CN1023858C - 含大环内酯化合物的杀虫剂组合物及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具式(I)之化合物及其盐类，式中R1代表甲基、乙基或异丙基；R2代表氢原子，C1-8烷基或C3-8烯基，＝NOR2基系E-构型；OR3为羟基或—多达25个碳原子的经取代之羟基。此等化合物可用以控制昆虫、螨、线虫或其他毒虫类。本发明提供了含所述化合物的杀虫剂组合物及其制法。

Description

本发明系有关大环化合物，其制法及含此等化合物之药用组合物。
我们在英国专利说明书2166436中叙述S541化合物之制造，可自新颖链霉菌种之发酵产物中离析。
我们现又发现另一群具活性的化合物，可借S541化合物之化学改良法制备。
如此，就一种观点言本发明特别提供式（Ⅰ）化合物及其盐类：
Figure 871044315_IMG6
式内R1代表氢原子，乙基或异丙基;R2代表氢原子，C1-8烷基或C3-8烯基;OR3为羟基或多达25个碳原子的经取代之羟基;又＝NOR2基系E-构型。
“烷基”或“烯基”之词为式（Ⅰ）化合物内的基或基的一部份，意谓其基系直链或支链。
式（Ⅰ）化合物内R2为-C1-8烷基时，例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，而以甲基较佳。
R2为-C3-8烯基时，例如可以是烯丙基。
式（Ⅰ）化合物内OR3基为一经取代的羟基时可代表一酰氧基〔例如式-OCOR4、-OCO2R4或-OCSOR4之基（其R4系一脂基、芳脂基或芳基，例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基或芳基）〕，一甲酰氧基、-OR5基（其R5同上R4定义）、-OSO2R6基（其R6为C1-4烷基或C6-10芳基）、一环状或无环缩醛氧基、-OCO（CH2）nCO2R7基（其R7为氢原子或同上R4释义而n代表零、1或2），或-OCONR8R9（其R8及R9可各自独立代表氢原子或C1-4烷基例如甲基）。
若R4或R5为烷基，例如可以是C1-8烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁或正庚基，其烷基亦可经取代。若R系一经取代的烷基时例如可经一个或多个即二个或三个卤原子（如氯或溴原子）、或一羧基、C1-4烷氧基（例如甲氧基、乙氧基）、苯氧基或硅烷氧基取代。若R5为一经取代的烷基时可经一环烷基例如环丙基取代。
若R4或R5系烯基或炔基时例如可以是C2-8烯基如烯丙基，或C2-8炔基。
若R4或R5为环烷基，例如可以是C3-12环烷基如C3-7环烷基，例如环戊基。
R4或R5为芳烷基时较佳烷基部分含1至6个碳原子，而芳基部分可以是碳环或杂环，较佳含4-15个碳原子，例如苯基。此项基，例如包括苯代C1-6烷基，如苄基等。
若R4或R5为芳基，可以是碳环或杂环，较宜有4-15个碳原子，例如可以是苯基。
若R4含硅烷氧取代基时其硅烷基可带三个相同或互异的基，选自烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳烷基、芳基及芳氧基等。此等基可同前R4释义，特别包括甲基、叔丁基与苯基。此项硅烷氧基之特别例为三甲基甲硅烷氧基及丁基二甲基甲硅烷氧基。
-OR3为-OSO2R6基时，例如可以是甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。
若-CR3代表一环缩醛氧基，例如可以有5-7环节，如可以是四氢吡喃氧基。
若OR3代表-OCO（CH2）nCO2R7基，例如可以是OCOCO2R7a或OCOCH2CO2R7a基，其R7a代表氢原子或C1-4烷基（例如甲基或乙基）。
含酸基的式（Ⅰ）化合物可生成之盐包括与碱类形成的盐例如碱金属盐，如钠与钾盐等。
式（Ⅰ）化合物中R1基较宜为异丙基。
OR3基宜以甲氧羰氧基为佳，特别乙酰基、甲氧基或羟基较佳。一般言之式（Ⅰ）内OR3为羟基之化合物特别可取。
根据本发明之重要化合物为式（Ⅰ）诸化合物其中R1系异丙基，R2为甲基，及OR3系羟基、乙酰氧基或甲氧羰氧基者。
前文指出根据本发明之化合物可具抗生物作用。本发明化合物亦可用作其他活性化合物制备之中间物。本发明化合物作为中间物用时-OR3基可以是经保护的羟基，本发明特别包括此项经保护的化合物。此基应尽量少含额外官能度以避免多反应位置，且应使之可能由其选择性再生羟基。保护的羟基例为周知者，例如Theodora W.Greene著“Protective Groups in Organic Synthesis”（Wiley-Interscience，New York 1981）及J.F.W.McOmine著“Protective Groups in Organic Chemistry”（Plenum Press，London，1973）中说明。OR3保护的羟基之例包括苯氧乙酰氧基、硅烷氧乙酰氧基（例如三甲基甲硅烷氧乙酰氧及叔丁基二甲基甲硅烷氧乙酰氧基）与硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基及叔丁基二甲基甲硅烷氧基。本发明含此类基之化合物主要系作中间物用。其他基如乙酰氧基可用作保护的羟基，但亦可存在于最后活性化合物中。
本发明化合物具抗生物活性如驱虫活性例如对抗线虫类，特别抗体内寄生物与抗外寄生物活性。
外寄生物与体内寄生物传染人类及多种动物，特别流行于饲养动物如猪、绵羊、牛、山羊、及家禽（如鸡或火鸡）、马、兔、猎鸟、笼鸟及家畜如狗、猫、天竺鼠、草原鼠及田鼠。家畜的寄生性传染导致贫血、营养不良及体重损失，为全球性经济损失之主因。
传染此等动物与（或）人类的体内寄生虫属之实例为钩口属，鸡蛔虫属，蛔虫属，Aspicularis，布鲁属，仰口线虫属，毛细线虫属，夏柏属，古柏属，Cyathostomes，网尾线虫属，恶丝虫属，龙线属，蛲虫属，Gastrophilus，血毛线虫属，异刺属，Hyostrongylus，Loa，后圆线虫属，板口线虫属，细颈属，Nematospiroides，日本原线虫属，结节线虫属，盘尾属，Ostertagia，尖尾线虫属，Parafilaria，副蛔虫属，普氏线虫属，圆线虫属，类圆线虫属，管线虫属，吸吮线虫属，毒蛔虫属，弓蛔虫属，毛线属，毛圆线虫属，毛线虫属，鞭虫属，三齿属，钩虫属及吴策线虫属。
感染动物与（或）人类的外寄生虫之实例为节足动物如咬伤昆虫，大苍蝇、跳蚤、虱、蜘蛛、吸血昆虫、扁虱及其他双翅类害虫。
此项传染动物与（或）人类的外寄生虫属之实例为Ambylomma，按蚊属，牛蜱属，皮螨属，Culexpipiens，Culliphore，脂螨属，Damalinia，皮蝇属，Haematobia，血虱属，Haemophysalis，Hyaloma，Hypoderma，硬蜱属，长颚虱属，绿蝇属，羊虱蝇属，狂蝇属，耳蜱属，耳螨属，绵羊疥螨，痒螨属，扇头螨属，疥螨属，Solenopotes，螫蝇属及虻属。
根据本发明之化合物已发现无论在体外或体内均能有效对抗广范围的体内寄生虫与外寄生虫。本发明化合物之抗生物活性举例可由克制自由生存的线虫例如Caenorhabditis    elegans及Nematospiroides dubius证明。
本发明一重要活性化合物为式（Ⅰ）化合物其中：R1为甲基，R2为甲基及OR3为甲氧基。
本发明另一重要活性化合物为式（Ⅰ）化合物其中：R1为乙基，R2为甲基及OR3为羟基。
本发明一特别重要活性化合物为式（Ⅰ）化合物其中：R1为异丙基，R2为甲基及OR3为羟基。
式（Ⅰ）化合物内R1为异丙基、R2为甲基及OR3为羟基者对广范围的体内寄生虫与外寄生虫具活性。举例此化合物已发现在体内具活性对抗寄生性线虫，诸如蛔虫属，Cooperia curticei，Cooperia oncophora Cyathostomes，Dictyocaulus viviparus，Dirofilaria immitis，Gastrophilus，Haemonchus contortus，Nematodirus battus，Nematodirus helvetianus，Nematodirus spathiger，Nematospiroidesdubius，Nippostrongylus braziliensis，Oesophaostomum，Onchocera gutturosa，Ostertagia circumcincta，Ostertagia ostertagi，Oxyuris equi，Parascaris equorum，Probstmayria，Strongylus edentatus，Stongylus vulgaris，Toxocara canis，Trichostrongylusaxei，Trichostrongylus vitrinus，三齿线虫属及Uncinaria stenocephala，与寄生蛆，畜疥虱，扁虱及虱，如Amblyomma hebraeum，Anopheles stevensi，Boophilus dicolarartus，Boophilus microplus，Chorioptes ovis，Culexpipiens molestus，Damalinia bovis，皮蝇属，血虱属，Hypoderma，Linognathus vituli，Lucilia sericata，Psoroptes ovis，Rhipicephalus appendiculatus及疥螨属。
本发明化合物亦可用以克服农业、园艺、森林、公共卫生及储藏产物中之昆虫、螨及线虫等虫害。土壤与农作物包括谷类（例如小麦、大 麦、玉米与稻米）、棉花、菸草、蔬菜（如黄豆）、果类（如苹果、葡萄及柑橘）以及根作物（如甜菜、薯类）可有效治疗。此等虫害之实例为果虱与蚜虫等，如Aphis    fabae，Aulacorthum    circumflexum，Myzus    persicae，Nephotettix    cincticeps，Nilparvata    lugens，Panonychus    ulmi    Phorodon    humuli，Phyllocoptruta    oleivora，Teranychus    urticae与Trialeuroides属之成员;线虫如Aphelencoi-des，Globodera，异皮线虫属，根结线虫属与Panagrellus属之成员;鳞翅目如棉铃虫属，菜蛾属和Spodoptera之成员;谷象虫如Anthonomus    grandis及Sitophilus    granarius;面粉甲虫如Tribolium    castaneum;蝇类如Musca    domestica;火蚁;腐叶虫;Pear    psylla;Thrips    tabaci;蟑螂如Blatella    germanica及Periplaneta    americana与蚊虫如Aedes    aegypti。
我们特别发现式（Ⅰ）内R1为异丙基、R2为甲基及OR3为羟基之化合物对Tetranychus urticae（生长在法兰西豆叶上），Myzus persicae（生长在甘蓝菜叶上），Heliothis virescens（生长在棉叶上），Nilaparvata lugens（生长在稻株上），Musca domestica（在塑胶盆内用棉绒/糖溶液），Blattella germanica（在塑胶盆内用食物小粒），Spodoptera exique（生长在棉叶上）与Meloidogyne incognite有效。
本发明化合物亦可用作抗霉菌剂，例如对抗Candida    sp.株如Candida    albicans与Candida    glabrata以及对抗酿母菌如Saccharomy-ces    carlsbergenesis。
根据本发明所以我们提供如上说明之式（Ⅰ）化合物，可以作抗生物用剂。特别可用以治疗动物与人类之体内寄生物、外寄生物及（或）霉菌感染并在农业、园艺或森林方面作农药以克制昆虫、螨及线虫之毒害。亦可普遍用作杀虫剂以扑杀或控制其他环境中之虫害，例如在仑库、建筑物或其公共场所或虫害地点。一般言之，化合物可随意施用于宿 主（动物或人类或植株或草本）或其所在地或对害虫本身。
本发明化合物可以为兽医或人类调制任何便利投药的药物，因此本发明范围包括药剂组合物，其中含有适应兽医或人类医药用的本发明之化合物。此等组合物可供传统方式借助一项或多项适当载剂或赋形剂使用。本发明组合物包括在特别配方之形式内供肠胃外（包括乳房内投药）、口腔、直肠、局部、瘤胃内、植入、眼的、鼻的或泌尿器用。
根据本发明化合物可调配供兽医或人类医药注射用，并可呈现单位剂量式在安瓿或其他单位剂量容器内或在多剂量容器中，必要时添加防腐剂。注射用组合物可成悬浮液、溶液或乳液在非水或含水赋形剂内之形式，且可含调配用剂如悬浮、稳定、乳化、增溶及（或）分散等剂。另一选择方式活性组份可以是灭菌粉状以与一适当赋形性剂例如灭菌的无热原水于使用前重组成。油状赋形剂包括多元醇及其酯类如甘油酯，脂肪酸，植物油如花生油、棉籽油或分级的椰子油，矿物油如液态链烷烃、十四烷酸异丙酯及油酸乙酯与其他相仿化合物。亦可用其他含赋形药物质如甘油缩醛、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或甘糠醛。传统的非离子型、阳离子型或除离子型表面活化剂可单独使用或在组合物内混合使用
供兽医药物用的组合物亦可配制成乳房内制剂，有选择地以长效或速放为基础，并可系水性或油性赋性剂中之灭菌溶液或悬浮液，有选择地含增稠剂或悬浮剂例如软或硬石蜡、蜂蜡、12-羟基硬脂精、氢化蓖麻油、硬脂酸铝、或甘油一硬脂酸酯。传统的非离子型、阳离子型或阴离子型表面活化剂可单独使用或在组合物内混合使用。
本发明化合物亦可适合口服例如溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式或干粉形式于使用前加水或其他适当赋形剂重构方式供兽医或人类投药，可有选择地添加香味或着色剂。亦可用固体组合物如片、胶囊、锭、丸、大丸、粉、糊、粒、珠或预混制剂。口服用固体或液体组合物可根据技术上已熟悉之方法制备。此项组合物亦可含一种或多种药物能接受的 载剂或赋形剂，可以是固体或液体。适当药物合格的在固体剂量式内使用之载剂包括粘合剂（例如预胶凝化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）;填料（例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙）;润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石或硅石）裂解剂（例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠淀粉）;或润湿剂（例如月桂基硫酸钠）。片剂可用本专业已知之方法包衣。
液态剂量式所用药物的合格添加剂之适当例包括悬浮剂（例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪）;乳化剂（例如卵磷脂或金合欢胶）;非水赋形剂（例如杏仁油、油质酯类或乙醇）;及防腐剂（例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸）;亦可含稳定剂与增溶剂。
口服用糊可根据本专业已知的方法配方。糊配方用药物中合格添加剂之适当例包括悬浮或胶凝剂例如二硬脂酸铝或氢化蓖麻油;分散剂例如聚山梨酸酯;非水赋形剂例如花生油、油质酯类二醇或聚乙二醇;稳定剂与增溶剂。本发明化合物亦可在兽医药物内投药，掺合于动物日常固体或液态饲料内，例如作为每日动物饲料或饮水之一部分。
本发明化合物亦可在动物用药内以液态灌服方式由口腔投药，例如活性组份连同药物的合格载剂或赋形剂之溶液、悬浮液或分散液。
本发明化合物亦可配制成例如栓剂，即含习用栓剂基供兽医或人类药用或作子宫托例如含习用的子宫托基。
根据本发明之化合物可配制供作兽医及人类用药之局部投药，如油膏、乳脂、洗剂、洗发剂、粉剂、喷雾剂、浸液、气溶胶、滴剂（如眼药水或滴鼻液）或倾注剂。油膏与乳脂例如可用水基或油基添加适当增稠与（或）胶凝剂配制。眼药用油膏可用灭菌组份以灭菌方式制造。倾注剂，例如可在有机溶剂中或配成悬浮水液供兽医用，并可含有促进经由表皮吸附的用剂以及增溶、稳定、防腐或其他改进储藏性质及（或） 易于施用之配方用剂。
洗剂可用水基或油基调制，通常亦含一项或多项乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
粉剂可借任何适宜粉基之助形成。滴剂可用水基或非水基配制，亦含一项或多项分散剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂。其中又可含防腐剂。
根据本发明化合物靠吸入法投药者以气溶胶喷雾推出或吹入方式授予兽医或人类药用。
无论兽医或人类药用本发明化合物之每日总剂量适合在每公斤体重1-2000μg范围内，以5-800μg/kg较佳，并可均分剂量例如每天1-4次给药。须知剂量应视患者之年龄与情况、治疗之器官、投药模式及特殊配方组合物变动。某一宿主之剂量可用传统考虑决定，例如比较主题化合物与一已知抗生剂之活性。
根据本发明之化合物可以任何便利方法配制供园艺或农业用的组合物，因此本发明范围包括含有本发明化合物适应园艺或农业用途之组合物。此项组成包括干燥型或液体型，例如细粉包括细粉基或浓缩剂，粉末包括可溶性或可湿性粉，颗粒包括微粒与可分散粒，小丸，流动剂，乳液如稀乳液或能乳化的浓缩液，浸液例如根浸液与籽浸液，种籽敷料，种籽小丸，油浓缩剂，油溶液，注射剂例如茎注射剂，喷雾，熏烟及烟雾等。
此等配方包含此与适当载剂或稀释剂相结合的化合物。此项载剂可以是液体或固体，经设计以助化合物之施用，使之分散于其施用处或者提供一种配方而由使用者作成可分散的制剂。此种配方为本专业技术人员所熟知，可用传统方法制备，例如掺混及（或）一起磨细活性组份与载剂或稀释剂如固体载剂、溶剂或表面活性剂。
组成如细粉、颗粒及粉末等内使用的适宜固体载剂可自例如天然矿物填料中选取，诸如硅藻土、滑石、高岭土、蒙脱土、青磬岩或白土。 如有需要，组合物内可含高度分散的硅酸或高度分散的吸收剂聚合物。能用的粒化吸附性载剂可以是多孔的（如浮石、碎砖、海泡石或膨润土）或无孔的（如方解石或砂）。可用的适当预粒化物质可以是有机或无机物，包括白云石及磨碎植物残渣。
用作载剂或稀释剂之适宜溶剂包括芳烃、脂属烃、醇及二醇或其醚、酯、酮、酰胺、强极性溶剂、选择性的环氧化的植物油与水。
传统的非离子型、阳离子型或阴离子型表面活化剂例如乙氧化的烷基酚与醇，烷基苯磺酸、木质素磺酸或磺基琥珀酸之碱金属或碱土金属盐，或聚合醇的磺酸酯，其具有良好的乳化，分散及（或）润湿性者亦可单独或混合使用于组合物内。
如有需要，组合物内可含稳定剂、防结块剂、消沫剂、粘度调节剂、粘合剂及胶粘剂、耐光剂以及肥料、饲食刺激剂或其他活性物质。本发明化合物亦可与其他杀昆虫剂、杀螨及杀线虫剂混合配方。
组成中活性物质之浓度一般为0.01至99%（重量），较佳在0.01%与40%（重量）间。
商业产品一般供应的浓缩组合物方便稀释至适当浓度例如重量比0.001至0.0001%使用。
化合物之使用率取决于许多因素，包括所涉毒害型类及侵害的程度。不过通常10g/ha至10kg/ha之施用率将可适宜;而控制蟋蟀与昆虫以10g/ha至1Kg/ha为佳，控制线虫以30g/ha至10kg/ha稍佳。
本发明化合物可与其他活性组份混合投药使用。尤其本发明化合物可与其他已知驱虫剂混合投药或使用。本发明化合物与其他驱虫剂混合时，能成功地克制寄生虫的感药范围得以扩大。如此，消灭个别组份无效或仅部分有效的寄生虫感染的现象即有实现之可能性。
本发明化合物可用以下论述的方法制备。其中有些制备中在进行所述反应前原始材料位置5的羟基必须加以保护。在此情况中反应一旦发 生后即必须脱去同-羟基的保护使获得本发明要求的化合物。可用传统的保护与脱保护方法，例如前文提述的Greene与McOmle书内说明者。
根据本发明之一个方面，我们提供制法（A）以制备式（Ⅰ）化合物，其中包含使如下式（Ⅱ）化合物（其R1与OR3如前定义）：
Figure 871044315_IMG7
与试剂H2NOR2或其盐（其R2同前定义）反应，须要时继以脱去式（Ⅰ）化合物之保护，其中OR3为一经保护的羟基，有选择性地再经成盐作用。
肟化反应可在含水或非水反应介质内适宜温度-20至+100℃，例如-10至+50℃范围内完成。便利用盐式之H2NOR2试剂，例如酸加成盐如盐酸盐。用此盐时反应可于酸接受剂存在下进行。
可用的溶剂包括水及水能溶混的溶剂，如醇（如甲醇或乙醇）、酰胺（如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺）、醚（如环状醚即四氢呋喃或二噁烷，及无环醚如二甲氧基乙烷或二乙基醚）、腈（如乙腈）、砜（如二氨噻吩）、烃类如囟化烃（如二氯甲烷）、及酯（如醋酸乙酯）、以及二种或多种此等溶剂之混合物。
当采用含水条件时反应宜用适当酸、碱或缓冲剂缓冲至pH2-9。
适当酸包括无机酸如盐酸或硫酸，及羧酸如醋酸。适当碱包括碱金 属碳酸盐与碳酸氢盐如碳酸氢钠，氢氧化物如氢氧化钠，及碱金属羧酸盐如醋酸钠。适宜的缓冲剂为醋酸钠/醋酸。
式（Ⅱ）化合物或系UK专利说明书2176182中所述的已知化合物，或者可自其中所述化合物用标准程序制备。
根据本发明另一特色我们提供另一制法（B）以制备其中R2为C1-18烷基或C3-8烯基或OR3为经取代的羟基之式（Ⅰ）化合物，方法包含使其中OR3为一羟基之式（Ⅰ）化合物与一能转化羟基取代的羟基之试剂反应，然后继以有选择地成盐作用。
酰化反应、甲酰化反应、磺酰化反应、醚化反应、硅烷化反应或缩乙醛生成反应等可用以下说明的传统方法完成。
举例酰化反应可用酰化剂，如R4COOH式之酸或其活性衍生物如酰基卤（例如酰基氯）、酸酐或活化脂，或一碳酸R4OCOOH或硫代碳酸R4OCSOH之活性衍生物进行。
用酰基卤及酸酐酰化反应必要时可于接受酸剂如叔胺（例如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶、无机碱（如碳酸钙或碳酸氢钠）及环氧烷类如低级环氧1，2-烷（例如环氧乙烷或环氧丙烷）之存在下完成，此等碱与酰化反应放出之氢卤酸结合。
用酸之酰化反应应宜于缩合剂存在下进行，例如碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺或N-乙基-N′-1-二甲氨基丙基碳化二亚胺;羰基化合物如羰基二咪唑;或异噁唑季盐如N-乙基-5-苯基异噁唑过氯酸季盐。
一种活化的酯用例如1-羟基苯并三唑于上述一缩合剂存在下可顺利原地生成。或者可用其他方法完成活性酯。
酰化反应可在含水或非水反应介质中实行，温度宜在-20℃至+100℃，例如-10℃至+50℃范围内。
甲酰化反应可用甲酸之活性衍生物例如N-甲酰咪唑或甲酸乙酸酐于标准反应条件下完成。
磺酰化反应可用磺酸R6SO3H之活性衍生物如磺酰卤例如氯化 物R6SO2Cl或磺酸酐实现。磺酰化反应宜于前述适当接受酸剂存在下进行为佳。
醚化反应可用一R5Y式试剂（其R5如前定义，Y代表一离去基例如氯、溴或碘离子或氢次碳磺酰氧基如甲磺酰氧或甲苯磺酰氧基、或卤烷酰氧基如二氯乙酰氧基）实现。通过使用格利雅试剂如甲基卤化镁例如甲基碘化镁、或用三烷基甲硅烷基甲基卤化镁如三甲基甲硅烷基甲基氯化镁以产生醇镁然后用R5Y试剂处理生成的醇镁而完成反应。
或者另一方式于银盐如氧化银、过氯酸银、碳酸银或水杨酸银或其混合物之存在下进行反应，此一系统于用烷基卤（如甲基碘）进行醚化作用时特别适合。
醚化反应适宜在溶剂如醚例如二乙醚内进行。
缩醛生成作用可借环状或无环乙烯基醚之反应完成。此法特别适用于生产四氢吡喃醚（用二氢呋喃作试剂）或1-烷氧烷基醚如1-乙氧烷基醚（用烷基乙烯醚作试剂）。反应宜于强酸催化剂例如无机酸如硫酸、或有机磺酸如对甲苯磺酸存在下于无羟基的，基本上无水的溶剂内进行。
以上反应中可用的溶剂包括酮（如丙酮），酰胺（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲乙酰胺或六甲基磷酰胺），醚（如环醚例如四氢呋喃或二噁烷，及无环醚如二甲氧基乙烷或二乙醚），腈（如乙腈），烃如卤化烃（例如二氯甲烷），与酯如醋酸乙酯，以及二种或多种此类溶剂之混合物。
硅烷化反应可用卤代甲硅烷基（如氯化物）之反应完成，最好于碱如咪唑三乙胺或吡啶存在下用溶剂如二甲基甲酰胺。
氨基甲酰化反应可借适当酰基化（即氨基甲酰化）剂之反应进行， 产生式（Ⅰ）内OR3为OCONR8R9之化合物。适当的氨基甲酰化试剂可用以产生其中R8与R9二者之一为氢原子、另一为C1-4烷基之化合物包括R10NCO式之异氰酸酯（其中R10为一C1-4烷基）。氨基甲酰化反应宜于溶剂或混合溶剂存在下进行。即选自烃（如芳烃例如苯及甲苯）、囟化烃（如二氯甲烷）、酰胺（如甲酰胺或二甲基甲酰胺）、酯（如醋酸乙酯）、醚（如环醚例如四氢呋喃及二噁烷）、酮（如丙酮）、亚砜（如二甲亚砜）等或此等溶剂之混合物者。反应宜于-80℃与反应混合物之沸腾温度间之温度进行，例如最高100℃，以-20℃与+30℃间较佳。
氨基甲酰化反应可借助碱之存在，例如有机叔碱如叔（低级烷基）胺（例如三乙胺）。
另一合用的氨基甲酰化剂为氰酸，该酸便于就地产生例如由碱金属氰酸盐如氰酸钠来生产。反应之所以便利是因有酸，例如强酸如三氟醋酸存在。氰酸有效相配上述异氰酸酯化合物之其中R10为氢者，因而直接转化式（Ⅱ）化合物成其氨基甲酰氧基同类物（即式（Ⅰ）内OR3为OCONH2基之化合物）。
另一方式氨基甲酰化反应可借光气或羰基二咪唑之反应进行，继经氨或适当取代的胺有选择地在含水或非水反应介质内完成。
式（Ⅰ）化合物内OR3代表OCO（CH2）nCO2R7基者可由相当5-羟基化合物用-HO2C（CH2）nCO2R7酸或其反应性衍生物根据前文说明的酰化作用程序进行酰化反而获得。
根据本发明另一特色我们提供又一制法（C）以制备式（Ⅰ）内R2为C1-8烷基或C3-8烯基之化合物，包含使式（Ⅰ）内R2为氢原子及OR3为取代的羟基之化合物与一R2Y醚化剂反应（其R2为C1-8烷基或C3-8烯基，Y同前定义），如有需要，随后脱去式（Ⅰ）内OR3为保护的羟基之化合物的保护，并有选择地进行成盐反应。
实现醚化反应例如可用格利雅试剂如甲基卤化镁例如甲基碘化镁生 成醇镁，随后以R2Y试剂处理。或者，可于银盐如氧化银、过氯酸银、碳酸银或水杨酸银或其混合物存在下，或于碱如碳酸钾或氢化钠存在下进行反应。醚化反应易在有机溶剂如醚例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷或酰胺如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺或此类之混合溶剂中于室温进行。在此等条件下的肟基构型实质未受醚化反应改变。
根据本发明另一特色我们又提供另一制法（D）以制备其中OR3为羟基之式（Ⅰ）化合物，包含还原如下式（Ⅲ）化合物并可选择地继以成盐作用。
Figure 871044315_IMG8
还原反应可用一种能立体选择地还原5-酮基的还原剂实施。适宜的还原剂包括氢硼化物如碱金属氢硼化物（例如氢硼化钠）及氢化烷氧基铝锂如氢化三丁氧基铝锂。
包含氢硼化物还原剂的反应于溶剂如烷醇例如异丙醇或异丁醇存在下宜在-30℃至+80℃范围例如在0℃温度发生。含氢化烷氧基铝锂之反应则于醚如四氢呋喃或二噁烷存在下宜于-78℃至0℃范围之温度进行。
式（Ⅲ）之中间化合物可自式（Ⅳ）之5，23-二酮
Figure 871044315_IMG9
以一当量之H2NOR2（其R2如前定义）用前述制备式（Ⅰ）化合物的肟化反应条件处理制得。
式（Ⅳ）化合物可由氧化一式（Ⅴ）化合物制备
Figure 871044315_IMG10
反应可用一种能转化仲羟基成为氧代基的氧化剂实施，从而产生式（Ⅳ）之化合物。
适当氧化剂包括醌例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌在水中;铬（Ⅵ）氧化剂例如重铬酸钠或吡啶季盐或三氧化铬在吡啶内，较佳于相转移催化剂存在下;锰（Ⅳ）氧化剂例如二氧化锰在二氯甲烷内;N-卤代琥珀酰亚胺如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺;一种二烷基亚砜如二甲亚砜于活化剂如N，N′-二环己基 碳化二亚胺或酰基卤如草酰氯之存在下;或吡啶-三氧化硫络合物。
反应宜于适当溶剂内进行，可选自酮如丙酮;醚如二乙醚、二噁烷或四氢呋喃;烃如己烷;卤化烃如氯仿或二氯甲烷;或酯如醋酸乙酯或取代的酰胺如二甲基甲酰胺。亦可用此类溶剂单独或与水之混合物。选择溶剂须视转化反应所用氧化剂的类型而定。
反应可于-80℃至+50℃温度进行。
式（Ⅴ）化合物举例可由培养Streptomyces    thermoarchaensis    NC1B    12015（1984年9月10日存入联合王国在Aberdeen之National    Collections    of    Industrial    and    Marins    Bacteria，Torry    Research    Station之永久培养物收集站内）或其变种制得，并自所得的发酵肉汁中析离此化合物。
链霉菌属微生物可用传统方法即于能同化的碳、氮与无机盐源存在下培养。能同化的碳、氮及矿物质源可由单纯或复合营养剂供应，例如UK专利说明书2166436中说明者。含此等源之适当培养基在后文制法1内叙述。
链霉菌属微生物之培养一般于20至50℃、较佳25至40℃之温度进行，适合随带换气及搅拌如振荡或搅动。培养基起始可用少量微生物的芽孢悬浮液接种以避免初期生长缓慢，用少量带孢子式微生物之培养基接种制备微生物的繁殖接种物，转移所得发育的接种物于发酵作用营养基，或者更宜进行一阶或多阶段接种再成长然后移转至主要发酵基。发酵常在pH范围5.5至8.5内发生。
发酵作用可进行2-10天期间，例如约5天。
如此所得全发酵肉汁可经习用离析及分离技术分出式（Ⅴ）化合物。可用多种分级技术，例如吸附一洗脱、沉淀、分步结晶与溶剂萃取等法，并可用各种方式组合。经发现溶剂萃取与色谱法最适宜离析及分离化合物。利用此等程序获得（Ⅴ）化合物之适当方法在后文制法1内 说明。根据本发明另一特色我们提供另一制法（E）以制备其中OR3为羟基之式（Ⅰ）化合物，包括脱去保护一种相当式（Ⅰ）化合物其中OR3为如前说明经保护的羟基者。
酰基例如乙酰基可用氢氧化钠或氢氧化钾在含水醇内经碱性水解脱除或者用浓硫酸在甲醇内经酸水解而除去。缩醛基如四氢吡喃基可用例如一种酸如醋酸或三氟醋酸或一种稀无机酸之酸水解解除。甲硅烷基可用氟离子（例如氟化四烷基铵如氟化四正丁铵）、氟化氢在乙腈水液或酸如对甲苯磺酸（例如在甲醇内）脱除。芳甲基可用路易斯酸（如三氟化硼-醚合物）于硫醇（如乙硫醇）存在下在适当溶剂如二氯甲烷内于例如室温处理而除去。
式（Ⅰ）的酸之盐可用传统方法制备，例如用碱处理此酸或者借离子交换转换一种盐成另一种盐。
以下制法与实例用以说明本发明而非对本发明的限制，其中温度系0℃，“L”代表公升，又EtOH代表乙醇。
以下制法与实例内化合物以已知的“因子”之衍生物定名即因了A、B、C与D。因了A系其中R1为异丙基及R3为氢之式（Ⅵ）化合物;因子B系其中R1为甲基及R3为甲基之式（Ⅵ）化合物;因子C系其中R1为甲基及R3为氢之式（Ⅵ）化合物;而因子D系其中R1为乙基及R3为氢之式（Ⅵ）化合物。
Figure 871044315_IMG11
制法1    5-酮基因子A
在由以下组份组成的琼脂斜面上接种链霉菌属thermoarchaensis    NClB    12015：
酵素浸出物（Oxoid    L21）    0.5g/L
麦芽浸膏（Oxoid    L39）    30.0
霉菌学胨（Oxoid    L40）    5.0
琼脂№3（Oxoid    L13）    15.0
蒸馏水    补足1L    pH～5.4
于28℃培养10天。
随后用6ml之10%甘油溶液覆盖成熟的斜面，以灭菌工具刮松孢子与菌丝体。所得的孢子悬浮液移转0.4ml小份于灭菌的聚丙烯细管中然后加热封闭，储藏于液氮蒸汽中备用。
二个250ml锥形瓶内各含50ml如下组份之种子培养基：
D-葡萄糖    15.0g/L
甘油    15.0
大豆胨    15.0
NaCl    3.0
CaCO31.0
蒸馏水    补足1L
（培养基之未调整pH为6.7，用氢氧化钠水调节至pH7.0后高压加热。压热后培养基之pH为7.3）
二瓶各自细管中取出0.2ml之孢子悬浮液接种。瓶在250rpm以50mm直径作轨道运动旋转之振荡器上于28℃培养3天。
用二瓶内容物接种70L发酵器内所含40L补充聚丙烯2000（0.06%v/v）之相同培养基。发酵全部过程中视需要添加聚丙烯2000以控制泡沫。发酵于28℃进行，充分搅拌及通气以维持溶解氧浓度大于30%饱和度。发酵24小时后移转1份9L之肉汁于一700L发酵槽，其中含组份如下的450L培养基：
D-葡萄糖    2.8g/L
麦芽浸膏（MD30E）    27.8
Arkasoy    50    13.9
糖蜜    1.7
K2HPO40.14
CaCO31.39
硅酮525（Dow    Corning）    0.06%（v/v）
灭菌前调节至pH6.5。
发酵是于28℃搅拌通气下进行。视需要添加聚丙烯2000消沫，并添加H2SO4保持pH降至7.2直至收成。5天后发酵完成。
肉汁（450L）在一Westfalia    KA25离心机上澄化，加水（20L）以排代余留的上清液。回收的细胞（25.5kg）用Silverson    BX型混合机在足量甲醇内搅1小时得75L之总容积。滤过悬浮液，固体余留物用甲醇（35L）再萃取并过滤。合并滤液（87L）加水（40L）稀释，以60℃-80℃石油醚（30L）萃取。30分钟后在Westfalia    MEM1256离心机上分离二相，较低级甲醇相加水（40L）后再用60℃～80℃石油醚（30L）萃取。分离后低级醇相又用60℃～80℃石油醚（30L）萃取。合并石油醚相（85L）经三次通过 Pfaudler8.8-12v-27拭膜蒸发器（蒸汽压0.1巴，蒸汽温度20℃，水蒸汽温度127℃）而蒸浓。浓缩液（9L）经硫酸钠（2kg）干燥后，再于40℃减压下在旋转膜式蒸发器内浓缩。
油状余留物（130g）溶于氯仿得190ml，于是加进在氯仿内填充的Merck    7734硅胶60柱体（200×4cm）上。以氯仿（500ml）洗柱并用氯仿一醋酸乙酯（3∶1）洗提。初流1，400ml后收集每份约40ml之液份。
合并第32-46液份蒸发成油（21.2g）。合并第47-93液份蒸发得油（20.1g），溶于氯仿∶醋酸乙酯（3∶1）成50ml，加进填充于氯仿∶醋酸乙酯（3∶1）内之Merck    7734硅胶60（200×4cm）柱上，先流放1，400ml后收集每份约40ml之液份。合并第22-36液份，蒸发得油（3.1g），此油加入由第一柱第32-46液份所得之油。合并之油溶于沸甲醇（4ml）后加进沸的丙-2-醇（20ml）内，任其结晶。
结晶后母液蒸发而得油，溶于等容积二氯甲烷中，装入组装在二氯甲烷中填充有Merck硅胶60（70-230目ASTM，Art.No7734）的柱（30×2.2cm）上。床用2倍床容积之二氯甲烷洗后以氯仿∶醋酸乙酯（3∶1，2倍床容积）洗提。蒸发溶出液成油，溶于甲醇内并接受在Spherisoro    S5ODS-2（250mm×20mm，Phase    Sep.Ltd.）上制备高压液相色谱（hplc）。于1分钟期间汲送5ml份试样于柱上，并于下列条件下用乙腈∶水（7∶3）洗提此柱：
时间（分钟）    流量（每分钟ml）
Figure 871044315_IMG12
1.10    30.00
39.90    30.00
40.00    35.00
75.00    35.00
hplc柱的洗出物用紫外线（UV）光谱法于238nm监测。
于33.4分钟洗出之尖峰液份合并蒸发而得固态标题化合物34mg。
E.I.质谱仪于610给出一种分子的离子;并于592，574，556，442，259，241给出特性裂片。
实例1    23〔E〕甲氧亚胺基因子A
（a）5，23-二酮基因子A
由浓硫酸（1.2ml）与重铬酸钠（120mg）在水（2ml）中制成之冰冷溶液于15分钟间剧搅下加进5-酮基因子A（200mg）与硫酸氢四丁铵（15mg）之醋酸乙酯冰冷溶液内。1小时后用醋酸乙酯稀释混合物，以饱和碳酸氢钠水液洗有机相。蒸发干燥的有机相成胶状，用色谱法在Merck硅胶60，230-400目（100ml）上净化。以10%醋酸乙酯之二氯甲烷溶液洗提而得淡黄色泡沫状标题化合物（86mg）。δ（CDCl3）包括6.57（m，1H）;2.50（s，2H）;及1.89（m，3H）。
（b）5-酮基，23〔E〕-甲氧基亚胺基因子A
溶5，23-二酮基因子（475mg）、盐酸甲氧基胺（69mg）及无水醋酸钠（135mg）于甲醇中。室温下历1小时后溶液于-18℃保持16小时，加醋酸乙酯稀释，连续以1N盐酸、水及盐水洗。蒸发干燥的有机相，黄色泡沫用色谱法在Merck硅胶60，230-400目（120ml）上净化。柱用己烷∶醋酸乙酯（4∶1）洗提，产生黄色泡沫状标题化合物（255mg）。〔α〕21 D+80℃（c 1.20，CHCl3）：λmax（EtOH）241nm（ε27，500）;γmax（CHBr3），3530，3460（OH），1708（C＝0），1676（C＝C-C＝0），986（C-0）;δ（CDCl3）包括6.58（s，1H）;3.84（s，4H）;3.80（s，1H）;3.58（m，1H）;3.30（d 14，1H）;1.00（d6，3H）;0.96（d6，3H）;0.92（d6，3H）。
（c）23〔E〕-甲氧亚胺基因子A
（ⅰ）加氢硼化钠（6.5mg）于5-酮基，23〔E〕-甲氧亚胺基因子A（83mg）之冰冷异丙醇（20ml）溶液内。黄色混合物在冰浴中搅35分钟，加 醋酸乙酯稀释后连续以1N盐酸、水与盐水洗。干燥后蒸发有机相，得黄色胶用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（60ml）层析提纯。柱用己烷∶醋酸乙酯（2∶1）洗提，产生黄色泡沫状标题化合物（58mg）。从己烷中结晶得标题化合物，m.p.230℃;〔α〕21 D+133℃（c，1.12，CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（ε26，200）;δ（CDCl）色括4.29（t7，1H）;3.84（s，3H）;3.29（d15，1H）。
（ⅱ）加5-酮基，23〔E〕-甲氧亚胺基因子A（50mg）之干四氢呋喃（1ml）溶液于氢化三（丁氧）基铝锂（26mg）之干四氢呋喃（3ml）冷却（30ml）溶液中。在-78℃历0.75小时后溶液用醋酸乙酯（30ml）稀释。并连续以0.5N盐酸及水洗。有机相干燥后蒸发，粗产物用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（40ml）提纯，用25%醋酸乙酯之己烷洗提而得白色泡沫状标题化合物。〔α〕21 D+128℃（c0.95，CHCl3）;δ（CDCl3）包括4.29（t7，1H）;3.84（s，3H）;3.29（d15，1H）。
实例2    23〔E〕-甲氧亚胺基因子A，5-醋酸酯
加无水醋酸钠（2.8g）之水（15ml）溶液于23-酮基因子A，5-醋酸酯（3.13g，英国专利说明书2176182中实例18）之甲醇溶液内，继加盐酸甲氧基胺（3.01g）。所成溶液于20℃搅拌1.5小时，以醋酸乙酯稀释后连续用0.5N盐酸、水及盐水洗。干燥有机相蒸发至将干，灰白色泡沫用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（600ml）提纯。柱以己烷∶醋酸乙酯（4∶1）洗提，得无色泡沫状标题化合物（2.14g）。〔α〕21 D+128℃（c 1.35，CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（εmax27，250）;γmax（CHBr3）3560，3480（OH），1733醋酸酯），1715（C＝0），995（C-0）;δ（CDCl3）包括5.5-5.6（m，2H）;3.84（s，3H）;3.29（d15，H）;2.16（s，3H）。
实例3    23〔E〕-羟亚胺基因子A，5-醋酸酯
23-酮基因子A，5-醋酸酯与盐酸胲之反应以前按实例1所述同样方式进行。粗产物用色谱法经Merck硅胶60，230-400目提纯，用醋酸 乙酯∶乙腈（4∶1）洗提而得无色泡沫状标题化合物。〔α〕21 D+132℃（c 1.01，CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（εmax27800）;γmax（CHBr3）3565，3470（OH）;1732（醋酸酯），1712（C＝0），993（C-0）;δ（CDCl3）包括8.12（s，1H）;5.5-5.6（m，2H）;3.42（d15，1H）;2.16（s，3H）。
实例4    23〔E〕-甲氧亚胺基因子A
实例2产物（1.88g）之甲醇溶液在冰浴中冷却，加1N氢氧化钠水液（5.6ml），溶液在冰浴内搅拌1.5小时。加醋酸乙酯稀释此液，连续以0.5N盐酸水溶液、水及盐水洗。有机相干燥后蒸发，所得泡沫用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（400ml）提纯。柱用己烷∶醋酸乙酯（2∶1）洗提而得无色泡沫（1.429g）。从己烷中结晶得纯标题化合物。m.p.203℃;〔α〕21 D+132℃（c1.21，CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（εmax29200）;γmax（CHBr3）3540（OH）;1708（C＝0）;992（C-0）;δ（CDCl3）包括4.29（t7，1H）;3.84（s，3H）;3.29（d15，1H）。
实例5    23〔E〕-羟亚胺基因子A
根据以上实例3所述方法实例3产物之水解反应得一产物，用色谱法在Merck硅胶60，230-400目（400ml）上提纯，用己烷∶醋酸乙酯（1∶1）洗提而得无色泡沫状标题化合物。〔α〕21 D+140℃（c1.24，CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（εmax26700）;γmax（CHBr3），3565，3490（OH），1710（C＝0），994（C-0）;δ（CDCl3）包括8.11（s，1H）;4.29（t7，1H）;3.41（d15，1H）。
实例6    23〔E〕-乙氧亚胺基因子A
无水醋酸钠（140mg）之水（3ml）溶液加入23-酮基因子A（200mg，英国专利说明书2176182内实例23）与盐酸乙氧基胺（126mg）之甲醇（20ml）溶液中。于20℃过2小时后溶液用乙醚（40ml）稀释并水洗。干燥有机相蒸发得灰白色泡沫，用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（90ml）提纯，用己烷∶醋酸乙酯（2∶1）洗提胶柱，得无色泡沫状标题化合物 （189mg）。〔α〕21 D+125℃（c1.00，CHCl3）。λmax（EtOH）244nm（εmax28，200）;γmax（CHBr3）3540，3480（OH），1705（C＝0），990（C-0）;δ（CDCl3）包括4.30（t7，1H）;4.10（q7，2H）;3.31（d15，1H）;1.24（t7，3H）。
实例7、8及9化合物依相似方式自23-酮基因子A与相当烷氧基胺制备。
实例7    23〔E〕-烯丙氧亚胺基因子A
〔α〕21 D+124℃（c1.17，CHCl3），λmax（EtOH）244nm（εmax28，400）;γmax（CHBr3）3550，3490（OH），1708（C＝0），990（C-O）;δ（CDCl3）包括5.98（m，1H）;5.28（dd17，2，1H）;5.15（dd9，2，1H）;4.5-4.7（m，2H）;4.29（t7，1H）;3.36（d14，1H）;系自盐酸烯丙氧基胺制备。
实例8    23〔E〕-异丙氧亚胺基因子A
〔α〕21 D+116℃（c0.97，CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（εmax25，000）;γmax（CHBr3）3550，3490（OH），1708（C＝0），992（C-0）;δ（CDCl3）包括4.2-4.4（m，2H）;3.30（d14，1H）;1.21（d7，3H）;1.20（d7，3H）;系自盐酸异丙氧基胺制备。
实例9    23〔E〕-丁氧亚胺基因子A
〔α〕21 D+115℃（c1.10.CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（εmax31，800）;γmax（CHBr3）3540，3460（OH），1708（C＝0），992（C-0）;δ（CDCl3）包括4.28（t6，1H）;4.03（m，2H）;3.96（d6，1H）;3.31（d14，1H）;0.9-1.1（m，5H）;系自盐酸正丁氧基胺制备。
实例10    23〔E〕-甲氧亚胺基因子A，5-醋酸酯
（ⅰ）在氮下加3M碘化甲基镁之乙醚液（0.16ml）于实例3产物（120mg）之搅动干六甲基磷酰三胺（5ml）溶液内。加甲基碘（0.09ml），1小时后混合物加醋酸乙酯（30ml）稀释并连续以2N盐酸及水洗。干燥后蒸发有机相，黄色胶用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（80ml）提纯。柱用己烷∶醋酸乙酯（2∶1）洗提而得白色泡沫状标题化合物。〔α〕21 D+123℃（c1.25， CHCl3）。λmax（EtOH）245nm（εmax30，000）。NMR如以上实例2中说明。
（ⅱ）溶解实例3产物（0.082g）于含氧化银（0.4g，自硝酸银水溶液与2M氢氧化钠新鲜制得）之二乙醚（10ml）中。混合物于室温搅2小时，随后过滤，蒸去溶剂得粗制黄色胶。此余留物以制备薄层色谱法（Merck5717）提纯，用二氯甲烷/丙酮（25∶1）洗提。主带用丙酮萃取，蒸发得标题化合物（0.059g），NMR如前实例2说明。
实例11    23〔E〕-甲氧亚胺基因子A，5-甲基胺甲酸酯
在23〔E〕-甲氧亚胺基因子A（350mg）之干二甲基甲酰胺（0.75ml）溶液中加异氰酸甲酯（0.13ml，125mg）与三乙胺（2滴）。塞住瓶盖，在搅拌下于80℃加热5.5小时。反应混合物倾于水（50ml）中，所得混合物经硅藻土过滤。水洗（150ml）滤饼，然后用二氯甲烷（75ml）萃取。萃出液经MgSO4干燥，浓缩成黄色泡沫，用中压柱色谱在硅胶（125g，Merck Kieselgel 60，230-400目）上提纯。用己烷∶醋酸乙酯（1∶1）洗提而得白色泡沫状标题化合物（206mg）。〔α〕22 D+99℃（c0.55，CH2Cl2）;λmax（EtOH）244.4nm（ε28710）;γmax（CHBr3）3530（OH），3455（NH），1720（酯），1720+1510（氨基甲酸酯）及993cm-1（C-O）;δ（CDCl3）包括1.78（s，3H）;2.86（d，5Hz，3H）;3.29（d，14Hz，1H）;3.83（s，3H）;4.80（q，5Hz，1H）及5.50（m，2H）。
实例12    23〔E〕-甲氧亚胺基因子A，5-甲基碳酸酯
在0℃搅动的23〔E〕-甲氧亚胺基因子A（150mg）之二氯甲烷（15ml）与吡啶（0.3ml）溶液内加氯甲酸甲酯（0.7ml之1.0M二氯甲烷溶液）。任反应混合物于0-3℃搅拌20分钟后加进二氯甲烷（70ml）中，以2N盐酸（50ml）与水（50ml）洗。有机相经MgSO4干燥后除去溶剂而得泡沫状物。用中压柱色谱法在硅胶（40g，Merck Kieselgel 60，230-400目）上提纯。用二氯甲烷∶醋酸乙酯（30∶1）洗提而得白色泡沫之标题化合物（127mg）。〔α〕21 D+145℃（c＝0.41，CH2Cl2）;λmax（EtOH）244.4nm （ε31210）;γmax（CHBr3）3460+3540（OH），1742（碳酸根），1710（酯）及992cm-1（C-O）;δ（CDCl3）包括1.82（s，3H）;3.29（d14Hz，1H）;3.82（s，3H）;3.83（s，3H）;5.2-5.4（m，3H）;5.56（s，1H）。
实施例13    23〔E〕-甲氧亚胺基因子D，5-醋酸酯
一种含23-酮基因子D，5-醋酸酯（251mg，英国专利说明书2176182内实例119）、醋酸钠（250mg）与盐酸甲氧基胺（250mg）溶液在甲醇（40ml）中于20℃保持24小时，浓缩至约10ml，加醋酸乙酯（50ml）稀释，连续以0.5N盐酸及水洗。有机相干燥后蒸发而得黄色胶，用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（120ml）提纯。柱用己烷洗提而得淡黄色泡沫状标题化合物（144mg）。λmax（EtOH）244nm（ε26，400）;γmax（CHBr3）（cm-1）∶3500（OH），1732（OAC），1710（C＝O）;ε（CDCl3）包括5.54（m，2H）;4.32（m，1H）;3.84（s，3H）;3.32（m，1H）;3.30（d14，1H）;2.17（s，3H）;1.91（d14，1H）;1.76（s，3H）;1.63（s，3H）;1.51（s，3H）;1.01（t7，3H）;0.99（d6，3H）;0.92（d6，3H）。
实例14    23〔E〕-甲氧亚胺基因子D
含实例12产物（140mg）与1N氢氧化钠（0.6ml）之甲醇（8ml）溶液在冰浴内搅拌1.5小时。溶液加醋酸乙酯（30ml）稀释，连续以1N盐酸与水洗。干燥有机相并蒸发而得黄色泡沫，用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（50ml）提纯。柱用己烷∶醋酸乙酯（2∶1）洗提而得灰白色泡沫之标题化合物（105mg）。〔α〕21 D+96℃（c1.38，CHCl3）;γmax（EtOH）244nm（ε26，700）;γmax（CHBr3）（cm-1）：3550，3500（OH）;1710（C＝0）;δ（CDCl3）包括4.93（m，1H）;4.30（t6，1H）;3.95（d6，1H）;3.84（s，3H）;3.30（d14，1H）;3.27（m，1H）;1.88（s，3H）;1.64（s，3H）;1.52（s，3H）;1.01（t7，3H）;1.00（d6，3H）;0.92（d6，3H）。
实例15    23〔E〕-甲氧亚胺基因子B
含23-酮基因子B（1g，英国专利说明书2176182中实例19）、醋酸 钠（400mg）与盐酸甲氧基胺（400MG）之溶液于20℃搅拌20小时，浓缩至约10ml，加醋酸乙酯稀释后水洗。有机相连续以0.5N盐酸及水洗。干燥并蒸发有机相，粗产物用色谱法经Merck硅胶60，230-400目（200ml）提纯。柱以醋酸乙酯∶二氯甲烷（1∶9）洗提而得白色泡沫状标题化合物（500mg）。〔α〕21 D+128℃（c1.09，CHCl3）;λmax（EtOH）244nm（ε30，100）;γmax（CHBr3）cm-1：3540，3460（OH），1708（C＝O）;δ（CDCl3）包括5.46（q6，1H）;4.03（d5，1H）;3.97（d5，1H）;3.83（s，3H）;3.50（s，3H）;3.32（m，1H）;3.29（d14，1H）;1.82（s，3H）;1.68（d6，3H）;0.92（d6，3H）。
实例16    23〔E〕-甲氧乙胺基因子C
在23-酮基因子C（1.97g，英国专利说明书2176182内实施12）之含水（5ml）甲醇（30ml）溶液中加无水醋酸钠（0.54g）及盐酸甲氧基胺（0.58g），混合物于室温搅拌30分钟。加醋酸乙酯（30ml）与0.5M盐酸（30ml），水层再用醋酸乙酯（15ml）萃取。合并有机层依序以0.5M盐酸、5%饱和碳酸氢钠水液与10%饱和氯化钠水溶液洗后真空浓缩成黄色泡沫，用色谱法经Merck 9385硅胶色谱法提纯，起初用二氯甲烷展开此柱，然后用含少量醋酸乙酯（多至10%）之二氯甲烷洗提而得标题化合物（1.0g）。〔α〕21 D+64℃（c1.0，CH3OH）;1H NMR（CDCl3）包括以下信号：δ4.95（m，1H）;4.29（t，1H，7Hz）;3.96（d，1H，7Hz）;3.85（s，3H〔＝NOCH3〕）;3.66（d，1H，10Hz）;1.51（s，3H）;1.42（t，1H，12Hz）;IR（CHBr3）3620-3340cm-1（-OH），1711cm-1（C＝O）。
以下为根据本发明配方之实例。下文用的“活性组份”一词表示本发明化合物，例如可以是实例4之化合物。
多剂量肠胃外注射
实例1
%w/v    范围
活性组份    2.0    0.1-6.0%w/v
苄醇    1.0
Polysorbate    80    10.0
甘油缩甲醛    50.0
注射用水    至100.0
溶解活性组份于Polysorbate    80及甘油缩甲醛内。加苄醇并加注射用水补足容量。以习用方法将产物灭菌，例如灭菌过滤或在热压器内加热并无菌包装。
实例2
%w/v    范围
活性组份    4.0    0.1-7.5%w/v
苄醇    2.0
甘油三醋酸酯    30.0
丙二醇    至100.0
溶解活性组份于苄醇及甘油三醋酸酯内。加丙二醇补足容量。用传统药物学方法使产物灭菌，例如灭菌过滤及无菌包装。
实例3
%    范围
活性组份    2.0w/v    0.1-7.5%w/v
乙醇    36.0w/v
非离子型表面活化剂    10.0w/v
（例如Synperomic    PEL44-ICI商标）
丙二醇    至100.0
溶解活性组份于乙醇与表面活化剂内并补充容量。用传统药剂灭菌的方 法使产物灭菌，例如灭菌过滤，及无菌包装。
实例4
%    范围
活性组份    2.0w/v    0.1-3.0%w/v
非离子型表面活化剂
（例如Synperonic    PE
F68-ICI商标）    2.0w/v
苄醇    1.0w/v
Miglyol    840（Dynamit
Nobel商标）    16.0w/v
注射用水    至100.0
溶解活性组份于Miglyol    840。溶解非离子型表面活化剂及苄醇于大部分水内。加油状溶液于含水液中，同时用传统方法均化以制备乳液。补足容量。无菌制备及包装。
气溶胶喷雾
%    范围
活性组份    0.1    0.01-2.0%w/w
三氯乙烷    29.9
一氟三氯甲烷    35.0
二氟二氯甲烷    35.0
混合活性组份与三氯乙烷，充入气溶胶容器。用气态喷气剂清洗前端空间并卷缩气阀就位。加压下经气阀充装必要重量之喷气剂。安装发动器与防尘罩。
片剂-湿式粒化制法
活性组份    250.0mg
硬脂酸镁    4.5
玉米淀粉    22.5
乙醇酸钠淀粉    9.0
月桂基硫酸钠    4.5
微晶纤维素    至片剂芯重450mg
加足量之10%淀粉糊于活性组份制成一种适合供粒化作用之湿团块。制备颗粒，用浅盘或流化床干燥机干燥。经过筛分，加其余组份并压制成片。
如有需要，可用羟丙基甲基纤维素或其他相似成膜材料用水性或非水溶剂系统包片芯。包膜溶液内亦可含增塑剂与适当色料。
供小动物或家畜用兽医药片一干粒化制法
活性组份    50.0mg
硬脂酸镁    7.5
微晶微纤维素补足至片芯重量    75.0
掺和活性组份与硬脂酸镁及微晶纤维素。压紧掺合物成硬块。将硬块送经旋转粒化机击碎至产生自由流动的小颗粒。压制成片。
如有需要、片剂可随后按上述说明包膜。
兽医用乳房内注射
每剂mg    范围
活性组份    150mg    0.05-1.0g
Figure 871044315_IMG13
至3g 至3或15g
搅拌中加热花生油、白蜂腊与Polysorbate    60至160℃。维持160℃历2小时后搅拌中冷至室温。无菌式加活性组份于赋形剂，用高速混合机分散。送经胶态磨精炼。无菌式充填产物入灭菌的塑胶注射器内。
兽医用缓慢释放大药丸
%w/w    范围
活性组份    0.25-2g
胶体二氧化硅    }  2.0至100.0    需填充的重量
微晶纤维素
用适当的等分掺混技术掺和活性组份与胶态二氧化硅及微晶纤维素以达成活性组份满意分散于全部载剂。合并于缓慢释放设置中而得（1）持久释出活性组份或（2）有规则的释出活性组份。
兽医用口腔灌服
%w/v    范围
活性组份    0.35    0.01-2%w/v
Polysorbate    85    5.0
苄醇    3.0
丙二醇    30.0
磷酸盐缓冲剂    成pH6.0-6.5
水    补足100.0
溶解活性组份于Ploysorbate    85、苄醇及丙二醇内。加一部份水，必要时用磷酸盐缓冲剂调节pH至6.0-6.5。加水补足最后容量。产物充填于灌服容器内。
兽医用口服糊
%w/w    范围
活性组份    4.0    1-20%w/w
糖精钠    2.5
Polysorbate    85    3.0
二硬脂酸铝    5.0
分级椰子油    至100.0
加热分散二硬脂酸铝于分级椰子油与Polysorbate    85中。冷至室温，分散糖钠于油质赋形剂内。分散活性组份于油基内。装进塑胶注射器。
颗粒供兽医饲料内投药
%w/w    范围
活性组份    2.5    0.05-5%w/w
硫酸钙半水合物    至100.0
掺混活性组份与硫酸钙。用混式粒化法制粒。用浅盘或流化床干燥机使干。充装于适当容器内。
兽医用倾注剂
%w/v    范围
活性组份    2.0    0.1至30%
二甲亚砜    10.0
甲基异丁基甲酮    30.0
丙二醇（与色素）    至100.0
溶解活性组份于二甲亚砜及甲基异丁基甲酮。加色素并用丙二醇补足容量。充装入倾注容器内。
能乳化的浓缩剂
活性组份    50g
阴离子型乳化剂（如磺酸苯酯CALX）    40g
非离子型乳化剂（如Synperonic    NP13）（ICI商标）    60g
芳族溶解（如Solvesso    100）    至1公升
混合全部组份，搅拌至溶解为止。
颗粒
（a）活性组份    50g
木树脂    40g
石膏粒（20至60目）（如Agsorb    100A）    至1kg
（b）活性组份    50g
Synperonic    NP13（ICI商标）    40g
石膏粒（20至60目）    至1kg
溶解全部组份于挥发性溶剂例如二氯甲烷中，加入于混合机内转动的颗粒内。干燥以除去溶剂。
本发明化合物之农药活性是用多种害虫及其宿主按以下的程序测定：
使用制成液态之产物。制剂系由产物溶于丙酮作成。溶液随后用含0.1%或0.01%（重量）润湿剂的水稀释直至液态制剂含有所需浓度之产物。
对于多数毒害所采取之试验程序包括在通常为宿主植物的介质上支援的一些毒害，随便用制剂处理此介质（剩余试验）或者在Tetranychus    urticae，Myzus    persicae，Nilaparvata    lugens及Muscadomestica之个案中毒害与介质二者皆以制剂处理（接触试验）。在Meloidogyne    incognita之情况中施用溶液于番茄植株生长的土壤，然后以线虫处理，与对照植物比较评估其根结数减少。
依照此等程序发现式（Ⅰ）化合物其中R1为异丙基、R2为甲基而R3为氢者其浓度在百万份之100（产物重量比）或以下有效。

Claims (12)

1、一种杀虫剂组合物，该组合物含有有效量的至少一种活性组分和一种或多种载体和/或赋形剂，其特征在于所述活性组分为式Ⅰ化合物及其盐：
Figure 871044315_IMG2
式中R1代表甲基、乙基或异丙基；
R2代表氢原子、C1-8烷基或C3-8烯基，=NOR2基系E-构型；
OR3为羟基、-OR4、-OCOR4、-OCOOR4(其中R4表示C1-6烷基)，或-OCONR8R9(其中R8和R9各自表示H或C1-4烷基)。
2、根据权利要求1之组合物，其中OR3为甲氧羰氧基、乙酰氧基、甲氧基或羟基。
3、根据权利要求1之组合物，其中OR3为羟基。
4、根据权利要求1-3中任一项之组合物，其中R1为异丙基。
5、根据权利要求1-3中任一项之组合物，其中R2为甲基。
6、根据权利要求1之组合物，其中R1为异丙基，R2为甲基，OR3为羟基、乙酰氧基或甲氧羰氧基。
7、根据权利要求1之组合物，其中R1为异丙基，R2为甲基，OR3为羟基。
8、根据权利要求1之组合物，其中R1为甲基，R2为甲基，OR3为甲氧基;或者R1为乙基，R2为甲基及OR3为羟基。
9、制备权利要求1-8所述组合物的方法，该方法包括将至少一种有效量的活性组分与一种或多种载体和/或赋形剂相混合，其特征在于所述活性组分为式Ⅰ化合物及其盐：
Figure 871044315_IMG3
式中R1、R2和OR3的定义同上。
10、按权利要求9的方法，其中制备式Ⅰ化合物及其盐的方法包括：
（A）使式（Ⅱ）化合物
Figure 871044315_IMG4
与试剂H2NOR2或其盐反应（R1、R2与OR3如前定义），如有需要接着可将所产生的OR3为被保护羟基之式（Ⅰ）化合物脱去保护;
（B）制备R2为C1-8烷基或C3-8烯基及OR3为取代的羟基之式（Ⅰ）化合物时，将OR3为羟基之式（Ⅰ）的相应化合物与将羟基转化为取代羟基的酰化剂反应;
（C）制备R2为C3-8烷基或C3-8烯基之式（Ⅰ）化合物时，将R2为氢原子及OR3为取代羟基之式（Ⅰ）化合物与R2Y醚化剂（其中R2为C1-8烷基或C3-8烯基及Y为离去基团）反应，如有需要接着可将OR3为被护羟基之式（Ⅰ）化合物去保护;
（D）制备OR3为羟基之式（Ⅰ）化合物时，可用一种能立体选择还原5-酮基的还原剂还原式（Ⅲ）化合物：
式中R1和NOR2的定义同前;
（E）制备OR3为羟基之式（Ⅰ）化合物时，在碱存在下水解，将OR3为被护羟基之式（Ⅰ）化合物去保护;或
（F）制备式（Ⅰ）酸之盐时，用硷处理该酸或通过离子交换转化一种盐成为另一种盐。
11、权利要求1至8的杀虫剂组合物用于防治农业、园艺或森林，或仓库、建筑物或其他公共场所或害虫所在地的害虫。
12、按权利要求11的用途，其中所述害虫为昆虫、螨或线虫。
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