PL153036B1 - Method of new antibiotic s541 derivatives manufacture - Google Patents

Method of new antibiotic s541 derivatives manufacture

Info

Publication number
PL153036B1
PL153036B1 PL1987283187A PL28318787A PL153036B1 PL 153036 B1 PL153036 B1 PL 153036B1 PL 1987283187 A PL1987283187 A PL 1987283187A PL 28318787 A PL28318787 A PL 28318787A PL 153036 B1 PL153036 B1 PL 153036B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
methyl
Prior art date
Application number
PL1987283187A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868613790A external-priority patent/GB8613790D0/en
Priority claimed from GB868625854A external-priority patent/GB8625854D0/en
Priority claimed from GB878708423A external-priority patent/GB8708423D0/en
Application filed filed Critical
Publication of PL153036B1 publication Critical patent/PL153036B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 036 POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 06 05 (P. 283187)
Pierwszeństwo: 86 06 06 dla zastrz. 1-2 Wielka Brytania
10 29 dla zastrz. 3-4 Wielka Brytania
04 08 dla zastrz. 5 Wielka Brytania
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Int. Cl.5 C07D 493/22 A01N 43/32
CZYTELHIA
OGÓLNA
Opis patentowy opublikowano: 1991 08 30
Twórca wynalazku--Uprawniony k patentu: Glzxo Group Limited,
Londyn (Wielka Brytania)
Sposób wytwarzania nowych antybiotyków pochodnych S541
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych antybiotyków pochodnych S541.
W brytyjskim opisie patentowym nr 2166 436 przedstawiono sposób wytwarzania antybiotyków S541 wyodrębnionych z produktów fermentacji nowego Streptomyces sp.
Obecnie odkryto grupę związków o aktywności antybiotycznej, które można wytwarzać za pomocą modyfikacji chemicznych antybiotyków S541.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1, lub ich soli, w którym to wzorze R1 oznacza grupę etylową, metylową, lub izopropylową; R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-8-alkilową lub grupę C3-8-alkenylową; -OR3 oznacza grupę hydroksylową; a grupa o wzorze — NOR2 ma konfigurację E.
Określenie „grupa alkilowa lub „grupa alkenylowa oznacza w odniesieniu do związków o wzorze 1 grupę prostą lub rozgałęzioną.
Gdy R2 we wzorze 1 oznacza grupę Ci-e-alkilową, to może być np. grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa lub Ill-rz. -butylowa, korzystnie grupa metylowa. Gdy R2 oznacza grupę C3-8-alkenylową, to może być np. grupa allilowa.
W związkach o wzorze 1 grupa R1 jest korzystnie grupą izopropylową.
Cennymi związkami według wynalazku są takie związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę izopropylową, R2 oznacza grupę metylową, a -OR3 oznacza grupę hydroksylową.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 2 poddaje się redukcji. Do redukcji można stosować środek redukujący zdolny do stereoselektywnej redukcji grupy 5-keto. Odpowiednimi czynnikami są borowodorki, takie jak borowodorki metali alkalicznych, np. borowodorek sodowy oraz wodorki alkoksyglinowe, takie jak litowodorek trójbutoksyglinowy.
Reakcję wykorzystującą jako środek redukujący borowodorek prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak alkanol, np. alkohol izopropylowy lub alkohol izobutylowy, w zakresie temperatur od -30°C do 80°C, np. w 0°C. Gdy stosuje się litowodorek alkoksyglinowy wówczas rozpuszczalnikiem może być eter, np. czterowodorofuran lub dioksan i reakcję prowadzi się korzystnie w temperyturze od -78°C do 0°C.
153 036
Wyjściowe związki o wzorze 2 można otrzymać podając 5,23-dwuketon o wzorze 3 reakcji z jednym równoważnikiem związku o wzorze H2NOR2, w którym R2 ma znaczenie podane uprzednio.
Związki o wzorze 3 można wytwarzać na drodze utleniania związku o wzorze 4 wykorzystując czynnik utleniający stosowany do przekształcania drugorzędowej grupy hydroksylowej w grupę keto.
Odpowiednimi czynnikami utleniającymi są chinony w obecności wody, np. 2,3-dwuchloro5,6-dwucyjano-l,4-benzochinon lub 2,3,5,6-czterochloro-l,4-benzochinon; związki chromu (VI), np. dwuchromian sodowy lub pirydyniowy albo trójtlenek chromu w pirydynie, korzystnie w obecności katalizatora przenoszenia fazy; związki manganu (IV), np. dwutlenek manganu w chlorku metylenu; N-chlorowcosikcynimid, np. N-chlorosukcynimid lub N-bromosukcynimid; dwualkilosulfotlenek, np. dwumetylosulfonotlenek, w obecności środka aktywującego, takiego jak Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimid lub halogenek acylu, np. chlorek oksalilu; albo kompleks pirydyny z trójtlenkiem siarki.
Reakcję korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak keton, np. aceton; eter, np. eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran; węglowodór, np. heksan; chlorowcowęglowodór, np. chloroform lub chlorek metylenu; lub ester, np. octan etylu lub podstawiony amid, np. dwumetyloformamid. Można też stosować kombinacje tych rozpuszczalników, same lub z wodą. Wybór rozpuszczalnika zależy od typu czynnika utleniającego stosowanego w reakcji. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od -80°C do 50°C.
Związki o wzorze 4 można wytwarzać np. w hodowli Streptomyces thermoachaensis NCIB 12015, zdeponowanego w dniu 10 września 1984 r. w stałej hodowli szczepów National Collections of Industrial and Marinę Bacteria, Torry Research Station, Aberdeen, Wielka Brytania, lub jego mutanta. Otrzymany związek izoluje się z brzeczki fermentacyjnej.
Drobnoustrój Streptomyces można hodować w typowy sposób, to znaczy w obecności przyswajalnych źródeł węgla, azotu i soli mineralnych. Przyswajalne źródła węgla, azotu i sole mineralne mogą być dostarczane w postaci prostych lub złożonych pożywek, takich np. jakie opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 2 166436. Odpowiednie pożywki opisano w przykładzie I.
Streptomyces hoduje się w zakresie temperatur od 20 do 50°C, korzystnie od 25 do 40°C, stosując napowietrzanie i mieszanie lub wstrząsanie. Pożywkę można zaszczepiać małą ilością zawiesiny zarodnikującego drobnoustroju ale dla uniknięcia przerwy we wzroście można przygotowywać wegetatywne inokulum zaszczepiając małą ilość pożywki hodowlanej zarodnikującą postacią drobnoustroju i otrzymane wegetatywne inokulum przenosić do pożywki fermentacyjnej, albo też, co jest bardziej korzystne, do jednego lub kilku stadiów posiewowych gdzie zachodzi dalszy wzrost, przed przeniesieniem do podstawowej pożywki fermentacyjnej. Fermentację prowadzi się na ogół w zakresie pH od 5,5 do 8,5, w ciągu 2-10 dni, np. w ciągu około 5 dni.
Związek o wzorze 4 można wydzielać z całej brzeczki fermentacyjnej za pomocą znanych metod izolowania i oddzielania. Można stosować wiele technik rozdzielania, np. adsorpcja-elucja, wytrącanie, frakcjonowana krystalizacja, ekstrakcja rozpuszczalnikiem lub różne kombinacje powyższych technik. Stwierdzono, że najbardziej odpowiednie dla izolowania i oddzielania związku są ekstrakcja rozpuszczalnikiem i chromatografia. Odpowiednie metody otrzymywania związków o wzorze 4 z zastosowaniem tych technik przedstawiono poniżej w przykładzie I.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują aktywność antybiotyczną, np. przeciwrobaczą, wobec np. nicieni, a w szczególności aktywność wobec wewnętrznych i zewnętrznych pasożytów.
Ektopasożyty i endopasożyty zakażają ludzi i wiele zwierząt i w szczególności występują u zwierząt hodowlanych, takich jak świnie, owce, bydło, kozy i drób (np. kurczaki i indyki), konie, króliki, ptactwo łowne, ptactwo hodowlane w klatkach oraz u zwierząt domowych, takich jak psy, koty, świnki morskie i chomiki. Zakażenia pasożytami żywego inwentarza prowadzi do anemii, niedożywienia i spadku ciężaru i jest głównym powodem strat ekonomicznych w całym świecie.
Przykładami rodzajów endopasożytów zakażających powyższe zwierzęta i/lub ludzi są takie jak Anyclostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Brunostomum, Capillaria, Chabertia,
Cooperia, Cyathostomes, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Gastrophilus,
Haemonchus, Heterakis, Hyestrongylus, Loa, Metastrongylus, Necator, Nematodirus, Nematos153 036 piroides, Nippostrongylus, Oesophagostum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Probstmayria, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxascaris, Toxacara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria i Wuchereria.
Przykładami ektopasożytów zakażających zwierzęta i/lub ludzi są stawonogi takiej jak owady gryzące, mucha stajenna, pchły, wszoły, roztocza, owady ssące, kleszcze i inne dwuskrzydłe szkodniki. Przykładem pasożytów zakażających zwierząta i/lub ludzi są następujące rodzaje: Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Culexpipiens, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilla, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys i Tabanus.
Wytwarzane sposobem według wynalazku związki są jak stwierdzono aktywne zarówno in vitro jak i in vivo wobec wielu endopasożytów i ektopasożytów. Aktywność antybiotyczna nowych związków może być np. wykazana przez ich aktywność wobec wolno żyjących nicieni, takich jak np. Caenorhabditis elegans i Nematospiroides dubius.
Cennym aktywnym zwązkiem wytworzonym sposobem według wynalazku jest związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę etylową, R2 oznacza grupę metylową a OR3 jest grupą hydroksylową.
Szczególnie cennym aktywnym nowym związkiem jest związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę izopropylową, R oznacza grupę metylową i OR oznacza grupę hydroksylową.
Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę izopropylową, R2 oznacza grupę metylową i OR3 oznacza grupę hydroksylową wykazuje aktywność wobec wielu ednopasożytów i ektopasożytów. Stwierdzono np., że związek ten jest aktywny in vivo przeciw pasożytniczym nicieniom, takim jak Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyocaulus viviparus, Dirofilaria immitis, Gastrophilus, Haemnchus contortus, Nematodirus battus, Nematodirus helvetianus, Nematodirus spathider, Nematospiroides dubius, Nipoostrongylus braziliensis, Oesophaostromum, Onchocera gutturosa, Ostertagia circumcincta, Oestertagia ostertagi, Oxyuris equi, Parascaris eąuorum, Probsmayria, Strongylus edentatus, Strongylus vulgaris, Toxocara canis, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus vitrinus, Triodontophorus i Uncinaria stenocephala, a także przeciw larwom pasożytniczym, roztoczom wywołującym świerzb, kleszczom i wszolom, takim jak Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilius dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipiens molestus, Damalinia bovis, Dermatobia, Haematopinus, Hypoderma, Linognathus vituli, Lucilia sercata, Paoroptes ovis, Thipicephalus appendiculatus i Sarcoptes.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku są także użyteczne do zwalczania szkodliwych owadów, roztoczy i nicieni w rolnictwie, sadownictwie, leśnictwie, zdrowiu publicznym i podczas magazynowania produktów. Mogą być za pomocą tych związków zwalczane szkodniki w glebie i uprawach roślinnych, takich jak zboża (np. pszenica, jęczmień, kukurydza i ryż), bawełna, tytoń, jarzyny (np. soja), owoce (np. jabłka, winogrona, i cytrusowe), a także w uprawach roślin okopowych (np. buraków cukrowych, ziemniaków). Przykładem takich szkodników są zakażające owoce roztocza i mszyce, takie jak Phis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicea, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodom humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae i należące do rodzaju Trialeuroides; nicienie, takie jak należące do rodzajów Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne i Panagrellus; łuskoskrzydłe, takie jak Heliothis, Plutella i Spodoptera; wołki zbożowe, takie jak Anthonomus grandis i Sitophilus granarius; mączniki młynarki, takie jak Tribolium castaneum; muchy, takie jak Musca domestica; mrówki; owady miniujące liści; Pear psylla; Thrips tabaci; karaczany, takie jak Blatella germanica i Periplaneta americana; oraz moskity, takie jak Aedes aegypti.
Stwierdzono w szczególności, że związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę izopropylową, R2 oznacza grupę metylową i OR3 oznacza grupę hydroksylową, są aktywne wobec Tetranychus urticae (na liściach fasoli szparagowej), Myzus persicae (na liściach kapusty chińskiej), Helithis virescens (na liściach bawełny), Nila parvata lugens (na sadzonkach ryżu), Musca domestica (w plastikowych donicach zawierających surową bawełnę i roztwór cukru), Blatella germanica (w plastikowych donicach zawierających pastylki pokarm), Spodoptera exiqua (na liściach bawełny) i Meloidogyne incognita. Nowe związki mogą być również stosowane w postaci środków
153 036 przeciwgrzybowych n.p. przeciw szczepom Candida sp., takim jak Candida albicans i Candida glabrata i przeciw drożdżom, takim jak Saccharomyces carlsbergensis.
Wynalazek dotyczy więc związków o wzorze 1, zdefiniowanych uprzednio, które mogą być użyteczne jako antybiotyki. W szczególności, mogą być one stosowane do zwalczania zakażeń pasożytami wewnętrznymi i zewnętrznymi i/lub grzybami u zwierząt i ludzi a także jako środki szkodnikobójcze do zwalczania szkodliwych owadów, roztoczy i nicieni w rolnictwie, ogrodownictwie i leśnictwie. Mogą być one także stosowane jako środki szkodnikobójcze do zwalczania szkodników w innych miejscach, np; w magazynach, budynkach lub innych miejscach publicznych lub miejscach przebywania szkodników. Generalnie, nowe związki mogą być podawane albo do gospodarza (zwierzęcia lub człowieka lub rośliny) albo do miejsca ich bytowania albo bezpośrednio szkodnikom.
Nowe związki mogą być formułowane do podawania w dowolny odpowiedni sposób w weterynarii lub medycynie w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek wytworzony sposobem według wynalazku przystosowany do stosowania w weterynarii lub medycynie. Takie kompozycje mogą być przygotowywane w rutynowy sposób, z wykorzystaniem jednego lub kilku odpowiednich nośników lub wypełniaczy. Do kompozycji zawierających nowy związek należą w szczególności postaci przygotowane do podawania pozajelitowego (w tym dosutkowego), doustnego, doodbytniczego, miejscowego, do żwacza, do oczu, do nosa, do dróg moczowopłciowych lub do podawania metodą inplantacji.
Z nowych związków mogą być przygotowywane preparaty do stosowania weterynaryjnego lub w medycynie drogą iniekcji. Mogą one mieć postać dawek jednostkowych w ampułkach i innych pojemnikach zawierających pojedyńczą dawkę, albo w razie potrzeby w pojemnikach zawierających wiele dawek jednostkowych, z dodanymi środkami konserwującymi. Preparaty do iniekcji mogą mieć postać zawiesin, roztworów lub emulsji, w wodnych lub niewodnych nośnikach i mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki zawieszające, stabilizatory, emulgatory, rozpuszczlniki i środki rozpraszające. Alternatywnie, aktywna substancja może się znajdować w postaci jałowego proszku przeznaczonego do rozpuszczania przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. jałowej, apyrgennej wodzie. Jako oleiste nośniki można stosować alkohole wielowodorotlenowe i ich estry, takie jak estry gliceryny, kwasy tłuszczowe, oleje roślinne, takie jak olej arachidowy, olej z nasion bawełny lub frakcjonowany olej kokosowy, albo oleje mineralne, takie jak ciekła parafina, mirystynian izopropylu, oleinian etylu lub inne podobne związki. Można także stosować inne nośniki, takie jak gliceroformal, glikol propylenowy, glikole polietylenowe, etanol lub glikofurol. Odpowiednie niejonowe, kationowe lub anionowe środki powierzchniowo czynne można stosować pojedyńczo lub ich mieszaninę.
Do stosowania weterynaryjnego może też sporządzać preparaty służące do podawania do sutek, zarówno w postaciach o przedłużonym działaniu jak też szybko uwalniające się. Mogą to być jałowe roztwory lub zawiesiny w wodnych lub olejowych nośnikach, zawierające ewentualnie środki zagęszczające lub zawieszające, takie jak miękkie lub twarde parafiny, wosk pszczeli, 12-hydroksystearyna, uwodorniony olej rycynowy, stearyniany magnezu lub jednostearynian gliceryny. W preparacie można stosować typowe niejonowe, kationowe lub anionowe środki powierzchniowo czynne, pojedyńczo lub ich mieszaninę.
Do stosowania weterynaryjnego lub w medycynie można także sporządzać preparaty odpowiednie dla podawania doustnego mające np. postać roztworów, syropów, emulsji lub zawiesin, albo suchych proszków do rozpuszczenia przed użyciem w wodzie lub innym odpowiednim nośniku. Preparaty takie zawierają ewentualnie środki aromatyzujące i barwiące. Można również stosować stałe preparaty, takie jak tabletki, kapsułki, romboidalne pastylki, pigułki, piguły, proszki, pasty, granulki lub premiksy.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być w weterynarii podawane drogą dodawania do ciekłego lub stałego pokarmu, np. jako część codziennego pokarmu zwierzęcego lub w wodzie do picia.
Nowe związki można także podawać w weterynarii doustnie w postaci ciekłych wlewów, takich jak roztwory i zawiesiny aktywnego składnika z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Nowe związki mogą też być np. podawane w postaci czopków lub pessariów, zawierających odpowiednio typowy nośnik do czopków stosowany w weterynarii lub medycynie albo odpowiedni nośnik do pessariów.
153 036
Do podawania miejscowego w weterynarii i medycynie preparaty zawierające nowe związki mogą mieć postać maści, kremów, płynów do przemywania, szamponów, proszków, preparatów do opryskiwania, preparatów do zanurzania, aerozoli, kropli, np. do nosa lub do oczu, lub płynów do polewania. Maści i kremy można sporządzać stosując odpowiednią wodną lub olejową podstawę z dodatkiem odpowiedniego, zagęszczacza i/lub środka żelującego. Maść do podawania do oczu wytwarza się 'w jałowych warunkach z wyjałowionych składników. Płyny ,do . polewania przeznaczone do stosowania weterynaryjnego sporządza się w postaci roztworów w rozpuszczalnikach organicznych lub wodnych zawiesin. Takie .preparaty mogą zawierać środki ułatwiające adsorpcję przez skórę oraz środki ułatwiające rozpuszczanie, stabilizatory, środki konserwujące lub w inny sposób ' umożliwiające przechowywanie i/lub ułatwiające stosowanie.
Płyny do przemywania sporządza się z zastosowaniem wodnego lub olejowego nośnika. Zawierają one jeden lub kilka emulgatorów, stabilizatorów, środków rozpraszających, zawieszających, zagęszczających lub barwników.
Preparaty w postaci proszków mogą być sporządzone z wykorzystaniem dowolnego odpowiedniego nośnika do proszków. Do otrzymywania kropli można stosować wodny lub niewodny nośnik zawierający ponadto jeden lub kilka środków rozpraszających, stabilizujących, zawieszających lub ułatwiających rozpuszczanie. Mogą one również zawierać środki konserwujące.
Do podawania drogą inhalacji nowe związki mogą być odpowiednie do stosowania w weterynarii lub medycynie w postaci aerozoli lub preparatów do wdmuchiwania.
Całkowita dawka dzienna nowych związków zarówno w weterynarii jak i medycynie może wynosić 1 - 20<M^g/kg ciężaru ciała, korzystnie 5 -8(0^g/kg i może być podawana jako dawka podzielona, np. 1-4 razy dziennie. Należy pamiętać, że wielkość dawki może się zmieniać i zależy od wieku i stanu pacjenta, osobnika, sposobu podawania i rodzaju preparatu. Wielkość dawki dla określonego nosiciela może być wyznaczona np. poprzez porównanie aktywności związku z aktywnością znanego antybiotyku.
Ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można sporządzać w dowolny odpowiedni sposób preparaty do stosowania w rolnictwie i ogrodnictwie. Mogą to być preparaty ciekłe lub stałe, np. preparaty pyliste, w tym koncentraty pyliste; proszki, w tym proszki rozpuszczalne lub zwilżalne; granulki, w tym mikrogranulki; pastylki; emulsje, takie jak rozcieńczone emulsje lub koncentraty do sporządzania emulsji; płyny do zanurzania, np. korzeni lub ziaren; zaprawy ' do ziarna; koncentraty olejowe; roztwory w oleju; preparaty do iniekcji, np. do łodyg; preparaty do opryskiwania; preparaty do odymiania; oraz preparaty do wytwarzania mgły.
Powyższe preparaty zawierają generalnie związek wytworzony sposobem według wynalazku razem z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Nośnikami mogą być. substancje stałe lub ciekłe. Służą one do pomocy w stosowaniu związku przez ułatwianie . rozpraszania w miejscach stosowania. Takie preparaty są dobrze znane w praktyce i mogą być wytwarzane znanymi metodami, takimi jak mieszanie i/lub rozdrabnianie substancji czynnej (substancji czynnych) razem z nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, np. stałym nośnikiem, rozpuszczalnikiem lub środkiem powierzchniowo czynnym.
Stężenie substancji czynnej w preparatach zawierających nowe związki wynosi generalnie od 0,01 do 99% lub więcej, korzystniej od 0-01% do 40% wagowych.
Handlowe produkty mają na ogół postać koncentratów do rozcieńczania przed użyciem do odpowiedniego stężenia, np. od 0,001 do 0,0001% wagowych.
Wielkość podawanej dawki zależy od wielu czynników, w tym rodzaju szkodnika i stopnia zakażenia. Na ogół jednak, odpowiednią jest - dawka od 10 g/ha do 10 kg/ha, korzystnie od 10 g/ha do 1 kg/ha dla zwalczania roztoczy i owadów i od 50 g/ha do 10 kg/ha - dla zwalczania nicieni.
Związki wytwarzane sposobami według wynalazku można podawać lub stosować w kombinacji z innymi aktywnymi substancjami. W szczególności, związki te mogą być podawane lub stosowane w kombinacji z innymi znanymi środkami przeciwrobaczymi. Przez mieszanie nowych związków z innymi środkami przeciwrobaczymi można rozszerzać zakres- zakażeń pasożytami, które można skutecznie zwalczać. W ten sposób można uzyskiwać możliwość całkowitego eliminowania zakażeń pasożytami, wobec których poszczególne składniki kombinacji są nieskuteczne lub tylko częściowo skuteczne.
153 036
Wynalazek jest ilustrowany następującymi nie ograniczającymi przykładami.
W poniższych przykładach związki według wynalazku są określone jako pochodne znanych „czynników A, B, C i D. Czynnik A jest związkiem o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupę izopropylową, a R3 oznacza atom wodoru; czynnik B oznacza związek o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupę metylową; i R3 oznacza grupę metylową; czynnik C jest związkiem o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupę metylową, a R3 oznacza atom wodoru; a czynnik D jest związkiem o wzorze 5, w którym R1 oznacza grupę etylową, a R3 oznacza atom wodoru.
W widmie masowym znaleziono jon molekularny przy 610 oraz następujące charakterystyczne fragmenty: 592, 574, 556, 422, 259 i 241.
Przykład I. Wytwarzanie pochodnej 23 (E)-metoksyiminowej czynika A.
(a) Pochodna 5,23-keto czynnika A. Lodowato zimny roztwór otrzymany z 1,2 ml stężonego kwasu siarkowego, 120 ml chromianu sodowego i 2 ml wody dodano podczas silnego mieszania w ciągu 15 minut do lodowatego roztworu pochodnej 5-keto czynnika A (200 mg) i 15 mg wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w 4 ml octanu etylu. Po upływie 1 godziny mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego. Wysuszony roztwór organiczny odparowano i gumowatą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 100 ml żelu krzemionkowego 60 (Merck, 230-400 mesh), eluując 10% roztworem octanu etylu w chlorku metylenu. Otrzymano 86 mg tytułowego związku w postaci bladożółtego piankowatego czadu. Widmo PMR (CDCh) ó; 6,57 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,89 (m, 3H).
(b) Pochodna 5-keto, 23 (E)-metyloksyiminowa czynnika A. Porcję 475 mg pochodnej 5,23dwuketo czynnika A, 69 mg chlorowodorku metoksyaminy i 135 mg bezwodnego octanu sodowego rozpuszczonego w metanolu i roztwór pozostawiono najpierw w ciągu 1,5 godziny w pokojowej temperaturze i następnie w ciągu 16 godzin w temperaturze -18°C, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1 n kwasem solnym, wodą i solanką. Wysuszoną fazę organiczną odparowano i żółty piankowaty osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym 60 (Merck, 120 ml, 230-400 mesh), eluując mieszaninę 4:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 225 mg tytułowego związku w postaci żółtego piankowatego produktu o skręcalności (<a)21D= +80° (c = 1,20, CHCb). Widmo UV: Amax(etanol) 241 nm (ε = 27.500). Widmo IR: vmax (CHBr) 3530; 3460 (OH), 1708 (C = 0), 1676 (C = C—C = 0), 986 (C—0). Widmo PMR (CDCh) ó; 6,58 (s, 1H), 3,84 (c, 4H), 3,80 (s, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,30 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,00 (d, 3H, J = 6Hs), C,96 (d, 3H, J = 6Hz), 0,92 (d, 3H, J = 6Hz).
(c) Pochodna 23 (E)-metoksyiminowa czynnika A.
(i) Do lodowatego roztworu 83 mg pochodnej 5-keto, 23-(E)-metoksyiminowej czynnika A w 20 ml izopropanolu dodano 6,5 mg borowodorku sodowego i żółtą zawiesinę mieszano w ciągu 35 minut w łaźni lodowej, po czym rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 1 n kwasem solnym, wodą i solanką. Wysuszoną fazę organiczną odparowano i pozostały gumowaty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym 60 (Merck, 60 ml, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 2:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 58 mg tytułowego związku w postaci żółtego piankowatego produktu. Po krystalizacji z heksanu uzyskano tytułowy związek o temperaturze topnienia 203°C, skręcalności (g)21d = + 133° (c = 1,12, CHCI3). Widmo UV (etanol); λ max244nm (ε = 26.200). Widmo PMR (CDC13) δ; 4,29 (t, 1H, J = 7Hz), 3,84 (s, 3H), 3,29, d, 1H, J= 15Hz).
(ii) Roztwór 50 mg pochodnej 5-keto, 23(E)-metoksyiminowej czynnika A w 1 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodano do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 261 mg lito wodorku trój-III-rz. -butoksyglinowego w 3 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Roztwór pozostawiono w ciągu 45 minut w temperaturze -78°C, po czym rozcieńczono 30 ml octanu etylu i przemyto kolejno 0,5 n kwasem solnym i wodą. Wysuszoną fazę organiczną odparowano i surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na 40 ml żelu krzemionkowego 60 (Merck, 230-400 mesh), eluując 25% roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymano tytułowy związek w postaci białego piankowatego osadu o skręcalności (σ)21ο = + 128° (C = 0,95, CHCh). Widmo PMR (CDCh) ·δ; 4,29 (t, 1H, c = 7Hz), 3,84 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J= 15Hz).
153 036
Ί
Przykład II. Wytwarzanie pochodnej 23 (E)-metoksyiminowej 5-octanu czynnika A.
(i) Do mieszanego pod azotem roztworu 120 mg pochodnej 25(E)-hydroksyiminowej 5-octanu czynnika A w 5 ml bezwodnego sześciometylofosforamidu dodano 0,16 ml 3 molarnego roztworu jodku metylomagnezowego w eterze etylowym. Następnie dodano 0,09 ml jodometanu, mieszano w ciągu 1 godziny, rozcieńczono 30 ml octanu etylu i przemyto kolejno 2 n kwasem solnym i wodą. Wysuszony roztwór organiczny odparowano i pozostały żółty, gumowaty osad oczyszczano chromatograficznie na 80 ml żelu krzemionkowym 60 (Merck, 230-400 mesh), eluując mieszaniną 2:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano tytułowy związek w postaci białawego piankowatego produktu o skręcalności (ct)21d — + 123°C (c= 1,25, CHCI3). Widmo UV/etanol; /max245nm (ε — 30300). Widmo PMR (CDC13) δ; 5,5-5,6 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J = 15Hz), 2,16 (s, 3H).
(ii) Porcję 0,082 g pochodnej 25 (E)-hydroksyiminowej 5-octanu czynnika A rozpuszczono w 10 ml eteru etylowego zawierającego 0,4 g tlenku srebra świeżo sporządzonego z azotanu srebra i 2m wodorotlenku sodowego. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze, po czym przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostały surowy żółty, gumowaty osad oczyszczono za pomocą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (płytki Mercka 5717), eluując mieszaninę 25:1 chlorku metylenu i acetonu. Główne pasmo ekstrahowano acetonem i odparowano. Otrzymano 0,059 g tytułowego związku. Widmo PMR takie same jak powyżej w przykładzie (i).
Przykład III. Wytwarzanie pochodnej 23 (E)-metoksyiminowej 5-metylokarbaminianu czynnika A.
Do roztworu 350 g pochodnej 23 (E)-metoksyiminowej czynnika A w 0,Ί5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano 0,13 ml izocyjanianu metylu i 2 kropli trójetyloaminy. Kolbę zamknięto i ogrzewano w temperaturze 80°C i mieszano w ciągu 5,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml wody i następnie przesączoną przez ziemię okrzemkową. Osad przemyto 150 ml wody i przesącze ekstrahowano 75 ml chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostały żółty, piankowaty produkt oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej na 125 g żelu krzemionkowego 60 (Merck, 230400 mesh), eluując mieszaninę 1: 1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 206 mg tytułowego produktu w postaci białawego piankowatego produktu o skręcalności (ct)22d = +99° (c = 0,55, CH2CI2). Widmo UV (etanol); Wax244,4 nm (ε = 28710). Widmo IR (CHBrs); Vmax3530 (OH), 34355 (NH), 1720 (ester), 1720 +1519 (karbaminian) i 993 (C = 0) cm1 Widmo PMR (CDCLs) <; 1,78 (s, 3H), 2,86 (d, 3H, J = 5Hz), 3,29 (d, 1H, J= 14Hz), 3,83 (s, 3H), 4,80 (q, 1H, J = 5Hz, 5,50 (m, 2H).
Przykład IV. Wytwarzanie pochodnej 23 (E)-metoksyiminowej 5-metylowęglanu czynnika A.
Do roztworu 150 mg pochodnej 25 (E)-metoksyiminowej czynnika A w 15 ml chlorku metylenu i 0,3 ml pirydyny dodano podczas mieszania w temperaturze 0°C 0,7 ml 1,0 m roztworu chloromrówczanu metylu w chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze 0-3°C, po czym dodano 70 ml chlorku metylenu i przemyto 50 ml 2 n kwasu solnego i 50 ml wody. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczynem magnezowym i odparowano rozpuszczalnik. Piankowatą pozostałość oczyszczono za pomocą średniociśnieniowej chromatografii kolumnowej na 40 g żelu krzemionkowego 60 (230-400 mesh), eluując mieszaninę 30:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano 127 mg tytułowego związku w postaci białawego piankowatego produktu o skręcalności (a)21 d = + 145° (c = 0,41, CH2CI2). Widmo UV (etanol); 2max244,4 nm (ε = 3,1210). Widmo IR(CHBr3); Vm<a3460 + 354O(OH), 1742(węglan), 1710(ester), 992(C = O)cm1 Widmo PMR (CDCI3) <; 1,82 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J = 14Hz), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,2-5,4 (m, 3H), 5,56 (s,lH). ..

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania antybiotyków pochodnych S541 o wzorze 1, lub ich soli, w którym to wzorze R1 oznacza grupę metylową, etylową lub izopropylową, R2 oznacza atom wodoru, grupę
    Ci-e-alkilową lub grupę C3-e-alkenylową, a grupa = NOR2 ma konfigurację E, OR3 oznacza grupę hydroksylową, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
    8 153 036
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym R1 jest grupą izopropylową.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się się związek o wzorze 2, w którym R2 jest grupą metylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2, w którym R1 jest grupą izopropylową, R2 jest grupą metylową, wytwarzając związek o wzorze 1, w którym grupa OR3 jest grupą hydroksylową.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze 1, w którym R1
    2 3 jest grupą etylową, R jest grupą metylową oraz OR jest grupą hydroksylową.
    WZÓR 1
    WZÓR 2
    WZÓR 3
    WZÓR 4
    WZÓR 5
PL1987283187A 1986-06-06 1987-06-05 Method of new antibiotic s541 derivatives manufacture PL153036B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868613790A GB8613790D0 (en) 1986-06-06 1986-06-06 Chemical compounds
GB868625854A GB8625854D0 (en) 1986-10-29 1986-10-29 Chemical process
GB878708423A GB8708423D0 (en) 1987-04-08 1987-04-08 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL153036B1 true PL153036B1 (en) 1991-02-28

Family

ID=27263057

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987283187A PL153036B1 (en) 1986-06-06 1987-06-05 Method of new antibiotic s541 derivatives manufacture
PL1987282198A PL155723B1 (en) 1986-06-06 1987-06-05 Pesticide in particular against insects, nematodes and mites
PL1987266100A PL153226B1 (en) 1986-06-06 1987-06-05 A method of new antibiotics production

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987282198A PL155723B1 (en) 1986-06-06 1987-06-05 Pesticide in particular against insects, nematodes and mites
PL1987266100A PL153226B1 (en) 1986-06-06 1987-06-05 A method of new antibiotics production

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4900753A (pl)
JP (1) JP2648147B2 (pl)
KR (1) KR950010077B1 (pl)
CN (1) CN1023858C (pl)
AR (1) AR244691A1 (pl)
AT (1) AT398571B (pl)
AU (1) AU609399B2 (pl)
BE (1) BE1000201A4 (pl)
BR (1) BR8702866A (pl)
CA (1) CA1296329C (pl)
CH (1) CH677670A5 (pl)
DE (3) DE19875029I2 (pl)
DK (1) DK166498B1 (pl)
EG (1) EG18752A (pl)
ES (1) ES2006479A6 (pl)
FI (2) FI90663C (pl)
FR (1) FR2599742B1 (pl)
GB (1) GB2192630B (pl)
GE (1) GEP19981388B (pl)
GR (1) GR870891B (pl)
HU (1) HU199847B (pl)
IE (1) IE60411B1 (pl)
IL (1) IL82776A (pl)
IT (1) IT1206015B (pl)
LU (2) LU86908A1 (pl)
LV (2) LV10280A (pl)
NL (2) NL193376C (pl)
NZ (1) NZ220587A (pl)
OA (1) OA08606A (pl)
PH (1) PH23948A (pl)
PL (3) PL153036B1 (pl)
PT (1) PT85018B (pl)
SE (1) SE503399C2 (pl)
TR (1) TR28970A (pl)
UA (1) UA45300C2 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260537A1 (en) * 1986-09-12 1988-03-23 American Cyanamid Company 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
ES2058082T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-01 American Cyanamid Co Derivados 23-oxo (ceto) y 23-imino de compuestos ll-f28249.
US4886828A (en) * 1986-09-12 1989-12-12 American Cyanamid Company Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
GB8721377D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8811036D0 (en) * 1988-05-10 1988-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8813150D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 American Cyanamid Co Chemical compounds
GB8905605D0 (en) * 1989-03-11 1989-04-26 Beecham Group Plc Novel compounds
NZ233680A (en) * 1989-05-17 1995-02-24 Beecham Group Plc Avermectins and milbemycins and compositions thereof
US4988824A (en) * 1989-09-11 1991-01-29 Maulding Donald R Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds
CA2097918C (en) * 1990-12-07 2002-07-16 Frank N. Chang Stabilized insect nematode compositions
JP2855181B2 (ja) 1993-12-10 1999-02-10 敏雄 鈴木 松類の枯損防止用組成物及び防止方法
DK1197215T3 (da) 2000-10-10 2006-07-10 Wyeth Corp Anthelmintiske sammensætninger
US7348417B2 (en) * 2003-08-07 2008-03-25 Wyeth Method of purifying moxidectin through crystallization
WO2006119174A1 (en) 2005-04-30 2006-11-09 Ocular Surface Center, P.A. Method for treating ocular demodex
JP4939025B2 (ja) * 2005-09-30 2012-05-23 三菱電線工業株式会社 電熱ヒータ付きハンドル用グリップ部材
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
US8128968B2 (en) * 2007-08-29 2012-03-06 Tissuetech, Inc. Compositions and methods for treating Demodex infestations
DK3351546T5 (da) 2011-12-02 2024-08-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Langtidsvirkende injicerbare moxidectinformuleringer
FR2995605B1 (fr) * 2012-09-18 2014-09-19 Sanofi Sa Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH15982A (en) * 1977-10-03 1983-05-18 Merck & Co Inc Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof
US4289760A (en) * 1980-05-02 1981-09-15 Merck & Co., Inc. 23-Keto derivatives of C-076 compounds
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
JPS59108785A (ja) * 1982-11-25 1984-06-23 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体
JPS60126289A (ja) * 1983-11-14 1985-07-05 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の５−カ−ボネ−ト誘導体
EP0170006B1 (en) * 1984-06-05 1992-07-08 American Cyanamid Company Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents
US4579864A (en) * 1984-06-11 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives
IT1182857B (it) * 1984-09-14 1987-10-05 Glaxo Group Ltd Composti antibiotici, composizioni antiparassitarie che li contengono e procedimento per prepararli ed applicarli
ES8802229A1 (es) * 1985-04-30 1988-04-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos.
ES2058082T3 (es) * 1986-09-12 1994-11-01 American Cyanamid Co Derivados 23-oxo (ceto) y 23-imino de compuestos ll-f28249.

Also Published As

Publication number Publication date
CA1296329C (en) 1992-02-25
FI923445A0 (fi) 1992-07-30
EG18752A (en) 1993-12-30
GB8713239D0 (en) 1987-07-08
NL8701322A (nl) 1988-01-04
LU86908A1 (fr) 1988-01-20
LV10781B (en) 1996-10-20
GEP19981388B (en) 1998-11-10
IL82776A (en) 1992-02-16
KR880000441A (ko) 1988-03-25
NL990026I1 (nl) 1999-11-01
NL193376C (nl) 1999-08-03
GB2192630A (en) 1988-01-20
JP2648147B2 (ja) 1997-08-27
SE8702361L (sv) 1987-12-07
DK290287A (da) 1987-12-07
FI923445A (fi) 1992-07-30
SE503399C2 (sv) 1996-06-10
IT1206015B (it) 1989-04-05
FI872517A0 (fi) 1987-06-04
SE8702361D0 (sv) 1987-06-05
NZ220587A (en) 1990-05-28
FR2599742B1 (fr) 1989-05-19
PH23948A (en) 1990-01-23
IL82776A0 (en) 1987-12-20
IE871496L (en) 1987-12-06
AU7387387A (en) 1987-12-10
GR870891B (en) 1987-10-02
AR244691A1 (es) 1993-11-30
PL266100A1 (en) 1988-07-21
FI90663C (fi) 1994-03-10
OA08606A (en) 1988-11-30
KR950010077B1 (ko) 1995-09-06
LV10280A (lv) 1994-10-20
DK290287D0 (da) 1987-06-04
BR8702866A (pt) 1988-03-01
FI90549C (fi) 1994-02-25
PT85018A (en) 1987-07-01
CN87104431A (zh) 1987-12-30
UA45300C2 (uk) 2002-04-15
LV10781A (lv) 1995-08-20
AT398571B (de) 1994-12-27
DK166498B1 (da) 1993-06-01
GB2192630B (en) 1990-05-23
ES2006479A6 (es) 1989-05-01
NL193376B (nl) 1999-04-01
DE3745133C2 (de) 1998-01-02
AU609399B2 (en) 1991-05-02
DE3718926A1 (de) 1987-12-10
CH677670A5 (pl) 1991-06-14
FI872517A (fi) 1987-12-07
LU88790I2 (fr) 1997-03-18
FI90549B (fi) 1993-11-15
HU199847B (en) 1990-03-28
ATA143887A (de) 1994-05-15
DE19875029I2 (de) 2001-11-22
DE3718926C2 (de) 1998-01-15
NL990026I2 (nl) 1999-12-01
TR28970A (tr) 1997-07-21
CN1023858C (zh) 1994-02-23
FI90663B (fi) 1993-11-30
HUT44254A (en) 1988-02-29
FR2599742A1 (fr) 1987-12-11
PL155723B1 (en) 1991-12-31
IT8748023A0 (it) 1987-06-05
PL153226B1 (en) 1991-03-29
PT85018B (pt) 1990-03-08
US4900753A (en) 1990-02-13
BE1000201A4 (fr) 1988-08-23
JPS6354375A (ja) 1988-03-08
IE60411B1 (en) 1994-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3614549C2 (de) Makrolid-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel, die diese Verbindungen enthalten
PL153036B1 (en) Method of new antibiotic s541 derivatives manufacture
ES2249783T3 (es) Marcfortinas y parahercuamidas antiparasitarias.
DE3787548T2 (de) Makrolid-Verbindungen.
US4910219A (en) Macrolide compounds
DK170859B1 (da) Makrolidforbindelser, præparater indeholdende forbindelserne til anvendelse i human medicin og veterinær medicin og til bekæmpelse af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
DK171063B1 (da) Makrolidforbindelser, præparater indeholdende makrolidforbindelser til anvendelse i human medicin, veterinær medicin, og præparat til kontrol af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr, fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne samt fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukter
DE3851190T2 (de) Makrolid-Derivate.
EP0341972B1 (en) Macrolide compounds
DK171255B1 (da) Makrolidforbindelser, præparater indeholdende forbindelser til anvendelse i human medicin, veterinær medicin, og præparat til kontrol af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
KR950010078B1 (ko) 마크롤라이드 화합물
SU1731060A3 (ru) Способ получени макролидных соединений
RU2099334C1 (ru) Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод
AT397096B (de) Macrolid-verbindungen, diese enthaltende mittel und verfahren zu deren herstellung
RU2029770C1 (ru) Способ получения макролидных соединений
RU2100354C1 (ru) Макроциклический лактон, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, и инсектоакарицидная композиция
DE3781563T2 (de) Makrolid-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung.
PL153010B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541
HRP920589A2 (en) Macrolide compounds