 8.37；N 3.75；实测值：C 64.52；H8.26；N 3.45。实施例C37 N-苯磺酰基刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C78所述方法制备，原料为刺糖多孢菌素B(109mg，0.152mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.1g，0.8mmol)和苯磺酰氯(26.8mg，0.15mmol)，得到N-苯磺酰基刺糖多孢菌素B(78.6mg，收率为60.5％)白色固体：FDMS m/z 857。实施例C38 N-亚苄基刺糖多孢菌素C
将化合物刺糖多孢菌素C(106mg，0.15mmol)、苯甲醛(0.1g，0.9mmol)和樟脑磺酸(5mg)溶解于苯(15ml)中，将其加热回流1小时。真空蒸出溶剂，残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷梯度，20∶80-40∶60)纯化，得到化合物N-亚苄基刺糖多孢菌素C(65.5mg，收率为55.0％)白色固体：FDMS m/z746，791。实施例C39 N，N-二乙酰基刺糖多孢菌素C
该化合物按实施例C78所述方法制备，原料为刺糖多孢菌素C(102mg，0.144mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.1g，0.8mmol)和乙酰氯(0.1g，1mmol)，得到N，N-二乙酰基刺糖多孢菌素C(56.6mg，收率为49.7％)白色固体：FDMS m/z 787。元素分析：C43H65N1O12计算值：C 65.54；H8.31；实测值：C 65.64；H 8.08。实施例C40 N-(N′-甲基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素C
该化合物按实施例C79所述方法制备，原料为刺糖多孢菌素C(81mg，0.11mmol)、异氰酸甲酯(0.05g，0.9mmol)，得到N-(N′-甲基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素C(61.8mg，收率为71.0％)白色固体：FDMS m/z 760。元素分析：C41H64N2O11计算值：C 64.71；H 8.48；N 3.68；实测值：C 64.48；H 8.70；N 3.59。实施例C41 4″-脱-(二甲基氨基)-4″-[N-(E)-(2-羟基，3，5-二叔丁基苯基)]亚氨 基刺糖多孢菌素A和4″-脱-(二甲基氨基)-4″-[N-(Z)-(2-羟基，3，5-二叔丁基 苯基)]亚氨基刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素C(0.55g，0.78mmol)溶解于甲醇/四氢呋喃(6∶1)中，加入1，3-二叔丁基-1，2-苯醌(228mg，1.03mmol)，将反应混合物搅拌24小时。在此期间，反应物从暗红色变为浅黄绿色。通过旋转蒸发除去溶剂，粗的绿色固体用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化，得到化合物4″-脱-(二甲基氨基)-4″-[N-(Z)-(2-羟基，3，5-二叔丁基苯基)]亚氨基刺糖多孢菌素A(228mg，收率为32.2％)：部分1H NMR d 6.78(bs，1H)，6.65(s，1H)，6.62(s，1H)，5.88(dt，1H)，5.80(dt，1H)，4.86(s，1H)，4.67(m，1H)，4.63(d，1H)，4.32(q，1H)，4.15(bs，1H)，3.70-3.62(m，2H)；和4″-脱-(二甲基氨基)-4″-[N-(E)-(2-羟基，3，5-二叔丁基苯基)]亚氨基刺糖多孢菌素A(343mg，收率为48.5％)：部分               1H-NMRδ6.78(bs，1H)，6.74(s，1H)，6.63(s，1H)，5.88(dd 1H)，5.81(dt，1H)，4.86(s，1H)，4.69(m，1H)，4.63(d，1H)，4.32(q，1H)，3.68(m，1H).实施例C42 4″-脱-(二甲基氨基)-4″-氧代刺糖多孢菌素A
将化合物4″-脱-(二甲基氨基)-4″-[N-(E)-(2-羟基，3，5-二叔丁基苯基)]亚氨基刺糖多孢菌素A(204mg，0.225mmol)悬浮于甲醇/四氢呋喃/水(6∶1∶1，8ml)中，通过再加入四氢呋喃(6ml)使化合物溶解。向该溶液中加入草酸二水合物(60mg，0.47mmol)，搅拌反应混合物20小时，随后，在50-60℃下继续搅拌4小时。残余物经硅胶回旋色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化，得到化合物4″-脱-(二甲基氨基)-4″-氧代刺糖多孢菌素A(43.2mg，收率为27.3％)白色固体：部分1H NMRδ6.75(bs，1H)，5.86(dd，1H)，5.77(dt，1H)，4.96(dd，1H)，4.82(s，1H)，4.65(m，1H)，4.29(q，1H)，4.00(q，1H)，3.70(m，1H).实施例C43(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A
将化合物4″-脱-(二甲基氨基)-4″-氧代刺糖多孢菌素A(78mg，0.11mmol)溶解于乙醚(10ml)中，将其在冰浴中冷却至0℃。向该冷溶液中加入三叔丁醇氢化锂铝(tri-t-butoxide aluminium Hydride)(48mg，0.19mmol)，将反应混合物搅拌20分钟。用饱和氯化钠水溶液(3ml)使反应停止，处理后，经硅胶回旋色谱(乙酸乙酯/己烷，50∶50)纯化，得到无色玻璃样化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(46.6mg，收率为59.7％)：部分1H NMRδ6.78(bs，1H)，5.88(dd，1H)5.81(dt，1H)，4.86(s，1H)，4.67(m，1H)，4.50(d，1H)，4.32(q，1H)，3.66 (m，1H)，3.34-3.23(m，3H)；13C NMRδ202.81，172.55，147.54，144.12，129.33，128.80，103.14，95.45，82.27，81.06，80.85，77.72，76.68，76.06，75.71，71.54，67.94，60.94，59.01，57.70，49.44，47.60，46.04，41.52，41.16，37.38，36.28，34.32，34.19，31.42，30.62，30.12，28.39，21.53，18.01，17.80，16.21，9.35.实施例C44(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-乙酰氧基刺糖多孢菌素A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(10mg，0.14mmol)溶解于二氯甲烷中，向其中加入乙酸酐(0.05g，0.5mmol)和吡啶(0.1g，1mmol)，将反应混合物搅拌2小时，处理后得到无色玻璃样化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-乙酰氧基刺糖多孢菌素A(5.7mg，收率为57％)：部分1H NMRδ6.75(bs，1H)，5.86(dd，1H)，5.77(dt，1H)，4.83(s，1H)，4.66(m，1H)，4.49(dd，1H)，4.42(ddd，1H，J＝11.0，9.4，4.7)，4.29(q，1H)，3.63(m，1H)；13CNMR δ 147.64，129.33，128.77，103.02，95.39，82.24，81.01，80.74，77.68，76.77，76.01，73.13，72.82，67.92，60.95，59.01，57.71，49.42，47.58，46.01，41.48，41.14，37.35，36.25，34.27，34.17，30.12，30.03，29.68，28.39，27.76，21.53，21.17，17.99，17.79，16.13. 9.34.实施例C45 N-脱甲基-N-甲酰基刺糖多孢菌素D
将化合物N-脱甲基刺糖多孢菌素D(1.08g，1.47mmol)溶解于甲酸乙酯(25ml)中，将溶液加热回流14小时。通过旋转蒸发蒸出溶剂，残余物经反相HPLC(甲醇/0.1％氢氧化铵水溶液，85∶15)纯化，得到白色泡沫状的N-脱甲基-N-甲酰基刺糖多孢菌素D(645.6mg，收率为57.6％)：部分1H NMRδ 8.098.06(s，1H)，6.77(bs，1H)，5.49(bs，1H)，4.86(s，1H)，4.67(m，1H)，4.50(d，1H)，4.30(q，1H)，3.60(m，1H).实施例C46 4″-N-[(2，4-二氟苯基)氨基羰基]刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C80所述方法制备，原料为2，4-二氟苯基异氰酸酯(75ml，98mg，0.63mmol)和刺糖多孢菌素B(0.30g，0.42mmol)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.36g(99％)的4″-N-[(2，4-二氟苯基)氨基羰基]刺糖多孢菌素B白色粉末：MS(M+H+)计算值：873.5；实测值：873.8。实施例C47 4″-N-[(3，4-二氯苯基)氨基羰基]刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C80所述方法制备，原料为3，4-二氯苯基异氰酸酯(0.12g，0.64mmol)和刺糖多孢菌素B(0.30g，0.42mmol)。经MPLC(硅胶，60∶40-至100∶0乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.38g(99％)的4″-N-[(3，4-二氯苯基)氨基羰基]刺糖多孢菌素B白色粉末：MS(M+H+)计算值：905.4；实测值：905.6。实施例C48 4″-N-[(4-甲氧基苯基)氨基羰基]刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C80所述方法制备，原料为4-甲氧基苯基异氰酸酯(81ml，93mg，0.63mmol)和刺糖多孢菌素B(0.30g，0.42mmol)。经MPLC(硅胶，60∶40乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.36g(99％)的4″-N-[(4-甲氧基苯基)氨基羰基]刺糖多孢菌素B白色粉末：MS(M+H+)计算值：867.5；实测值：867.8。实施例C49 4″-N-(1-丙基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1-碘-丙烷(0.14ml，0.24g，1.4mmol)、(i-Pr)2NEt(0.36ml，0.27g，2.1mmol)刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和DMF(1.5ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.41g(77％)的4″-N-(1-丙基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C43H69NO10计算值：C 67.96；H 9.15；N 1.84；实测值：C68.06；H 9.25；N 1.97。实施例C50 4″-N-(2-甲基-1-丙基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1-碘-2-甲基丙烷(0.32ml，0.51g，2.8mmol)和(i-Pr)2NEt(0.73ml，0.54g，4.2mmol)、刺糖多孢菌素B(0.95g，1.3mmol)、DMF(2.8ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.07g(7％)的4″-N-(2-甲基-1-丙基)刺糖多孢菌素B白色粉末(同时回收刺糖多孢菌素B，0.71g(75％))。MS(M+H+)计算值：774.5；实测值：774.6。元素分析：C44H71NO10计算值：C 68.28；H 9.25；N 1.81；实测值：C 68.33；H 9.26；N 1.88。实施例C51 4″-N-[(环丙基)甲基]刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为溴甲基环丙烷(0.27ml，0.38g，2.8mmol)、碘化钠(0.05g，0.3mmol)、(i-Pr)2NEt(0.73ml，0.54g，4.2mmol)、刺糖多孢菌素B(0.95g，1.3mmol)和DMF(2.8ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.34g(33％)的4″-N-[(环丙基)甲基]刺糖多孢菌素B白色粉末(同时回收刺糖多孢菌素B，0.40g(42％))。元素分析：C44H69NO10计算值：C 68.45；H 9.01；N 1.81；实测值：C 68.36；H 9.22；N 1.76。实施例C52 4″-N-乙基-5，6-二氢刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为碘乙烷(60ml，0.12g，0.75mmol)、(i-Pr)2NEt(0.20ml，0.15g，1.1mmol)、5，6-二氢刺糖多孢菌素B(0.27g，0.38mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.22g(79％)的4″-N-乙基-5，6-二氢刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C42H69NO10计算值：C 67.44；H 9.30；N 1.87；实测值：C 67.52；H 9.07；N 1.78。实施例C53 5，6-二氢-4″-N-(2-甲基-1-丙基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1-碘-2-甲基丙烷(0.10ml，0.16g，0.87mmol)、(i-Pr)2NEt(0.23ml，0.17g，1.3mmol)、5，6-二氢刺糖多孢菌素B(0.31g，0.43mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(硅胶，40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.16g(48％)的5，6-二氢-4″-N-(2-甲基-1-丙基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C44H73NO10计算值：C 68.10；H9.48；N 1.80；实测值：C 68.10；H 9.37；N 1.87。实施例C54 4″-N-(2-氟乙基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1-溴-2-氟乙烷(0.10ml，0.17g，1.3mmol)、碘化钠(0.04g，0.3mmol)、(i-Pr)2NEt(0.36ml，0.27g，2.1mmol)、刺糖多孢菌素B(0.48g，0.67mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(硅胶，30∶70至40∶60乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.30g(59％)的4″-N-(2-氟乙基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C42H66FNO10计算值：C 66.03；H 8.71；N 1.83；实测值：C 65.89；H 9.11；N 1.92。实施例C55 4″-N-(2，2，2-三氟乙基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.34g，1.5mmol)、(i-Pr)2NEt(0.36ml，0.27g，2.1mmol)、刺糖多孢菌素B(0.38g，0.53mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(30∶70乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.32g(76％)的4″-N-(2，2，-三氟乙基)刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C42H64F3NO10计算值：C 63.06；H 8.06；N 1.75；实测值：C62.78；H 7.97；N 1.66。实施例C56 4″-N-[2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基]刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为Me2(CH2)2Cl·Hcl(0.30g，2.1mmol)、(i-Pr)2NEt(0.50ml，0.37g，2.9mmol)、刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(20∶80甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.04g(7％)的4″-N-[2-(N′，N′-二甲基氨基)乙基]刺糖多孢菌素B白色粉末(同时回收刺糖多孢菌素B，0.44g(88％))。MS(M+H+)计算值：789.5；实测值：789.8。实施例C57 4″-N-(2-丙基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为2-碘乙烷(0.11ml，0.19g，1.1mmol)、(i-Pr)2NEt(0.30ml，0.22g，1.7mmol)、刺糖多孢菌素B(0.40g，0.56mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.09g(21％)的4″-N-(2-丙基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：760.5；实测值760.6。元素分析：C43H69NO10计算值：C67.96；H 9.15；N 1.84；实测值：C 68.04；H 9.32；N 1.85。实施例C58″-N-(1-丁基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1-碘丁烷(0.13ml，0.21g，1.1mmol)、(i-Pr)2NEt(0.30ml，0.22g，1.7mmol)、刺糖多孢菌素B(0.40g，0.56mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.41g(95％)的4″-N-(1-丁基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：774.5；实测值：774.7。实施例C59 4″-N，4″-N-(丁-1，4-二基)刺糖多孢菌素B碘化物盐
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1，4-二碘丁烷(0.11ml，0.26g，0.83mmol)、(i-Pr)2NEt(0.30ml，0.22g，1.7mmol)、刺糖多孢菌素B(0.30g，0.42mmol)和DMF(1ml)。经MPLC(硅胶，25∶75甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.18g(47％)的4″-N，4″-N-(丁-1，4-二基)刺糖多孢菌素B碘化物盐黄褐色粉末。实施例C60 4″-N，4″-N-(戊-1，5-二基)刺糖多孢菌素B碘化物盐
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1，5-二碘戊烷(0.12ml，0.26g，0.81mmol)、(i-Pr)2NEt(0.30ml，0.22g，1.7mmol)、刺糖多孢菌素B(0.30g，0.42mmol)和DMF(1ml)。经MPLC(硅胶，25∶75甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.10g(26％)的4″-N，4″-N-(戊-1，5-二基)刺糖多孢菌素B碘化物盐黄褐色粉末。实施例C61 4″-N，4″-N-(丁-1，4-二基)刺糖多孢菌素C
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1，4-二碘丁烷(0.22ml，0.54g，1.7mmol)、(i-Pr)2NEt(0.44ml，0.33g，2.5mmol)、刺糖多孢菌素C(0.60g，0.57mmol)和DMF(4ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.31g(70％)的4″-N，4″-N-(丁-1，4-二基)刺糖多孢菌素C白色粉末。MS(M+H+)计算值：758.5；实测值：758.6。实施例C62 4″-N，4″-N-(戊-1，5-二基)刺糖多孢菌素C
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1，5-二碘戊烷(0.25ml，0.54g，1.7mmol)、(i-Pr)2NEt(0.44ml，0.33g，2.5mmol)、刺糖多孢菌素C(0.60g，0.57mmol)和DMF(4ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.31g(70％)的4″-N，4″-N-(戊-1，5-二基)刺糖多孢菌素C白色粉末。MS(M+H+)计算值：772.5；实测值：772.7。实施例C63 4″-N，4″-N-二乙基刺糖多孢菌素C
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为碘乙烷(0.23ml，0.45g，2.9mmol)、(i-Pr)2NEt(0.60ml，0.45g，3.4mmol)、刺糖多孢菌素C(0.40g，0.57mmol)和DMF(2ml)。经MPLC(硅胶，50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.38g(88％)的4″-N，4″-N-二乙基刺糖多孢菌素C白色粉末。MS(M+H+)计算值：760.5；实测值760.7。元素分析：C43H69NO10计算值：C67.96；H 9.15；N 1.84；实测值：C 68.01；H 9.47；N 1.83。实施例C64 4″-N，4″-N-(2-丁烯-1，4-二基)刺糖多孢菌素C
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为1，4-二氯丁-2-烯(0.10ml，0.12g，0.95mmol)、碘化钠(0.02g，0.1mmol)、(i-Pr)2NEt(0.22ml，0.16g，1.3mmol)、刺糖多孢菌素C(0.29g，0.41mmol)和DMF(1.5ml)。经MPLC(硅胶，20∶80-100∶0乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到0.11g(35％)的4″-N，4″-N-(2-丁烯-1，4-二基)刺糖多孢菌素C白色粉末。MS(M+H+)计算值：756.5；实测值756.6；还得到0.11g(35％)的4″-N，4″-N-(丁二烯-1，4-二基)刺糖多孢菌素C白色粉末。MS(M+H+)计算值：754.5；实测值：754.8。进行温和的室温氧化可生产这种产物。实施例C65 4″-N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C81所述方法制备，原料为(6-氯-3-吡啶基)氯甲烷(0.14g，0.86mmol)、(i-Pr)2NEt(0.22ml，0.16g，1.3mmol)、刺糖多孢菌素B(0.30g，0.42mmol)和DMF(1ml)。经MPLC(硅胶，25∶75-75∶25乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.30g(86％)的4″-N-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]刺糖多孢菌素B白色粉末。实施例C66 4″-N-(M′-(2，2-二甲基乙氧羰基)-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C77所述方法制备，原料为NMM(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol)、Boc-N(H)-β-Ala-CO2H(0.17g，0.90mmol)、BOP-Cl(0.23g，0.90mmol)、刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和二氯甲烷(7ml)。经MPLC(硅胶，70∶30-100∶0乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.62g(99％)的4″-N-(N′-(2，2-二甲基乙氧羰基)-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：889.5；实测值889.7。元素分析：C48H76N2O13计算值：C 64.84；H 8.62；N 3.15；实测值：C 64.38；H8.67；N 3.22。实施例C67 4″-N-(N′-(苯基甲氧羰基)-L-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C77所述方法制备，原料为NMM(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol)、Cbz-N(H)-L-Ala-CO2H(0.21g，0.94mmol)(0.17g，0.90mmol)、BOP-Cl(0.23g，0.90mmol)、刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和二氯甲烷(7ml)。经MPLC(硅胶，75∶25乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.68g(99％)的4″-N-(N′-(苯基甲氧羰基)-L-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：923.5；实测值：923.7。实施例C68 4″-N-(N′，N′-二甲基甘氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C77所述方法制备，原料为NMM(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol)、N(Me2)Gla-CO2H(0.09g，0.9mmol)、BOP-Cl(0.25g，0.98mmol)、刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和二氯甲烷(7ml)。经MPLC(硅胶，5∶95-8∶92甲醇/二氯乙烷)纯化，得到0.43g(77％)的4″-N-(N′，N′-二甲基甘氨酰基刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：803.5；实测值：803.6。实施例C69 4″-N-(N′，N′-(戊-1，5-二基)-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C77所述方法制备，原料为NMM(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol)、N，N(CH2)5-β-Ala-CO2H(0.14g，0.89mmol)、BOP-Cl(0.26g，1.0mmol)、刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和二氯甲烷(7ml)。经MPLC(硅胶，5∶95-10∶90甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.54g(90％)的4″-N-(N′，N′-(戊-1，5-二基)-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：857.6；实测：857.8。实施例C70 4″-N-(N′，N′-二乙基-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C77所述方法制备，原料为NMM(0.24ml，0.22g，2.2mmol&0.12ml，0.11g，1.1mmol)、N，N(Et)2-β-Ala-CO2H·HCl(0.16g，0.88mmol)、BOP-Cl(0.26g，1.0mmol)、刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)和二氯甲烷(7ml)。经MPLC(硅胶，5∶95-10∶90甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.46g(78％)的4″-N-(N′，N′-二乙基-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：845.6；实测：845.8。实施例C71 4″-N-[N′-(9-芴基甲氧羰基)-β-丙氨酰基]刺糖多孢菌素B和 4″-N-(β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B
该化合物按实施例C77所述方法制备，原料为NMM(2次0.12ml，0.22g，2.2mmol&0.12ml，0.11g，1.1mmol)、Fmoc-N(H)-β-Ala-CO2H(0.26g，0.84mmol)、BOP-Cl(0.23g，0.9mmol)、刺糖多孢菌素B(0.502g，0.699mmol)和二氯甲烷(7ml)。经MPLC(硅胶，0∶100-20∶80甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.03g(4％)的4″-N-(N′，N′-二乙基-β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：1011.6；实测值：？；还得到0.27g(49％)的4″-N-(β-丙氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末：MS(M+H+)计算值：789.5；实测值：789.7。在反应条件下进行温和的Fmoc基团脱保护可生产这种产物。实施例C72 4″-N-(二乙氧基磷酰基)刺糖多孢菌素B
向刺糖多孢菌素B(0.3g，0.42mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中依次加入(EtO)2P(O)Cl(91ml，0.11g，0.63mmol)和(i-Pr)2NEt(0.22ml，0.16g，1.3mmol)。2天后，使混合物在二氯甲烷与碳酸氢钠间分层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。经MPLC(硅胶，乙酸乙酯)得到0.27g(75％)4″-N-(二乙氧基磷酰基)刺糖多孢菌素B的白色固体。实施例C73 N-三氟乙酰基-N-脱甲基刺糖多孢菌素D
向0℃下搅拌良好的N-脱甲基刺糖多孢菌素D(0.4g，0.54mmol)和三乙胺(0.2ml，1.5mmol)的乙酸乙酯溶液中一次加入三氟乙酸酐(0.16ml，1.1mmol)。除去冷浴，在室温下搅拌溶液40分钟，然后将其倒入冰水(40ml)中。产物用乙酸乙酯萃取(3次15ml)，有机萃取液用饱和碳酸氢钠(6ml)、盐水(6ml)洗涤，用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，留下0.4g无色泡沫状澄清的N-三氟乙酰基-N-脱甲基刺糖多孢菌素D：1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，5.49(s，1H，H-5)，4.86(d，1H，H-1′)，4.66(m，1H，H-21)，4.51(d，1H，H-1″)，4.30(m，1H，H-9)，3.0 and 2.88(s，total 3H，N(CH3))；MS m/z 189(70)，224(100).实施例C74 N-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-N-脱甲基刺糖多孢菌素A
向搅拌良好的刺糖多孢菌素A(1.5g，2.0mmol)和2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.8ml，5.5mmol)的无水苯(20ml)溶液中加入无水碳酸钾(0.12g，0.87mmol)。将形成的混合物加热回流48小时，然后冷却至室温，将其倒入冰水(100ml)中。有机物被萃取入乙酸乙酯中(3次40ml)，萃取液用盐水(40ml)洗涤，用硫酸镁干燥。经闪蒸蒸出溶剂的残余物(2.7g)用硅胶色谱(170ml，用2∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂)纯化，得到无色泡沫状的N-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-N-脱甲基刺糖多孢菌素A(1.3g)：
1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，4.86(d，1H，H-1′)，4.75(m，3H，Cl3CCH2，H-21)，4.48(m，1H，H-1″)，4.32(m，1H，H-9)；MS m/z 189(100)，302(28)，591(32)，893(77).实施例C75 N-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-N-脱甲基刺糖多孢菌素D
在2-3分钟内，向2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.07ml，0.51mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加搅拌中的N-脱甲基刺糖多孢菌素D(0.15g，0.20mmol)和吡啶(0.3ml)的二氯甲烷(4ml)溶液。将该溶液在室温下搅拌6小时，然后用水稀释(5ml)。分离有机层，依次用1N HCl(5ml)、饱和碳酸氢钠(5ml)和盐水(5ml)洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩得到0.42g的残余物，其经快速硅胶色谱纯化处理(90ml，用2∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂)，得到无色泡沫状的N-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-N-脱甲基刺糖多孢菌素D(0.15g)：
              1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，5.48(s，1H，H-5)，4.86(d，1H，H-1′)，4.76(m，2H，Cl3CCH2)，4.66(m，1H，H-21)，4.48(m，1H，H-1″)，4.30(m，1H，H-9)，2.87and2.85(s，total 3H，NCH3).实施例C76 N-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-N-脱甲基-7-羟基刺糖多孢菌素D
在室温下，将5％于二氧化硅(0.21g)上的SeO2和叔丁基氢过氧化物(90％，0.07ml)于二氯甲烷(3ml)中的悬浮液搅拌15分钟。在2-3分钟内，向该混合物中滴加N-三氯乙氧羰基-N-脱甲基刺糖多孢菌素D(0.15g，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌1.5小时，然后过滤。收集的固体用二氯甲烷(10ml)洗涤，合并后的滤液及洗液用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩得到0.11g的残余物，其经硅胶色谱纯化处理(用4％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂)，得到63g白色泡沫状的N-(2，2，2-三氯乙氧基)羰基-N-脱甲基-7-羟基刺糖多孢菌素D：
1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，5.58(s，1H，H-5)，4.6-4.9(m，4H，H-1′，H-21，Cl3CCH2)，4.48(m，1H，H-1″)，4.40(m，1H，H-9).实施例C77 4″-N-(N′-(2，2-二甲基乙氧羰基)-甘氨酰基)刺糖多孢菌素B
将4-甲基吗啉(NMM)(0.12ml，0.11g，1.1mmol)加至-15℃的Boc-N(H)-Gly-CO2H(0.16g，0.91mmol)和BOP-Cl(0.23g，0.90mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中。1.5小时后，经真空使其体积减少至约一半。再依次加入刺糖多孢菌素B(.50mg，0.70mmol)和NMM(0.12ml，0.11g，1.1mmol)。在20个小时内将混合物升温至室温；使混合物蒸发。经MPLC(硅胶，50∶50-100∶0乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.61g(99％)的4″-N-(N′-(2，2-二甲基乙氧羰基)-甘氨酰基)刺糖多孢菌素B白色粉末。MS(M+H+)计算值：875.5；实测值875.9。实施例C78 N-氯乙酰基刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(104.4mg，0.145mmol)溶解于5ml的二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙基胺(0.1g，0.8mmol)和氯乙酰氯(0.1g，0.9mmol)，然后将混合物搅拌1小时。处理后，残余物经硅胶色谱处理(乙酸乙酯/己烷50∶50)，得到化合物N-氯乙酰基刺糖多孢菌素B(79.1mg，收率为68％)。元素分析：C42H64NO11Cl计算值：C 63.50；H 8.12；N 1.76；实测值：C 63.32；H 8.04；N 1.58。实施例C79 N-(N′-乙硫基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素B
将化合物刺糖多孢菌素B(97.8mg，0.136mmol)溶解于4ml的甲苯中，加入异硫氰酸乙酯(0.05g，0.6mmol)，然后将混合物加热回流2小时。真空除去甲苯溶剂，残余物经硅胶色谱处理(乙酸乙酯/己烷梯度20∶80-50∶50)，得到无色玻璃样化合物N-(N′-乙硫基氨基甲酰基)刺糖多孢菌素B(80.6mg，收率为73.4％)：FDMS m/z 804，805。实施例C80 4″-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基羰基]刺糖多孢菌素B
依次将4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(94ml，0.13g，0.63mmol)和DMF(4ml，3mg，0.04mmol)加至0℃的刺糖多孢菌素B(0.30g，0.42mmol)的乙醚(4ml)溶液中。在15分钟内将混合物升温至室温。通过加入甲醇(1ml)使过量的异氰酸酯分解，使混合物蒸发。经MPLC(硅胶，乙酸乙酯/己烷50∶50)处理，得到0.37g(97％)的4″-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基羰基]刺糖多孢菌素B白色粉末：MS(M+H+)计算值：921.5；实测值921。6。实施例C81 4″-N-乙基刺糖多孢菌素B
依次将碘乙烷(0.11ml，0.21g，1.4mmol)和(i-Pr)2NEt(0.36ml，0.27g，2.1mmol)加至刺糖多孢菌素B(0.50g，0.70mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。通过TLC(SiO2)和HPLC(C18)监视反应过程。在充分转化后(1-5天)，使混合物蒸发。残余物在乙酸乙酯与碳酸氢钠间分层。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过程，蒸发。经MPLC(硅胶，乙酸乙酯/己烷50∶50)处理，得到0.55g(89％)的4″-N-乙基刺糖多孢菌素B白色粉末：MS(M+H+)计算值：746.5；实测值746.7。实施例C82 (4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-甲氧基刺糖多孢菌素A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(2.21g，3.08mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中。向其中加入水(20ml)、10％氢氧化钠水溶液(25ml)和固体碳酸钾(5g)，再加入硫酸二甲酯(8ml，过量)。将反应混合物在室温及氮气氛下剧烈搅拌48小时，加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分层，有机层用水(2次)洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱(230-400m，250g/乙酸乙酯)纯化。实施例C83 4″-(S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-乙氧基刺糖多孢菌素A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(2.21g，3.08mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中。向其中加入水(20ml)、10％氢氧化钠水溶液(25ml)和固体碳酸钾(5g)，再加入硫酸二乙酯(8ml，过量)。将反应混合物在室温及氮气氛下剧烈搅拌48小时，加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，分层，有机层用水(2次)洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱(230-400m，250g/乙酸乙酯)纯化。实施例C84 4″-(S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-丙氧基刺糖多孢菌素A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(1.22g，1.70mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。向其中加入水(10ml)、25％氢氧化钠水溶液(15ml)和固体碳酸钾(2g)、四丁基氯化铵(1.2g)和苄基三乙基氯化铵(1.5g)。再加入化合物1-碘丙烷(10ml)。将反应混合物在室温及氮气氛下剧烈搅拌48小时，加入二氯甲烷(20ml)，进行相分离。有机层用水(2次)洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱(120g/乙酸乙酯)纯化。实施例C85 4″-(S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-氯甲基刺糖多孢菌素A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(510mg，0.71mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，向其中加入碳酸钾(1.10g)。将反应烧瓶浸在水浴(10℃)中，边剧烈搅拌边加入15％的氢氧化钠水溶液(10ml)，随后，再加入苄基三乙基氯化铵(1.20g)。再将氯碘甲烷(5.0ml)，将反应混合物在室温及氮气氛下剧烈搅拌72小时。加入二氯甲烷(100ml)和水(50ml)。进行相分离。有机层用水(2次)洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱(70g/乙酸乙酯)纯化。实施例C86 4″-(S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-三甲基甲硅烷氧基刺糖多孢菌素 A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(510mg，0.71mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入二甲基氨基吡啶(0.80g)。将反应混合物在室温及氮气氛下进行搅拌。经注射器缓慢加入三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(0.90ml，过量)，继续搅拌1小时。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(50ml)。溶液用5％的碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。有机层用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱(100g/乙酸乙酯)纯化。实施例C87(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-乙酰氧基刺糖多孢菌素A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(10mg，0.14mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入乙酸酐(0.05g，0.5mmol)和吡啶(0.1g，1mmol)。将反应混合物搅拌2小时。经处理得到(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-乙酰氧基刺糖多孢菌素A。实施例C88 4″-(S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-氯乙酰氧基刺糖多孢菌素A
将化合物(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A(306mg，0.43mmol)溶解于无水吡啶(5ml)中。向其中滴加氯乙酰氯(0.50ml)。将反应混合物在室温及氮气氛下进行搅拌。3小时后，加入甲苯(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。溶液依次用盐水、5％的碳酸氢钠水溶液(2次)和水洗涤。有机层用无水碳酸钠干燥，真空浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱(80g/乙酸乙酯)纯化。实施例C89 化合物3″，4″-脱氢-4″-脱氨基-5，6-二氢刺糖多孢菌素A
将5，6-二氢刺糖多孢菌素A N-氧化物(1.26g，1.68mmol)溶解于无水THF(10ml)中。将溶液冷却至-78℃，加入吡啶(5ml)。边搅拌边加入三氟乙酸酐(1.8ml，2.67g，12.7mmol)。16小时后，加入乙醚(120ml)，用稀盐水萃取混合物(2次)，再用10％碳酸氢钾萃取(2次)，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用快速硅胶柱(乙醚)纯化，得到3″，4″-脱氢-4″-脱氨基-5，6-二氢刺糖多孢菌素A(122mg，10.5％)白色固体：1H NMR d 6.82(bs，1H)，5.61(m，1H)，5.53(bd，J＝10Hz，1H)，4.66(q，J＝6Hz，1H)，1.23(d，J＝6.3Hz，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.15(d，J＝7.0Hz，3H).实施例C90化合物5，6-二氢-N甲酰基刺糖多孢菌素B和化合物4″-脱氨基 -5，6-二氢-4″-酮刺糖多孢菌素C
将5，6-二氢刺糖多孢菌素A(1.43g，1.95mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，加入吡啶(6ml)。将烧瓶在10℃下冷却。在氮气氛及剧烈搅拌下加入溴(3ml)。30分钟后，加入水(2ml)，继续搅拌1小时。加入乙醚(200ml)，混合物依次用水、10％亚硫酸氢钠水溶液、水和10％碳酸氢钾萃取，用无水碳酸钾干燥，过滤，浓缩。将粗产物分成两等份。一部分用快速色谱(SiO2/Et2O)纯化，并通过重复RP(C-18)HPLC(92∶8甲醇/水)纯化，得到a)5，6-二氢-N甲酰基刺糖多孢菌素B(230mg，收率为31％)白色固体：1H NMR d 7.96(bs)and 7.93(bs，total 1H)，6.74(bs，1H)，2.64(s，3H)，1.14(d，J＝5.8Hz，3H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)和b)富集馏分约50％的4″-脱氨基-5，6-二氢-4″-酮刺糖多孢菌素C(168mg，收率约为12％)。以5倍较大的规模重复上述过程，得到纯的4″-脱氨基-5，6-二氢-4″-酮刺糖多孢菌素C(212mg，收率约为3.1％)，为白色固体：1H NMR d 6.79(bs，1H)，4.90(dd，J＝8.2Hz，2.5Hz)，3.95(q，J＝6.7Hz)；13C NMR d 208.7，203.2，172.6，149.6，145.1，100.9，95.4，17.6(CH3)，16.1(CH3)，15.3(CH3)，9.2(CH3).实施例C91 化合物4″-脱氨基-5，6-二氢-4″(S)-羟基刺糖多孢菌素C
将4″-脱氨基-5，6-二氢-4″-酮刺糖多孢菌素C(192mg，0.273mmol)溶解于无水乙醚(50ml)中。将溶液冷却至0℃，一次加入三叔丁氧基氢化锂铝(97％，145mg，0.55mmol)。在同样温度下继续搅拌15分钟。然后，小心地用盐水使反应停止。加入乙醚(100ml)，混合物用2N氧氧化钠水溶液萃取(2次)，再用10％碳酸氢钾水溶液萃取，用碳酸钾干燥，浓缩。粗产物用快速硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，并通过重复RP(C-18)HPLC(92∶8甲醇/水)纯化，得到4″-脱氨基-5，6-二氢-4″(S)-羟基刺糖多孢菌素C(91mg，收率为47％)，为白色固体：1H NMR d 6.81(bs，1H)，4.43(bd，J＝7.4Hz，1H)，3.57(m，1H)，1.21(d，J＝6.1Hz，6H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H).实施例C92 化合物4″-脱氨基-5，6-二氢-4″(S)-甲氧基刺糖多孢菌素C
将4″-脱氨基-5，6-二氢-4″-(S)-羟基刺糖多孢菌素C(66mg，0.093mmol)溶解于二氯甲烷(1.5ml)中。加入碘甲烷(2ml)，再加入40％氢氧化钠水溶液(3ml)和四丁基溴化磷翁(320mg)。在室温及氮气氛下将反应混合物剧烈搅拌，并加入粉末氢氧化钾(0.60g)。继续搅拌2小时。加入水(10ml)和乙醚(100ml)，混合物用水(10ml)洗涤，再用10％的碳酸氢钾水溶液洗涤(2次)，有机相用无水碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱(二氯甲烷-乙醚，8∶2)纯化，得到4″-脱氨基-5，6-二氢-4″(S)-甲氧基刺糖多孢菌素C(40.0mg，收率为59％)，为白色固体：
1H NMRδ6.82(bs，1H)，4.43(dd，J＝9.4Hz，1.9Hz)，3.52(s，3H)，3.46(s，3H)，3.45(s，3H)，3.32(s，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H)，1.20(d，J＝6.1，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H).D部分式1化合物三环部分上13′和14′位置的修饰 实施例D1(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A
在氮气氛下，在0.5小时内分批向刺糖多孢菌素A(1.0g，1.37mmol)的无水乙醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(520mg，13.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌45分钟，然后，通过加入饱和氯化铵水溶液使反应停止。然后，用水稀释混合物，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱。由于分离较差，需要重复进行色谱处理，在回收产物后，用乙酸乙酯洗脱。从而制得无色玻璃样(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A(567.5mg，收率为57％)，FDMS m/e(相对强度)734(M+，100)，733(60)。实施例D2(14S)-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A
该化合物按实施例D51所述方法进行，原料为刺糖多孢菌素A(106.8mg，0.15mmol)。得到稍粘稠的固体(14S)-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(85.5mg，收率为80％)，FDMS m/e(相对强度)736(M+，100)。实施例D3(104R)-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A
向(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A(210.3mg，0.29mmol)的苯(9ml)溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(47.2mg，0.05mmol)，将反应混合物放置在氮气氛下。在室温下将反应混合物搅拌4天，然后，在室温及减压下蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。产物进一步用硅胶色谱纯化，用70％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。从而制得无色玻璃样(14R)-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(93.3mg，收率为44％)，FDMS m/e(相对强度)735(M+，100)。实施例D4(13R，14S)-13，14-环氧刺糖多孢菌素A
向冰冷的刺糖多孢菌素A(200.7mg，0.27mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入30％的H2O2水溶液(41ml，1.35mmol)，再加入氢氧化钠(19mg，0.33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。在室温下搅拌3小时后，混合物用二氯甲烷稀释。二氯甲烷相用水、5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。从而制得无色玻璃样(13R，14S)-13，14-环氧刺糖多孢菌素A(200.2mg，收率为99％)，FDMSm/e(相对强度)747(M+，100)。实施例D5(14S)-5，6，13，14-四氢-3′-脱氧刺糖多孢菌素J
向3′-脱氧刺糖多孢菌素J(108.8mg，0.16mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入5％的钯/氧化铝(100mg)。将反应混合物置于600psi的氢气氛下，并在室温下搅拌8小时。滤除催化剂后，在室温及减压下蒸发。残余物用硅胶色谱纯化，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。从而制得(14S)-5，6，13，14-四氢-3′-脱氧刺糖多孢菌素J(50.5mg，收率为45％)白色固体，FDMSm/e(相对强度)707(65)，706(M+，100)。实施例D6(14S)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A
在氮气氛及室温下，将化合物刺糖多孢菌素A(454mg，0.620mmol)溶解于乙醚(50ml)中。在氮气氛及室温下，向该溶液中加入三叔丁氧铝氢化锂(475mg，97％，1.81mmol)。继续搅拌18小时。然后，用乙酸乙酯(70ml)和甲苯(50ml)稀释反应混合物，小心地用盐水使反应停止。形成的混合物用盐水淋洗(2次)，再用5％碳酸氢钠水溶液淋洗(2次)。有机层用无水碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱(30g，0.05％吡啶的乙酸乙酯溶液)纯化，得到(14S)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A(421mg，收率为92％)针状产物(乙醚-己烷)，m.p.150-152℃；[α]589＝-77.4°(CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)d 3.56(1H，m)，3.00(1H，dd：9.0，9.0Hz)，2.32(1H，m)，2.14(6H，2×CH3，s)ppm；HR FAB MS(MH+)。元素分析：C41H68NO10计算值：m/z 734.4843；实测值：m/z 734.4853。元素分析：C41H67NO10计算值：C67.09；H 9.20；N 1.91；实测值：C 67.30；H 9.39；N 1.95。实施例D7 13-(N-羟基)氨基-13，14-烯刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(3.45g，4.71mmol)溶解于乙醇(80ml)中。向其中加入10％的氢氧化钠溶液(15ml)，立即再加入羟基胺盐酸盐(2.0g，过量)。将反应混合物搅拌45分钟。再加入乙酸乙酯(50ml)和甲苯(100ml)。溶液用盐水萃取，再用5％碳酸氢钠水溶液萃取(3次)。有机层用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物在真空中干燥，再溶解于二氯甲烷(50ml)。加入三乙胺(5ml)，再加入甲磺酰氯(2.5ml)。搅拌30分钟后，加入甲苯(70ml)和乙酸乙酯(50ml)。溶液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤(3次)。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。将残余物溶解于无水甲苯(30ml)中。加入DBU(4ml)，将反应混合物在氮气氛下加热回流30分钟。将溶液冷却，加入甲苯(50ml)，溶液用水萃取(4次)。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用快速柱色谱(SiO2/EtOAc)纯化，然后再用HPLC(C-18涂覆硅胶，10％水的甲醇溶液作为流动相)，得到化合物13-(N-羟基)氨基-13，14-烯刺糖多孢菌素A(1.45g，收率为40％)：IRν1722，1618，1120cm-1；CI MS m/z 763(M+1)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)d 3.55(1H，m)，2.60(1H，dd：9.0，9.0Hz)，2.36(1H，bd：5.0Hz)，2.13(6H，2×CH3，s)ppm；13C-NMR(CDCl3，300 MHz)d 200.7(conjugated C＝O)，166.5(quarternary C)，107.8(quarternary C)ppm.实施例D8(13R)-13-氰基-14，15(E)-烯-15-O-三甲基甲硅烷基刺糖多孢菌素 A
将化合物刺糖多孢菌素A(5.68g，7.76mmol)溶解于DMSO(40ml)。将溶液在氮气氛及室温(水浴)下搅拌。加入三甲基甲硅烷基氰化物(3.0ml)。搅拌5分钟后，分几次加入LiCN(1.1g，过量)。继续搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)。用10％碳酸钾水溶液萃取(3次)。有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱(220g/乙酸乙酯)纯化。纯馏分的蒸发提供了化合物(13R)-13-氰基-14，15(E)-烯-15-O-三甲基甲硅烷基刺糖多孢菌素A(5.33g，82％)1H-NMR-(CDCl3，300MHz)d 5.73(2H，m)，4.74(2H，m)，4.22(2H，m)，3.53(1H，m)，3.14(1H，bs)，2.13(6H，2×CH3，s)，0.09(9H，3×CH3，s)；C45H74N2O10Si计算值：C 65.03；H 8.97；N 3.37；实测值：C 64.88；H8.95；N 3.68。实施例D9(13R，14R)-13-氰基-17-脱氧-13，14-二氢-16，17(E)-烯-刺糖多孢菌 素AX509471和(13R，14R)-13-氨基-13，14-二氢-刺糖多孢菌素AX509488
将化合物(13R)-13-氰基-14，15(E)-烯-15-O-三甲基甲硅烷基刺糖多孢菌素H(557mg，0.67mmol)溶解于二氯甲烷(30ml)中。加入水(50ml)和KHF2(5.0g)，再加入四丁基氯化铵(1.36g)。将反应混合物在氮气氛及室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷(70ml)和水(50ml)。进行相分离，有机相用水洗涤(2次)，用碳酸钾干燥，真空浓缩。将残余物用闪式硅胶柱色谱纯化(230-400m，100g/乙酸乙酯)，得到化合物a)(13R，14R)-13-氰基-17-脱氧-13，14-二氢-16，17(E)-烯-刺糖多孢菌素A(132mg，33％)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)d 6.80(1H，dd：10.2，4.4Hz)，4.3(3H，m)，3.00(1H，dd：9.2，9.3Hz)，1.69(3H，CH3)，C34H49NO8计算值：C 68.09；H 8.23；N2.33；实测值：C 67.87；H 8.42；N 2.48和b)(13R，14R)-13-氰基-13，14-二氢-刺糖多孢菌素A(290mg，57％)  H-NMR(CDCl3，300MHz)d4.26(4H，m)，2.96(1H，dd：9.3，9.1Hz)，2.06(6H，2×CH3，s)，0.88(3H，d：6.4Hz)；元素分析：C42H66N2O10计算值：C 66.46；H 8.76；N 3.69；实测值：C 66.62；H 8.39；N 3.64。实施例D10(13R)-13-氰基-14，15(E)-烯-2′-O-三氟甲磺酰基-15-O-三甲基甲 硅烷基刺糖多孢菌素HX507995
将化合物2′-O-三氟甲磺酰基-刺糖多孢菌素H(663mg，0.78mmol)溶解于无水DMSO(7ml)。将溶液在氮气氛及室温下搅拌。加入三甲基甲硅烷基氰化物(1.0ml，过量)。此时，将反应混合物冷却至室温是必要的。搅拌5分钟后，一次加入LiCN无水粉末(310mg，9.4mmol)。继续剧烈搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)。溶液依次用盐水、稀盐水和5％碳酸氢钠水溶液萃取(2次)。有机层用无水碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱(100g/乙酸乙酯)纯化，得到化合物(13R)-13-氰基-14，15(E)-烯-2′-O-三氟甲磺酰基-15-O-三甲基甲硅烷基刺糖多孢菌素H(507mg，69％)IRν2238，1734，1670，1206，1149，1066cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)d 5.76(2H，m)，4.80(3H，m)，4.24(2H，m)，3.19(1H，bs)，2.18(6H，2×CH3，s)，0.14(9H，3×CH3，s).实施例D11(13R，14R)-13，14-二氢-13-(羟基)氨基刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(1.0g，1.3mmol)溶解于10ml的甲醇中，加入羟基胺盐酸盐(0.23g，3.3mmol)。向该溶液中加入氢氧化钾(0.15g，2.6mmol)，将其在室温下搅拌。在几分钟内，无色的溶液会变为浑浊状，并产生白色沉淀。继续在室温下搅拌反应混合物。在室温下搅拌18小时后，将白色的悬浮液倒入包含30ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml乙醚的分液漏斗中。在其中进行分层，水层再用2×50ml乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用30ml盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到化合物(13R，14R)-13，14-二氢-13-(羟基)氨基刺糖多孢菌素A(0.92g，88％)白色固体。元素分析：C41H68N2O11计算值：C 64.37；H 8.96；N 3.66；实测值：C64.12；H 8.84；N 3.50；MS m/z(FD)764(M+)；IRν3445，3263，2936，2972，1722；1H-NMR(CDCl3，300Mz)d 5.81(1H，d)，5.75(1H，dd)，4.81(1H，s)，3.22(1H，d)，3.06(1H，t).实施例D12(13R，14R)-13，14-二氢-13-(N-甲基-N-羟基)氨基刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(1.01g，1.36mmol)溶解于5ml的甲醇中，加入N-甲基羟基胺盐酸盐(195mg，2.34mmol)。向该溶液中加入氢氧化钾(148mg，2.63mmol)，将其在室温下搅拌。1分钟后反应溶液变为浑浊状。继续在室温下搅拌反应混合物18小时。将悬浮液倒入包含30ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml二氯甲烷的分液漏斗中。在其中进行分层，水层再用2×50ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，用30ml盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。得到化合物(13R，14R)-13，14-二氢-13-(N-甲基-N-羟基)氨基刺糖多孢菌素A(0.89g，83％)白色固体。元素分析：C42H70N2O11计算值：C 64.76；H 9.06；N 3.60；实测值：C 64.88；H9.03；N 3.78；MS m/z(FD)779(M+1)。实施例D13(13R，14R)-13，14-二氢-13-(羟基)氨基刺糖多孢菌素A 17-Psa
使实施例D11所述的方法，原料为刺糖多孢菌素A 17-Psa(207mg，0.35mmol)、羟基胺盐酸盐(96.0mg，1.38mmol)、氢氧化钾(74.6mg，1.62mmol)和5ml甲醇。得到(13R，14R)-13，14-二氢-13-(羟基)氨基刺糖多孢菌素A 17-Psa(115mg，53％)。元素分析：C33H53NO10计算值：C 63.54；H8.56；N 2.25；实测值：C 62.66；H 9.76；N 2.11；
                          MS m/z(CI)624(M+1).1H-NMR(CDCl3，300Mz)d5.90(1H，d)，5.77(1H，dd)，4.85(1H，s)，4.83(1H，m)，4.34(1H，m)，3.80(1H，m)，3.30(1H，d).实施例D14(13R，14R)-13，14-二氢-13-(N-亚苄基-N-氧代)氨基刺糖多孢菌 素A
将化合物(13R，14R)-13，14-二氢-13-(羟基)氨基刺糖多孢菌素A(139mg，0.181mmol)溶解于5ml的甲苯中，加入苯甲醛(44mg，0.41mmol)。将反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，真空浓缩。残余物用中压硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇，97∶3(V/V))，得到化合物(13R，14R)-13，14-二氢-13-(N-亚苄基-N-氧代)氨基刺糖多孢菌素A(84mg，54％)。元素分析：C48H72N2O11计算值：C 67.58；H 8.51；N 3.28；实测值：C 67.31；H8.43；N 3.11；1H-NMR(CDCl3，300Mz)d 8.26(2H，m)，7.44(3H，t)，5.90(1H，d)，5.76(1H，dt)，4.84(1H，s).实施例D15(13R，14R)-13，14-二氢-13-(N-甲基-N-羟基)氨基刺糖多孢菌素D
将化合物刺糖多孢菌素D(0.53g，0.71mmol)悬浮于10ml的甲醇中，加入N-甲基羟基胺(103mg，1.24mmol)。向该悬浮液中加入氢氧化钾(103mg，1.83mmol)，将其在室温下搅拌。搅拌1分钟后反应溶液变为浑浊状。继续在室温下搅拌反应混合物48小时。将悬浮液倒入包含25ml二氯甲烷和30ml饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。在其中进行分层，水层再用2×50ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，用30ml盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用HPLC(C18，甲醇∶水，95∶5(V/V))纯化，得到化合物(13R，14R)-13，14-二氢-13-(N-甲基-N-羟基)氨基刺糖多孢菌素D(180mg，32％)。注：(13R，14R)-13，14-二氢-13-(N-甲基-N-羟基)氨基刺糖多孢菌素D在色谱纯化期间会部分分解为化合物刺糖多孢菌素D。元素分析：C43H72N2O11计算值：C 65.12；H 9.15；N 3.53；实测值：C64.96；H 8.97；N 3.32；
1H-NMR(CDCl3，300mZ)d 5.43(1H，bs)，4.86(1H，s)，4.80(1H，m)，4.42(1H，m)，4.28(1H，m)，3.68(1H，m).实施例D16(14S)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物(14S)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A(380mg，0.518mmol)悬浮于10ml的水中，加入2ml的1N硫酸。加入酸后，未观察到反应有何变化。将反应物加热至95-100℃，在此期间，固体溶解，得到无色的溶液。加热1小时后，形成白色的沉淀，将反应物冷却至室温。通过真空过滤收集固体，用3×10ml的冷水洗涤，空气干燥，得到化合物(14S)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa(284mg，93％)。元素分析：C33H52O9计算值：C 66.86；H8.84；实测值：C 66.29；H 9.19；
1H-NMR(CDCl3，300Mz)d 5.90(1H，d)，5.79(1H，dt)，5.85(1H，s)，4.76(1H，m)，4.32(1H，q)，3.82(1H，m).实施例D17(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A(397mg，0.541mmol)悬浮于10ml的水中，加入2ml的1N硫酸。加入酸后，固体溶解，得到无色的溶液。将溶液加热至95-100℃，在加热20分钟后，出现白色的沉淀，在加热1小时后，白色沉淀又溶解。将反应物冷却至室温，形成玻璃样固体。用2×25ml的乙醚萃取该玻璃样固体，用20ml的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到化合物(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa(226mg，71％)。元素分析：C33H52O9计算值：C 66.86；H 8.84；实测值：C 66.84；H 8.90；1H-NMR(CDCl3，300Mz)d 5.88(1H，d)，5.67(1H，dt)，4.85(1H，s)，4.83(1H，m)，4.34(1H，q)，4.01(1H，m).实施例D18(13R，14S)-13，14-二氢-13-甲基刺糖多孢菌素A
在氮气氛下将化合物碘化亚铜(1.34g，7.0mmol)悬浮于20ml的无水乙醚中，将反应物在冰浴中冷却至0℃，在3分钟内缓慢地加入1.4M的甲基锂的乙醚(9.0ml，12.6mmol)溶液。得到一种浅色溶液，将其在0℃下搅拌20分钟。在10分钟内，向其中缓慢加入刺糖多孢菌素A(2.04g，2.80mmol)的乙醚(5ml)溶液，得到一种亮黄色溶液，这种溶液逐渐失色形成一种沉淀。30分钟后，将其倒入包含25ml乙醚和25ml饱和碳酸氢钠水溶液的分液漏斗中。在其中进行分层，水层再用2×50ml乙醚萃取。对乙醚液进行过滤，滤除悬浮的固体，用25ml盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用HPLC(C18，甲醇∶水，95∶5(V/V))纯化，得到化合物(13R，14S)-13，14-二氢-13-甲基刺糖多孢菌素A(0.56g，27％)。元素分析：C42H69NO10计算值：C 67.44；H 9.30；N 1.87；实测值：C 67.47；H9.20；N 1.93；MS m/z(CI)748(M+1)；1H-NMR(CDCl3，300Mz)d 5.85(1H，d)，5.80(1H，dt)，4.85(1H，s)，4.78(1H，m)，4.42(1H，d)，4.33(1H，q)，3.66(1H，m).实施例D19(13R，14S)-13，14-二氢-13-正丁基刺糖多孢菌素A
在氮气氛下将化合物碘化亚铜(1.0g，5.2mmol)悬浮于20ml的无水乙醚中，将悬浮液冷却至0℃，在5分钟内缓慢地加入1.6M的正丁基锂的己烷(7.0ml，11mmol)溶液。得到一种暗棕色溶液，将其在0℃下搅拌30分钟。在5分钟内，向其中缓慢加入化合物刺糖多孢菌素A(2.13g，2.9mmol)的乙醚(5ml)溶液，搅拌反应物15分钟后，将其倒入包含50ml的50％浓氢氧化铵水溶液的分液漏斗中。用3×30ml乙醚萃取。合并乙醚萃取液，用50ml浓氢氧化铵水溶液和30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥醚溶液，真空浓缩。残余物用HPLC(C18，甲醇∶水，95∶5，V/V)纯化，得到化合物(13R，14S)-13，14-二氢-13-正丁基刺糖多孢菌素A(0.53g，23％)。元素分析：C45H75NO10计算值：C 68.41；H 9.57；N 1.77；实测值：C68.07；H 9.51；N 1.82；
            MS m/z(DCI)790(M+1)；1H-NMR(CDCl3，300Mz)d 5.85(1H，d)，5.80(1H，dt)，4.85(1H，s)，4.79(1H，m)，4.43(1H，d)，4.29(1H，q)，3.67(1H，m).实施例D20(14S，15S)-13，14-二氢-15-羟基刺糖多孢菌素A
将刺糖多孢菌素A(600mg，0.82mmol)溶解于无水乙醚(100ml)中，加入叔丁氧基氢化锂铝(296mg，97％，1.13mmol)。在氮气氛下搅拌5分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，并一次性加入氢化锂铝(29mg，0.763mmol)。在-78℃/N2下继续搅拌25分钟。然后，将冷浴变为0℃，继续搅拌2小时。将盐水(10ml)缓慢加入，再加入乙醚(70ml)。分离萃取相后，有机层用盐水(3次)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱纯化(20g/乙酸乙酯)，然后进行chromatotron分离(1.0mm，10％乙醇/乙酸乙酯)，制备化合物(14S，15S)-13，14-二氢-15-羟基刺糖多孢菌素A(78mg，13％)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)d 4.80(1H，d：1.2Hz)，4.37(2H，m)，4.25(2H，m)，3.62(1H，m)，3.51(3H，CH3，s)，3.45(6H，2×CH3，bs)，and 2.19(6H，2×CH3，s)ppm.实施例D21(14S，15S，17S，21S)-1，21-脱氧-13，14-二氢-1，21-断-1，15，21-三羟 基刺糖多孢菌素A和(15S)-羟基刺糖多孢菌素A
将刺糖多孢菌素A(446mg，0.610mmol)溶解于无水乙醚(60ml)中，在室温、氮气氛及搅拌下加入叔丁氧基氢化锂铝(148mg，0.583mmol)。10分钟后，加入氢化锂铝(19mg，0.50mmol)，在室温及氮气氛下继续搅拌50分钟。将混合物冷却至0℃，滴加盐水使残余的氢化物失活。加入乙醚(70ml)。分离萃取相后，有机层用盐水(3次)洗涤，用碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱纯化(25g/5％乙醇的乙酸乙酯溶液)，得到化合物a)(14S，15S，17S，21S)-1，21-脱氧-13，14-二氢-1，21-断-1，15，21-三羟基刺糖多孢菌素A(71mg，15％)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)d4.86(1H，d：1.2Hz)，4.48(1H，bd：7.5Hz)，4.30(2H，m)，3.84(1H，m)，3.45(3H，CH3，s)，3.46(3H，CH3，s)，3.52(3H，CH3，s)and 2.21(6H，2×CH3，s)ppm，还得到b)一种产物的混合物(313mg)，将其进一步重复在chromatotron旋转板上进行分离(1.0mm，15％乙醇/乙酸乙酯)，通过分离过程得到化合物b)(15S)-羟基刺糖多孢菌素A(79mg，17％)：13C-NMR(CDCl3，75MHz，下域区)
 d 172.22，144.73，130.94，129.73，128.70，103.37，95.47，84.49，82.25，81.01，79.03 and 77.70ppm.实施例D22(14R)-13，14-二氢-15-羟基刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(2.17g，2.96mmol)溶解于乙醇(75ml)中，在5分钟内小心地加入氢硼化钠(1.1g，29mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后小心地用1N盐酸(15ml)使反应停止。处理后，粗产物(1.68g)用硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化，得到(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A(635mg，29.2％)和(14R)-13，14-二氢-15-羟基刺糖多孢菌素A(317mg，14.6％)白色固体。化合物(14R)-13，14-二氢-15-羟基刺糖多孢菌素A：13C NMR d 174.75，131.52，128.50，104.16，95.34，83.28，82.26，80.99，77.74，76.15，76.15，73.66，70.29，67.80，64.82，60.83，58.94，57.66，44.90，44.54，44.54，44.26，42.93，40.65，40.38，39.89，37.74，36.84，34.91，34.41，33.84，31.65，31.17，28.07，19.06，19.06，18.36，17.75，9.51，8.77；部分1H NMR d 7.31(s，1H)，5.75(dd，1H)，5.67(dt，1H)，4.81(s，1H)，4.80(m，1H)，4.40-4.25(m 2H)，3.95(m.1H).实施例D23(13R，14S，15R/S)-15-羟基-13，14-环氧刺糖多孢菌素A
将化合物(13R，14S)-13，14-环氧刺糖多孢菌素A(0.53g，0.71mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入氢硼化钠(36mg，0.96mmol)。将反应混合物搅拌3小时。再加入氢硼化钠(100mg，2.64mmol)，将反应混合物搅拌72小时。用丙酮(5ml)及随后用1N盐酸(1ml)使反应停止。处理后，得到的残余物用反相HPLC(甲醇/0.1％的氢氧化铵水溶液，90∶10)纯化，得到(13R，14S，15S)-15-羟基-13，14-环氧刺糖多孢菌素A(78.9mg，14.8％)：partial 1H NMR d 5.8(d，1H)，5.60(dt，1H)，4.80(s，1H)，4.43(d，1H)，4.30(q，1H)，4.09(d，1H)，4.01(m，1H)，3.78(m，1H)；以及(13R，14S，15R)-15-羟基-13，14-环氧刺糖多孢菌素A(70mg，13％)：MSm/z 750.6。实施例D24(1S)-13，14-二氢刺糖多孢菌素D
在氮气氛下，将化合物刺糖多孢菌素D(1.00g，1.34mmol)溶解于无水四氢呋喃(25ml)中，加入叔丁氧基氢化锂铝(1.01g，3.97mmol)。将反应混合物搅拌24小时。用乙酸乙酯(40ml)及盐水(10ml)使反应停止，进行相分离。水相用乙酸乙酯(25ml)萃取，通过滤纸过滤后分离各层。合并乙酸乙酯萃取相，用盐水洗涤(35ml)，用无水碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用反相HPLC(甲醇/0.1％的氢氧化铵水溶液，95∶5)纯化，得到化合物(1S)-13，14-二氢刺糖多孢菌素D(189mg，18.9％)白色固体：MS m/z748.7。元素分析：C42H69NO10计算值：C 67.44；H 9.30；N 1.87；实测值：C 67.21；H9.20；N 1.69。实施例D25 1，21-脱氧-1，21-断-1，15，21-三羟基刺糖多孢菌素A，(15R/S)- 15-羟基刺糖多孢菌素A，(14R，16，17Z)-17-脱氧-16，17-脱氢-13，14-二氢刺糖 多孢菌素A 17-Psa和(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(5.12g，7.00mmol)溶解于无水乙醚(75ml)中并将其冷却至0℃。加入氢化锂铝的乙二醇二甲醚溶液(0.5M，15.0ml，7.5mmol)。立即通过加入水(0.30ml)，随后加入15％氢氧化钠水溶液(0.30ml)和水(1.0ml)使反应停止。过滤除去悬浮的固体，滤液进行真空旋转蒸发得到白色固体(4.62g)。粗产物用反相HPLC(甲醇/0.1％的氢氧化铵水溶液，90∶10)纯化，得到化合物1，21-脱氧-1，21-断-1，15，21-三羟基刺糖多孢菌素A(792mg，15.4％)：
1H NMRδ5.88-5.72(m，2H)，4.82(s，1H)，4.40(d，1H)，4.35-4.23.(m，2H)，4.13(m，1H)，3.85-3.67(m，3H)；MS m/z 738.7(M+1)，和(15R/S)-15-羟基刺糖多孢菌素A(1.13g，22.1％)：(第一异构体：部分1H NMR d 5.89(dd，1H)，5.78-5.72(m，2H)，4.81(s，1H)，4.44-4.31(m，2H)，4.26(q，1H)，4.04(t，1H)，3.83(m，1H)；13C NMRδ173.53，145.22，132.34，130.14，128.29，103.01，95.46，82.26，81.03，77.72，76.24，73.76，67.89，64.78，60.89，58.97，57.66，47.65，46.91，46.90，41.39，40.64，39.62，37.39，36.39，31.20，30.73，28.37，27.21，20.68，19.00，18.33，17.75，10.15，9.80；MS m/z 734.7(m+1).元素分析：C41H67NO10计算值：C 67.09；H 9.20；N 1.91；实测值：C66.96；H 9.14；N 1.94。第二异构体：部分                        1H NMRδ5.89(d，1H)，5.85-5.74(m，2H)，4.84(s，1H)，4.46-4.35(m，2H)，4.33-4.25(m，2H)，3.67(m，1H)；13C NMRδ172.24，144.75，130.96，129.77，128.69，103.80，95.40，84.50，82.27，81.03，79.35，76.71，76.20，73.80，67.83，64.65，60.87，58.95，57.66，48.00，47.78，46.54，44.71，41.27，40.63，37.44，3 6.94，3 6.36，32.02，31.36，29.65，27.10，19.54，19.05，18.34，17.73，10.15，7.40；MS m/z 734.7(m+1).67.09；H，9.20；N，1.91.元素分析：C41H67NO10计算值：C 67.09；H 9.20；N 1.91；实测值：C66.65；H 9.16；N 1.85；和(14R，16，17Z)-17-脱氧-16，17-脱氢-13，14-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa(54mg，1.0％)：部分
1H NMRδ6.78(dd，1H)，5.86(d，1H)，5.66(dt，1H)，4.83(s，1H)，4.55(m，1H)，4.30(q，1H)，3.91(m，1H)；MS(EI)m/z 574，和(14R)-13，14-二氢刺糖多孢菌素A(901mg，17.6％)。实施例D26(15R，14S)-15-脱氧-1 5-羟基-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A和化 合物(1R/S，14S，15R，21S)-15-脱氧-1，15-氧杂-1，21-断-5，6，13，14-四氢刺糖多 孢菌素A1-半缩醛
将(14S)-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(2.60g，3.53mmol)溶解于无水乙醚(90ml)中，将溶液在氮气氛下冷却至0℃，加入氢化锂铝(95％粉末，268mg，6.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后小心地用饱和氯化铵溶液在10％氢氧化铵水溶液(10ml)使反应停止。进行常规处理后，用硅胶色谱(乙酸乙酯，及15％乙醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到a)(15R，14S)-15-脱氧-15-羟基-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(1.261g，48％)白色固体：1H NMRδ4.71(d，J＝1.2，1H)，4.47(d，J＝7.5，1H)，4.17(m，1H)，4.08(m，2H)，3.43(s，3H)，3.37(s，6H)，0.72(d，J＝6.8，3H).元素分析：C41H71N2O10计算值：C 66.73；H 9.70；N 1.90；实测值：C66.44；H 9.71；N 1.82；和b)(1R/S，14S，15R，21S)-15-脱氧-1，15-氧杂-1，21-断-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A 1-半缩醛(0.561g，21％)白色固体：ESI MS m/z 740(M+1)。实施例D27(14S)-15-脱氧-15，16(E)-烯-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A、 (14S，15R/S)-15-脱氧-15-氟-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A和(14S)-15-脱 氧-15，16(E)-烯-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A
将(15R，14S)-15-脱氧-15-羟基-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(0.484g，0.65mmol)溶解于无水二氯甲烷(4ml)中。将溶液在氮气氛下冷却至0℃，缓慢加入吗啉代硫三氟化物(0.50ml，4.1mmol)。除去冷浴，继续在室温下搅拌4小时。常规处理后，用硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，得到的混合物再用HPLC分离(90∶10，甲醇/水)，得到a)(14S)-15-脱氧-15，16(E)-烯-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(48mg，10％)白色固体：
1H NMRδ5.28(d，J＝9.9，1H)，4.83(s，1H)，4.72(m，1H)，4.21(m，4H)，3.52(s，3H)，3.47(s，3H)，3.46(s，3H)，1.41(s，3H)；b)_(14S，15R/S)-15-脱氧-15-氟-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(60mg，12％)白色固体：1H NMRδ4.96(d，J＝46.8，0.4H)，4.19(dd，J1＝66，J2＝9，0.6H)，4.83(d，J＝1.2，0.6H)，4.81(d，J＝1.2，0.4H)，3.53(s，3H)，3.46(s，6H)；c)_(14S)-15-脱氧-15，16(E)-烯-5，6，13，14-四氢刺糖多孢菌素A(152mg，32％)白色固体：1H NMRδ5.24(d，J＝10.8，1H)，4.80(d，J＝1.2，1H)，4.79(m，1H)，4.34(d，J＝7.4，1H)，4.20(m，3H)，3.51(s，3H)，3.45(s，6H)，1.66(s，3H).实施例D28 13，14-a-亚甲基-刺糖多孢菌素A
将氢化钠(60％油分散液，52mg，1.3mmol)称量加入一个干烧瓶中，并将其置于在无水氮气氛下。将该分散液用戊烷(2ml)进行简短搅拌，通过移液管除去戊烷。残余的戊烷在氮气流下蒸发出去。将干的氢化钠悬浮于DMSO(4ml)中，形成的浆液冷却至15℃，再一次性加入三甲基氧化锍碘化物(286mg，1.3mmol)(注意：开始有剧烈气体释放)。将反应混合物在该温度下搅拌40分钟，此时，混合物为一种澄清的溶液。在5分钟内，向其中加入刺糖多孢菌素A(827mg，1.3mmol)的无水甲苯(1ml)溶液和DMSO(1ml)。形成的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水使反应停止。混合物在乙醚与饱和碳酸氢钠水溶液间分层。水层用乙醚萃取，合并后的乙醚相用水(3次)洗涤，用碳酸氢钠水溶液和盐水稀释。将混合物用无水碳酸钾干燥，在干氮气流下除去溶剂，得到一种白色固体(812mg)。将该固体用硅胶(81g)色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，再用2％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到一种白以的固体(785mg，93％)，1H NMRδ损失6.85(br，s，1H)；MS m/z746.5(M+H计算值为746.5)。实施例D29 13，14-环氧-15-羟基刺糖多孢菌素A
将化合物13，14-环氧刺糖多孢菌素A(250mg，0.3mmol)溶解于乙醚(20ml)中。在氮气氛、室温及剧烈搅拌下，向该溶液中加入三叔丁氧基氢化锂铝(153mg，0.6mmol)。继续搅拌18小时。用盐水使反应混合物停止反应，用乙醚萃取(3×20ml)。合并乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用制备性TLC(乙酸乙酯)纯化，得到化合物13，14-环氧-15-羟基刺糖多孢菌素A(140mg，56％)白色固体，m.p.90-91℃；MS m/z 750；1H-NMR(CDCl3，300MHz)5.81(1H，d)，5.62(1H，d)，4.80(1H，s)，4.42(1H，d)，4.30(1H，m)；13C-NMR(CDCl3，300MHz)172.2(内酯C＝O)，85.2(C-OH)实施例D30 13，14-二氢-2-苯基硒基刺糖多孢菌素A
在氮气氛下向-30℃的二异丙基胺(1.01ml，7.7mmol)的THF(20ml)溶液中加入已冷却至-40℃的正丁基锂(4.8ml，7.7mmol)和HMPA(1.0ml)。在10分钟内向反应混合物中加入刺糖多孢菌素A(1.0mg，1.4mmol)的THF(10ml)溶液，并搅拌1小时。用氯化铵溶液(10ml)使反应混合物停止反应，用乙醚萃取(3×40ml)。合并乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用C18柱上制备性HPLC纯化，用10％水(0.1％氢氧化铵)的甲醇溶液洗脱，得到化合物13，14-二氢-2-苯基硒基刺糖多孢菌素A(0.24g，19％)灰白色固体，1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.55(2H，m)，7.25(3H，m)，6.01(1H，m)，5.85(1H，m)，3.97(1H，d)实施例D31 3，14-脱氢刺糖多孢菌素A
将化合物(2Z)-2，3-脱氢刺糖多孢菌素A(20mg，0.03mmol)溶解于乙醚(5ml)中。在氮气氛、室温及剧烈搅拌下，向该溶液中加入三叔丁氧基氢化锂铝(7.6mg，0.03mmol)。继续搅拌18小时后，再加入三叔丁氧基氢化锂铝(7.6mg，0.03mmol)。继续搅拌1小时。用盐水稀释反应混合物，用乙醚萃取(3×15ml)。合并乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用C18柱上制备性HPLC纯化，用10％水(0.1％氢氧化铵)的甲醇溶液洗脱，得到化合物3，14-脱氢-刺糖多孢菌素A(11mg，50％)灰白色薄片状固体，1H NMR(CDCl3，300MHz)5.95(2H，m)，4.91(1H，s)，4.70(1H，s)；13C NMR(CDCl3，300MHz)206.1(C＝O)，168.9(lactone C＝O)，144.7(quaternary C＝)，138.0(quaternary C＝)； MS m/z 732.E部分式1化合物三环部分上C-17位置处假糖苷配基的修饰 实施例E1 17-脱氧-17-氨基刺糖多孢菌素A 17-psa
向17-酮基刺糖多孢菌素A 17-Psa(318.7mg，0.54mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入乙酸铵(417.1mg，5.4mmol)，再加入氰基硼氢化钠(45mg，0.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5天。在室温及减压下蒸出溶剂。将残余物溶解于1N盐酸中，用乙醚洗涤。水相再用5N的氢氧化钠碱化，用氯化钠饱和。水相再用乙醚萃取。乙醚相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。得到无色玻璃样的17-脱氧-17-氨基刺糖多孢菌素A17-Psa(68.2mg，收率为21％)，为7-1种异构体的混合物，FDMS，m/e(相对强度)744(5)，591(20)，590(MH+，40)，112(100)。实施例E2(16，17Z)-17-脱氧16，17-脱氢刺糖多孢菌素A 17-Psa
向N-甲基刺糖多孢菌素A碘化物(203.7mg，0.23mmol)的THF(9ml)悬浮液中加入氢化钠(50％矿物油中的分散液，42.9mg，0.89mmol)。将反应混合物加热回流1小时，然后将其冷却至室温。再将混合物倒入水中，用乙醚萃取。乙醚相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，室温及减压下蒸发。粗产物用硅胶色谱纯化，在一步梯度中，用己烷洗脱，再用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到白色玻璃样的(16，17Z)-17-脱氧16，17-脱氢刺糖多孢菌素A 17-Psa(89.5mg，收率为67％)，FDMS，m/e(相对强度)1144(20)，573(M+，60)，101(100)。实施例E3(16，17E)-17-脱氧16，17-脱氢刺糖多孢菌素A 17-Psa、 (17，18E)-17-脱氧17，18-脱氢刺糖多孢菌素A 17-Psa和(16，17Z)-17-脱氧 16，17-脱氢刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按照实施例E2的方法进行，原料为刺糖多孢菌素A(5.1g，6.97mmol)。产物通过C18柱上制备性HPLC纯化，用乙腈∶甲醇∶0.1％乙酸铵(20∶40∶40)洗脱。得到(16，17E)-17-脱氧16，17-脱氢刺糖多孢菌素A17-Psa(119mg，收率为3％)，FDMS，m/e(相对强度)572(M+，110)；(17，18E)-17-脱氧17，18-脱氢刺糖多孢菌素A 17-Psa(634mg，收率为16％)，FDMS，m/e(相对强度)572(M+，110)和(16，17Z)-17-脱氧16，17-脱氢刺糖多孢菌素A 17-Psa(689mg，收率为17％)，均为白色固体。实施例E4(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A 17-Psa
向刺糖多孢菌素A(154.1mg，0.21mmol)的乙二醇(5ml)悬浮液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(79.8mg，0.45mmol)。将反应混合物加热至80℃加热1.5小时，然后将其冷却至室温。用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤。二氯甲烷相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，室温下蒸发。产物经硅胶色谱分离，用70％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，再用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到化合物a)无色玻璃样的刺糖多孢菌素A 17-Psa(41.7mg，收率为34％)。(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A 17-Psa经硅胶色谱进一步纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。得到纯化合物b)无色玻璃样的(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A 17-Psa(50.2mg，收率为33％)，FDMS，m/e(相对强度)734(65)，732(MH+，60)，189(100)。实施例E5(5S，6R)-5，6-环氧-17-O-三甲基甲硅烷基刺糖多孢菌素A 17-Psa
向(5S，6R)-5，6-环氧刺糖多孢菌素A 17-Psa(503.7mg，0.83mmol)的乙醚(20ml)溶液中，加入氯三甲基硅烷(211ml，1.66mmol)和二异丙基乙基胺(289ml，1.66mmol)。将反应混合物在室温下加热23小时，然后再加入氯三甲基硅烷(105ml，0.83mmol)和二异丙基乙基胺(144ml，0.83mmol)。将混合物继续在室温下搅拌18小时。将乙醚滗析出去，残余的沉淀用乙醚研制。合并乙醚相，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用碳酸钾干燥，室温及减压下蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，用50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到无色玻璃样的(5S，6R)-5，6-环氧-17-O-三甲基甲硅烷基刺糖多孢菌素A 17-Psa(521.1mg，收率为92％)，FDMS，m/e(相对强度)679(75)，678(M+，100)，190(30)，100(35)。实施例E6(5S，6R)-5，6-环氧刺糖多孢菌素A 17-Psa
向刺糖多孢菌素A 17-Psa(1.0g，1.71mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中，加入间氯过苯甲酸(591.7mg，3.34mmol)。将反应混合物在室温下加热23小时，然后用二氯甲烷稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用碳酸钾干燥，室温及减压下蒸发。产物经硅胶色谱分离，用15％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱，得到无色玻璃样的(5S，6R)-5，6-环氧刺糖多孢菌素A 17-Psa(1.04g，收率为约100％)，FDMS，m/e(相对强度)607(M+，70)，190(100)，101(99)。实施例E7 17-酮基刺糖多孢菌素A 17-Psa
向-78℃下N-氯琥珀酰亚胺(108.6mg，0.81mmol)的二氯甲烷(2.6ml)悬浮液中，加入二异丙基硫化物(125ml，0.86mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后缓慢加入刺糖多孢菌素A 17-Psa(1501.mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。继续将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，再加入三乙胺(109ml，0.78mmol)，将混合物升温至室温，颜色变为红色。用二氯甲烷稀释混合物，二氯甲烷相用0.1N盐酸、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，室温及减压下蒸发。产物经硅胶色谱纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到无色玻璃样的17-酮基刺糖多孢菌素A 17-Psa(84.7mg，收率为58％)，FDMS，m/e(相对强度)588(M+，100)。实施例E8 17-脱氧-16，17-脱氢刺糖多孢菌素A Ag
该反应按照实施例3所述方法进行，原料为刺糖多孢菌素J(15.02g，21mmol)。用甲醇中的碳酸钾处理后，过滤反应混合物，然后在室温及减压下蒸发。残余物无需进行纯化在室温下保持24小时，然后用二氯甲烷研制。然后，在室温及减压下蒸发出二氯甲烷。粗产物用硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到粗产物17-脱氧-16，17-脱氢刺糖多孢菌素AAg，为黄色的半固体；还得到无色玻璃样的刺糖多孢菌素A 9-Psa(1.02g，收率为9％)。将粗产物17-脱氧-16，17-脱氢刺糖多孢菌素A Ag用C18柱上制备性HPLC进行纯化，用乙腈∶甲醇∶0.5％乙酸铵(35∶35∶30)洗脱，得到纯的白色玻璃样的17-脱氧-16，17-脱氢刺糖多孢菌素A Ag(1.81g，收率为22％)，FDMS，m/e(相对强度)460(10)，385(M+，55)，384(100)。实施例E9 17-脱氧-17-氨基-13，14-二氢-13-氰基刺糖多孢菌素A 17-Psa
将化合物刺糖多孢菌素A(97mg，0.13mmol)溶解于5ml甲醇中，加入氰化钾(59.8mg，0.92mmol)，将反应混合物过夜搅拌。处理后，粗产物(0.05g)用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷20∶80-50∶50梯度)，得到化合物17-脱氧-17-氰基-13，14-二氢-13-氰基刺糖多孢菌素A 17-Psa(.mg，收率为.％)白色固体：IR(KBr)3019，2971，2933，2828，2240，1723，1461，1104，1038，732cm-1；13C NMRδ171.86，131.87，125.64，121.49，120.18，96.01，82.72，81.61，78.36，75.96，68.65，61.42，59.61，58.36，56.37，48.30，47.09，46.75，44.58，43.41，41.80，37.48，36.57，34.15，33.53，3 0.23，28.63，27.47，22.97，22.22，18.32，13.26，10.42；FDMSm/z 626.元素分析：C42H66N2O10计算值：C 66.46；H 8.76；实测值：C 65.84；H8.14。实施例E10 17-脱氧-3′-O-[2-(二甲基氨基)乙基]-16，17-(Z)-烯刺糖多孢菌 素A 17-Psa
将化合物刺糖多孢菌素J(1.20g，1.67mmol)与1-氯-2-二甲基氨基乙烷(就地从其盐酸盐生产)反应，随后的过程如3′-O，N-双(三氘甲基)刺糖多孢菌素M。经硅胶色谱(乙酸乙酯)和HPLC分离(88∶12，甲醇/水)处理，得到17-脱氧-3′-O-[2-(二甲基氨基)乙基]-16，17-(Z)-烯刺糖多孢菌素A 17-Psa(109mg，收率为10％)白色固体：1H NMRδ6.39(s，1H)，5.63(m，1H)，2.18(s，6H)，1.84(s，3H).实施例E11(13R，14S)-13，14-环氧刺糖多孢菌素A、化合物(13R，14S)- 16，17-脱氢-17-脱氧-16，17(Z)-烯-13，14-环氧刺糖多孢菌素A 17-Psa和化合 物(13R，14S，16S，17R)-17-脱氧-13，14-环氧-16，17-环氧刺糖多孢菌素A 17- Psa
将刺糖多孢菌素A(5.06g，6.91mmol)溶解于乙醇(35ml)中，加入四氢呋喃(15ml)，再加入10％氢氧化钠水溶液(15ml)和30％过氧化氢水溶液(6ml，过量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。经常规处理后，进行硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到a)_(13R，14S)-13，14-环氧刺糖多孢菌素A(3.18g，收率为61.5％)白色固体：ESI MS m/z 748(M+1)；b)一种小极性化合物的混合物，它通过闪式硅胶柱色谱纯化(7％乙醚的二氯甲烷溶液)，得到c)化合物(13R，14S)-16，17-脱氢-17-脱氧-16，17(Z)-烯-13，14-环氧刺糖多孢菌素A 17-Psa(260mg，6.4％)白色固体：1H NMRδ5.40(m，1H)，3.45(s，3H)，3.39(s，3H)，3.38(s，3H)，1.72(s，3H)；和d)_化合物(13R，14S，16S，17R)-17-脱氧-13，14-环氧-16，17-环氧刺糖多孢菌素A 17-Psa(97mg，2.3％)白色固体：
1H NMRδ4.47(m，1H)，3.81(s，1H)，3.43(s，3H)，3.38(s，6H)，1.37(s，3H).实施例E12(2R/S)-16，17-脱氢-17-脱氧-16，17(E/Z)-烯-2-乙基刺糖多孢菌素 F 17-Psa
将二异丙基胺(0.658ml，5.0mmol)溶解于无水THF(10ml)。在氮气氛下，将溶液冷却至-23℃，向其中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.0ml，5.0mmol)。在-23℃下继续搅拌30分钟，将混合物冷却至-78℃。向反应混合物中滴加刺糖多孢菌素F(1.03g，1.434mmol)的无水THF(3ml)溶液。5分钟后，将温度升温至-23℃。40分钟后，加入碘乙烷(1.25ml，15.6mmol)。在2.5小时内，边搅拌边将温度升温至室温。经常规处理后，用硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，得到产物(441mg)，将其重复进行硅胶色谱纯化(二氯甲烷)，得到(2R/S)-16，17-脱氢-17-脱氧-16，17(E/Z)-烯-2-乙基刺糖多孢菌素F 17-Psa(152mg，18％)白色固体：1H NMRδ6.60(m，0.33H)，6.50(s，0.33H)，6.29(s，0.33H)，5.60-6.06(m，3H)，4.78(s，1H)，3.46(s，3H)，3.40(s，6H)，0.75-0.92(3×t，6H).ESI MS m/z 587(M+1).实施例E13 17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa
将硼氢化钠(14.2mg，0.37mmol)一次性加入冷(-20℃)的17-酮基刺糖多孢菌素A 17-Psa(220mg，0.37mmol)和氯化铈(III)六水合物(140mg，0.37mmol)的甲醇(6ml)溶液中(注意：发泡及氢气释放)。将混合物在-20℃下搅拌20分钟，然后在该温度下通过2-3分钟内滴加1N盐酸(0.5ml)而使反应停止。将混合物用乙醚(40ml)稀释，有机相用盐水(2×5ml)洗涤，用硫酸镁干燥。经浓缩得到290mg的固体残余物，将其用闪式硅胶色谱纯化(40ml)，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到220mg的白色粉末，它是4∶1的17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa与刺糖多孢菌素A 17-Psa混合物。将该混合物用C18硅胶柱(41.4mm(i.d.)×25cm(1))反相HPLC分离，使用15％水的甲醇溶液作洗脱剂。首先洗脱出刺糖多孢菌素A 17-Psa。17-表-刺糖多孢菌素A 17-Psa(106mg)；白色粉末：
1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H，H-13)，4.86(d，1H，H-1′)，4.83(m，1H，H-21)，4.32(m，1H，H-9)，3.90(m，1H，H-17).F部分化合物刺糖多孢菌素A三环部分上C-5和C-6位置的修饰 实施例F1(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A
向刺糖多孢菌素A(1.0g，1.37mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(289.5mg，1.63mmol)的乙二醇(20ml)悬浮液中加入5N的盐酸(295μl，1.47mmol)。反应混合物变成黄色，在室温下将其搅拌1.5小时，在此期间，颜色变暗。将混合物倒入饮和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取。将乙醚相用硫酸镁干燥，在室温及减压下蒸发，得到粗产物(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A(896.8mg，收率为75％)。该化合物经硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到无色玻璃样的(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A，FDMS，m/e(相对强度)873(100)，871(M+，80)。实施例F2(5S，6R)-5，6-二羟基-5，6-二氢刺糖多孢菌素A
向刺糖多孢菌素A(487.8mg，0.67mmol)和三甲基胺-N-氧化物二水合物(108mg，0.97mmol)的叔丁醇(3ml)与水(0.5ml)悬浮液中加入吡啶(60ml，0.74mmol)，再加入四氧化锇(0.1M；40ml，0.004mmol)。将反应混合物在氮气氛下加热回流19小时。暗黑色的混合物冷却至室温，将其倒入20％碳酸氢钠水溶液中，用乙醚萃取。乙醚相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，室温及减压下蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用7％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到(5S，6R)-5，6-二羟基-5，6-二氢刺糖多孢菌素A(282.1mg，收率为55％)米色固体，FDMS，m/e(相对强度)766(M+，60)，765(100)。实施例F3(5R)-5-(2-羟基乙氧基)-6，7-脱氢刺糖多孢菌素A
向(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A(299.9mg，0.34mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入氢化钠(50％的矿物油分散液；69.3mg，1.44mmol)，有气体放出。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后将其倒入水中，用乙醚萃取。乙醚相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，室温及减压下蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用5％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到未反应的(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A(27.6mg)和(5R)-5-(2-羟基乙氧基)-6，7-脱氢刺糖多孢菌素A浅黄色玻璃样固体(123.9mg，收率为50％，基于回收的原料)，FDMS，m/e(相对强度)791.8(M+，100)，419.5(30)。实施例F4(5S，6R)刺糖多孢菌素A碳酸酯
向(5S，6R)-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A(85mg，0.11mmol)和碳酸亚乙酯(109.2mg，1.2mmol)的苯(3ml)溶液中加入无水碳酸钠(40.2mg，0.29mmol)，将混合物加热回流。2.5小时后，将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释。二氯甲烷相用水和盐水洗涤，用碳酸钾干燥，室温及减压下蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用7％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到(5S，6R)刺糖多孢菌素A碳酸酯(65.1mg，收率为75％)白色固体，FDMS，m/e(相对强度)792(M+，70)，791(100)。实施例F5(5S，6S)-5-乙酰氧基-6-溴刺糖多孢菌素A和(5R，6R)-5-乙酰氧基 -6-溴-5，6-二氢刺糖多孢菌素A
向刺糖多孢菌素A(511.7mg，0.7mmol)的冰醋酸(5ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(152.9mg，0.86mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时，然后缓慢将混合物倒入5N氢氧化钠(35ml)中。用氯化钠进行饱和。用乙醚萃取。乙醚相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，室温及减压下蒸发。得到粗混合物(544.2mg)。将粗产物用硅胶色谱纯化，用7％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。异构体通过C18柱上制备性HPLC分离，用乙腈∶甲醇∶0.1％乙酸铵(41∶41∶18-42∶42∶16，60分钟，线性梯度)，得到纯的(5S，6S)-5-乙酰氧基-6-溴刺糖多孢菌素A，FDMS，m/e(相对强度)874(50)，873(98)，872(48)，871(M+，100)；和(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-溴-5，6-二氢刺糖多孢菌素A白色固体，FDMS，m/e(相对强度)874(60)，873(90)，872(45)，871(M+，100)。实施例F6 5，6-二溴刺糖多孢菌素A 17-Psa
向刺糖多孢菌素A(257.2mg，0.35mmol)的四氯化碳(10ml)溶液中加入溴(18ml，0.35mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时，在此期间，反应颜色变为淡黄色。在室温及减压下蒸发溶剂，但tlc(用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)表明反应并不完全。将残余物溶解于四氯化碳(10ml)中，再加入溴(18μl，0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，期间颜色消退。用二氯甲烷稀释混合物，用5％硫代硫酸钠洗涤。二氯甲烷相用硫酸镁干燥，室温及减压下蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用3％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到5，6-二溴刺糖多孢菌素A 17-Psa(142.9mg，收率为54％)白色固体，FDMS，m/e(相对强度)，750(M+，10)，189(30)，101(100)。实施例F7 5，6-二氢刺糖多孢菌素A(246088)
向刺糖多孢菌素A(504mg，0.69mmol)的无水苯(30ml)溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(50.6mg，0.055mmol)，将混合物置于氢气氛下。对其进行磁力搅拌6小时(未检测温度)，然后在氮气氛下放置19小时。一少部分试样的NMR表明，反应约完成2/3。再加入三(三苯基膦)氯化铑(50mg，0.055mmol)，将混合物置于氢气氛下。再用磁力搅拌24小时后，将混合物在室温及减压下蒸发。残余物先用闪式硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到粗产物(489.1mg)，为黄色玻璃样固体。产物再用δ-制备性反相HPLC纯化，用梯度为乙腈(38％)∶甲醇(38％)∶0.05％乙酸铵(24％)-乙腈(45％)∶甲醇(45％)∶0.05％乙酸铵(10％)洗脱。得到5，6-二氢刺糖多孢菌素A(246088)(275.4mg，收率为54％)淡黄色玻璃样固体。部分
1H-NMR(CDCl3)δ6.82(1H，bs)，4.79(1H，s)，4.61(1H，m)，4.39(1H，bd)，4.17(1H，bq)，3.23(1H，m)，2.90(1H，m)，2.76(1H，m)，2.50(1H，m)，0.97(1H，m)，0.64(1H，m).实施例F8(5S，6S)-5，6-环氧剌糖多孢菌素A和(5R，6S)-5，6-环氧剌糖多孢菌 素A
在氮气氛下，向(5S，6R)和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素A，N-氧化物(2.6g，3.4mmol)6∶1混合物的氯仿溶液中，加入三苯基硼烷(823mg，3.4mmol)，将混合物在室温下搅拌6小时。用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠洗涤。二氯甲烷相用碳酸钾干燥，减压蒸发，得到一种灰白色玻璃样固体(2.57g)。粗产物用δ-制备性反相HPLC纯化，用乙腈(42％)∶甲醇(42％)∶0.05％乙酸铵(16％)洗脱22分钟，再用乙腈(45％)∶甲醇(45％)∶0.25％乙酸铵(10％)洗脱14分钟。得到(5S，6R)-5，6-环氧刺糖多孢菌素A(0.26g，收率为11％)：部分1H-NMR(CDCl3)d 6.71(1H，bs)，4.86(1H，s)，4.71(1H，m)，4.42(1H，bd)，4.30(1H，bq)，2.56(1H，dt)，2.47(1H，dd)和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素A(1.3g，收率为54％)：部分
                   1H-NMR(CDCl3)δ6.59(1H，bs)，4.86(1H，s)，4.68(1H，m)，4.42(1H，bd)，4.23(1H，bq)，2.59(1H，dt)，2.45(dd)两者均为白色固体。实施例F9(5S，6R)-环氧刺糖多孢菌素D和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素D
该反应按照实施例F8所述方法进行，原料为(5S，6R)和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素D，N-氧化物(450mg，0.58mmol)6∶1的混合物，得到(5S，6R)-环氧刺糖多孢菌素D(16.4mg，收率为4％)：部分1H-NMR(CDCl3)δ6.71(1H，bs)，4.59(1H，m)，1.40(3H，s)，和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素D(82.1mg，收率为19％)：部分1H-NMR(CDCl3)δ6.59(1H，bs)，4.85(s)，4.68(1H，m)，4.42(1H，bd)，4.23(1H，bq)，2.56(1H，dt)，2.41(1H，dd)，1.39(3H，s)两者均为白色固体。低收率原因是反相HPLC柱的损失。实施例F10(5S，6R)和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素A，N-氧化物的混合物
向刺糖多孢菌素A(212.2mg，0.238mmol；纯度为82.1％)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(135mg，0.771mmol)，将混合物在室温下搅拌3天。使反应混合物在饱和碳酸氢钠与二氯甲烷间分层。相分离后，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得到白色固体(246.8mg)。粗产物用硅胶色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷至20％甲醇的二氯甲烷以一步梯度洗脱，得到(5S，6R)和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素A，N-氧化物6∶1的混合物，为白色固体(181.2mg，收率约为100％)；部分1H-NMR(CDCl3)δ6.71and 6.60(1H，s)，4.87(1H，s)，4.76(m，1H)，4.70(1H，m)，4.32(1H，m)，4.26(1H，m)，3.42(s)，3.31(s)，3.24(s)实施例F11(5S，6R)和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素D，N-氧化物
该反应按照实施例F10所述方法进行，原料为刺糖多孢菌素D(517.9mg，0.70mmol)。得到(5S，6R)和(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素D，N-氧化物6∶1的混合物(450.4mg，收率为83％)，为黄色玻璃样固体，部分1H-NMR(CDCl3)δ6.71 and 6.60(1H，s)，1.40(3H，s).实施例F12(5R，6R)-5，6-二溴-4″-酮基刺糖多孢菌素A和(5R，6R)-5，6-二溴 刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(1.98g，2.7mmol)溶解于二氯甲烷(90ml)中，加入三乙胺(10ml)，将反应混合物冷却至0℃。在剧烈搅拌下加入溴(5.0g，27.8mmol)。15分钟后，将温度升温至室温，继续搅拌30分钟。用二氯甲烷(100ml)稀释，依次用水(2次)和10％亚硫酸氢钠(2次)洗涤。有机层用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱(230-400m，120g/乙酸乙酯，再用乙醇)纯化，得到：a)化合物(5R，6R)-5，6-二溴-4″-酮基刺糖多孢菌素A(342mg，收率为15％)IR(KBr)ν1720，1660，740，595cm-1；1H-NMR(CHCl3)d：6.70(1H，bs)，4.90(1H，dd：7.7，2.9Hz)，4.72(3H，m：WH/2＝12Hz，3.95(1H，q：6.6Hz)和b)化合物(5R，6R)-5，6-二溴刺糖多孢菌素A
1.22g，51％)IR(KBr)ν3410，1720，1665cm-1；1H-NMR(CHCl3)δ：6.71(1H，bs)，4.78(3H，m：WH/2＝12Hz)，2.50(3H，CH3，s).实施例F13 5-氯刺糖多孢菌素A和6-氯刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(2.62g，3.58mmol)溶解于无水二氯甲烷(30ml)中，在氮气氛下将溶液冷却至0℃。在剧烈搅拌下，一次性加入苯基硒酰氯(Aldrich，98％；0.909g，4.65mmol)。7分钟后，一次性加入m-CPBA(Aldrich，50％；0.909g，4.65mmol)。加入二氯甲烷(50ml)，在0℃下搅拌15分钟。再加入三乙胺(5ml)。再搅拌10分钟。用二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，溶液用10％亚硫酸氢钠水溶液(2次)洗涤。有机相依次用水(1次)、5％碳酸氢钠水溶液(3次)、5％碳酸钾水溶液(1次)、水(1次)洗涤，然后用无水碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱纯化(230-400m，120g；乙酸乙酯作洗脱剂)。通过TLC均匀对馏分进行真空浓缩，得到一种白色固体(2.23g)。将该产物用制备性反相HPLC[2微孔RCM 40mm支架，C18-涂覆6m硅胶；洗脱剂：10％水(含0.05v/v％氢氧化铵)的甲醇溶液]纯化。收集馏分，得到5-氯刺糖多孢菌素A，为白色玻璃样固体(1.188g，收率为43％)。1H-NMR和H，H-COSY光谱分析表明，该物质包含约15％的6-氯刺糖多孢菌素A。使用Rainin反相柱(球体，5m，100A，C-18涂覆包装，用15％水(含0.05v/v％氢氧化铵)的甲醇溶液作为流动相)来分离235mg混合物试样。得到的化合物如下：a)5-氯刺糖多孢菌素A(91mg，收率为39％)CI MS m/z(M+3)：769.25，(M+2)：768.10，(M+1)767.10；1H-NMR(CDCl3)δ：6.71Hz(1H，bs)，5.36(1H，bs)，2.86(dd：14.2，3.2Hz)ppm；IR(CHCl3)ν1721，1663，1100，605cm-1和化合物b)6-氯刺糖多孢菌素A(35mg，收率为15％)
CI MS：m/z 766(M+1)，768(M+3).1H-NMR(CDCl3)d：6.65(1H，bs)，5.84(1H，dd：3.1，3.1Hz.元素分析：C41H64NO10Cl计算值：C 64.25；H 8.42；N 1.83；实测值：C64.29；H 8.41；N 1.79。实施例F14 5，6-顺二羟基-5，6-二氢刺糖多孢菌素B(分别为(5S，6R)和(5R，6S) 异构体的2∶1混合物
将化合物刺糖多孢菌素A(3.26g，4.45mm0l)溶解于丙酮(70ml)中，加入水(30ml)，再加入N-甲基吗啉-N-氧化物(645mg，5.5mmol)。在N-氧化物溶解后，加入四氧化蛾(160mg，2.5％的叔丁醇溶液，0.0015mmol)。将反应混合物在室温下搅拌反应混合物24小时后，加入乙酸乙酯(100ml)和苯(100ml)。混合物依次用10亚硫酸氢钠水溶液(1次)、水(1次)和5％碳酸氢钠水溶液(1次)洗涤。有机层用无水碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯洗脱，再用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱)。得到5，6-顺二羟基-5，6-二氢刺糖多孢菌素B(为(5S，6R)和(5R，6S)异构体的2：1混合物)(339mg，收率为10％)，1H-NMR(CDCl3)d：6.72(1H，bs)，4.76(1H，bs)，3.92(0.65H，m)，3.85(0.35H，m)，2.34(3H，CH3，s).实施例F15(5S，6R)-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A的二氯酮乙缩醛和 (5S，6R)-5，6-双(三氯乙酰氧基)刺糖多孢菌素A
将(5S，6R)-5，6-二羟基-5，6-二氢刺糖多孢菌素A(376mg，0.491mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中。加入吡啶(3ml)，再加入N，N-二甲基氨基吡啶(600mg)。将反应混合物在室温及氮气氛下搅拌，回响主三氯乙酰氯(1ml，过量)。1小时后，用乙酸乙酯(100ml)和苯(50ml)稀释混合物。溶液依次用盐水(1次)和5％碳酸氢钠水溶液(2次)，用硫酸钠干燥。有机层真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱(60g/乙酸乙酯)分离，得到：化合物a)(5S，6R)-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A的二氯酮乙缩醛(104mg，收率为25％)
IR(CHCl3)ν：1805，1722，1660cm-1；1H-NMR(CDCl3)d：6.62(1H，bs)，4.96(1H，dd：7.8，3.3Hz)，4.85(1H，dd：7.8，3.9Hz)，2.20(6H，2×CH3，s)和化合物b)(5S，6R)-5，6-双(三氯乙酰氧基)刺糖多孢菌素A(129mg，收率为25％)
                               IR(CHCl3)ν1772，1720，1662cm-1；1H-NMR(CDCl3)：6.76(1H，bs)，5.66(1H，m：WH/2＝8Hz)，5.50(1H，dd：5.7，3.3Hz)2.19(6H，2×CH3，s) ppm；CI MS m/z 1056(M+1).实施例F16 5-酮基-6，7-烯-6-羟基刺糖多孢菌素A
将(5S，6R)和(5R，6S)5，6-顺二羟基-5，6-二氢刺糖多孢菌素A的2∶1混合物(1.51g，1.97mmol)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中。将N-氯琥珀酰亚胺(0.793mg，5.91mmol)溶解于无水二氯甲烷(15ml)中。在-78℃下，将二乙基硫醚加入NCS的溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，将二醇溶液加入，继续在-78℃下搅拌1.5小时。加入无水三乙胺(2ml)，在2小时内及氮气氛下，使溶液缓慢升温至室温。加入乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)。将溶液依次用5％碳酸氢钠水溶液(3次)和水(1次)洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶色谱(230-400m，120g，乙酸乙酯洗脱，再用10％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化，得到1.2g的稍污染的产物，其易于由乙醚结晶，得到纯化合物5-酮基-6，7-烯-6-羟基刺糖多孢菌素A(1.01g，收率为67％)，IR(CHCl3)ν1720，1665，1648cm-1；1H-NMR(CDCl3)d：6.68(1H，bs)，3.84(1H，dd：9.2，9.0Hz)，2.13(6H，2×CH3，s)；CI MS m/z 762(M+1).实施例F17(5R，6R)-5，6-二溴刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(1.59g，2.17mmol)溶解于无水二氯甲烷(30ml)中。将溶液在室温及氮气氛下搅拌。30分钟后，一次性加入苯基硒酰基溴(98％，1.05g，4.34mmol)。将溶液冷却至0℃，加入MCPBA(2.5g，约7mmol)，在0℃下继续搅拌30分钟。然后加入三乙胺，在搅拌10分钟后，混合物用苯(150ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。溶液依次用10％亚硫酸氢钠水溶液(2次)、盐水(1次)和5％碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式柱色谱(硅胶/乙酸乙酯)纯化，然后用HPLC(c-18涂覆，6m，100A包装；5％水的甲醇溶液作为流动相)。纯馏分得到：a)未反应的化合物刺糖多孢菌素A和b)(5R，6R)-5，6-二溴刺糖多孢菌素A(297mg，收率为16％)：1H-NMR(CDCl3)d：6.69(1H，bs)，4.74(3H，m：WH/2＝12Hz)，2.17(6H，2×CH3，s)ppm；CI MS m/z 894(M+3)，892(M+1).实施例F18 5-酮基-6，7-烯-6-对氯苄氧基刺糖多孢菌素A
将化合物5-酮基-6，7-烯-6-羟基刺糖多孢菌素A(556mg，0.73mmol)溶解于无水二氯甲烷(10ml)中。加入吡啶(5ml)和DMAP(300ml)。将该溶液在氮气氛和室温下搅拌，加入对氯苯甲酰基氯(1ml，过量)。15分钟后，用乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)稀释反应混合物。溶液依次用盐水(2次)、水(1次)和5％碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用闪式柱色谱(硅胶/乙酸乙酯)纯化，得到化合物5-酮基-6，7-烯-6-对氯苄氧基刺糖多孢菌素A(634mg，收率为96％)：1H-NMR(CDCl3)d：8.03(2H，bd：8.4Hz)，7.41(2H，bd：8.4Hz)，6.73(1H，bs)，4.09(1H，dd：9.3，9.0Hz)，2.20(6H，2×CH3，s)ppm.实施例F19 5，6-双(三甲基甲硅烷基氧基-5，7(8)-二烯刺糖多孢菌素A
将化合物5-酮基-6，7-烯-6-对氯苄氧基刺糖多孢菌素A(91.40g，1.84mmol)溶解于无水二氯甲烷(15ml)中。在氮气氛及室温下向溶液中加入无水三乙胺(3ml)。15分钟后，加入三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯(1.5ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(100ml)和苯(50ml)稀释反应混合物。溶液依次用盐水(1次)、5％碳酸氢钠水溶液(2次)和水(1次)洗涤。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱(120g/乙酸乙酯+0.2％Py)纯化，得到化合物5，6-双(三甲基甲硅烷基氧基-5，7(8)-二烯刺糖多孢菌素A(1.312g，收率为79％)：
1H-NMR(CDCl3)d：6.69(1H，bs)，5.48(1H，dd：1.9，0.7Hz)，0.13(9H，3×CH3，s)，0.04(9H，3×CH3，s)；元素分析：C47H79NO12Si2计算值：C 62.29；H 8.79；N 1.55；实测值：C62.10；H 8.84；N 1.41。实施例F20 5-酮基-6，7-烯-6-丁基二甲基甲硅烷基氧基刺糖多孢菌素A
将化合物5-酮基-6，7-烯-6-羟基刺糖多孢菌素A(1.025g，1.345mmol)溶解于无水二氯甲烷(20ml)中。加入吡啶(2ml)。将该溶液在氮气氛和室温下搅拌，加入t-BDMS三氟甲基磺酸酯(98％，461ml，2.01mmol)。继续搅拌14小时。用乙酸乙酯(80ml)和苯(50ml)稀释反应混合物。溶液用碳酸氢钠(2次)洗涤。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用闪式柱色谱(230-400m，SiO2，100g，乙酸乙酯)纯化，得到化合物5-酮基-6，7-烯-6-丁基二甲基甲硅烷基氧基刺糖多孢菌素A(1.030g，收率为87％)：1H-NMR(CDCl3)d：6.66(1H，bs)，3.81(1H，9.5，9.3Hz)，0.84(9H，3×CH3，s)，0.09(3H，CH3，s)，0.05(3H，CH3，s).实施例F21(5S)-5，6-二氢-5-羟基刺糖多孢菌素A、(6S)-5，6-二氢-6-羟基刺 糖多孢菌素A和(6R)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A
将三氟乙酸汞(1.12g，2.62mmol)悬浮于30ml THF：水，2∶1(V/V)。向该黄色悬浮液中加入化合物刺糖多孢菌素A(0.98g，1.34mmol)。然后将反应物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用7ml 1N氢氧化钠处理，再用2.5ml0.5M NaBH4的3M氢氧化钠。反应物变黑，并出现沉淀。使固体沉积至烧瓶底部，并滗析出液体进入包含50ml乙醚的分液漏斗。分层，用2×25ml乙醚萃取水层。合并乙醚萃取液，用30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用中压液体色谱(230-400m，SiO2，二氯甲烷∶甲醇，95∶5(V/V)纯化，得到：化合物a)(5S)-5，6-二氢-5-羟基刺糖多孢菌素A(349.7mg，收率为30.4％)：1H-NMR(CDCl3)d 6.80(1H，bs)，4.00(1H，m)，2.95(1H，m)0.68(1H，m)；partial 13C-NMR(CDCl3)d148.64，67.40，45.79，43.01 35.16(6S)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A和(6R)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A的混合物。化合物(6S)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A和(6R)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A通过HPLC(C-18涂覆，6m，100A包装；10％水的甲醇溶液作为流动相)分离，得到化合物b)(6S)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A(7.1mg，收率为1％)：1H-NMR(CDCl3)d 6.84(1H，bs)，3.48(1H，m)2.92(1H，m)0.85(1H，m)；13C-NMR(CDCl3)d 148.64，72.66，44.86，43.96，34.52和化合物c)(6R)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A(11.4mg，收率为1％)
1H-NMR(CDCl3)d 6.80(1H，bs)，4.11(1H，m)2.78(1H，m)1.40(1H，m)；13C-NMR(CDCl3)d 148.46，66.52，38.18，37.65，32.95.实施例F22(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-硫基甲氧基刺糖多孢菌素A
将化合物刺糖多孢菌素A(2.64g，3.61mmol)溶解于无水乙腈(含1％二乙基硫醚；30ml)。向该保持在室温下的溶液中加入二甲基(甲硫基)四氟硼酸锍(1.1g，5.61mmol)，将混合物进行声处理(50W超声清洁机)10分钟。加入无水乙酸钠粉末(2.5g，过量)，将混合物进行声处理1小时。用乙酸乙酯(50ml)和苯(100ml)稀释反应混合物。溶液依次用5％碳酸钾水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用硅胶闪式柱色谱纯化，再用制备性HPLC(C-18涂覆，6m，100A包装；8％水的甲醇溶液作为流动相)分离。纯馏分得到化合物(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-硫基甲氧基刺糖多孢菌素A(2.07mg，收率为68％)：
                       1H-NMR(CDCl3)d：6.69(1H，bs)，5.31(1H，dd：2.4，2.2Hz)，2.16(6H，2×CH3，s)，2.11(3H，CH3，s)，2.01(3H，CH3，s)；元素分析：C44H71NO12S计算值：C 63.06；H 8.54；N 1.67；实测值：C63.15；H 8.77；N1.76。实施例F23(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-甲基磺酰基刺糖多孢菌素A
将化合物(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-硫基甲氧基刺糖多孢菌素A(1.05g，1.25mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中。将该溶液冷却至0℃，在搅拌下，分批加入m-CPBA(50％，1.95g，5.6mmol)。40分钟后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物。溶液依次用10％亚硫酸氢钠水溶液(2次)、水(1次)和5％碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用闪式硅胶柱色谱(230-400m，SiO2/乙酸乙酯，再用10％乙醇的乙酸乙酯溶液洗脱)纯化，得到化合物(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-甲基磺酰基刺糖多孢菌素A(966mg，收率为89％)：IR(CHCl3)ν1740，1724，1662，1320，1135cm-1；1H-NMR(CDCl3)d：6.57(1H，bs)，5.52(1H，dd：4.5，4.0Hz)，2.78(3H，CH3，s)，2.17(6H，2×CH3，s)，1.98(3H，CH3，s).实施例F24(5R，6R)-6-溴-5-羟基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素A(1.33g，1.82mmol)溶解于DMSO(15ml)中。向其中加入水，使沉淀发生。在搅拌下加入浓硫酸(1.8mmol)。沉淀立即溶解。将溶液冷却至0℃，加入N-溴琥珀酰亚胺(322mg，1.8mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，将反应混合物倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙醚萃取混合物(3次)。合并有机萃取相，用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。残余物用反相HPLC(C-18Dynamax柱，20％水的甲醇溶液作为流动相)，得到化合物(5R，6R)-6-溴-5-羟基刺糖多孢菌素J(1.30g，收率为86％)，CI MS m/z 828(M+1)；1H-NMR(CDCl3)d：6.56(1H，bs)，4.24(2H，m：WH/2＝14Hz)，3.85(1H，dd：3.5，3.5Hz)，2.05(6H，2×CH3，s).实施例F25 5，6-二氢刺糖多孢菌素A 9-Psa
将化合物刺糖多孢菌素A 9-Psa(46.5mg，0.0856mmol)溶解于5ml甲苯中。向该溶液中加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(8.5mg，0.0092mmol)。抽空烧瓶上部空间并充入氮气三次。抽空并引入氢气三次。用气球保持烧瓶在氢气氛下，加热反应混合物至110-120℃。3.5小时后，将烧瓶冷却至室温，抽空氢气，用氮气替换。排出甲苯溶剂，用20ml乙醚代替。用3×20ml 1N盐酸萃取乙醚溶液，合并酸萃取液，用10ml4N氢氧化钠中和。用3×10ml乙醚萃取中和的悬浮液，合并乙醚萃取液，用20ml盐水洗涤，用碳酸钾干燥，真空浓缩。得到化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素A 9-Psa(29.5mg，收率为63％)，部分1H-NMR(CDC)d 6.84(1H，bs)，1.01(1H，m)，0.68(1H)。实施例F26 5，6-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa
用化合物刺糖多孢菌素A 17-Psa(270.8mg，0.458mmol)与32.8mg三(三苯基膦)氯化铑(I)作原料，用实施例F25的方法制备标题化合物。在蒸发出甲苯后，化合物直接用中压液体色谱(230-400m SiO2，二氯甲烷∶甲醇，95∶5(V/V))纯化，得到化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa(188.1mg，收率为69.2％)：部分1H-NMR(CDCl3)d6.84(1H，bs)，3.63(1H，m)，1.02(1H，m)，0.68(1H，m)；partial 13C-NMR(CDCl3)d 149.28，72.48，46.55，27.00.实施例F27 5，6-二氢刺糖多孢菌素J
用化合物刺糖多孢菌素J(1.00 g，1.39mmol)与91.3mg三(三苯基膦)氯化铑(I)和20ml甲苯作原料，用实施例F25的方法制备标题化合物，得到化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素J(0.70g，收率为70％)：部分1H-NMR(CDCl3)d 6.84(1H，bs)3.82(1H，dt)，1.01(1H，m)，0.69(1H，m).实施例F28 5，6-二氢刺糖多孢菌素H
在250ml的圆底烧瓶中，将化合物刺糖多孢菌素H(2.57g，3.58mmol)溶解于20ml的甲苯中。向该无色溶液中加入一种三(三苯基膦)氯化铑(I)(169.2mg，0.183mmol)的甲苯(5ml)溶液。烧瓶配有回流冷凝器，抽空烧瓶上部空间并充入氮气三次。抽空并引入氢气三次。用气球保持烧瓶在1atm氢气氛下，用油浴将反应混合物加热至110-120℃。10小时后，除去热源，抽空氢气，用氮气替换，进行三次。在氮气氛下，将烧瓶的内容物通过一个3″硅藻土柱进行热过滤。硅藻土用100ml升乙醚洗涤以洗脱残余的化合物。滤液用3×50ml1N盐酸萃取。合并酸萃取液，用25ml乙醚反萃，用50ml的4N氢氧化钠碱化。将沉淀的白色固体萃取进入乙醚中(2×25ml)，乙醚萃取相用25ml盐水溶液洗涤。乙醚溶液通过硅藻土塞过滤，真空蒸发。得到化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素H(2.24g，87.1％)。元素分析，C40H65NO10计算值：C 66.73；H 9.10；N 1.95；实测值：C 66.31；H9.01；N 2.02。元素分析：CI MS(m/z)721(M+1)。实施例F29 5，6-二氢刺糖多孢菌素A半戊二酸盐
将化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素A(232.2mg，0.316mmol)溶解于3ml丙酮中。向其中加入戊二酸(20.8mg，0.157mmol)的丙酮(3ml)溶液，将溶液在室温下搅拌过夜。真空去除溶剂，得到化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素A半戊二酸盐(250.8mg)。元素分析：C41H67NO10·1/2(C5H8O4)C 65.31；H8.94；N 1.75；实测值：C 65.14；H 8.78；N 1.87；mp.83-92℃。实施例F30 5，6-二氢刺糖多孢菌素B
氢化步骤A：将刺糖多孢菌素B(1.10g，1.53mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.05g，0.09mmol)的甲苯(15ml)溶液置于一种Parr装置中，将其保持在氢气氛及104-107℃下(45-50psi)2小时。在冷却至室温后，将混合物真空蒸发，残余物脱色(乙酸乙酯/炭)，过滤。将滤液真空蒸发，残余物用MPLC(SiO2，5∶95-10∶90甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.90g(82％)的5，6-二氢刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C40H65NO10计算值：C 66.73；H9.10；N 1.95；实测值：C 66.53；H 9.14；N 2.15。实施例F31化合物(5S，6R)-环氧-刺糖多孢菌素Q的合成
将刺糖多孢菌素Q(970mg，1.32mmol)溶解于二氯甲烷(150ml)中，将该溶液冷却至0℃，一次性加入m-CPBA(1.19g约50％的试剂，约3.45mmol)。在m-CPBA溶解后，立即将反应混合物置于冰箱中。40小时后，用10％亚硫酸氢钠的水溶液(2次)、水(1次)和5％碳酸氢钠水溶液(2次)萃取混合物。有机用无水碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。残余物用硅胶柱(230-400m，70g/乙酸乙酯)分离。色谱均化的馏分经真空浓缩得到一种白色固体(694mg)。在用无水乙醚结晶后，从该物质的溶液中沉淀出白色固体(88mg)。乙醚溶液经蒸发后，得到(5S，6R)-环氧-刺糖多孢菌素Q(606mg，61％)：61％)1H-NMR d 6.51(1H，bs)，4.73(1H，d：1.2Hz)，3.87(1H，dd：1.2，1.8Hz)，2.16(6H，bs 2×CH3)，1.31(3H，s，CH3)ppm.实施例F32(5S，6R)-5，6-二氢-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A(65％)和(5R，6S)- 5，6-二氢-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A(35％)的混合物
将刺糖多孢菌素A(3.26g，4.45mmol)溶解于丙酮(70ml)。加入水(30ml)，再加入N-甲基吗啉N-氧化物(645mg，5.5mmol)和四氧化锇(2.5％的2-甲基-2-丙醇溶液；160mg，0.015mmol)。1小时后，再加入另一份四氧化锇(300mg)。24小时后，将混合物与10％亚硫酸投钠水溶液(200ml)合并，并对其处理。粗产物用闪式硅胶柱(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到一种未分离的(5S，6R)-5，6-二氢-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A(65％)和(5R，6S)-5，6-二氢-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A(35％)的混合物(2.24g，66％)，为白色固体：1H NMR d6.71(s，1H)，3.93(m，0.65H)，3.88(m，0.35H)，2.11(s，6H).实施例F33 5，6-二氢刺糖多孢菌素B
将刺糖多孢菌素B(1.10g，1.53mmol)和三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.08g，0.09mmol)的甲苯(15ml)溶液置于氢气氛(45-50psi)及104-107℃下的Parr装置中。2小时后，过滤混合物，蒸发。将残余物溶解于乙醚中，并与炭混成浆液。将该浆液过滤，蒸发。用MPLC(5∶95甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.90g(82％)的5，6-二氢刺糖多孢菌素B白色粉末。元素分析：C40H65NO10计算值：C 66.73；H 9.10；N 1.95；实测值：C 66.53；H 9.14；N 2.15。实施例F34 5，6-二氢刺糖多孢菌素D
向100mlParr容器内的刺糖多孢菌素D(2.5g，3.4mmol)的无水乙醇(60ml)溶液中加入10％Pd/C和环己烯。将该悬浮液在120℃下加热48小时。冷却后，使反应混合物过滤通过硅藻土垫，真空浓缩，分别得到2.4g的5，6-二氢刺糖多孢菌素D和刺糖多孢菌素D的2∶1混合物。将残余物(200mg)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并冷却至0℃。向反应混合物中加入MCPBA(95mg，0.45mmol)，在25℃下搅拌16小时。用碳酸氢钠溶液使反应混合物停止反应，使其分层。水层用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并后的萃取液与10％碳酸氢钠水溶液搅拌3小时，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用C18柱上制备性HPLC纯化，用10％水(0.1％氢氧化铵)的甲醇溶液洗脱，得到化合物5，6-二氢刺糖多孢菌素D(10ml)。MS m/z 748.1H NMR(CDCl3，300MHz)6.85(1H，s)，4.82(1H，s)，4.65(1H，m)，4.42(1H，d)，4.20(1H，m)，0.95(3H，d).G部分用不同的糖代替Forosamine的修饰 实施例G1 17-O-(2-碘-2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌 素A 17-Psa
向刺糖多孢菌素A 17-Psa(105.4mg，0.18mmol)的乙腈(0.86ml)溶液中，加入3，4-二-O-乙酰基-6-脱氧-L-己烯糖(Aldrich，52μl，0.35mmol)，再加入N-碘琥珀酰亚胺(80.6mg，0.36mmol)将反应混合物在室温下搅拌19小时。黑色的混合物用二氯甲烷稀释，用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后再用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，在室温及减压下蒸发。产物用制备性HPLC纯化，用45∶45∶10/乙腈∶甲醇∶0.05％乙酸铵水溶液洗脱。得到无色玻璃样的17-O-(2-碘-2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(49mg，收率为29％)，FDMS，m/e(相对强度)930(M+-H，20)，929(30)，190(100)。实施例G2 17-O-(2-脱氧-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按照实施例G3的方法进行，原料为17-O-(2-碘-2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(271.2mg，0.34mmol)。得到折色玻璃样的17-O-(2-脱氧-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(187mg，收率为77％)，FDMS，m/e(相对强度)1432(20)，752(30)，720(M+，100)，206(50)。实施G3 17-O-(2-碘-2-脱氧-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向17-O-(2-碘-2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A17-Psa(107.8mg，0.12mmol)的甲醇(9ml)溶液中加入饱和氨的甲醇(2ml)溶液。将反应混合物盖住，在室温下搅拌19小时。然后，将混合物在室温及减压下蒸发。产物通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到无色玻璃样的17-O-(2-碘-2-脱氧-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(74mg，收率为75％)，FDMS，m/e(相对强度)848(MH+，20)，591(100)，189(65)，101(90)。实施例G4 17-O-(2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向17-O-(2-碘-2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A17-Psa(515.3mg，0.55mmol)的甲苯(85ml)溶液中加入三正丁基硅烷(780μl，2.85mmol)，再加入痕量的AIBN。将反应混合物加热回流30分钟，然后将其在1.5小时内冷却至室温。将混合物在室温及减压下蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到灰白色玻璃样的17-O-(2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(321.5mg，收率为73％)，FDMS，m/e(相对强度)808(M+-H，100)，190(55)，101(70)。实施例G5 3′-去甲氧基刺糖多孢菌素C
该反应按照下述实施例H1的方法进行，原料为3′-去甲氧基刺糖多孢菌素B(240mg，0.35mmol)。得到3′-去甲氧基刺糖多孢菌素C(126.1mg，收率为54％)，为浅黄色固体，FDMS，m/e(相对强度)676(40)，675(100)，674(M+，80)，673(35)。实施例G6 3′-去甲氧基-17-酮基刺糖多孢菌素A 17-Psa
该反应按照下述实施例E7的方法进行，原料为3′-去甲氧基刺糖多孢菌素A 17-Psa(809.8mg，1.4mmol)。得到无色玻璃样的3′-去甲氧基-17-酮基刺糖多孢菌素A-Psa(501.4mg，收率为64％)，FDMS，m/e(相对强度)559(M+，45)，558(100)，159(10)。实施例G7 17-O-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3，4.6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基) 刺糖多孢菌素A 17-Psa
将刺糖多孢菌素A 17-Psa(1.0g，1.7mmol)、2-甲基-(3，4，6-三-O-乙酰基-1，2-二脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-[2，1-d]-2-恶唑啉(Nakabayashi，S，；Warren，C.D.；Jeanloz，R.W.Carbohydr.Res.1986，150，C7)(0.56g，1.7mmol)和对甲苯磺酸吡啶翁(75mg，0.30mmol)的1，2-二氯乙烷(65ml)溶液在搅拌下加热回流48小时，然后，将其冷却至室温。加入饱和碳酸钠(2ml)，将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后用水(15ml)和二氯甲烷(30ml)稀释。分离水层，用二氯甲烷洗涤(30ml)，将这种洗涤液与有机层合并。合并后的有机萃取液用盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物用闪式硅胶(160ml)色谱纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，得到0.6g的粗糖基化产物。将其以三份200mg部分通过反相HPLC(Rainin microsorbC18柱，41.4mm(i.d.)×25cm(1))纯化，用10％水的甲醇溶液作为洗脱剂，得到151mg的17-O-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3，4.6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa。试样由1∶2乙酸乙酯/己烷重结晶成无色针状固体，mp 199-200℃；1H NMR(CDCl3)d 6.76(s，1H，H-13)，5.66(d，1H，NH)，5.18(dd，1H，H-3″)，5.02(t，1H，H-4″)，4.83(d，1H，H-1′)，4.62(m，1H，H-21)，4.60(d，J＝8.2，1H，H-1″)，4.28(m，1H，H-9)，4.14(m，2H，H-6″)，3.98(m，1H，H-2″).实施例G8 17-O-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
向17-O-(2-乙酰氨基-2-脱氧-b-D-吡喃葡萄糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(35mg，0.038mmol)的甲醇(5ml)溶液中一次性加入氢化钠(2mg)60％的矿物油分散液。在室温下搅拌形成的溶液25分钟。然后，用冰醋酸对其中和。蒸出溶剂，残余物用闪式硅胶(25ml)色谱纯化，使用12％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到无色泡沫状的17-O-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa(27mg)，
1H NMR(CDCl3)δ6.83(s，1H，H-13)，4.83(s，1H，H-1′)，4.63(m，1H，H-21)，4.58(d，1H，H-1″)，4.32(m，1H，H-9)；MS m/z 102(100)，189(75)，573(30)，794(M++H，12)。实施例G9 2-O-乙酰基-α-D-德糖氨基溴氢溴酸盐
在室温下，将二乙酰基德糖胺盐酸盐(Flynn，E.H，；Sigal，M.V.，Jr.；Wiley，P.F.；Gerzon，K.J.Am.Chem.Soc.1954，76，3120)(0.9g，3.05mmol)加至搅拌良好的由乙酸酐(0.75ml)和30％HBr的乙酸(3.75ml)溶液制备的溶液中。在室温下将该溶液搅拌1小时，然后在10分钟内，以4-5ml一次分批加入乙醚(45ml)，以沉淀出产物氢溴酸盐；其开始时为油状，但随着积累(scratch)和继续搅拌会固化。在氮气氛下，过滤易吸湿的氢溴酸盐，用乙醚(3×40ml)洗涤，然后，在30℃及减压(～30mm)下于旋转蒸发器上干燥，得到2-O-乙酰基-α-D-德糖氨基溴氢溴酸盐(1.1g)，为灰白色粉末。它可直接用于糖基化反应。1H NMR(CDCl3)δ6.67(d，1H，H-1)，4.92(dd，1H，H-2)，2.84(d，6H，N(CH3)2)，2.33(s，3H，CH3C＝O)，1.37(d，3H，H-6).实施例G10 17-O-(β-D-德糖氨基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
将2-O-乙酰基-α-D-德糖氨基溴氢溴酸盐(1.1g，3.0mmol)一次性地加至搅拌良好的刺糖多孢菌素A 17-Psa(0.5g，0.85mmol)和二甲基吡啶(0.26ml，2.2mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中。将该溶液加热至60-65℃，并保持在该温度下24小时，此后，将其冷却至25℃，并用0.5N的盐酸(5.2ml)处理。在25℃下继续搅拌该混合物10分钟。然后，用二氯甲烷(10ml)稀释。分离有机层，用水(5ml)、饱和碳酸氢钠(6ml)和盐水(5ml)洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后得到0.6g的残余物，将其用闪式硅胶(150ml)色谱纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，得到0.25g的17-O-(2-O-乙酰基-β-D-德糖氨基)刺糖多孢菌素A 17-Psa，为4β∶1α的异头物的混合物，为一种白色泡沫状固体。将其溶解于甲醇(7ml)中，并加入0.1M NaOMe的甲醇(1.5ml)溶液。在室温下将该溶液搅拌6小时，再加入乙酸(10μl)，将该溶液搅拌10分钟。蒸发出溶剂，得到200mg的17-O-(β-D-德糖氨基)刺糖多孢菌素A 17-Psa，为4β∶1α的异头物的混合物。该β-异头物(80mg，白色泡沫状固体)以三份通过反相HPLC(Rainin microsorb C18柱，41.4mm(i.d.)×25cm(1))分离，用45∶45∶10乙腈/甲醇/2％乙酸铵作为洗脱剂，1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H，H-13)，4.84(s，1H，H-1′)，4.66(m，1H，H-21)，4.36(d，J＝7.1，1H，H-1″)，4.30(m，1H，H-9)；Ms m/z 748(2)，329(30)，313(50)，218(45)，200(100)，189(15)，158(70)，147(20).实施例G11α-D-Forosaminyl溴氢溴酸盐
向1ml搅拌良好的、冷却的(～10℃)30％HBr的乙酸∶乙酸酐的5∶1(V/V)混合物中一次性加入D-Forosamine(Boeck，L.D.；Yao，R.C-F.EP专利0 375 316 A1(1990))(0.1g，0.63mmol)。将形成的溶液在冷却下搅拌10分钟，再在室温下搅拌1小时。然后在5分钟内，以每次1ml加入乙醚(7ml)。其开始时为油状，但随着积累(scratch)和继续搅拌会固化。在氮气氛下，通过过滤收集易吸湿的氢溴酸盐，用乙醚(4×10ml)洗涤，然后，在～30℃及减压下于旋转蒸发器上干燥，得到α-D-Forosaminyl溴氢溴酸盐(0.17g，收率为89％)，为灰白色粉末。1HNMR(CDCl3)δ6.60(s，1H，H-1)，4.22(m，1H，H-5)，2.94(d，3H，NCH3)，2.87(m，1H，H-4)，2.83(d，3H，NCH3)，2.30(m，4H，H-2，H-3)，1.68(d，3H，H-6).实施例G12 1″-表-刺糖多孢菌素A
在室温下迅速搅拌HgBr2(0.1g，0.28mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液10分钟(在此期间，～2/3的HgBr2溶解)。加入4A分子筛粉末(0.15g)和刺糖多孢菌素A 17-Psa(0.11mg，0.18mmol)，将该混合物搅拌10分钟，此后，在1小时内，向其中滴加α-D-Forosaminyl溴氢溴酸盐(0.17g，0.56mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。再搅拌3小时后，加入饱和碳酸钠(4ml)，将该混合物搅拌10分钟。使混合物通过硅藻土过滤，收集的固体用二氯甲烷(15ml)和水(5ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液的有机层分开，水层用二氯甲烷(15ml)洗涤。合并的有机萃取液再依次用10％KI的水溶液(2×4ml)、10％碳酸氢钠(5ml)和盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发得到0.15g的残余物，将其用闪式硅胶(40ml)纯化，使用4％的甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，得到澄清的糖基化产物(49ml)，为1″-表-刺糖多孢菌素A与刺糖多孢菌素A～3∶1的混合物。将该混合物溶解于乙腈(1.5ml)，通过HPLC(两个串联的分析用4.6mm(i.d.)×250mm(1)Apex phenyl柱，用40∶40∶20乙腈/甲醇/2％乙酸铵作为洗脱剂，流速为1.5ml/min.)分离异头物。制备30个40-50μl的注射器，每个包含约1.5mg的混合物。得到无色泡沫状的纯的1″-表-刺糖多孢菌素A：1H NMR(CDCl3)δ6.75(s，1H，H-13)，4.80(s，2H，H-1′，H-1″)，4.59(m，1H，H-21)，4.28(m，1H，H-9)；MS m/z 732 M++1，1)，189(25)，142(100).实施例G13 17-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa
在搅拌下将刺糖多孢菌素A 17-Psa(0.3g，0.5mmol)和HgBr2(90mg，0.25mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液(包含4A分子筛)加热至回流，通过蒸馏收集3ml的溶剂。在10分钟内，向该回流混合物中滴加2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基溴(0.48g，1.17mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液。收集更多的溶剂，并继续回流20小时。再加入溴(0.15g)和HgBr2(90mg)，继续回流5小时。然后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。收集的固体用二氯甲烷(20ml)洗涤，合并后的滤液与洗涤液依次用10％KI(2×10ml)、水(15ml)和盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发得到0.75g的残余物，将其用闪式硅胶(90ml)色谱纯化，使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，得到0.2g无色泡沫状的17-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)刺糖多孢菌素A 17-Psa：1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H，H-13)，5.20(m，1H，H-3″)，5.05(m，1H，H-4″)，4.86(d，1H，H-1′)，4.66(m，1H，H-21)，4.59(d，1H，H-1″)，4.30(m，1H，H-9)，4.14(m，2H，H-6″)； MS m/z 921(M++1，2)，331(100)，189(90).H部分糖苷配基、假糖苷配基和其它烷基化刺糖多孢菌素的生产 实施例H1从刺糖多孢菌素B合成刺糖多孢菌素C
在氮气氛下将刺糖多孢菌素B(1.00g，1.4mmol)的甲醇(45ml)溶液冷却至3℃。加入新制备的1M甲醇钠的甲醇溶液(7.1ml，7.1mmol)，再一次性加入固体碘(1.8g，7.1mmol)。将反应混合物在3℃下搅拌4.5小时(HPLC表明，反应完成80％)。然后，将反应混合物倒入5％硫代硫酸钠/稀氢氧化铵溶液中，用乙醚萃取。用盐水洗涤乙醚萃取液，用碳酸钾干燥，在室温及真空下蒸发。粗产物用反相HPLC(C18柱)纯化，用甲醇∶乙腈∶0.05％乙酸铵(45∶45∶10)洗脱，得到刺糖多孢菌素C(361mg)。该产物与天然生产的刺糖多孢菌素C相同(MS和1H NMR)。实施例H2刺糖多孢菌素D Ag
向刺糖多孢菌素D 9-Psa(132mg，0.24mmol)的水(5ml)悬浮液中，滴加1N的硫酸，使pH值为1.7，使混合物均匀。将该溶液加热至80℃，加热3.75小时，在此期间，从溶液中分离出一种油。将混合物冷却至室温，加入二氯甲烷以溶解油。分离水相，用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷相，用1N硫酸快速洗涤，用碳酸钾干燥，在室温下蒸发，得到一种浅黄色玻璃样固体(82.9mg)。该产物用闪式色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，得到刺糖多孢菌素D Ag(63.6mg，收率为63％)，为无色玻璃样固体。实施例H3 由刺糖多孢菌素A合成刺糖多孢菌素B
将刺糖多孢菌素A(5.0g，5.13mmol)和乙酸钠三水合物(4.68g，34.4mmol)的80％甲醇/水(125ml)的悬浮液在氮气氛下加热至47℃。通过一次性加入固体碘(1.75g，68.0mmol)使pH值从10降至8，混合物变为棕色。通过定期加入1N的氢氧化钠而使pH保持在8-9之间。将反应混合物加热2.75小时(在此期间，颜色消退为浅黄色)，然后将其冷却至室温。将溶液倒入水(250ml)与氢氧化铵(50ml)的溶液中，用乙醚萃取。乙醚萃取液用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。粗产物用反相C-18柱HPLC纯化，用甲醇∶乙腈∶∶0.05％乙酸铵(45∶45∶10)，得到刺糖多孢菌素B(2.52g)，它与天然生产的刺糖多孢菌素B试样相同(MS，1H NMR，13CNMR，IR和OR)。实施例H4 N-脱甲基刺糖多孢菌素J
该反应按照实施例H3的方法进行，原料为刺糖多孢菌素J(105.4mg，0.15mmol)；但是，萃取过程采用二氯甲烷而非乙醚。得到N-脱甲基刺糖多孢菌素J(57.3mg；54％)，为淡黄色玻璃状物。实施例H5 N-脱甲基刺糖多孢菌素L
该反应按照实施例H4的方法进行，原料为刺糖多孢菌素L(102.5mg，0.14mmol)，得到N-脱甲基刺糖多孢菌素L(66.5mg；66％)，为白色玻璃状物。实施例H6 N-脱甲基刺糖多孢菌素K
该反应按照实施例H4的方法进行，原料为刺糖多孢菌素K(101.5mg，0.14mmol)，得到N-脱甲基刺糖多孢菌素K(79.3mg；81％)，为白色玻璃状物。实施例H7 N-脱甲基刺糖多孢菌素D
将刺糖多孢菌素D(5.10g，6.84mmol)与乙酸钠(10.3mg，125mmol)的80％甲醇/水(500ml)的悬浮液加热至50℃，加热的同时鼓入氮气通过溶液，加热15分钟。(pH＝8.96)通过一次性加入固体碘(3.15g，12.4mmol)使pH值降至8，混合物变为棕色。通过定期加入1N的氢氧化钠而使pH保持在8-9之间。将反应混合物加热1.5小时(在此期间，颜色消退为浅黄色)，然后将其冷却至室温。向溶液中加入10％亚硫酸氢钠溶液(100ml)以中和未反应的碘。通过旋转蒸发，将反应物浓缩至总体积150ml，用3×100ml的乙酸乙酯萃取溶液。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水溶液洗涤(100ml)。用无水碳酸钾干燥乙酸乙酯溶液，用旋转蒸发器浓缩。得到5.0g黄色油。粗产物用快速色谱纯化(500ml硅胶，二氯甲烷∶甲醇，95∶5)，得到N-脱甲基刺糖多孢菌素D(3.79g，75.8％)：部分1H-NMR(CDCl3，300Mz)d 6.68(1H，bs)，5.50(1H，bs)，4.86(1H，s)，4.67(1H，m)，4.46(1H，bd)，4.30(1H，bd)，2.43(6H，s)，1.72(3H，s).实施例H8 N，N-二脱甲基刺糖多孢菌素K
该反应按照实施例H1的方法进行，原料为N-脱甲基刺糖多孢菌素K(891mg，1.27mmol)；但是，萃取过程采用乙酸乙酯而非乙醚。得到N，N-二脱甲基刺糖多孢菌素K(463.6mg)，为无色玻璃状物。实施例H9刺糖多孢菌素F 17-Psa
该化合物按照实施例H10制备刺糖多孢菌素E 17-Psa的方法进行，原料为35mg(0.049mmol)的刺糖多孢菌素F，得到刺糖多孢菌素F 17-Psa(24mg，88％)，为无色泡沫状物：
                        1H NMR(CDCl3)δ6.75(br s，1H，H-13)，5.83(d，1H，H-5)，5.75(dt，1H，H-6)，4.82(s，1H，H-1′)4.65(m，1H，H-21)，4.28(m，1H，H-9)，4.15(m，1H，H-17)，3.52(s，3H，4′-OCH3)，3.46(s，6H，2′，3′-OCH3)，1.25(d，3H，H-6′)；MS m/z 576(2).实施例H10刺糖多孢菌素E 17-假糖苷配基
一次性向搅拌良好的35mg刺糖多孢菌素E的水(0.7ml)的悬浮液中加入1N硫酸(0.1ml)。将形成的溶液加热至90-100℃，并保持该温度24小时。在此期间，假糖苷配基分离。然后，将混合物冷却至室温，粗产物用二氯甲烷萃取。有机萃取相用饮和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发，得到粗17-假糖苷配基；将其用硅胶色谱纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到26mg(92％)的刺糖多孢菌素E 17-假糖苷配基，为无色泡沫状物：1H NMR (CDCl3)δ6.74(br s，1H，H-13)，5.83(d，1H，H-5)，5.75(dt，1H，H-6)，4.81(s，1H，H-1′)4.72(m，1H，H-21)，4.28(m，1H，H-9)，3.52(s，3H，4′-OCH3)，3.46(s，6H，2′-，3′-OCH3)，1.13(d，3H，H-22)；MSm/z 576(2).I部分 脱氧鼠李糖衍生物 实施例I1 N-去甲基-2′-脱氧刺糖多孢菌素Q
将化合物2′-脱氧刺糖多孢菌素Q(940mg，1.31mmol)溶解于热的70％甲醇/30％pH9缓冲液(40ml)中。加入乙酸钠三水合物(1.3g，9.6mmol)，然后，将悬浮液加热至47℃。再加入碘固体(438mg，1.7mmol)。在47℃下搅拌4小时后，再加入碘固体(150.8mg，0.59mmol)。将混合物在47℃下继续搅拌4小时，然后将其冷却至室温，再搅拌12小时。将溶液倒入5％硫代硫酸钠中，用乙醚萃取。乙醚相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温下蒸发。残余物用硅胶柱色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到N-去甲基-2′-脱氧刺糖多孢菌素Q(462.7mg，收率为56％，基于回收的原料)，为浅粉色固体，FDMS m/z(相对强度)702(100)，159(10)。实施例I2 N-去甲基-3′-脱氧刺糖多孢菌素J
该反应按照实施例I1的方法进行，原料为3′-脱氧刺糖多孢菌素J(1.51g，2.16mmol)。得到化合物N-去甲基-3′-脱氧刺糖多孢菌素J(937.6mg，收率为63％)，为白色固体，FDMS m/e(相对强度)687(100)，159(10)。实施例I3 3′-脱氧刺糖多孢菌素J 17-Psa
将3′-脱氧刺糖多孢菌素J(257.2mg，0.37mmol)悬浮于1N硫酸(5ml)中，加热回流2.5小时。然后，将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。二氯甲烷相再用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温下蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到3′-脱氧刺糖多孢菌素J17-Psa(112mg，收率为54％)，FDMS m/e(相对强度)560(100)，159(16)。实施例I4 9-O-(1-四氢吡喃糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa(α和β异构体的混合 物)
将化合物刺糖多孢菌素A 9-Psa(106.6mg，0.20mmol)溶解于苯(10ml)中，加入二氢吡喃(21ml，0.23mmol)，再加入催化量的对甲苯磺酸。将混合物加热回流16小时。由于未观察到反应，再加入二氢吡喃(200ml)，将混合物与Dean/Stark阱(trap)一起再回流6小时，然后，将其冷却至室温。用二氯甲烷稀释混合物，用1N氢氧化钠洗涤。二氯甲烷相再用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温下蒸发。将残余物(105mg，大部分为刺糖多孢菌素A9-Psa)溶解于苯(10ml)中，加入二氢吡喃(200ml，2.2mmol)，再加入对甲苯磺酸(42.9mg，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，用乙醚稀释混合物，乙醚相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温下蒸发。残余物用硅胶chromatotron板进行色谱纯化(100％乙酸乙酯洗脱，再用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，再用100％甲醇洗脱)，得到9-O-(1-四氢吡喃糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa(α和β异构体的混合物)(116.8mg，收率为93％)；FDMS m/e(相对强度)628(100)，142(5)。实施例I5 3′-O-乙酰基刺糖多孢菌素J
将化合物刺糖多孢菌素J(207.9mg，0.29mmol)溶解于吡啶(2ml)中，加入乙酸酐(140ml，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后在室温下蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化(7％甲醇/二氯甲烷)，得到无色玻璃样的3′-O-乙酰基刺糖多孢菌素J(148.9mg，收率为68％)；FDMS m/e(相对强度)759(100)，283(4)，142(7)。实施例I6 2′-O-乙酰基刺糖多孢菌素H
该反应按照实施例I5所述方法进行，原料为化合物刺糖多孢菌素H(211.9mg，0.29mmol)，得到无色玻璃样的2′-O-乙酰基刺糖多孢菌素H(175.2mg，收率为80％)；FDMS m/e(相对强度)759(100)，142(6)。实施例I7 4′-O-乙酰基刺糖多孢菌素K
该反应按照实施例I5所述方法进行，原料为化合物刺糖多孢菌素K(207.0mg，0.29mmol)，得到白色玻璃样的4′-O-乙酰基刺糖多孢菌素K(204.9mg，收率为93％)；FDMS m/e(相对强度)759(100)。实施例I8 4′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素K
将刺糖多孢菌素K(201.9mg，0.28mmol)和咪唑(催化量)溶解于无水THF(2ml)中，在氮气氛及室温下搅拌。向溶液中加入氢化钠(50％矿物油；25mg，0.52mmol)，再加入二硫经碳(90ml，1.5mmol)，再加入甲基碘(90ml，1.44mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入乙酸(90ml)，将混合物倒入饱和碳酸氢钠中。然后，用二氯甲烷萃取该水溶液。二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在室温下蒸发，得到黄色玻璃样的4′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素K(218.1mg，收率为97％)，FDMS m/e(相对强度)808(100)。实施例I9 3′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素J
该反应按照实施例I8所述方法进行，原料为化合物刺糖多孢菌素J(207.1mg，0.29mmol)，得到黄色玻璃样的3′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素J(224.0mg，收率为96％)；FDMS m/z(相对强度)808(100)。实施例I10 2′-O-((S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素H
该反应按照实施例I8所述方法进行，原料为化合物刺糖多孢菌素H(204.0mg，0.28mmol)，得到黄色玻璃样的2′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素H(218.8mg，收率为97％)；FDMS m/z(相对强度)808(100)。实施例I11 2′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素Q
该反应按照实施例I8所述方法进行，原料为化合物刺糖多孢菌素Q(1.00g，1.4mmol)，得到黄色玻璃样的2′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素Q(1.13g，收率为98％)；FDMS m/z(相对强度)822(100)。实施例I12 3′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素L
将刺糖多孢菌素L(1.65g，2.2mmol))溶解于无水THF(50ml)中，并在氮气氛下在冰浴中冷却。向溶液中加入咪唑(21.2mg，0.3mmol)，再加入氢化钠(60％矿物油；105mg，2.6mmol)，再加入二硫经碳(700ml，11.64mmol)和甲基碘(700ml，11.1mmol)。在室温下搅拌1小时后，然后加入少量的氢化钠，继续搅拌1小时。将混合物倒入饱和氯化铵中。用二氯甲烷萃取该水溶液。二氯甲烷相，用碳酸钾干燥，在室温下蒸发，得到的3′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素L(1.86g，收率为100％)黄色固体，FDMS m/e(相对强度)821(100)，160(4)。实施例I13 4′-脱氧刺糖多孢菌素K
将化合物4′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素K(182.5mg，0.23mmol)溶解于甲苯(10ml)中。加入三丁基氢化锡(93ml，0.35mmol)和AIBN(催化量)，将溶液回流。2小时后，再加入三丁基氢化锡(100ml)，将混合物再回流12小时，并在室温下搅拌5小时。将溶剂蒸发至很少，残余物用硅胶柱(80％乙酸乙酯/己烷)色谱处理，得到无色玻璃样的4′-脱氧刺糖多孢菌素K(59.9mg，收率为37％)，FDMS m/e(相对强度)702(100)。实施例I14 3′-脱氧刺糖多孢菌素J
将化合物3′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素J(849.1mg，1.05mmol)溶解于无水甲苯(50ml)中。加入新制备的三丁基氢化锡(500ml，1.6mmol)和AIBN(10.2mg)，将混合物回流。8小时后，再加入AIBN(32.8mg)，将混合物再回流2小时。在5℃下搅拌48小时后，将溶剂蒸发至很少，残余物用硅胶柱(3.5％甲醇/二氯甲烷)色谱处理，得到无色玻璃样的3′-脱氧刺糖多孢菌素J(557.0mg，收率为76％)，FDMS m/z(相对强度)701(100)。实施例I15 2′-脱氧刺糖多孢菌素H
将化合物2′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素H(1.15g，1.4mmol)溶解于无水甲苯(50ml)中。加入新制备的三丁基氢化锡(750ml，2.8mmol)和AIBN(30mg)，将混合物回流。2.5小时后，再加入AIBN(20.5mg)，将混合物再回流5小时。在室温下搅拌11.5小时后，将溶剂蒸发至很少，残余物用硅胶柱(3.5％甲醇/二氯甲烷)色谱处理，得到无色玻璃样的2′-脱氧刺糖多孢菌素H(821.5mg，收率为84％)，FDMS m/z(相对强度)701(100)。实施例I1 6 2′-脱氧刺糖多孢菌素O
将化合物2′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素Q(1.08g，1.3mmol)溶解于无水甲苯(50ml)中。加入新制备的三丁基氢化锡(750ml，2.8mmol)和AIBN(47.5mg)，将混合物回流2.5小时，将其冷却至室温。20小时后，将溶剂蒸发，残余物用硅胶柱(3.5％甲醇/二氯甲烷)色谱处理，得到无色玻璃样的2′-脱氧刺糖多孢菌素Q(912.9mg，收率为98％)，FDMS m/z(相对强度)716(100)。实施例I17 3′-脱氧刺糖多孢菌素L
该反应按照实施例I16所述方法进行，原料为3′-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素L(1.85g，2.25mmol)，得到无色玻璃样的3′-脱氧刺糖多孢菌素L(1.16mg，收率为74％)，FDMS m/e(相对强度)716(100)。实施例I18 9-O-(α-L-3，4-二-O-乙酰基鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa
将刺糖多孢菌素A 9-Psa(1.56g，2.9mmol)和1-溴-2，3，4-三-O-乙酰基鼠李糖1(1.52g，4.3mmol)溶解于无水二氯甲烷(75ml)。加入四甲基脲(1.0ml，8.4mmol)，再加入三氟甲磺酸银(823.8mg，3.2mmol)，将反应烧瓶用薄片盖住。在室温及黑暗处搅拌24小时后，用硅藻土过滤反应混合物，硅藻土用二氯甲烷洗涤。收集滤液，并用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，在室温下蒸发。将残余物置于高真空中以产生浓稠的黄色油3.29g。将其用硅胶柱色谱(5％乙醇/二氯甲烷)纯化，得到无色玻璃样的9-O-(α-L-3，4-二-O-乙酰基鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa(259.6mg，收率为15％，基于回收的刺糖多孢菌素A 9-Psa)，IR(KBr，cm-1)3480.99(OH)，2938.92，1747.73，1661.89，1457.41，1373.49，1232.67，1164.19，1125.61，1042.66，988.64，902.80.FDMS m/z(相对强度)774(100)；元素分析：C42H63NO12计算值：C 65.18；H 8.20；N 1.81；实测值：C 64.94；H 8.28；N 1.97。实施例I19 3，4-二-O-乙基-6-脱氧-L-己烯糖
依次向300ml备有顶部搅拌器的圆底碱颈烧瓶中加入乙基碘(32ml，0.40mol)、3，4-二-O-乙酰基-6-脱氧-L-己烯糖(4.28g，0.20mol)、50％氢氧化钠水溶液(43ml，0.81mol)和DMSO(11.4ml，0.16mol)。开始搅拌，一次性加入四丁基硫酸氢铵(2.04g，0.006mol)。继续搅拌66小时。使混合物在水与乙醚间分层。水层用乙醚(20ml)萃取两次，再用1∶1乙醚-二氯甲烷(20ml)萃取。合并有机层，依次用水、稀硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠和碳酸钾干燥，减压浓缩。在蒸发期间，沉淀出白色固体。将混合物用戊烷稀释，过滤除去固体。减压下从滤液中除去溶剂，得到淡黄色油(3.2g，87％)，其足够均匀，无需纯化即可用于下一反应。1H NMR d6.32(dd，J＝6.1，0.6，1H)，4.78(dd，J＝6.1，1.2，1H)，1.36(d，J＝6.4，3H)，1.22(t，J＝7.0，6H).实施例I20 3，4-二-O-正丙基-6-脱氧-L-己烯糖
依次向300ml备有顶部搅拌器的圆底碱颈烧瓶中加入正丙基碘(39ml，0.40mol)、3，4-二-O-乙酰基-6-脱氧-L-己烯糖(4.28g，0.20mol)、50％氢氧化钠水溶液(43ml，0.81mol)和DMSO(11.4ml，0.16mol)。开始搅拌，一次性加入四丁基硫酸氢铵(2.04g，0.006mol)。将混合物在室温下搅拌17小时。使混合物在水与戊烷间分层。水层再用戊烷萃取。合并有机层，依次用水(3次)、稀硫代硫酸钠水溶液、稀碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。减压蒸出溶剂(先20托，再0.1托)，得到淡黄色油(4.0g，94％)，其无需纯化即可使用。1HNMR d6.31(dd，J＝6.1，1.4，1H)，4.78(dd，J＝6.1，2.4，1H)，1.60(m，4H)，1.37(d，J＝6.4，3H)，0.93(t，J＝6.3，3H)，0.94(t，J＝6.3，3H).实施例I21 3，4-二-O-异丙基-6-脱氧-L-己烯糖
依次向300ml备有顶部搅拌器的圆底碱颈烧瓶中加入异丙基碘(40ml，0.40mol)、3，4-二-O-乙酰基-6-脱氧-L-己烯糖(4.28g，0.20mol)、50％氢氧化钠水溶液(43ml，0.81mol)和DMSO(11.4ml，0.16mol)。开始搅拌，一次性加入四丁基硫酸氢铵(2.04g，0.006mol)。将混合物在室温下搅拌67小时，在回流温度下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，使混合物在水与戊烷间分层。水层再用戊烷萃取。合并有机层，依次用水(4次)、稀硫代硫酸钠水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。减压蒸出溶剂(先20托，再0.1托)，得到浅黄色油(1.2g，28％)，其无需纯化即可使用。1H NMR d6.29(dd，J＝6.1，1.4，1H)，4.70(dd，J＝6.1，2.4，1H)，1.35(d，J＝6.4，3H)，1.21(d，J＝6.4，3H)，1.18(d，J＝6.4，6H)，1.17(d，J＝6.4，3H).实施例I22 9-(2-脱氧-3-O，4-O-二正丙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9- 假糖苷配基和9-(2-脱氧-3-O，4-O-二正丙基-1-β-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素 A 9-假糖苷配基
按照实施例I29相同的方法处理下述物质：刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(544mg，1.00mmol)、二氯甲烷(4ml)、3，4-二-O-正丙基-6-脱氧-L-己烯糖(429mg，2.00mmol)和樟脑磺酸(279mg，1.20mmol)。粗产物用硅胶(80g)色谱处理(用3％甲醇的氯仿溶液作洗脱剂)，用反相柱(Kromasil′C18，SilicaODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和10％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到两种异头物，为白色泡沫状固体；(307mg，41％)1H NMR d4.85(br d，J＝2.9，1H)，0.94(t，J＝7.5，3H)，0.92(t，J＝7.5，3H)和β-异头物(80mg，10％)1H NMR d4.42(m，2H)，0.93(t，J＝7.3，3H)，0.92(t，J＝7.3，3H).实施例I23 9-(2-脱氧-3-O，4-O-二异丙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9- 假糖苷配基
按照实施例I29相同的方法处理下述物质：刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(543mg，1.00mmol)、二氯甲烷(4ml)、3，4-二-O-正丙基-6-脱氧-L-己烯糖(428mg，2.00mmol)和樟脑磺酸(279mg，1.20mmol)。粗产物用硅胶(100g)色谱处理(用乙酸乙酯作洗脱剂)，用反相柱(Kromasil′C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和10％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到一种白色粉末(306mg，40％)，1HNMR d 4.84(brd，J＝2.9，1H)，1.40-1.13(m，3H)。实施例I24 1-(O，O-二乙基二硫基磷酰基)-2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基鼠 李糖
将3，4-二-O-乙酰基-6-L-鼠李糖己烯糖(2.14g，10.0mmol)溶解于苯(20ml)中。在5分钟内，加入O，O-二乙基二硫基磷酸(1.96g，10.5mmol)的苯(10ml)溶液，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。再加入二硫基磷酸(0.10g，0.54mmol)，将混合物再搅拌20小时。用稀碳酸氢钠(2次)、水和盐水萃取混合物。混合物用硫酸钠和硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得到一种黄色油(4.03g，101％)。实施例I25 9-(2-脱氧-3-O，4-O-二乙酰基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9- 假糖苷配基
将粉末4埃分子筛(500mg)和AgF(685mg，5.40mmol)悬浮于乙腈(2ml)中。一次性加入1-(O，O-二乙基二硫基磷酰基)-2-脱氧-3，4-二-O-乙酰基鼠李糖(400mg，1.00mmol)的乙腈溶液。将形成的深绿棕色混合物在室温下搅拌6天。将混合物通过硅藻土过滤以除去黑色沉淀，蒸出溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯-乙醚的1∶1混合物(20ml)中。混合物依次用稀氢氧化钠水溶液(2次)、水(2次)和盐水洗涤。蒸出溶剂，残余物用反相柱(Kromasil′C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到一种无定形白色固体(36mg，9％)。1H NMR d4.85(br d，J＝2.9，1H)，2.08(s，3H)，2.01(s，3H)。实施例I26 9-(2H-5-R-乙酰氧基-5，6-二氢-6-S-甲基-2- α-吡喃基)-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基
将刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(272mg，0.500mmol)和3，4-二-O-乙酰基-6-脱氧-L-己烯糖(214m g，1.00mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中。加入4埃分子筛(40mg)和樟脑磺酸(128mg，0.55mmol)。18小时后，再加入樟脑磺酸(20mg，0.086mmol)，将混合物搅拌3天。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水-饱和碳酸氢钠水溶液-1.0N氢氧化钠的1∶1∶1的混合物洗涤。水层用二氯甲烷萃取(2次)，合并后的萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，得到一种黑色油。残余物用反相柱(Kromasil′C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和10％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到一种白色泡沫状固体(44mg，11％)，1HNMR d5.92-5.73(m，4H)，5.01(brs，1H)，2.09(s，3H)。实施例I27 5，6-二氢-9-(2-脱氧-3-O，4-O-二乙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢 菌素A 9-假糖苷配基
将9-(2-脱氧-3-O，4-O-二乙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(200mg，273mmol)和环己烷(0.40ml，3.95mmol)溶解于无水乙醇(4ml)中。小心地加入钯/炭(10％，20mg，19mmol)，将形成的混合物在回流温度下加热3小时。将混合物在室温下继续搅拌17小时。混合物用硅藻土过滤，在氮气流下蒸发。残余物用反相柱(Kromasil′C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和10％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到一种玻璃样固体(45mg，22％)，1H NMR d6.83(brs，1H)，缺5.9-5.7的2H多重峰。实施例I28 5，6-二氢-9-(2-脱氧-3-O，4-O-二正丙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多 孢菌素A 9-假糖苷配基
将环己烷(3.0ml，28.6mmol)和钯/炭(10％，43mg)加至无水乙醇(3ml)中。加入9-(2-脱氧-3-O，4-O-二正丙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(188mg，248mmol)的乙醇溶液，将混合物在回流温度下加热5.5小时。在1小时内再向反应混合物中加入钯/炭(38mg)，在4.5小时内再向反应混合物中加入钯/炭(67mg)。将混合物冷却，用硅藻土过滤，浓缩得到一种稠油。将残余物溶解于乙醚中，用浓碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水碳酸钾干燥，蒸发，得到一种浅灰色泡沫状固体。将该产物用反相柱(Kromasil′ C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用92％甲醇和8％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到一种白色无定形粉末(80mg，42％)，1H NMR d6.73(brs，1H)，在5.9-5.7有2H多峰。实施例I29 9-(2-脱氧-3-O，4-O-二乙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9-假 糖苷配基
将刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(136mg，0.250mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)中。依次一次性加入3，4-二-O-乙基-6-脱氧-L-己烯糖(93mg，0.50mmol)和樟脑磺酸(70mg，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯(5ml)稀释混合物。混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和1.0N氢氧化钠(2ml)与乙酸乙酯(10ml)间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发除去溶剂，残余物用反相柱(Kromasil′C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和10％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到一种无定形白色固体(74mg，40％)，1H NMR d4.84(brd，J＝2.9，1H)，1.20(t，J＝7.2，3H)。J部分  通过替换鼠李糖对假糖苷配基A2进行修饰 实施例J1 9-O-[(1′S，2′S，3′S)-2-甲基-4-(1′，2′-双-乙酰氧基-3′-羟基丁基)-5-羟 基-1，3-二氧戊环-2-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa在二氧戊环的2位和5位处的 混合物
向刺糖多孢菌素A 9-Psa(100.8mg，0.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1-溴-2，3，4-三-O-乙酰基鼠李糖1(67.9mg，0.19mmol)，再加入三氟甲基磺酸银(52.3mg，0.2mmol)，然后加入二异丙乙基胺(35μl，0.2mmol)。将反应混合物在暗处加热3.5小时。用二氯甲烷稀释，用水洗涤。再用盐水洗涤二氯甲烷相，用硫酸镁干燥，在室温及减压下蒸发。通过硅胶色谱使产物与未反应的原料分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到9-O-[(1′S，2′S，3′S)-2-甲基-4-(1′，2′-双-乙酰氧基-3′-羟基丁基)-5-羟基-1，3-二氧戊环-2-基]刺糖多孢菌素A9-Psa在二氧戊环的2位和5位处的混合物(75.2mg，收率为49％)，FDMS，m/e(相对强度)816(M+，70)，815(100)，585(10)。实施例J2 9-O-[(1′S，2′S，3′S)-2-甲基-4-(1′，2′，3′-三-羟基丁基)-5-羟基-1，3-二 氧戊环-2-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa在二氧戊环的2位和5位处的混合物
伴随气体释放，向9-O-[(1′S，2′S，3′S)-2-甲基-4-(1′，2′-双-乙酰氧基-3′-羟基丁基)-5-羟基-1，3-二氧戊环-2-基]刺糖多孢菌素A9-Psa在二氧戊环的2位和5位处的混合物(104.2mg，0.12mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入少量氢化钠(60％矿物油分散液)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，用二氯甲烷稀释混合物，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在室温及减压下蒸发。得到9-O-[(1′S，2′S，3′S)-2-甲基-4-(1′，2′，3′-三-羟基丁基)-5-羟基-1，3-二氧戊环-2-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa在二氧戊环的2位和5位处的混合物(44.2mg，收率为50％)，为米黄色固体，FDMS，m/e(相对强度)733(95)，732(M+，100)，543(10)。实施例J3 9-O-(2-甲氧基乙氧基甲基)刺糖多孢菌素A 9-Psa
向刺糖多孢菌素A 9-Psa(474.3mg，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(225μl，1.3mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(100μl，0.87mmol。将反应混合物加热回流24小时，然后在室温下搅拌2天。用二氯甲烷稀释混合物，用饱碳酸氢钠水溶液洗涤。二氯甲烷用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。通过硅胶色谱使产物与未反应的原料分离，用4％甲醇的二氯甲烷溶液一步洗脱。得到9-O-(2-甲氧基乙氧基甲基)刺糖多孢菌素A 9-Psa(226.5mg，收率为56％，基于回收的原料)，为无色玻璃样固体。FDMS，m/e(相对强度)632(M+，40)，631(100)。实施例J4 9-O-甲基刺糖多孢菌素A 9-Psa
向刺糖多孢菌素A 9-Psa(200.1mg，0.37mmol)的THF(2ml)溶液中，加入氢化钠(50％矿物油分散液，34.6mg，0.72mmol)，再加入碘甲烷(90μl，1.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物，在3.5小时内缓慢地进行蒸发。然后，用乙醚稀释混合物，用水洗涤。乙醚相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。通过硅胶色谱使产物与未反应的原料分离，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到9-O-甲基刺糖多孢菌素A 9-Psa(75.6mg，收率为37％，基于回收的原料)，为无色玻璃样固体。FDMS，m/e(相对强度)558(M+，60)，557(100)。实施例J5 9-O-[(2R，3S，4S，5R，9R)-2-甲基-3-乙酰氧基-4-二甲氨基-7-甲 基-1，6，8-三氧代[4.3.0]双环壬-7-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa
向刺糖多孢菌素A 9-Psa(564.5mg，1.04mmol)和1-溴-2，4-二-O-乙酰基mycaminose氢溴酸盐2(487.4mg，1.15mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中加入四甲基脲(358ml，3.0mmol)和三氟甲基磺酸银(298.4mg，1.16mmol)。在室温下及暗处搅拌反应混合物20小时。然后，用二氯甲烷稀释混合物，用1N氢氧化钠洗涤。二氯甲烷相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。通过硅胶色谱使产物与未反应的原料分离，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。得到9-O[(2R，3S，4S，5R，9R)-2-甲基-3-乙酰氧基-4-二甲氨基-7-甲基-1，6，8-三氧代[4.3.0]双环壬-7-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa(101.9mg，收率为13％，基于回收的原料)，为异构体的混合物。FDMS，m/e(相对强度)828(20)，800(M+-H，100)，759(20)，543(30)。实施例J6 9-O-乙酰基刺糖多孢菌素A 9-Psa
向刺糖多孢菌素A 9-Psa(167.3mg，0.31mmol)的氯仿溶液中，加入二异丙基乙基(220μl，1.26mmol)，再加入乙酰氯(220ml，3.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后，用二氯甲烷稀释混合物，用1N氢氧化钠洗涤，再用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。用硅胶色谱纯化产物，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到灰白色玻璃样的9-O-乙酰基刺糖多孢菌素A 9-Psa(110.6mg，收率为61％)。FDMS，m/e(相对强度)586(50)，585(M+，100)。实施例J7 9-O-乙酯基乙酰基刺糖多孢菌素A 9-Psa
该反应按照实施例J6所述的方法进行，原料为刺糖多孢菌素A 9-Psa(177mg，0.33mmol)和乙基丙二酰氯。得到灰白色玻璃样的9-O-乙酯基乙酰基刺糖多孢菌素A 9-Psa(124.4mg，收率为57％)。FDMS，m/e(相对强度)658(MH+，100)。实施例J8 9-O，N-二甲基刺糖多孢菌素A 9-Psa碘化物
向刺糖多孢菌素A 9-Psa(101.1mg，0.19mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入氧化银(II)(81.9mg，0.35mmol)和碘甲烷(35μl，0.56mmol)。在室温下及暗处搅拌反应混合物7天。然后，用乙醚稀释混合物，过滤。将沉淀溶解于水中，用乙醚洗涤。然后水用冷冻干燥，残余物与乙醚研制，在氮气流下干燥。得到9-O，N-二甲基刺糖多孢菌素A 9-Psa碘化物(13.5mg，收率为10％)，为茶色固体。FDMS，m/e(相对强度)761(10)，573(30)，572(M+，100)，188(25)。实施例J9 9-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素A 9-Psa
向刺糖多孢菌素A 9-Psa(205.5mg，0.38mmol)和咪唑结晶的无水THF(2ml)溶液中，加入氢化钠(50％矿物油分散液；33.8mg，0.7mmol)，再加入二硫化碳(90μl，1.5mmol)，再加入碘甲烷(90μl，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，再加入冰醋酸(90μl)。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸干燥，在室温及减压下蒸发。得到黄色玻璃样的9-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素A 9-Psa(230mg，收率为95％)，FDMS，m/e(相对强度)634(M+，60)，633(100)，142(50)。实施例J10 9-O-[(2R，3S，4S，5R，9R)-2-甲基-3-羟基-4-二甲氨基-7-甲基- 1，6，8-三氧代[4.3.0]双环壬-7-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa
该反应按照实施例J2所述方法进行，原料为9-O-[(2R，3S，4S，5R，9R)-2-甲基-3-乙酰氧基-4-二甲氨基-7-甲基-1，6，8-三氧代[4.3.0]双环壬-7-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa(40mg，0.05mmol)。得到9-O-[(2R，3S，4S，5R，9R)-2-甲基-3-羟基-4-二甲氨基-7-甲基-1，6，8-三氧代[4.3.0]双环壬-7-基]刺糖多孢菌素A 9-Psa(15.2mg，收率为40％).FDMS，m/e(相对强度)759(M+，100)，543(35)。实施例J119-O-间甲氧基苯甲酰基-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基
采用实施例J18相同的方法，只是立即加入吡咯烷吡啶(pyrrolidinopyridine)以及用乙醚代替乙酸乙酯。采用相同的色谱条件，得到一种无定形白色固体(110mg，收率为54％)，
1H NMR d7.61(dd，J＝7.7，0.9，1H)，7.54(t，J＝2，1H)7.34(t，J＝7.81H)，7.10(dd，J＝8.2，2.0)，3.86(s，3H).2Tatsuka，K.；Tanaka，A.；Fujimoto，K.；Kinoshita，M.；Umezawa，S.J.Am.Cchem.Soc.1977，99(17)，5826。实施例J12 9-O-对甲氧基苯甲酰基-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基
采用实施例J18相同的方法，只是立即加入吡咯烷吡啶(pyrrolidinopyridine)以及用乙醚代替乙酸乙酯。采用相同的色谱条件，得到一种无定形白色固体(110mg，收率为49％)，
1H NMR d7.98(d，J＝8.9，2H)，6.92(d，J＝8.9，2H)，3.87(s，3H).实施例J13 9-表-9-O-苯氧基乙酰基-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷 配基
将刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(544mg，1.00mmol)和三苯膦(525mg，2.00mmol)溶解于苯(5ml)中，将溶液冷却至4℃。在能保持温度维持在小于5℃的速度下滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.31ml，2.00mmol)，试剂的颜色在液滴间脱色。在保持温度在5-11℃下，搅拌混合物20分钟，然后在无冷却下搅拌60分钟。用水使反应停止，反应物用碳酸氢钠水溶液稀释，使混合物在乙酸乙酯与稀碳酸氢钠水溶液间分配。水层用乙酸乙酯(2次)萃取。合并后的有机层依次用稀碳酸氢钠水溶液(2次)和盐水洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥，蒸发以一种油性固体。将该固体溶解于乙醚中，用稀盐酸萃取(3次)。将乳性水层合并，并用乙醚萃取。水层的pH值用1.0氢氧化钠调节至约10，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并乙酸乙酯相，用盐水洗涤(2次)，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物用反相柱(Kromasil′C18，SilicaODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和10％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到一种白色无定形固体(0.54g，79％)，1H NMR d7.26(t，J＝8.4，2H)，6.95(t，J＝8.4，1H)，6.87(d，J＝8.4，2H)，5.35(br q，J＝6.0，1H)，4.58(s，2H).实施例J14 9-O-(2，3，5-三-O-甲基-α-L-呋喃核糖基)刺糖多孢菌素A 9 -Psa和9-O-(2，3，5-三-O-甲基-β-L-呋喃核糖基)刺糖多孢菌素A 9- Psa
按照实施例J18相同的方法，由刺糖多孢菌素A 9-Psa(0.33g，0.63mmol)、对甲苯磺酸吡啶翁(0.2g，0.8mmol)和O-(2，3，5-三-O-甲基-β-L-呋喃核糖基)三氯亚氨基乙酸酯(1.6g，4.75mmol)反应得到收率为84％的9-O-(2，3，5-三-O-甲基-α-L-呋喃核糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psaα∶β的9∶1混合物。α和β异头物通过HPLC(41.4mm(i.d.)×25cm(1))分离。首先洗脱出α-异头物，α异头物：100mg；无色泡沫状固体；
1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.06(s，1H，H-13)，5.10(d，J＝4.1，1H，H-1′)，4.66(m，1H，H-21)，4.47(dd，J＝10，2，1H，H-1″)，4.32(m，1H，H-9)； MS m/z 719(100).β异头物：11mg；无色泡沫状固体；1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ7.05(s，1H，H-13)，4.99(d，J＝1.2，1H，H-1′)，4.66(m，1H，H-21)，4.47(dd，J＝10，2，1H，H-1″)，4.32(m，1H，H-9)；MS m/z 719(100).实施例J15 9-O-(2，3，4，6-四-O-甲基-α-L-呋喃核糖基)刺糖多孢菌素A 9 -Psa和9-O-(2，3，4，6-四-O-甲基-β-L-呋喃核糖基)刺糖多孢菌素A 9 -Psa
按照实施例J18相同的方法，由刺糖多孢菌素A 9-Psa(0.4g，0.74mmol)、对甲苯磺酸吡啶翁(0.25g，1.0mmol)和O-(2，3，4，6-四-O-甲基-β-L-呋喃核糖基)三氯亚氨基乙酸酯(1.7g，4.49mmol)反应得到9-O-(2，3，4，6-四-O-甲基-α-L-呋喃核糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa α和β 1.9∶1异头物混合物(0.4g，收率为71％)。α和β异头物以两部分通过HPLC(C18键合硅胶(8μm)柱，41.4mm(i.d.)×25cm(1))分离，使用10％水(包含0.1％氢氧化铵)的甲醇溶液作为洗脱剂。首先洗脱出β-异头物，β异头物：18mg；无色泡沫状固体；1HNMR(CDCl3)δ6.74(s，1H，H-13)，4.63(m，1H，H-21)，4.42(m，2H，H-9，H-1″)，4.38(s，1H，H-1′)；MS m/z 762(100).α异头物：95mg；无色泡沫状固体；
1H NMR(CDCl3)δ6.75(s，1H，H-13)，4.93(d，J＝1.2，1H，H-1′)，4.63(m，1H，H-21)，4.42(d，J＝7.5，1H，H-1″)，4.34(m，1H，H-9)；MS m/z 762(100).实施例J16 9-O-(N-去甲基-N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-α-D- forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9-Psa和9-O-(N-去甲基-N- (2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9-Psa将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.7ml，3.6mmol)一次性加入冷(-40℃)的、搅拌良好的、N-去甲基-N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-1-O-(4-硝基苯甲酰基)-D-forosamine(6α∶1β的异头物)(0.7g，1.49mmol)和4埃分子筛(铅，8-12目，2.0g)于二氯甲烷(30ml)和乙醚(30ml)混合物中的悬浮液中。在20分钟内，使混合物升温至-10℃，然后保持反应温度为-10℃，在20分钟内滴加刺糖多孢菌素A 9-Psa(0.5g，0.92mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。在-10℃下搅拌4小时后，将所有混合物倒入搅拌良好的饱和碳酸氢钠水溶液(240ml)与冰(约100g)的混合物中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(2×75ml)。合并后的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤，再用盐水(75ml)洗涤，用硫酸镁干燥。经浓缩，得到1.1g的残余物。将残余物用闪式硅胶(175ml)色谱纯化，使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到0.6g(77％)的澄清的糖基化的9-O-(N-去甲基-N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-α-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9-Psa，为3∶1的α与β异头物的混合物，为无色泡沫状固体。将该混合物通过反相HPLC(C18键合硅胶(8μm)柱，41.4mm(i.d.)×25cm(1))分离，使用5％水(包含0.15％氢氧化铵)的甲醇溶液作为洗脱剂，得到每一种纯的异构体。首先洗脱出β-异头物，β异头物：140mg；无色泡沫状固体；1HNMR(CDCl3)δ6.77(s，1H，H-13)，4.74(m，3H，H-21，CCl3CH2O)，4.40(m，3H，H-9，H-1′，H-1″)，2.87 and 2.83(s，total 3H，4′-N(CH3)).α异头物：285mg；无色泡沫状固体；
                        1H NMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，4.75(m，4H，H-1′，H-21，CCl3CH2O)，4.43(d，1H，H-1″)，4.30(m，1H，H-9)，2.87 and 2.85(s，total 3H，4′-N(CH3)).实施例J1 7 9-O-(N-去甲基-β-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9- Psa
该化合物按照实施例J20所述方法制备，从100mg的9-O-(N-去甲基-N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9-Psa制得37mg的9-O-(N-去甲基-β-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9-Psa，为白色泡沫状固体：
1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H，H-13)，4.66(m，1H，H-21)，4.42(m，2H，H-1′，H-1″)，3.62(m，1H，H-9)，2.42(s，3H，NH(CH3))，2.23(s，6H，N(CH3)2)；MS m/z 671(M+H，10)，377(100)，357(95)，336(24).实施例J18 9-O-邻甲氧基苯甲酰刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基
将刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(163mg，0.300mmol)溶解于二氯甲烷(0.6ml)中。加入邻甲氧基苯甲酰基氯(56μl，0.38mmol)和三乙胺(53μl，0.38mmol)。3小时后，加入吡咯烷吡啶(3mg，0.02mmol)，继续搅拌15小时。使反应混合物在乙酸乙酯(5ml)与0.5N氢氧化钠水溶液(5ml)间分配。有机层依次用0.5N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用反相柱(Kromasil′C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)(用90％甲醇和10％水(含0.1％v/v浓氢氧化铵水溶液)作洗脱剂)纯化，得到白色无定形固体(110mg，收率为54％)；
1H NMR d7.76(dd，J＝8.0，1.8，1H)，7.47(t，J＝8.0，1H)，3.90(s，3H).实施例J19 9-O-(2，3，4-三-O-甲基-L-吡喃来苏糖基)刺糖多孢菌 素A9-Psa
在20分钟内，向包含4埃分子筛(0.8g)的、搅拌良好的、刺糖多孢菌素A 9-Psa(0.4g，0.74mmol)和对甲苯磺酸吡啶翁(0.25g，1.0mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中滴加O-(2，3，4-三-O-甲基-L-吡喃来苏糖基)三氯亚氨基乙酸酯(2.3g，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应混合物搅拌72小时，用硅藻土过滤，收集的固体用二氯甲烷(25ml)洗涤，合并滤液和洗液，用饱和碳酸钠对其洗涤(2次)，再用盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥。经浓缩，得到2.8g的残余物。将残余物用闪式硅胶(240ml)色谱纯化，使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到0.45g(85％)的澄清的偶合的9-O-(2，3，4-三-O-甲基-L-吡喃来苏糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa，为1.5∶1的β与α异头物的混合物。将该混合物以约150mg的三部分通过HPLC(41.4mm(i.d.)×25cm(1)反相C18柱)分离，使用10％水(包含0.15％氢氧化铵)的甲醇溶液作为洗脱剂。首先洗脱出β-异头物，β异头物：102mg；无色泡沫状固体；1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H，H-13)，4.68(m，1H，H-21)，4.55(d，J＝1.4，1H，H-1′)，4.44(d，J＝7.7，1H，H-1″)，4.38(m，1H，H-9)；MS m/z 435(2)，175(10)，142(30)，71(100).α异头物：60mg；无色泡沫状固体；
                      1H NMR(CDCl3)d 6.79(s，1H，H-13)，4.84(d，J＝2.9，1H，H-1′)，4.67(m，1H，H-21)，4.41(d，J＝7.3， 1H，H-1″)，4.31(m，1H，H-9)；MS m/z 435(2)，175(10)，142(50)，71(100).实施例J20 9-O-(N-去甲基-α-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9- Psa
将活性锌粉(0.4g)加至搅拌良好的9-O-(N-去甲基-N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-α-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9-Psa(0.1mg，0.12mmol)的THF(3ml)、甲醇(0.5ml)和1M乙酸铵的溶液中，将该混合物在室温下搅拌3天。通过过滤除去固体，用THF(5ml)洗涤。将合并后的滤液与洗液蒸发至干，将残余物吸收入二氯甲烷(30ml)中。该二氯甲烷溶液用饱和碳酸钠(5ml)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩得到66mg的残余物，将其用硅胶(20ml)色谱纯化，使用8％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂，得到42mg的9-O-(N-去甲基-α-D-forosaminyl)刺糖多孢菌素A 9-Psa，为白色泡沫状固体：1HNMR(CDCl3)δ6.76(s，1H，H-13)，4.78(d，J＝1.9，1H，H-1′)，4.66(m，1H，H-21)，4.41(d，J＝8.1，1H，H-1″)，4.28(m，1H，H-9)；MS m/z 671(M+H，12)，544(20)，377(44)，357(100)，336(40).K部分在A83543的三环部分的C9位置上假糖苷配基A2的修饰 实施例K1 9-表刺糖多孢菌素A 9-Psa
向9-酮基刺糖多孢菌素A 9-Psa(207.9mg，0.38mmol)的无水甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(23mg，0.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤。二氯甲烷相用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。产物通过以C18柱上制备性HPLC分离，用乙腈∶甲醇∶0.1％乙酸铵(35∶35∶30-40∶40∶20线性梯度洗脱，60分钟)，得到9-表刺糖多孢菌素A 9-Psa(57mg，收率为28％)，FDMS m/e(相对强度)1084(15)，544(M+，45)，543(100)和刺糖多孢菌素A 9-Psa(42mg，收率为20％)。实施例K2(9S)和(9R)-9-甲基刺糖多孢菌素A 9-Psa
向9-酮基刺糖多孢菌素A 9-Psa(336.8mg，0.62mmol)的无水甲醇(7ml)溶液中加入甲基氯化镁(3.0M；250μl，0.75mmol)。在加入grignard试剂过程中，将反应混合物加热至回流，然后在室温下搅拌1小时。再加入甲基氯化镁(500μl，1.5mmol)，再将反应混合物搅拌1小时。然后用乙醚稀释，用水洗涤。用硅藻土过滤乙醚相以除去镁盐，用盐水洗涤，用碳酸钾干燥，在室温及减压下蒸发。产物通过以C18柱上制备性HPLC分离，用乙腈∶甲醇∶0.1％乙酸铵(35∶35∶30-45∶45∶10线性梯度洗脱，60分钟)，得到(9S)-9-甲基刺糖多孢菌素A 9-Psa(93mg，收率为27％)，FDMS m/e(相对强度)558(M+，30)，557(100)和(9R)-9-甲基刺糖多孢菌素A 9-Psa(55mg，收率为16％)，FDMS m/e(相对强度)558(M+，40)，557(100)。实施例K3 9-脱氧刺糖多孢菌素A 9-Psa和9-脱氧-8，9-脱氢刺糖多 孢菌素A 9-Psa
向9-O-[(S-甲基)二硫基羰基]刺糖多孢菌素A 9-Psa(219.7mg，0.35mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入三丁基氢化锡(250ml，1.0mmol)和痕量的AIBN。将反应混合物加热回流20分钟，无明显的反应。再加入一些AIBN(痕量)，继续加热28小时。然后在室温下搅拌混合物4天，在室温及减压下蒸发出溶剂。产物首先用硅胶色谱纯化(用5％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂)，再通过C18柱上的制备性HPLC分离未反应的原料(用乙腈∶甲醇∶0.1％乙酸铵(40∶40∶20-45∶45∶10线性梯度洗脱，90分钟)，得到9-脱氧-8，9-脱氢刺糖多孢菌素A 9-Psa(8mg，收率为4％)，FDMS m/e(相对强度)526(M+，65)，525(100)；和9-脱氧刺糖多孢菌素A 9-Psa(34mg，收率为18％)，FDMS m/e(相对强度)528(M+，55)，527(100)，两者均为白色固体。实施例K4 9-O-甲基刺糖多孢菌素A Ag
该反应按照实施例2所述的方法进行，原料为刺糖多孢菌素A 9-Psa(188.8mg，0.34mmol)。得到9-O-甲基刺糖多孢菌素A Ag(126.9mg，收率为90％)，，为白色固体，FDMS m/e(相对强度)417(M+，40)，416(100)。实施例K5 9-脱氧-9-(N-吗啉基)刺糖多孢菌素A 9-Psa
向9-酮基刺糖多孢菌素A 9-Psa(154.4mg，0.28mmol)的无水甲醇(7ml)溶液中加入吗啉(244μl，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后加入氰硼氢化钠(84.5mg，1.3mmol)。继续在室温下搅拌混合物7小时，然后用乙醚稀释。乙醚相用水洗涤，再用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在室温及减压下蒸发。通过硅胶色谱从未反应的杂质中分离产物(用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，得到9-脱氧-9-(N-吗啉基)刺糖多孢菌素A 9-Psa(48.5mg，收率为28％)，为异构体的混合物，FDMS m/e(相对强度)614(30)，613(M+，50)，612(100)。实施例K6 9-脱氧刺糖多孢菌素A Ag
该反应按照实施例2所述的方法进行，原料为9-脱氧刺糖多孢菌素A9-Psa(355mg，0.63mmol)。得到9-脱氧刺糖多孢菌素A Ag(129.5mg，收率为53％)，为白色固体，FDMS m/e(相对强度)387(M+，45)，386(100)。实施例K7 9-酮基刺糖多孢菌素A 9-Psa
在氮气氛下将N-氯琥珀酰亚胺(1.4g，10.5mmol)悬浮于二氯甲烷(35ml)中，并冷却至-70℃。加入二甲硫(825μl，11.2mmol)，在-70℃下搅拌30分钟后，缓慢加入刺糖多孢菌素A 9-Psa(2.0g，3.7mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液。-70℃下搅拌2小时后，加入三乙胺(1.4ml，10mmol)，使反应混合物升温至室温。在室温下搅拌20小时后，在0℃下搅拌24小时，用二氯甲烷烯释溶液，用水洗涤。二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，在室温及真空下干燥。残余物用硅胶柱色谱纯化(7％甲醇/二氯甲烷)，得到白色玻璃样的9-酮基刺糖多孢菌素A 9-Psa(1.83g，收率为91％)，FDMS m/e(相对强度)541(100)。实施例K8 1″-α/β-9-O-苯氧乙酰基-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基
将刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(163mg，0.300mmol)和4-吡咯烷基吡啶(6mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。一次性加入苯氧乙酰氯(55ml，0.40mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入固体碳酸氢钠终止反应并在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂并将残余物进行反相柱色谱(Kromasil’C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)，用90％甲醇的水(含0.1％v/v浓氨水)溶液洗脱得到白色固体(108mg，53％)。1H NMR d(t，J1H NMR d(t，J＝8.4，2H)，6.95(t，J＝8.4，1H)，6.87(d，J＝8.4，2H)，4.85，(br s，0.5H)，4.61(s，2H)，4.42(br d，J＝7.8，0.5H).实施例K9 9-表-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基
将9-表-9-O-苯氧乙酰基-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(0.44g，0.65mmol)悬浮于甲醇(9ml)和水(1ml)的混合物中。向得到的浆液中加入碳酸钾(135mg，0.97mmol)。加入3ml 9∶1甲醇-水冲洗烧瓶侧壁。4小时后，将均相溶液在乙酸乙酯和1∶1水-饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将水相用乙酸乙酯提取，将合并的有机相依次用稀碳酸氢钠水溶液(2次)和盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂得到玻璃样固体(366mg，104％)。1H NMR d4.50(br q，J＝6.0，1H)。实施例K10 9-表-9-(2-O，3-O，4-O-三乙基-1-α-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基和9-表-9-(2-O，3-O，4-O-三乙基-1-β-鼠李糖基)-刺糖多孢菌 素A 9-假糖苷配基
将9-表刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基(340mg，0.625mmol)溶于二氯甲烷(6ml)。向该溶液中加入分子筛(4埃，420毫克)和吡啶甲磺酸盐(210mg，0.837mmol)。将混合物冷却至0℃并在保持该温度的条件下于10分钟内滴加1(α/β)-2-O，3-O，4-O-三乙基-1-β-鼠李糖基三氯亚氨基乙酸酯(1.23g，3.13mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌40分钟并在室温下搅拌18小时。将反应混合物在二氯甲烷和稀碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用稀碳酸氢钠水溶液、水(2次)和盐水洗涤。减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱(60g)，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。收集含有产物的馏份并减压蒸除溶剂。将残余物进行反相柱色谱(Kromasil’C18，Silica ODS，100埃，10m，球形，25cm×20mm)，用92％甲醇和8％的水(含0.1％v/v浓氨水)溶液洗脱，分别两种无定性白色固体状异头物；α-(142mg，29％)1H NMR d4.75(d，J＝1.4，1H)，1.32-1.15(m，22H)；β-(70mg，14％)1H NMR d4.31(br s，1H)，1.35-1.13(m，22H).L部分：通过形成刺糖多孢菌素二聚体进行修饰 实施例L1  二[(刺糖多孢菌素J-3’-O-)基]甲烷-[甲醛二(刺糖多孢菌素J-3’- O-)缩醛]
按照制备化合物3’-O，N-二(三氘代甲基)刺糖多孢菌素M所述的方法，用碳酸钾(3.0g)、四丁基硫酸氢铵(1.80g)、15％氢氧化钠水溶液(50ml)和二溴甲烷(4.5ml)，将刺糖多孢菌素J(0.93g，1.29mmol)和二溴甲烷反应。后处理后，将粗产物通过硅胶色谱纯化并通过HPLC(88∶12，甲醇/水)分离得到白色固体状甲醛二(刺糖多孢菌素J-3’-O-)缩醛(47毫克，5％)：ESIMS m/z 1448(M+1)。实施例L2 [S]R/S-二[(刺糖多孢菌素J-3’-O-)基]亚硫酸盐
将刺糖多孢菌素J(2.70g，3.76mmol)溶于干燥吡啶(10ml)。加入干燥二氯甲烷(4ml)。将混合物在氮气下搅拌并冷却至-78℃。缓慢加入亚硫酰氯(0.90ml，12.3mmol)。将混合物升至室温并搅拌20小时。经常规后处理和硅胶色谱(乙酸乙酯，然后是10％乙醇的乙酸乙酯溶液)得到白色固体状[S]R/S-二[(刺糖多孢菌素J-3’-O-)基]亚硫酸盐(1180毫克，42％)：ESIMS m/z 1482(M+1)。实施例L3 4″-N-1，5-戊二基桥接的刺糖多孢菌素B二聚体和4″-N，4″-N- (1，5-戊二基)刺糖多孢菌素B氢溴酸盐
所述化合物按照实施例C24的方法从1，5-二溴戊烷(38ml，64毫克，0.28mmol)，(i-Pr)2NEt(0.30ml，0.22g，1.7mmol)，刺糖多孢菌素B(0.40g，0.56mmol)和DMF(1.5ml)制备。经MPLC(0∶100至20∶80甲醇/二氯甲烷)得到0.07g(17％)白色粉末状4″-N-1，5-戊二基桥接的刺糖多孢菌素B二聚体[还回收到刺糖多孢菌素B，0.16g(40％)]：MS(M+H+&M+2H+/2)计算值：1504.0&752.5。实测值：1504.1&753.1；和4″-N，4″-N-(1，5-戊二基)刺糖多孢菌素B氢溴酸盐，0.17g(35％)：MS(M-Br-)计算值：786.5。实测值：786.5。M部分：在式I大环部分的2位上的修饰 实施例M1 2-乙基刺糖多孢菌素A
按照实施例M23中制备刺糖多孢菌素A的2-甲基类似物所述的方法，用碘乙烷(1.0g，6.4mmol)代替碘甲烷。经制备性反相色谱后，由1g刺糖多孢菌素A制得0.35g异构体纯的2-乙基刺糖多孢菌素A。元素分析，C43H69NO10计算值：C，67.96；H，9.15；N，1.84。实测值：C，67.65；H，9.01；N，1.96。实施例M2 2-乙氧羰基刺糖多孢菌素A
按照实施例M23中制备刺糖多孢菌素A的2-甲基类似物所述的方法，用氰甲酸乙酯(0.69g，6.98mmol)作为亲电试剂。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇：0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到0.14g 2-乙氧羰基刺糖多孢菌素A。元素分析，C44H69NO2计算值：C，65.72；H，8.65；N，1.74。实测值：C，65.77；H，8.38；N，1.79。实施例M3 2-甲硫基刺糖多孢菌素A
按照实施例M23中制备刺糖多孢菌素A的2-甲基类似物所述的方法，用二甲硫醚(0.66g，6.98mmol)作为亲电试剂在-70℃下反应。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇：0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到0.20g 2-乙氧羰基刺糖多孢菌素A。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.2(s，3H，S-CH3)。元素分析，C42H67NO10S计算值：C，64.83；H，8.68；N，1.80，S，4.1。实测值：C，65.18；H，10.43；N，1.76，S，3.66。实施例M4 2-溴刺糖多孢菌素A
按照实施例M23中制备刺糖多孢菌素A的2-甲基类似物所述的方法，用1，2-二溴四氟乙烷(0.9g，3.47mmol)作为亲电试剂在-70℃下反应。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到0.5g 2-溴刺糖多孢菌素A。元素分析，C41H64NO10Br计算值：C，60.73；H，7.95；N，1.72。实测值：C，62.14；H，7.93；N，1.79。实施例M5 2-(2’-羟基)乙基刺糖多孢菌素A的R和S异构体
按照实施例M23中制备刺糖多孢菌素A的2-甲基类似物所述的方法，用乙醛(0.19ml，3.47mmol)作为亲电试剂在-70℃下反应。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到2-(2’-羟基)乙基刺糖多孢菌素A的两种异构体(各0.25g)。异构体1：元素分析，C43H69NO11计算值：C，66.55；H，8.96；N，1.80。实测值：C，66.48；H，10.6；N，1.84。异构体2：元素分析，C43H69NO11计算值：C，66.55；H，8.96；N，1.80。实测值：C，65.82；H，10.07；N，1.72。实施例M6 2-苯硫基刺糖多孢菌素A
按照实施例M23中制备刺糖多孢菌素A的2-甲基类似物所述的方法，用二苯硫醚(1.52g，6.98mmol)作为亲电试剂在-70℃下反应。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到0.71g 2-苯硫基刺糖多孢菌素A。元素分析，C47H69NO10S计算值：C，67.19；H，8.28；N，1.67；S，3.81。实测值：C，67.12；H，9.51；N，1.65；S，3.34。实施例M7 2-甲酰基刺糖多孢菌素A
该化合物的制备与实施例M23类似，所不同的是用甲酸乙酯(0.56ml，6.98mmol)作为亲电试剂在-70℃下反应。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到0.5g 2-甲酰基刺糖多孢菌素A。元素分析，C42H66NO11计算值：C，66.37；H，8.75；N，1.84。实测值：C，63.77；H，8.46；N，1.88。实施例M8 2-甲亚磺酰基刺糖多孢菌素A，N-氧化物
将2-甲硫基刺糖多孢菌素A(1.0g，1.3mmol)的10ml无水甲醇溶液搅拌下冷却至0℃并分批加入间氯过苯甲酸(50％，0.67g，1.9mmol)。反应放热使温度上升至10℃。搅拌1小时后将反应混合物倒入10％盐酸中并用乙醚洗涤2次。将水层用碳酸氢钠碱化并减压浓缩成固体。将该固体与3×25ml乙醚和2×25ml乙酸乙酯一起研制。合并有机相并浓缩。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到0.36g浅黄色固体泡沫状2-甲亚磺酰基刺糖多孢菌素A，N-氧化物。元素分析，C42H67NO12S计算值：C，62.27；H，8.34；N，1.73；S，3.95.实测值：C，58.63；H，8.07；N，1.64；S，4.12。实施例M9 2-甲亚磺酰基刺糖多孢菌素A
将2-甲硫基刺糖多孢菌素A(0.5g，0.65mmol)的10ml无水甲醇溶液搅拌下冷却至-30℃。通过注射器向该溶液中加入5.5M间氯过苯甲酸的甲醇溶液(50％，0.67g，1.9mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入10％的盐酸。将溶液用旋转蒸发仪浓缩，然后将残余物溶于10ml10％的盐酸并用30ml乙醚洗涤2次。将水层用碳酸氢钠碱化并用乙醚/乙酸乙酯提取3次，干燥，用旋转蒸发仪浓缩得到0.45g油。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH/H2O梯度洗脱)得到0.36g 2-甲亚磺酰基刺糖多孢菌素A。元素分析，C42H67NO11S计算值：C，63.53；H，8.50；N，1.76；S，4.02。实测值：C，63.17；H，9.50；N，1.77；S，4.02。实施例M10 2-羟甲基刺糖多孢菌素A和2-N-哌啶甲基刺糖多孢菌素A
20℃下，将哌啶(0.06g，0.7mmol)加入到化合物2-甲酰基刺糖多孢菌素A(0.44g，0.6mmol)的25ml甲醇溶液中。15分钟后，将溶于冷却至0℃并分批加入氰基硼氢化钠(0.5g，0.9mmol)，保持温度在10℃以下。20分钟后，将反应液倒入冰/10％盐酸中并用乙醚洗涤2次。将水层用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层干燥并用旋转蒸发仪浓缩成油。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱)得到0.1g 2-羟甲基基刺糖多孢菌素A和0.1g 2-N-哌啶甲基刺糖多孢菌素A。对于2-羟甲基基刺糖多孢菌素A，元素分析，C42H67NO11计算值：C，66.19；H，8.86；N，1.84。实测值：C，64.95；H，8.65；N，1.83。对于2-N-哌啶甲基刺糖多孢菌素A，元素分析，C47H76N2O10计算值：C，68.08；H，9.24；N，3.38。实测值：C，67.89；H，9.31；N，3.13。实施例M11 2-(1-甲氧基-1-羟甲基)刺糖多孢菌素A
按照实施例M23所述的一般方法制备刺糖多孢菌素A的烯醇酯(4.1mmol)。在10分钟内向冷却(-70℃)的溶液中滴加甲酸乙酯(1.5g，20mmol)，然后将其缓慢升温至-30℃，任何将该溶液倒入搅拌中的、冷的(0℃)饱和氯化铵水溶液(75ml)和乙醚(75ml)中。分出有机层并用盐水洗涤，干燥并浓缩成油。经HPLC反相色谱(85-98％甲醇∶0.1％NH4OH)得到1.5g纯净半缩醛。元素分析，C43H69NO12计算值：C，65.21；H，8.78；N，1.77。实测值：C，65.16；H，8.65；N，1.83。实施例M12 2-苯硒基刺糖多孢菌素A
按照实施例M23中制备刺糖多孢菌素A的2-甲基类似物所述的方法，用苯硒酰氯(0.26g，1.37mmol)代替碘甲烷。经制备性反相色谱(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱)，由1g刺糖多孢菌素A制得2-苯硒基刺糖多孢菌素A的两种(R和S)异构体(0.19g和0.06g)。主要异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(m，2H)；7.25(m，3H)；4.05(br s，1H)。元素分析，C47H69NO10Se计算值：C，63.64；H，7.84；N，1.58。实测值：C，63.57；H，7.85；N，1.53。次要异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(m，2H)；7.25(m，3H)；6.82(brs，1H)；4.55(d，J＝4.2Hz，1H)。实施例M13(R和S)2-乙氧羰基甲基刺糖多孢菌素A
按照实施例M23所述的一般方法制备刺糖多孢菌素A的烯醇酯(1.37mmol)。于-60℃下加入溴乙酸乙酯(0.76g，4.5mmol)，将溶液缓慢升温至0℃。然后将溶液倒入饱和氯化铵溶液中并用2×50ml乙醚提取。将合并的有机相用50ml0.1N盐酸提取，然后将酸性水层用饱和碳酸氢钠碱化并再次用2×50ml乙醚提取。将合并的有机层干燥并浓缩得到1g油，将其进行反相色谱。用85-＞98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱得到2-乙氧羰基甲基刺糖多孢菌素A的两种异构体(0.17g，17％和0.13g，13％)。还回收到刺糖多孢菌素A(0.2g)。实施例M14 2-苯硒氧基刺糖多孢菌素A和2，3-脱氢刺糖多孢菌素A
将苯硒基刺糖多孢菌素A(主要异构体；0.20g，0.22mmol)的10ml干燥甲醇溶液在氮气下冷却至-60℃，磁力搅拌下于15分钟内分3份加入MCPBA(0.06g，约0.25mmol的57-85％纯的MCPBA)。将溶液在1小时内升至室温，然后用50ml乙醚稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用30ml1 N的盐酸提取。然后将酸性水层用饱和碳酸氢钠溶液碱化(pH9)并用2×25ml乙醚再提取。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩成油。色谱分离(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱)得到两种新物质。经鉴定，第1种物质(0.06g)为2-苯硒氧基刺糖多孢菌素A。第2种物质(0.02g)为2，3-脱氢刺糖多孢菌素A。然后将硒氧化物(0.4g，0.44mmol)加入10ml甲苯中并加热回流30分钟。冷却溶液并用乙醚稀释，然后用25ml1N盐酸洗涤。分出水层，用碳酸氢钠水溶液将pH调至9，再用2×50ml乙醚再提取。将合并的有机相干燥、浓缩并色谱分离(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱)得到0.10g 2，3-脱氢刺糖多孢菌素A。对于2-苯硒氧基刺糖多孢菌素A：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9-8.0(m，2H)；7.45(m，3H)；6.77(br s，1H)；(br d，J＝11Hz，1H)；5.05(br d，J＝11Hz，1H)；4.87(m，1H；4.75(s，1H)；4.4(d，J＝7Hz，1H)；4.18(m，1H).对于2，3-脱氢刺糖多孢菌素A：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85(br s，1H)；5.97(br d，J＝10Hz，1H)；5.82(br d，J＝10Hz，1H)；5.65(s，1H)；4.82(s，1H)；4.65(d，J＝7Hz，1H)；4.25-4.4(m，2H)；4.1(m，1H).；4.87(m，1H；4.75(s，1H)；4.4(d，J＝7Hz，1H)；4.18(m，1H).M.S.M+H 730.9.实施例M15 2-苯硒氧基刺糖多孢菌素A和2，3-脱氢刺糖多孢菌素A
将苯硒基刺糖多孢菌素A(次要异构体；0.22g，0.25mmol)的10ml干燥甲醇溶液在氮气下冷却至-60℃，磁力搅拌下于15分钟内分3份加入MCPBA(0.065g，约0.25mmol的57-85％纯的MCPBA)。将溶液在1小时内升至室温，然后用50ml乙醚稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用30ml1N的盐酸提取。然后将酸性水层用饱和碳酸氢钠溶液碱化(pH9)并用2×25ml乙醚再提取。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩成油。将该硒氧化物的一部分通过色谱纯化(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱)。元素分析，C47H69NO11Se计算值：C，62.51；H，7.70；N，1.55。实测值：C，62.13；H，7.73；N，1.64。将剩余的硒氧化物粗品(0.2g)在10ml苯中加热45分钟，然后冷却，浓缩并进行分配分离(C18，用85-98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱)得到0.07g黄色泡沫状2，3-脱氢刺糖多孢菌素A。该化合物在室温放置时分解。
                   NMR(300MHz，CDCl3)d 6.85(br s，1H)；5.97(brd，J＝10Hz，.1H)；5.82(brd，J＝10Hz，1H)；5.65(s，1H)；4.82(s，1H)；4.65(d，J＝7Hz，1H)；4.25-4.4(m，2H)；4.1(m，1H).：4.87(m，1H；4.75(s，1H)；4.4(d，J＝7Hz，1H)；4.18(m，1H).实施例M16刺糖多孢菌素A，叔丁基二甲基硅烷基缩酮
向冷的(-40℃)、磁力搅拌中的LDA(6.8mmol)的20ml THF溶液中加入2ml HMPA和1.0g(6.9mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。然后在2分钟内加入刺糖多孢菌素A(1.0g，1.36mmol)的2ml THF溶液，然后将溶液缓慢升温至0℃。将得到的溶液倒入50ml水和50ml乙醚中。分液，将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。经色谱分离(反相，85-98％甲醇/水梯度洗脱)得到0.55g纯净刺糖多孢菌素A，叔丁基二甲基硅烷基缩酮。
                   1H NMR(300MHz，CDCl3)：d6.78(br s，1H)；8.83(m，2H)；4.82(s，1H)；4.15-4.32(m，2H)；4.05(d，J＝6Hz，1H)；3.83(m，1H)；0.9(s，9H)；0.2(d，J＝11Hz，6H).元素分析，C47H79NO10Si计算值：C，66.71；H，9.41；N，1.66。实测值：C，66.54；H，9.50；N，1.64。实施例M17 2-氯-刺糖多孢菌素A
将刺糖多孢菌素A的TBS缩酮(0.1g，0.12mmol)的5ml干燥THF溶液在磁力搅拌下冷却至-78℃，一次性加入N-氯代琥珀酰亚胺(15mg，0.125mmol)。将溶液缓慢升至室温，然后在30ml乙醚和30ml盐水之间进行分配。将有机相干燥并浓缩成油，将其进行分配分离(反相，85-98％甲醇/水梯度洗脱)得到40mg 2-(R)-氯刺糖多孢菌素A。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68(s，1H；C2-H)。MS M+H 766。实施例M18 2-氟-刺糖多孢菌素A
将刺糖多孢菌素A的TBS缩酮(0.05g，0.06mmol)的5ml干燥THF溶液在磁力搅拌下冷却至-78℃，一次性加入XeF2(15mg，0.09mmol)。将溶液缓慢升至室温，然后浓缩成油并色谱分离(反相，85-98％甲醇/水梯度洗脱)得到18mg 2-氟刺糖多孢菌素A。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.12(d，J＝50Hz，1H；C2-H)。MS M+H 750。实施例M19 2-(二甲氨基)亚氨基甲基刺糖多孢菌素A
向2-(1-甲氧基-1-羟甲基)刺糖多孢菌素A(0.1g，0.13mmol)的3ml甲醇溶液中加入11mg(0.18mmol)N，N-二甲基肼。将该溶液在蒸汽浴上加热2小时，然后冷却并浓缩。将残余物进行色谱分离(反相，85-98％甲醇/水梯度洗脱)得到35mg腙。1H NMR(300Mhz，CDCl3)d 6.65(d，J＝7Hz，1H；C2-C H＝NNMe2)；4.1(dd，J＝7,4Hz，1H；C2-C H)；2.78(s，6H).M.S.M+H 802.8.实施例M20 2-羟基亚氨基甲基刺糖多孢菌素A
向2-(1-甲氧基-1-羟甲基)刺糖多孢菌素A(0.06g，0.08mmol)的3ml甲醇溶液中加入10mg(0.14mmol)盐酸羟胺。将该溶液在蒸汽浴上加热2小时，然后冷却并浓缩。将残余物加入乙醚中并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩得到0.05g肟的顺、反异构体混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55和6.95(双二重峰，J＝6Hz，1H；C2-CH＝NOH)；4.15和4.72(双二重峰，J＝6，4.5Hz，1H；C2-CH)。元素分析，C42H66N2O11计算值：C，65.09；H，8.58；N，3.61。实测值：C，65.10；H，8.86；N，1.57。实施例M212-氰基刺糖多孢菌素A
向2-(1-甲氧基-1-羟甲基)刺糖多孢菌素A(0.4g，0.5mmol)的5ml甲醇溶液中加入N，N-二甲基肼(0.05g，0.8mmol)，将溶液加热回流1小时，然后冷却并真空浓缩。将残余物加入1ml甲醇中并将其加入搅拌中的、冷的(-40℃)单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP，85％；0.5g，0.8mmol)的3ml甲醇溶液中。将溶液升至室温并继续搅拌过夜。将溶液倒入10ml饱和碳酸氢钠水溶液中，将产物用2×25ml乙醚提取。将有机溶液干燥并浓缩，然后进行色谱分离(反相，85-98％甲醇/水梯度洗脱)得到85mg 2-氰基刺糖多孢菌素A。MS M+H 757.5。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.43(d，J＝4.7Hz，1H；C2-CH)。元素分析，C42H64N2O10计算值：C，67.81；H，8.81；N，1.88。实测值：C，67.68；H，9.05；N，1.73。实施例M22 2-氰基-2-氟刺糖多孢菌素A
氮气及搅拌下，向25ml烧瓶内的4ml冷(-40℃)干燥THF溶液中加入丁基锂(0.1ml 1.6M的溶液，0.16mmol)和二异丙基胺(30μl，0.2mmol)。30分钟后，加入2-氰基刺糖多孢菌素A(0.105g，0.14mmol)的0.5ml干燥THF溶液。将溶液继续搅拌0.5小时，然后加入N-氟苯亚磺酰亚胺(NFSi；50mg，0.16mmol)。将溶液继续在-40℃下搅拌0.5小时，然后缓慢升温至0℃。然后将溶液倒入乙醚中并用盐水洗涤。干燥并浓缩得到浅黄色油，将其进行色谱分离(反相，85-98％甲醇/水梯度洗脱)得到35mg 2-氰基-2-氟刺糖多孢菌素A。MS M+H 775.6。实施例M23 2-甲基刺糖多孢菌素A异构体
在50ml3颈圆底烧瓶上装上氮气入口管、加液漏斗和温度计，加入15ml干燥THF。将溶液在磁力搅拌下冷却至-40℃。加入丁基锂(4.5ml 1.6M的己烷溶液，7.2mmol)，随后在2分钟内滴加二异丙基胺(1.0ml，7.2mmol)。加料结束后，将溶液冷却至-70℃并加入HMPA(1.2ml)，随后加入刺糖多孢菌素A(1.0g，1.37mmol)的3ml干燥THF溶液。将溶液在1小时内缓慢升温至-40℃，然后将其重新冷却至-70℃并滴加碘甲烷(1g，7mmol)的2mlTHF溶液，保持加料过程中的温度低于-60℃。然后移走冷却浴，将溶液缓慢升温至-10℃(约45分钟)。将溶液倒入冰水中，将有机产物用2×50ml乙醚提取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得到黄色胶状物。经制备性反相色谱(C18，85-＞98％甲醇∶0.1％NH4OH梯度洗脱)得到2-甲基刺糖多孢菌素A类似物的两种异构体(162.9mg和69.8mg)。分离出的其它物质为未反应的刺糖多孢菌素A。主要异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.79(brs，1H)，1.4(d，J＝10Hz，3H)。元素分析，C42H67NO10计算值：C，67.62；H，9.05；N，1.88。实测值：C，67.49；H，8.50；N，1.86。主要异构体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.71(br s，1H)，1.25(d，3H)。元素分析，C42H67NO10计算值：C，67.62；H，9.05；N，1.88。实测值：C，67.20；H，9.31；N，2.12。N部分 对式I化合物三环部分的修饰 实施例N1 5-羟基刺糖多孢菌素D，7-甲酰氧基刺糖多孢菌素D，7，8-脱 氢刺糖多孢菌素D和7，11-脱氢刺糖多孢菌素D
将刺糖多孢菌素D(7.5g，10mmol)溶于20ml二氧六环和40ml甲酸(90％)，将该溶液在磁力搅拌下冷却至-10℃并一次性加入SeO2(2.3g，2.1mmol)。将溶液在此温度下保持4小时，然后将其真空浓缩，保持溶液温度在0℃或0℃以下。将残余物加入乙醚(250ml)中并用100ml碳酸氢钠水溶液处理。将合并的层小心振摇，直至气体停止溢出，然后用硅藻土过滤并分液。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩得到半固体。用甲醇重结晶得到4.5g 5-和7-羟基刺糖多孢菌素D的甲酸酯混合物。用甲醇重结晶得到7-甲酰氧基刺糖多孢菌素D，mp184℃，M.S.M+H 790.8。将残余物加入(约2.5g)加入30mlTHF中并用0.5g LiOOH的10ml水溶液处理。将溶于在室温下磁力搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，将残余物进行色谱分离(反相，用85-98％甲醇/水梯度洗脱)。第1个主峰由5-和7-羟基刺糖多孢菌素D的混合物组成。用甲醇重结晶除去(少量)7-异构体得到1.4g纯净的5-羟基刺糖多孢菌素D，mp115℃。M.S.M+H 762.4。第2个主峰为7，8-脱氢刺糖多孢菌素D，mp150℃。M.S.M+H 744.4。元素分析，C42H65NO10计算值：C，67.81；H，8.81；N，1.88。实测值：C，67.60；H，8.81；N，1.88。经分离和鉴定，在7，8-脱氢异构体洗脱之前洗脱的次要峰为和7，11-脱氢刺糖多孢菌素D，mp160℃。M.S.M+H 744.7。元素分析，C42H65NO10计算值：C，67.81；H，8.81；N，1.88。实测值：C，67.68；H，9.05；N，1.73。实施例N2 7，11，12，5-二-脱氢刺糖多孢菌素D(X543351)
将刺糖多孢菌素D(3.5g，9mmol)溶于10ml二氧六环和20ml甲酸(90％)，将该溶液在磁力搅拌下冷却至-10℃并一次性加入SeO2(2.3g，2.1mmol)。将溶液在此温度下保持4小时，然后将其升至室温。继续搅拌过夜，然后将红色残余物加入乙醚(250ml)中并用100ml保护碳酸氢钠溶液处理。将合并的层小心振摇，直至气体停止溢出，然后用硅藻土过滤并分液。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物进行色谱分离(反相，用85％-98甲醇的0.1％氨水溶液梯度洗脱)。收集得到在320nm有1max的少量7，11，12，5-二-脱氢刺糖多孢菌素D的馏份(30mg)。M.S.M+H742.7。实施例N3 5-酮-6，7-脱氢刺糖多孢菌
将5-和7-羟基刺糖多孢菌素D异构体的混合物(0.6g，0.79mmol)溶于5ml二氯甲烷，将其在室温下与PDC(1.6mmol)一起搅拌。1小时后，将溶液在水和乙酸乙酯之间进行分配，分出有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物首先进行硅胶色谱，用乙醚洗脱以除去铬盐，然后通过反相柱(80-98％MeOH/H2O梯度洗脱)纯化得到60mg标题化合物，mp148℃。M.S.M+H 760.7。实施例N4 5-氟-6，7-脱氢刺糖多孢菌素D和7-氟刺糖多孢菌素D
将5-和7-羟基刺糖多孢菌素D异构体的混合物(1.0g，1.34mmol)在8ml二氯甲烷中的溶液进行磁力搅拌并在氮气下冷却至0℃。在5分钟内向该溶液中滴加DAST(0.32g，1.5当量)。30分钟后，将溶液倒入25ml碳酸氢盐水溶液中并将产物提取到30ml二氯甲烷中。将有机层干燥并浓缩，然后进行反相柱色谱(80-98％MeOH/H2O梯度洗脱)得到4种馏份。将第一种产物分离并用甲醇重结晶得到0.16g 5-氟-6，7-脱氢刺糖多孢菌素D，mp165℃。M.S.M+H峰值为764.7。洗脱的第二种馏份为7-氟刺糖多孢菌素DM.S.M+H峰值为760.8。其它馏份主要由不饱和(7，8-和7，11-脱氢)物质组成。实施例N5 5，6-二氢-6，7-脱氢刺糖多孢菌素D和5，6-二氧-7，1 1-脱氢刺糖多 孢菌素D
向0.2g(0.27mmol)7，8-脱氢刺糖多孢菌素D的5ml乙醇溶液中加入0.5ml环己烯和50mg(催化量)潮湿的Pd(OH)2/C。将溶液加热回流2小时，然后冷却，过滤并浓缩成油。色谱分离(反相柱，80-98％MeOH/H2O梯度洗脱)得到2种新产物。第1产物(40mg)为5，6-二氢-6，7-脱氢刺糖多孢菌素D，mp 166℃。NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0(d，J＝7Hz，3H；C-6甲基)。元素分析，C42H67NO10计算值：C，67.62；H，9.05；N，1.88。实测值：C，66.65；H，9.07；N，1.73。第2种产物(60mg)是5，6-二氢-7，11-脱氢刺糖多孢菌素D(mp 175℃)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(brs，1H)；4.9(s，1H)；4.63(m，1H)；4.42(d，J＝6Hz，1H)；4.15(m，1H)；1.67(d，J＝2Hz，3H；C-6烯丙基的甲基)。实施例18杀虫和杀螨虫实用性
该化合物对多种昆虫和螨具有活性。更具体地讲，该化合物对棉蚜(同翅目的一种)具有活性。同翅目的其它种类包括叶蝉、飞虱、梨黄木虱、苹木虱、蚧、粉虱、沫蝉以及各种其它宿主特异性的蚜虫。还观察到了抗温室蓟马(缨翅目的种)的活性。该化合物还具有抗亚热带粘虫(鳞翅目的一种)活性。该目的其它代表性种包括苹果蠹蛾、地老虎、衣服蛀虫、印度谷螟、卷叶蛾、美洲棉铃虫、欧洲玉米螟、卷心菜蠕虫、粉纹夜蛾、棉铃虫、袋蛾、东方天幕毛虫、草地网虫和草地粘虫。
该化合物可用来减少昆虫和螨虫的数量，并用于抑制昆虫或螨虫数量的方法，该方法包括将杀灭昆虫或螨虫有效量的上述实施例中的化合物应用到有昆虫或螨虫的部位。结果列于下表，其中使用下述缩写：
ALH指星叶蝉；
BAW指甜菜夜蛾；
CA指棉蚜虫；
NEM指花生根结线虫；
SCRW指南方南瓜十二星叶甲；
TBW指烟夜蛾；
TSSM指棉红蜘蛛；
GECR德国小蠊。
为了评估杀虫活性，将各试验化合物配成400ppm的溶液，然后用水稀释所述溶液以得到较低的浓度。通过将19.2ml 0.05％的Tween20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖月桂酸酯)水溶液与8mg 0.8ml丙酮/EtOH(9/1)中的化合物混合来制备400ppm溶液。
按如下所述检测抗星叶蝉(紫菀叶蝉)的活性。用400ppm和50ppm的浓度进行试验。用平扇(flat-fan)喷嘴，将0.4ml配制的物质喷在一盎司塑料杯中的棉芯上。要有足够的湿度以便蒸发。然后将5到10只二氧化碳麻醉的叶蝉放到各杯中。将杯盖上，在室温放置24小时。然后确定死亡率。
按如下所述检测抗甜菜夜蛾(甜菜夜蛾)的活性。用400ppm和50ppm的浓度进行试验。用5％非营养琼脂将常规目的的鳞翅目昆虫的人工食物稀释到一半的强度。将8ml的所述食物分散到一盎司的食物杯中。处理前一小时，将35到40个卵分散到食物的表面。然后通过平扇喷射器将配制的物质喷洒在杯中。在密封塑料杯前，空气干燥处理过的杯子。将杯子在室温放置6小时。然后以存活和死亡的幼虫总数和存活幼虫的大小为基础确定活性。
按照如下评估抗棉蚜虫(棉蚜)和棉红蜘蛛(棉红蜘蛛)的活性。使金南瓜植物生长到子叶阶段(约6到8天)。在应用试验物质前16到24小时，通过转移从原集落切下的侵染叶子来用棉蚜虫和棉红蜘蛛侵染植物。喷洒待试验的物质前，从南瓜植物上除去转移的叶子。用400ppm和50ppm的浓度进行试验。用自动喷洒器以17psi将试验物质喷洒到植物上。盖住这两种叶子表面直到喷洒完，然后使其干燥。在处理后3天确定各化合物的活性。以只用溶剂喷洒的植物上存在的螨/蚜虫为基础的百分比来说明活性。
按照如下方法评估抗花生根结线虫(沙生根结线虫)。将5个未处理的黄瓜种子放在一干净的一盎司杯的底部，加入20g干净的白沙子，喷洒杯子，同时在支座上旋转，使1.0ml的400ppm的溶液沉积在沙子上。向各杯中洒入含300-500个线虫的2.5-3.0ml的去离子水。将杯子在温度为76-85°F，湿度为50-60％的生长室中放置10到12天。10到12天后，倒置杯子并观察线虫的死亡率和黄瓜植物的损伤来评估杯子中的情况。
通过将含预定浓度的试验化合物的溶液加到含16g无菌土中的玉米核的杯中，来评估对南瓜十二星叶甲(十一星瓜叶甲)的活性。这样的土壤浓度为24ppm。在干燥1.5-2小时后，将5只第4龄期的南瓜十二星叶甲幼虫加到各杯中。在3到4天，通过将杯子倒空，然后观察土壤中的活甲虫来检测死亡率。
按照如下方法确定抗烟夜蛾(烟芽夜蛾)的活性。用5％非营养琼脂将常规目的的鳞翅目昆虫人工食物稀释到一半的强度。将8ml的该食物加到各一盎司的杯中。在处理前1小时，将18到20只卵放到食物表面。然后通过平扇喷嘴将配制的物质喷洒到杯中。用400ppm和50ppm的浓度进行试验。在用塑料帽密封前，将处理过的杯子空气干燥。然后以活的和死亡的幼虫总数以及活幼虫的大小来确定活性。
按照如下方法确定抗德国小蠊(德国小蠊)的活性。将8ml苜蓿基的绿昆虫食物分散到一盎司的食物杯中。然后通过平扇喷嘴将配制的物质喷洒到杯中。用400ppm和50ppm的浓度进行试验。将处理的杯子干燥24小时，然后用5个晚第三或早第四龄期的德国小蠊侵染。盖住杯子，然后在76-85℃的生长室中放置10天。以活和死昆虫的总数为基础计算活性。杀线虫实用性
按照标准技术实施本方法以用作杀线虫剂。总之，预期良好的杀线虫活性为1-10ibs/英亩。按照本文所述配制化合物。当配制成分散剂时，杀线虫剂通常用作用于生长植物周围的含水浸液或经灌溉系统以增加的方式施用。当作为颗粒应用时，可在种植前将杀线虫剂掺入到土壤中，或应用到种子行顶部的带中，或撒播然后掺入到土壤中，或侧方追肥到已生长的作物上。对下述化合物测得了如下活性：实施例号    昆虫      比率    死亡率(％)A1          TBW       400        100A1          TSSM      400        100A2          TBW       400        100A3          TBW       400        100A4          TBW       400        100A5          TBW       400        100A6          TBW       400        100A7          TBW       400        100A9          TBW       400        100A10         TBW       400        100A11         TBW       400        100A12         TBW       400        100A13a        TBW       400        100A13b        TBW       400        100A14         TBW       400        100A15         TBW       400        100A16         TBW       400        100A17         TBW       400        100A18         TBW       400        100A18         TSSM      400        100A19         TBW       400        100A20         TBW       400        100A21         TBW       400        100A22         TBW       400        100A22         TSSM      400        100A23         TBW       400        100A23         TSSM      400        100A24         TBW       400        100A24         TSSM      400        100A25         TBW       400        100A25         TSSM      400        100A26         TBW       400        100A26         TSSM      400        100A27         TBW       400        100A28         TBW       400        100A29            TBW           400            100A29            TSSM          400            100A30            TBW           400            100A31            TBW           400            100A32            TBW           400            90A33            TBW           400            100A34            TBW           400            100A35            TBW           400            100A36            TBW           400            100A37            TBW           400            100A38            TBW           400            100A38            TSSM          400            100A39            TBW           400            100A39            TSSM          400            100A40            TBW           400            100A41            TBW           400            100A42            TBW           400            100A43            TBW           400            100A44            TBW           400            100A45a           TBW           400            100A45c           TBW           400            100A45c           TSSM          400            100A45b           TBW           400            100A46            TBW           80             100A48            TBW           400            100A49a           TBW           400            80A49b           TBW           64             25A50            TBW           400            100A51            IntermedA52            TBW           400            100A53            TBW           400            100A53            TSSM          400            100A54            TBW           400            100A54            TSSM          400            100A55            TBW           400            100A55            TSSM          400            100A56            TBW           400            100A56            TSSM          400            100A57                TSSM            400              100A58a               TBW             400              100A58b               TBW             400              100A59                TBW             400              100A60a               TBW             400              100A60b               TBW             400              100A61                TBW             400              100A62                TBW             400              100A63                TBW             400              100A63                TSSM            400              100A64a               TBW             400              100A64b               TBW             400              100A65                TBW             400              100A66                TBW             400              100A66                TSSM            400              100A67                TBW             400              100A67                TSSM            400              100A68                TBW             400              100A69                TBW             400              100A70                TBW             400              100A71                TBW             400              100A72                TBW             400              100A73                TBW             400              100A74                TBW             400              100A75                TBW             64               100A76                TBW             400              100A77                TBW             400              100A78a               TBW             400              100A78b               TBW             400              100A78c               TBW             400              100A79                TBW             400              100A80a               GECR            400              20A80b               TBW             400              100A81                TBW             400              100A81                TSSM            400              100A85                TBW             400              100A85                TBW             400              100A87                TBW             400              100A88                CLH             400               20A89                TBW             400               100A91                IntermedB1                 TSSM            400               90B2                 TBW             100               100B3                 TSSM            200               40B4                 TSSM            100               50B5                 TSSM            100               65B6                 TBW             80                100B7                 CA              200               60B8                 TBW             400               100B9                 TBW             400               100B10                TBW             400               100B11                TBW             400               60B12                TSSM            400               90B12                TBW             400               100B13                TBW             400               100B14                TBW             400               100B15                TBW             400               100B16                TSSM            400               100B16                TBW             400               100B17                TBW             400               100B19                IntemedC1                 TBW             80                100C1                 TSSM            400               100C3                 TBW             400               100C3                 TSSM            400               100C4                 TBW             80                100C5                 TBW             400               100C6                 TBW             80                60C7                 TBW             80                100C7                 TSSM            40                97C8                 TSSM            200               50C9                 TBW             400               100C10                TBW             400               100C11                TBW             400               100C12                TBW             400               100C12                TSSM            400               100C13a            TBW            64            100C14             TBW            21            42C15             TBW            400           100C1S             TSSM           400           100C16             TBW            64            64C17             TBW            400           70C18             TBW            400           100C18             TSSM           400           100C19             TBW            400           100C19             TSSM           400           100C20             GECR           400           20C21a            TBW            400           100C21b            TSSM           400           100C22             TBW            400           100C22             TSSM           400           100C23             TBW            400           100C23             TSSM           400           100C24             TBW            400           100C25             TBW            400           100C26             TBW            400           100C27             TBW            400           100C28             TBW            64            100C29             TBW            400           80C30             TBW            64            22C31             TBW            400           100D1              TBW            80            33D2              TBW            80            90D4              TBW            400           100D4              TSSM           400           100D5              TBW            64            95D6              TBW            400           100D7              TBW            64            58D8              TBW            400           100D9              TBW            400           100D10             TBW            400           80D11             TBW            400           100D11             TSSM           400           90D12             TBW            400           100D13               GECR            400              40D14               TBW             400              100D15               TBW             400              100D15               TSSM            400              100D16               IntermedD17               BAW             400              60D18               TBW             400              100D19               TBW             400              80D20               TBW             400              100D21a              GECR            400              20D21b              TBW             400              100E1                ALH             400              100E2                GECR            400              20E4b               TBW             400              100E4b               TSSM            400              60E5                TBW             80               35E6                NEMA            400              100E7                TSSM            200              100E8                BAW             400              80F1                TBW             400              100F2                TBW             400              100F3                TBW             400              100F3                TSSM            64               24F4                TBW             64               24F5a               TBW             400              100F5b               TBW             400              100F7                TBW             64               100F7                TSSM            400              100F8a               TBW             400              100F8a               TSSM            400              90F8b               TBW             400              100F9a               TBW             400              100F9a               TSSM            400              90F9b               TBW             400              100F9b               TSSM            400              90F10               IntemedF11               IntermedF12a              BAW             56               80F12b               TBW            400              100F13a               TBW            400              100F13a               TSSM           400              100F13b               TBW            400              100F14                TBW            400              100F15a               TBW            400              100F15b               TBW            400              60F16                TBW            400              100F17                TBW            400              60F18                TBW            400              100F19                TBW            400              100F20                TBW            400              100F21a               TBW            400              100F22                TBW            400              100F23                TBW            400              100F24                TBW            400              100F25                TBW            400              100F26                BAW            400              100F27                TBW            400              100F28                TBW            400              100F29                TBW            400              100F29                TSSM           400              100F30                TBW            400              100F30                TSSM           400              100F31                TBW            400              100G1                 IntermedG2                 TSSM           200              20G4                 IntermedG5                 TBW            400              100G6                 IntermedH1                 TBW            400              100H1                 TSSM           400              100H2                 IntermedH3                 TBW            400              100H3                 TSSM           400              100H4                 TBW            400              100H5                 TBW            400              100H6                 TBW            400              100H6             TSSM             400               100H7             TBW              400               100H8             TBW              400               100H8             TSSM             400               100I1             TBW              400               100I1             TSSM             400               100I2             TBW              400               100I2             TSSM             400               100I3             TBW              400               100I3             TSSM             400               90I4             TBW              400               100I4             TSSM             400               80I5             TBW              400               100I5             TSSM             400               100I6             TBW              400               100I6             TSSM             400               80I7             TBW              400               100I7             TSSM             400               100I8             TBW              400               100I8             TSSM             400               100I9             TBW              400               100I10            TBW              400               100I11            IntermedI12            IntermedI13            TBW              400               100I13            TSSM             400               100I14            TBW              400               100I14            TSSM             400               100I15            TBW              400               100I16            TBW              400               100I17            TBW              400               100I18            BAW              400               80J1             BAW              400               80J2             TBW              400               40J3             TBW              400               100J4             TBW              400               100J6             GECR             200               20J7              GECR            200           20K1              TSSM            400           100K2a             CA              400           50K2b             TBW             64            15K5              CPH             400           100实施例19实施例17的刺糖多孢菌素衍生物 控制厩螫蝇(厩螫蝇)和黑丽蝇(丽蝇)
试验方法如下。
将待评估的化合物溶于1份丙酮/1份乙醇中以得到浓度为5000ppm的化合物储备液；将该溶液在声处理器上振荡15分钟。将储备液分成等分放在15ml试验试管中，然后加入牛血清以得到试验化合物的所需稀释度。将牙芯放入各试验试管中，然后使血清饱和所述芯。
为了进行丽蝇试验，将约20个丽蝇幼虫放在饱和牙芯的顶部中心，然后将试验试管用棉花塞住。在27℃和70％的湿度下保温24和48小时。然后计数幼虫死亡率，并计数载体对照的死亡率，以确定抗丽蝇的效力百分比。
为了进行厩螫蝇成虫试验，将饱和的芯放在平皿中的滤纸上，将约10个冷藏过的饥饿厩螫蝇放在平皿底部的中央。盖上平皿，然后在27℃和60％的相对湿度下保温48小时，计数载体对照的死亡率，以确定抗厩螫蝇成虫的效力百分比。
结果如下。Spiosoids的动物试验数据
专利实施例号 以100ppm杀死的ASF的百分比 以10ppm杀死的ASF的百分比 以100ppm杀死的LBF的百分比 以10ppm杀死的LBF的百分比
A2
A3  100％
A5  100％
A6  100％
A7  100％
A9  100％
A10  100％
A11  100％
A12  100％
A13a  100％
A13b  100％
A14  100％
A15  100％
A17  100％
A18  100％
A19  100％
A20  100％
A22  100％
A23  100％
A26  100％
A27  100％
A28  100％
A29  100％
A30  100％
A31，I17  100％
A32  100％
A33  100％
A34  100％
A36  100％
A37  100％
A40  100％
A46  100％  100％
A47  ＜50％
A48  100％ ＜50％
A49b  ＜50％
A50  100％
A52  100％
A53  100％
A54  100％
A55  100％
A56  100％
A57  100％
A58a  100％
A58b  100％
A59  100％
A60a  100％
A60b  100％
A61  80％
A62  100％
A63  100％
A64a  100％
A64b  100％
A66  100％
A67  100％
A68  100％
A69  100％
A70  100％
A71  100％
A72  100％
A73  ＜50％
A74  ＜50％
A76  100％
A77  100％
A78a  100％
A78b  100％
A78c  100％
A79  100％
A80a  100％
A80b  ＜50％
A81  100％
A86，A90  ＜50％
A87  100％
A88  ＜50％
A89  100％
A91  ＜50％
B1  90％  ＜50％ 100％
B2  60％ ＜50％
B3  ＜50％ ＜50％
B4  ＜50％ ＜50％
B5  ＜50％ ＜50％
B6  ＜50％ 75％
B7  ＜50％ ＜50％
B8  100％  80％
B9  80％ 100％
B10  ＜50％ ＜50％
B11  ＜50％ ＜50％
B12  ＜50％
B13  80％
B14  ＜50％  ＜50％
B15  100％  ＜50％
B16  90％  50％
B17  100％
B18  90％
B19   ＜50％
C1，C13b   100％ 80％ 100％ ＜50％
C2   60％ ＜50％ ＜50％ ＜50％
C3   100％ 100％ 100％ 100％
C4   100％ 100％ ＜50％ ＜50％
C5   100％ ＜50％ 100％ ＜50％
C6 90％ 100％
C9 90％
C10   100％
C11   100％ 90％
C16   ＜50％
C17   70％
C19   100％
C20   ＜50％
C21a   100％
C21b   90％
C22   ＜50％
C23   100％
C24   100％
C25   100％
C26   100％
C27   100％
C28   60％
C29   100％
C30   ＜50％
C31   100％
D1 ＜50％ ＜50％
D2 100％ ＜50％
D3   100％ ＜50％
D4 100％
D5   100％
D6   100％
D7   100％
D8   100％
D9a   ＜50％
D9b   100％
D10   ＜50％
D12 100％ 100％
D13   ＜50％
D17   70％
D18   100％
E1   90％ ＜50％
E2，E3c ＜50％ ＜50％
E3a ＜50％
E3b ＜50％
E4 ＜50％
E7   80％ ＜50％
E8 ＜50％ ＜50％
F1 60％ 90％
F2 ＜50％ ＜50％
F3 ＜50％ ＜50％
F4 ＜50％ ＜50％
F5a 90％ ＜50％
F5b 60％ ＜50％
F6 ＜50％
F7 100％   100％
F8b 100％ 100％
F8a 100％ 90％
F9b 100％   100％
F12a   ＜50％
F12b   100％
F13a   100％
F13b   100％
F14   100％
F16   100％
F17   100％
F18   100％
F19   100％
F22   100％
F23   100％
F24   100％
F26   ＜50％
F27   100％
F28   100％
F29   100％
F30   100％
G1   100％ ＜50％ ＜50％
G4 ＜50％
G5   100％
G6   ＜50％
H1   100％ 100％ 100％
H2 ＜50％
H3   100％ 100％ 100％
H4   100％ 100％
H5    100％ 100％
H6 100％ 100％
H7    100％ 100％ 100％ 100％
H8 100％
I1    100％
I2    100％
I3  ＜50％
I5 100％
I6 100％
I7 100％
I9    100％
I11    100％
I14 100％
I15 100％ 100％
I16 100％
J1 90％ 100％
J2 ＜50％
J3 ＜50％
J4    100％
J5 ＜50％
J6 ＜50％ ＜50％
J7 ＜50％ ＜50％
J10 ＜50％
K1  ＜50％
K2a  ＜50％
K2b  ＜50％
K3b  ＜50％
K4    90％
K5 ＜50％
K6  ＜50％
K7 ＜50％ ＜50％

Claims (3)

1.选自下面A、B和C三组化合物的刺糖多孢菌素化合物，其中A组包括3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；3′-O-乙基刺糖多孢菌素J；3′-O-乙基刺糖多孢菌素K；3′-O-乙基刺糖多孢菌素L；3′-O-正丁基刺糖多孢菌素J；3′-O-异丁酰基刺糖多孢菌素J；5，6-二氢-3′-O-乙基刺糖多孢菌素J；5，6-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；5，6-二氢-3′-O-正丁基刺糖多孢菌素J；3′-O-乙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐；3′-O-五氘代乙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐；5，6，-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐；3′-O-乙基刺糖多孢菌素L半戊二酸盐；3′-O-五氘代乙基基刺糖多孢菌素J；3′-O-异丙基刺糖多孢菌素J；3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；3′-O-正丙基刺糖多孢菌素L；5，6-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J柠檬酸盐；3′-O-正丙基刺糖多孢菌素L柠檬酸盐；5，6-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J柠檬酸盐；5，6-二氢-3′-O-异丙基刺糖多孢菌素J；3′-O-乙基-N-甲酰基刺糖多孢菌素M；3′-O-乙基刺糖多孢菌素M；5，6-二氢-3′-表-N-甲酰基-3′-丙基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-表-3′-丙基刺糖多孢菌素J；
(14S)-13，14-二氢-3′-O-乙基刺糖多孢菌素M；
(14S)-13，14-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；
(1R/S，15R，21S)-15-脱氧-1，15-氧杂-3′-O-正丙基-1，21-断刺糖多孢菌素J1-半缩醛；
(15R)-15-脱氧-15-羟基-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；
(14S)-5，6，13，14-四氢-3 ′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；
3′-O-丙基刺糖多孢菌素L；
3′-O-丙基刺糖多孢菌素J；
3′-O-乙基刺糖多孢菌素L；
3′-O-丙基刺糖多孢菌素Q；
B组包括：
4″-羟基刺糖多孢菌素A；
(4″S)-4″-脱-(二甲基氨基)-4″-羟基刺糖多孢菌素A；
4″-脱氨基-5，6-二氢-4″(S)-羟基刺糖多孢菌素C；
C组包括：
化合物9-O-(2，3，4-三-O-乙基-α-L-鼠李糖基)刺糖多孢菌素A 9-Psa的5，6-二氢衍生物；
(5S，6R)-环氧-2′-O-(对三氟甲基)苯甲酰刺糖多孢菌素Q；
5，6-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-O-正丁基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J半戊二酸盐；
5，6-二氢-2′-O-乙基刺糖多孢菌素H；
5，6-二氢-2′-O-正丙基刺糖多孢菌素H；
(5R，6S)-5，6-环氧-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素L；
(5S，6R)-5，6-环氧-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素L；
(5R，6S)-3′-脱氧-5，6-环氧-3′-亚甲基刺糖多孢菌素J；
(5S，6R)-3′-脱氧-5，6-环氧-3′-亚甲基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-O-异丙基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-表-N-甲酰基-3′-丙基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-表-丙基-刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-O-乙烯基-刺糖多孢菌素J；
(14S)-5，6-13，14-四氢-3′-O-正丙基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-3′-甲氧基甲基刺糖多孢菌素J；
4″-N-去甲基-4″-N-(2-氟乙基)-5，6-二氢-3′-O-丙基刺糖多孢菌素J；
4″-N-去甲基-5，6-二氢-3′-O-丙基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢-N-甲酰基刺糖多孢菌素B；
4″-N-去氨基-5，6-二氢-4″-酮基刺糖多孢菌素C；
4″-去氨基-5，6-二氢-4″-(S)-羟基刺糖多孢菌素C；
4″-去氨基-5，6-二氢-4″-(S)-甲氧基刺糖多孢菌素C；
(14S)-5，6，13，14-四氢-刺糖多孢菌素A；
(14R)-5，6，13，14-四氢-刺糖多孢菌素A；
(14S)-5，6，13，14-3′-脱氢-刺糖多孢菌素J；
(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A 17-Psa；
(5S，6R)-5，6-环氧-17-O-三甲基甲硅烷基刺糖多孢菌素A 17-Psa；
(5S，6R)-5，6-环氧-刺糖多孢菌素A 17-Psa；
(5R，6R)-5-(2-羟基乙氧基)-6-溴刺糖多孢菌素A；
(5S，6R)-5，6-二羟基-5，6-二氢刺糖多孢菌素A；
(5S，6R)-刺糖多孢菌素A碳酸盐；
(5S，6S)-5-乙酰氧基-6-溴刺糖多孢菌素A；
(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-溴-5，6-0氢刺糖多孢菌素A；
5，6-0溴刺糖多孢菌素A 17-Psa；
5，6-二氢刺糖多孢菌素A；
(5S，6R)-5，6-环氧刺糖多孢菌素A；
(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素A；
(5S，6R)-环氧刺糖多孢菌素D；
(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素D；
(5S，6R)-环氧刺糖多孢菌素A，N-氧化物；
(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素A，N-氧化物；
(5S，6R)-环氧刺糖多孢菌素D，N-氧化物；
(5R，6S)-环氧刺糖多孢菌素D，N-氧化物；
(5R，6R)-5，6-二溴-4″-酮基-刺糖多孢菌素A；
(5R，6R)-5，6-二溴-刺糖多孢菌素B；
5，6-顺-二羟基-5，6-二氢-刺糖多孢菌素B；
(5S，6R)-5，6-二羟基-刺糖多孢菌素A的二氯酮乙缩醛；
(5S，6R)-5，6-双(三氯乙酰氧基)刺糖多孢菌素A；
(5R，6R)-5，6-二溴刺糖多孢菌素A；
(5S)-5，6-二氢-5-羟基刺糖多孢菌素A；
(6S)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A；
(6R)-5，6-二氢-6-羟基刺糖多孢菌素A；
(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-硫代甲氧基刺糖多孢菌素A；
(5R，6R)-5-乙酰氧基-6-甲基甲磺酰基刺糖多孢菌素A；
(5R，6R)-6-溴-5-羟基刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢刺糖多孢菌素A 9-Psa；
5，6-二氢刺糖多孢菌素A 17-Psa；
5，6-二氢刺糖多孢菌素J；
5，6-二氢刺糖多孢菌素H；
5，6-二氢刺糖多孢菌素A半戊二酸盐；
5，6-二氢刺糖多孢菌素B；
(5S，6R)-环氧-刺糖多孢菌素Q；
(5S，6R)-5，6-二氢-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A；
(5R，6S)-5，6-二氢-5，6-二羟基刺糖多孢菌素A；
5，6-二氢-刺糖多孢菌素A；
9-(2H-5-R-乙酰氧基-5，6-二氢-6-S-甲基-2-a-吡喃基)-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基；
5，6-二氢-9-(2-脱氧-3-O，4-O-二乙基-1-a-鼠李糖基)-刺糖多孢菌素A 9-假糖苷配基。
2.按照权利要求1的化合物，其中化合物为
3′-O-乙基刺糖多孢菌素J；
3′-O-乙基刺糖多孢菌素L；或
5，6-二氢-3′-O-乙基刺糖多孢菌素J。
3.权利要求2的化合物用于控制或杀灭昆虫或螨虫的用途。
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