SU1731060A3 - Способ получени макролидных соединений - Google Patents

Способ получени макролидных соединений Download PDF

Info

Publication number
SU1731060A3
SU1731060A3 SU894613245A SU4613245A SU1731060A3 SU 1731060 A3 SU1731060 A3 SU 1731060A3 SU 894613245 A SU894613245 A SU 894613245A SU 4613245 A SU4613245 A SU 4613245A SU 1731060 A3 SU1731060 A3 SU 1731060A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
ethyl acetate
compounds
compound
factor
Prior art date
Application number
SU894613245A
Other languages
English (en)
Inventor
Р.Сантерлэнд Дерек
З.Перейра Осви
М.Нобл Хейзел
В.Дж.Рэмсей Майкл
Б.Вард Джон
А.Флеттон Ричард
П.Тили Эдвард
Портер Нил
Ноблл Дэвид
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед (Фирма) filed Critical Глэксо Груп Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1731060A3 publication Critical patent/SU1731060A3/ru
Priority to LTRP1260A priority Critical patent/LT2643B/xx
Priority to LV931144A priority patent/LV5678A3/xx
Priority to MD94-0087A priority patent/MD20C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  макролидных веществ, в частности получени  соединений общей ф-лы в которых R,, - СН, или изо-С Н7; R- - низший алкил, причем группа NORZ находитс  в Е-конфигурации и ОК,-гид- роксил, которые обладают антигельмеит- ной и инсектицидной активностьюо Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением соединени  ф-лы I, где вместо группы 01Ц находитс  кетогруп- па, с помощью агента, способного к стереоселестивному восстановлению 5-кетогруппы - боргидрида щелочного металла или литийалкоксиалюминийгнд- рида, причем в первом случае процесс ведут в среде растворител  - алканола при (-30)-(+80)°С, а во втором используют простой эфир и температуру (-78)-О С„ Новые вещества малотоксичны и активны в отношении клеща паутинного , цикадки картофельной и листовертки почкоедки табачной, а также в отношении гельминтных паразитов. 2 табл. LO С

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых макролидных соединений - антибиотиков, общей формулы I
N
СН
СН,
О
где
R. и Rл имеют указанные значени ,
Реакци  восстановлени  может быть осуществлена с помощью восстанавливающего агента, который способен к стерео- селективному восстановлению 5-кетосн
СН,
«
О
и А
мер
(vi; 1„ 23(Е)-Метоксиимино
I
51731060
(а) 5,23-дикето Фактор А.py 5-кето, 23(Е)-метоксиимино ФактоОхлажденный льдом раствор, полу- pa A (83 мг) в нзопропаноле (20 мг) ченный из концентрированной серной кислоты (1,2 мл) и дихромата натри  (120 мг) в воде (2 мл), добавл ли в течение 15 мин к охлажденному льдом раствору 5-кето Фактор А (200 мг) и сульфату кислого тетрабутиламмони  (15 мг) в этилацетате (4 мл) при интенсивном перемешивании. Спуст  час смесь разбавл ли этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри „ Высушенную органическую фазу выпаривали . Полученную смолу очищали путем хроматографировани  на Мер Кизель- гель 60 230-400 меш в количестве 100 мл. В результате элюировани  с
помощью 10%-ного раствора этилацетата ю пены в количестве 58 мг. в дихлорметане было получено соедине- в результате кристаллизации из . ние, указанное в заголовке, в виде гексана получено соединение, указан- палево-желтой пены в количестве 86мг; ное в заголовке, имеющее точку плав- р(СДС1,) включает 6,57 (мультиплет, лени  203°С, +133° (с 1,12, 1Н) 2 50 синглет 2Н и (нуль- 25 CHC13), (EtOH) 244 нм (2126,200),
$(CDC13) включает 4,29 (триплет . 7,1Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15,1Н).
(II) Раствор 5-кето, 23(Е)-метокси- JQ имино Фактора А (50 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавл ли к
Полученную смесь желтого цвета под- вергали перемешиванию в течение
35 мин в лед ной ванне, затем разбавл ли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Вы- 10 сушенную органическую фазу далее
выпаривали. Полученную смолу желтого цвета подвергали очистке путем хроматографировани  через Мер Кизель- гель 60 230-400 меш (60 мл), Элюи- 15 рование содержимого колонки осуществл ли смесью, состо щей из гексана и этилацетата в соотношении 2:1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтой
типлет, ЗН).
(в) 5-кето, 23(Е)-метоксиимино Фактор А.
В соответствии с этим примером 5,23-дикето Фактор А (475 мг), гидрохлорид метоксиламина (69 мг) и безводный ацетат натри  (175 мг) раствор ли в метаноле. После 1,5-часового нахождени  при комнатной температуре раствор выдерживали в течение 16 ч при -18°С, разбавл ли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию. Образовавшуюс  пену желтого цвета подвергали хроматографированию использованием Мер Кизельгель 60 230-400 меш (120 мл). В результате элюировани  колонки смесью, состо щей из гексана и этилацетата в соотношении 4:1, получено соединение, указанное в заголовке , в виде желтой пены в количест-
охлажденному до -78°С раствору гидрида литий-трис-трет-бутоксиалюмини  в количестве 261 мг в безводном тетрагидрофуране в количестве 3 мл0 После 0,75 ч выдержки при -78°С полученный раствор разбавл ли этилацетатом в количестве 30 мл и тщательно промывали 0,5 н. хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию, а полупродукт-сырец - очистке путем хроматографировани  на Мерк Кизельгель 60 230-400 мега, 40 мл. Элюирование осуществл ли 25%-ным этилацетатом в гексане с получением соединени , указанного в заголовке, в виде пены белого цвета /rf/ +128° (с 0,95,
40
45
, .itлucjiui и U.DC га iv4-..o vc и , yj ,
Г 2 -; / х/ +80 ; с 1 20 СНС1,), CHC1 j ((Ж1 Ј включал (три
ад(Е10Н) 241 нм (Ј27,500), V мах (СНВг3), 3530, 3460 (ОН) 1708 (), 1676 (), 986 (С-0), Ј (CDClj) включает 6,58 (синглет, 1Н), 3,84 (синглет, 4Н), 3,80 (синглет, 1Н), 3,58 (мультиплет, 1Н), 3,30 (дублет 14,1Н), 1,00 (дублет 6, ЗН), 0,96 (дублет, 6,ЗН), 0,92 (гублет 6,ЗН)
(с) 23(Е)-метоксиимипо Фактор А.
(I) Боргидрид натри  (6,5 мг) добавл ли к охлажденному раство50
3 , U WJWVjJLJ,
плет 7, 1Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15, 1Н).
П р и м е р 2. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5 -ацетат.
(I) Добавл ли трехмол рный раст- 55 вор иодида метилмагни  в простом эфире (0,16 мл) к перемешанному растло- ру продукта, полученного в примере № 3 (120 мг), в безводном гексаметил- фосфорном триамиде (5 мл) в ажосфе
pa A (83 мг) в нзопропаноле (20 мг)
ю пены в количестве 58 мг. в результате кристаллизации из . гексана получено соединение, указан- ное в заголовке, имеющее точку плав- лени  203°С, +133° (с 1,12, 25 CHC13), (EtOH) 244 нм (2126,200),
Полученную смесь желтого цвета под- вергали перемешиванию в течение
35 мин в лед ной ванне, затем разбавл ли этилацетатом и тщательно промывали однонормальной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом. Вы- 10 сушенную органическую фазу далее
выпаривали. Полученную смолу желтого цвета подвергали очистке путем хроматографировани  через Мер Кизель- гель 60 230-400 меш (60 мл), Элюи- 15 рование содержимого колонки осуществл ли смесью, состо щей из гексана и этилацетата в соотношении 2:1, что позволило получить соединение, указанное в заголовке, в виде желтой
охлажденному до -78°С раствору гидрида литий-трис-трет-бутоксиалюмини  в количестве 261 мг в безводном тетрагидрофуране в количестве 3 мл0 После 0,75 ч выдержки при -78°С полученный раствор разбавл ли этилацетатом в количестве 30 мл и тщательно промывали 0,5 н. хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу подвергали выпариванию, а полупродукт-сырец - очистке путем хроматографировани  на Мерк Кизельгель 60 230-400 мега, 40 мл. Элюирование осуществл ли 25%-ным этилацетатом в гексане с получением соединени , указанного в заголовке, в виде пены белого цвета /rf/ +128° (с 0,95,
0
5
ucjiui и U.DC га iv4-..o vc и , yj ,
CHC1 j ((Ж1 Ј включал (три
CHC1 j ((Ж1 Ј включал
3 , U WJWVjJLJ,
плет 7, 1Н), 3,84 (синглет, ЗН), 3,29 (дублет 15, 1Н).
П р и м е р 2. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5 -ацетат.
(I) Добавл ли трехмол рный раст- вор иодида метилмагни  в простом эфире (0,16 мл) к перемешанному растло- ру продукта, полученного в примере № 3 (120 мг), в безводном гексаметил- фосфорном триамиде (5 мл) в ажосфе 17
ре азота. Далее добавл ли иодметан в количестве (0,09 мл). Спуст  час смесь разбавл ли этилацетатом (30 мл) и тщательно промывали 2 н. хлористоводородной кислотой и водой. Высушенную органическую фазу выпаривали. Образовавшуюс  смолу подвергали очистке хроматографированием на Мерк Кизельгель 60 230-400 меш (80 мл). В результате элюировани  содержимого колонки получено соединение, указанное в заголовке. Дл  элюировани  использовали смесь, состо щую из гекса- на и этилацетата в соотношении 2:1; продукт представл л собой белую пену;
/Of/Ј +123° (с 1,25, СНСЦ), 7l,ax (ЕсОН) 245 нм (,300); (CDCl-j) 5,5-5,6 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,29 (д. 15, Н), 2,16 (с., ЗН).
(II) 23(Е)-оксиимино Фактор А, 5-ацетат (0,082 г) раствор ли в простом диэтиловом эфире (10 мл), содержащем окись серебра (0,4 г) в свежеприготовленном растворе (водном) нитрата серебра и в 2 М растворе гидроокиси натри . Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2ч, после чего фильтровали Растворитель выпаривали. В результате получили полупродукт-сырец в форме смолы желтого цвета. Остаток подвергали очистке путем препаративной тонкослойной хроматографии на Мерк 5717 при элюировании смесью, состо щей из дихлорметана и ацетона в соотношении 25:1. Основную полосу экстрагировали ацетоном и упаривали. В результате получили соединение, указанное в заголовке (0,059 г). Спектр  дерно-магнитного резонанса соответ ствует указанному выше.
П р и м е р 3. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-метилкарбамат.
Метилизоцианат (0,13 мл), 125 мг триэтиламина (2 капли) добавл ли к раствору 23(Е)-метоксиимино Фактор А (350 мл) в безводном диметилформамиде (0,75 мл). Колбу с полученной смесью плотно закрыли и нагревали в течение 5,5 ч при 80°С, перемешива . Полученную смесь выпили в воду (50 мл) и фильтровали через кизельгур. Осадок на фильтре промывали водой (150 мл) и экстрагировал дихлорметаном (75 мл). Полученный экстракт сушили с помощью сульфата магни  и концентрировали. В результате получена пена желтого цвета, которую подвергли очистке на хроматографической колонке, заполиен
8
5
ной силикагелем, при среднем давлении (125 г, Мерк Кизельгель 60, 230- 400 меш). В результате элюировани  смесью, состо щей из гексана и этил- ацетата в соотношении 1:1, получено соединение, указанное в заголовке, в виде пены белого цвета в количестве 206 Mr/tf/|,z +99° (с 0,55, СН,С1а), ) 244,4 нм (2128710), Vmax(CHBr3) 3530 (ОН), 3455 (NH), 1720 (сложный эфир), 1720 + 1510 (кар- бамат) и 993 (С-0), Ј(CDC13) включает 1,78 (синглет, ЗН), 2,86 (дублет, 5-Гц, ЗН), 3,29 (дублет 14 Гц, 1Н), 3,83 (синглет, ЗН), 4,80 (квинтет, 5 Гц, 1Н) и 5,50 (мульти- плет, 2Н)„
5
5
0
П р и м е р 4. 23(Е)-метоксиимино Фактор А, 5-метилкарбонат.
К раствору 23(Е)-метоксиимино Фактора А (150 мг) в дихлорметане (15мл и пиридине (0,3 мл), перемешива , при 0°С добавл ли метилхлорформат (0,7мл 1,0 М раствора в дихлорметане).
Полученную реакционную смесь перемешивали при 0-3°С в течение 20 мин, а затем добавл ли к дихлорметану (70 мл) и промывали 2н. хлористоводо- 0 родной кислотой (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магни , растворитель удал ли . Образовавшуюс  пену подвергали очистке путем хроматографировани  при среднем давлении на колонке, заполненной двуокисью кремни  (40 г, Мерк Кизельгель 60, 230-400 меш)„ В результате элюировани  смеси, состо щей из дихлорметана и этилацетата в соотношении 30:1, получено соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены в количестве 127 мг loif +145° (с 0,41, CH2Clz),)c(EcOH) 244,4 нм (213121) Ј (СНВг3) 3460 + 3540, (ОН), 5 1342 (карбонат) 1710 (сложный эфир) и 992 (см- ) (С-0), 5 (CDC1,) включает 1,82 (синглет, ЗН), 329 (дублет 14 Гц, 1Н), 3,82 (синглет, ЗН), 3,83 (синглет, ЗН)с 5,2-5,4 (мультиплет, 0 ЗН), 5,56 (синглет, 1Н)
Полученные соединени  характеризуютс  антибиотической, например про- тивогельминтной (противоглистной), активностью в отношении нематод, анти- 5 эндопаразитической и анти-эктопарази- тической активностью
Экто- и эндопаразиты поражают людей и различных животных, в особенности сельскохоз йственных (свиньи,
овцы, крупный рогатый скот, козы), а также домашнюю птицу (например, кур и индеек), лошадей, кроликов, домашних животных (собаки, кошки), Морских свинок, хом ков и т.д. Паразитическа  инфекци  в живых организмах приводит к анемии и потере веса, что  вл етс  важной причиной экономических потерь во всем мире.
Примерами эндопаразитов, поражающих животных и/или людей,  вл ютс  Ancylostuma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Ca- pillaria, Chabertia, Cooperia, Cyat- hostomes, Dictyocaules, Diropilaria, Dracunculus, Enterubius, Gastrophilus Haemonchus, Heterakis, Hyostrongylus, Loa, Metascrongylus, Necator, Nemato- dirus, Nematospiroides, Nippostrongy- lus, Oesophagostomum, Onchocerca, Oestertayia, Oxywris, Poerahilaria, Parascaris, Probstmayria, Scromgylus, Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema,
Trichostrongylus, Trichinella, Trichu ris, Triudontophorus, Uncinaria, Wuchereria.
Примерами эктопаразитов, поражающих животных и/или людей,  вл ютс  артроподные эктопаразиты, (жал щие, кусающие насекомые, м сные мухи, блоки , вши, кровососущие насекомые, клещи и другие двукрылые насекомые: Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Cul-expipiens, Culliphore, Demodex, Demalinia, Dermatobia, Hal- matobia, Haematopinus, Haetnophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes Linogna- thus, Lusilia, Melophugus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psoreryates, Psoropces, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomaxys и Tabanus).
Найдено, что соединени  по изобретению  вл ютс  эффективными как in vicro, так и in vivo против широкого спектра эндо-, и эктопаразитов. Антибиотическа  активность соединений может быть продемонстрирована на сво- бодноживущих нематодах, таких, как Caenorhabditis elegans и Nematospiroi- des dubius.
Соединение, характеризуемое формулой (I), в котором R,| - изопропильна  группа, RЈ - метильна  группа и OR3 - гидроксильна  группа, активно действует против широкого диапазона эндо- и эктопаразитов, например,  вл етс  активным в живом организме против
0
5
0
паразитических нематод (Ascari, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyoceculus viviparus, Dirofilaria immitis, Gastruphilus, Halmonchus concortus, Nemutodirus battus, Nematodirus helvetianus, Nematodirus spathiger, Nematospiroi- des dubius, Nippostrongysus brazilien- cis, Oesophaosiomum, Onehoeera guttu- rosa, Ostertagia circumcineta, Oster- tagia ostercagi, Oxyuris egui, Parascaris eguorum, Probscmayria, Strongy- lus edentalus, Strongylus vulgaris, Toxocara canis, Trichustrogylesaxei, Trochoscrungyles vicrinus, Triudon- tophurus и Uncinaria stenocephala), а также против паразитических личинок, гусениц, чесоточных клещей, блох, вшей (Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipcens molestus, Damalinia bo- vis, Dermatobia, Halmatopinus, Hypo- 5 derma, Linognathus vituli, Lucilia
sericata, Psoroptes ovis, Rhipicephu- lus appendiculatus и Sarcoptes).
Соединени  по изобретению могут быть также использованы в качестве инсектицидов, акарицидов и нематоци- дов дл  уничтожени  насекомых ь сельском , лесном хоз йстве, на плантаци х фруктовых деревьев, а также в общественных местах и на складах. Уничтожаютс  насекомые, живущие в почве или на сельскохоз йственных культурах, включа  злаки (например, пшеницу ,  чмень, маис и рис), хлопчатник , табак, овощи, такие, как со , фрукты, такие, как  блски и цитрусовые , а также на клубневых растени х, таких, как сахарна  свекла и картофель . Характерными примерами таких насекомых  вл ютс  различные виды 5 фруктовых клещей и тлей (Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus per- sicae, Nephotettix cincticeps, Nil- paroutu lugens, Panonychus ulrai, Pho- rolon Rumuli, Phyllocoptruta oleivo- ra, Tetranychus urticae), а также насекомые вида Trialewroides; нематоды , например представители вида Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne и Panagrellus lepidopte- ra, такие, как Heliothis, Plutella и Spodoptera, а также долгоносики (Anthonomus grandis и Sitophilus granarius); мучные жуки (Tribolium castaneum), мухи (Musca domestica),
0
5
0
0
5
муравьи, термиты (Pear psylla, Thrips tabaci), тараканы (Blatella. germani- ca и Periplaneta americana), а также москиты (Aedes degypti)
Соединение по изобретению, характеризуемое формулой (I), в котором R( - изопропильна  группа, R ме- тильна  группа и OR3 - гицроксильна  группа,  вл етс  активным по отношению к Tetranychus urticae, наход щимс  на листве французских бобов, против Myzus persicae на листь х китайской капусты, против Heliothis vire- scens на листь х хлопчатника, против Nilaparvatu lugens на ростках риса, против Musca domestica в пластиковых коробочках, в которые помещен раствор сахара и хлопчатобумажна  пр жа, против Blutella Gocmanica в пластиковых коробочках с кусочками пищи, против Spodoptera exiqua на листь х хлопчатника и против Meloidogyne in- cognitac.
Данные соединени  могут быть использованы в качестве фунгицидов, например, против штаммов вида Candida sp. (Candida albicans и Candida glabrata), против дрожжевых грибков (Saccharomyces carlsbergensis)о
Соединени , характеризуемые формулой (I), могут быть использованы в качестве антибиотиков, в особенности дл  лечени  или обработки животных и людей, зараженных эндо-, эктопаразитами и/или плесневыми инфекци ми, в сельском и лесном хоз йстве - дл  обработки плантаций в качестве пестицидов дл  уничтожени  насекомых, а также в качестве акарицидов и немато- цидов. В качестве пестицидов эти соединени  могут быть использованы дЛ  уничтожени  насекомых, например, в хранилищах, здани х и других общественных местах, в местах обитани  насекомых . Соединени  могут быть применены непосредственно в организмах, где обитают эти паразиты (в организмах животного, человека, растени  или овощей), по месту обитани  или непосредственно на самих насекомых.
Соединени  по изобретению могут быть использованы в ветеринарии или медицине в виде композиций, приготовленных с помощью одного или нескольких пригодных носителей или разбави- . телей дл  парентерального ввода, включа  ввод в молочную железу, а также дл  орального, ректального, топического , внутрижелудочного (внутрь рубца), имплантированного, офтальми- ческого применени , через нос или генито-уринального введени . Биологическа  активность. Определ лась эффективность действи  соединений по изобретению против инфекционного заражени  мышей Nematospiroides dulius. В организм самок мышей CR/H (весом 18-22 г) вводили 100 личинок L3 Nematospiroides dubius и обеспечивали возможность развити  инфекции (обычно три недели)„
5 Затем в организм мышей однократно оральным путем вводили соединение по изобретению (в пропиленгликоле). Мышей оставл ли не менее чем на три дн  (обычно на п ть дней) , после чего вотных с полностью развившейс  инфекцией умерщвл ли и удал ли из них тонкую кишку Вырезанную часть кишки рассекали ножницами с затупленными кра ми дл  экспонировани  слизистой обо5 лочки кишечника. Созревших гельминтов собирали посредством модифицированного устройства Берманнас Врем  миграции составл ло 5 ч„ В процессе миграции гельминты находились при температуре 37 С. По прошествии п ти часов
0
5
0
5
0
5
исследовали найлоновую сетку, через которую мигрировали гельминты, с использованием увеличительного стекла 2Х. Гельминтов захватывали найлоновой сеткой, рассчитывали число мигрирующих гельминтов, получали общее число гельминтов, приход щихс  на каждую мышь, и сравнивали их с контрольными мышамио
При такой обработке соединением,
полученным по изобретению (. мг/кг), значительно снижалось поражение гельминтами обработанных мышей. Так, например , каждое из соединений примеров 3 и 4 дает процент снижени  среднего поражени  гельминтами обработанных мышей по сравнению с контрольными мышами более чем на 85%.
23 Е-Метоксиамино Фактор А.
Оценка фактора А дл  борьбы с Tri- chostrongylus colubriformis у песчанок .
В данных исследовани х п тинедельных самцов песчанок заражали инфицирующими личинками Т.colubriformis (400-600) от овцы 0-го дн  развити . На седьмой день личинок взвешивали и начинали обработку. Лекарства вводили путем кормлени  через желудочный
зонд на 7-й день после обработки ,ТГа 2-й день песчанок умерщвл ли и подсчитывали оставшихс  гельминтов. Процент эффективности рассчитывали путем срав- нени  количества гельминтов в обработанных животных с количеством гельминтов в необработанных животных, подвергнутых заражению, с использованием следующей формулы. В данных исследовани х каждую обработку повтор ли три раза.
Среднее значение Среднее значение
.дл  контр.живот±Д25 2 Е35л Н 221
Среднее значение дл  контр, эшвотпых
дл  контр, живот. дл  обраб. живот. 1ПП % эффективности -х 1UU
В данных испытани х лекарство раствор ли в полиэтиленгликоле диме- тилсульфоксиде (РЕС:ДМСО) (1:2 об/об) в количестве, достаточном дл  обработок , чтобы в организм каждого животного вводилось от 0,0313 до 0,1250 мг/кг лекарства. Данные испытаний представлены в табл. 1.
Т а б л и ц а 1
Повторение испытани .
Инсектицидное действие.
Все указанные концентрации относ тс  к концентраци м активного ингрдиента . Испытательные растворы приготавливали путем растворени  активного ингредиента в 35%-ном растворе ацетона в воде (1000 ч./млн), а затем разбавл ли их водой по мере необходимости .
Tetranychus urticae (P.стойкий штамм) клещ паутинный 2-п тнистый.
Дл  исследовани  была отобрана фасоль лимска  с листвой, развившейс до размера 7-8 см. Растение обрезали высажива  одно растение на горшок. Отрезали небольшой кусочек от листа, вз того из основной колонии, и накладывали на каждый лист испытуемых. растений примерно за 2 ч до обработки , с тем чтобы клещи могли переме-
I
щатьс  к испытуемому растению и откладывать  йца. Размер отрезанного кусочка варьировали так, чтобы получалось примерно 100 клещей на лист.- В момент обработки кусочек листа, используемый дл  переноса клещей, удал ли . Зараженные клещами растени  погружали в испытательный раствор на 3 с с перемешиванием и помещали под выт жной колпак дл  сушки. Растени  выдерживали в течение 2 дней, после чего определ ли умерщвленных взрослых особей, использу  первый лист. Второй лист находилс  на растении еще п ть дней, после чего определ ли
количество погибших  иц и/или вновь по вившихс  бабочек.
Empasca abrupca, взрослые особи, цикадка картофельна .
Листь  фасоли-лимской длиной 5 см
погружали в испытательный раствор на 3 с с перемешиванием, а затем помещали под выт жной колпак дл  сушки. Лист помещали в чашку Петри 100x10 мм, содержащую на дне увлажненную фильтровальную бумагу. В каждую чашку вводили примерно 10 взрослых особен цика- док. Обработку осуществл ли в течение 3 дней, после чего рассчитывали смертность насекомых.
Heliothis virexens, листовертка- почкоед табачна , третьей возрастной стадии. .
Сем доли хлопчатника погружали в испытательный раствор и затем высуынвали под выт жным колпаком. После суи- ки каждую сем долю разрезали на четыре доли, каждый разрез помещали в пластмассовые медицинские чашки объемом 30 мл, содержащие кусочек смоченного зубного тампона длиной 5-7 мм. В каждую чашку помещали гусеницу третьей возрастной стадии и накрывали чашку картонной крышкой. Обработку осуществл ли в течение трех дней, пос15 ч173106016
ле чего рассчитывали смертность насе- повреждени  (см. табл. 2). комых и определ ли снижение степени
Шкала оценки:
0 отсутствие эффекта
1 10-25% умерщвлени 
2 26-35% умерщвлени 
3 36-45% умерщвлени 
4 46-55% умерщвлени 
5 56-66% умерщвлени 
6 66-75% умерщвлени 
7 76-85% умерщвлени 
8 86-99% умерщвленит
9 100% умерщвлени  Соединени  формулы I относ тс  к
лотоксичным соединени м.
ормула изобретени 
Способ получени  макролидных соенений общей формулы
СН;
R, К„
метил, этил, изопропил; низший алкил и группа -NOR.2 находитс  в Е-конфнгурации;
а б л и ц а 2
ОК3 - гидроксильна  группа, отличающийс  тем, соединение общей формулы
N-OR,
что
СН4
где Rf, R и OR.;j имеют указанные
значени ,
подвергают восстановлению с использованием восстанавливающего агента, способного к стереоселективнону восстановлению 5-кетогруппы, такого, как боргидрид щелочного металла или ли- тийалкоксиалюминийгидрпд, причем в случае, когда в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид щелочного металла, процесс провод т в среде растворител , такого, как ал- канол, при температуре от -30 до +80°С, а в случае, когда используют
литийалкоксиалюмииийгидрид, то провод т в среде такого растворител , как простой эфир, при температуре от -78 до 0°С.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    0R3 - гидроксильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы .где R(, Rg и 0R3 имеют указанные значения, подвергают восстановлению с использоСпособ получения макролидных соединений общей формулы
    N-OR, где R, - метил, этил, изопропил;
    Rg - низший алкил и группа -MOR2 находится в Е-конфигурации; ванием восстанавливающего агента, способного к стереоселективному восстановлению 5-кетогруппы, такого, как боргидрид щелочного металла или литийалкоксиалюминийгидрид, причем в случае, когда в качестве восстанавливающего агента используют боргидрид щелочного металла, процесс проводят в среде растворителя, такого, как алканол, при температуре от -30 до +80°С, а в случае, когда используют литийалкоксиалюминийгидрид, то проводят в среде такого растворителя, как простой эфир, при температуре от -78 до 0°С.
SU894613245A 1986-06-06 1989-01-13 Способ получени макролидных соединений SU1731060A3 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LTRP1260A LT2643B (lt) 1986-06-06 1993-09-29 Makrolidiniu junginiu gavimo budas
LV931144A LV5678A3 (lv) 1986-06-06 1993-10-08 Panemiens makrolido savienojumu iegusanai
MD94-0087A MD20C2 (ru) 1986-06-06 1994-04-27 Способ получения макролидных соединений

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868613790A GB8613790D0 (en) 1986-06-06 1986-06-06 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1731060A3 true SU1731060A3 (ru) 1992-04-30

Family

ID=10599054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613245A SU1731060A3 (ru) 1986-06-06 1989-01-13 Способ получени макролидных соединений

Country Status (10)

Country Link
AP (1) AP38A (ru)
GB (1) GB8613790D0 (ru)
GE (1) GEP19970660B (ru)
LT (3) LT3676B (ru)
LV (1) LV5678A3 (ru)
MD (3) MD20C2 (ru)
RU (1) RU1831483C (ru)
SU (1) SU1731060A3 (ru)
UA (2) UA12797A (ru)
ZA (1) ZA874052B (ru)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB216646A (en) 1923-04-17 1924-06-05 Reginald Arthur Angier Improvements in feeding troughs for pigs and other animals
IT1182857B (it) * 1984-09-14 1987-10-05 Glaxo Group Ltd Composti antibiotici, composizioni antiparassitarie che li contengono e procedimento per prepararli ed applicarli
DE3446134A1 (de) * 1984-12-18 1986-06-26 G. Düsterloh GmbH, 4322 Sprockhövel Reversierbare hydraulische maschine
IL78621A (en) * 1985-04-30 1991-06-30 American Cyanamid Co Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB № 2166436, кл. С 07 D 493/22, опублик. 08.05.86. *

Also Published As

Publication number Publication date
UA12797A (uk) 1997-02-28
LTIP1076A (en) 1995-04-25
RU1831483C (ru) 1993-07-30
GEP19970660B (en) 1997-01-04
LV5678A3 (lv) 1994-10-20
MD940360A (en) 1996-04-30
MD20B1 (ro) 1994-05-31
ZA874052B (en) 1988-02-24
UA18587A (ru) 1997-12-25
MD1026G2 (ru) 1999-06-30
MD123C2 (ru) 1995-06-30
AP38A (en) 1989-04-13
LTIP1649A (en) 1995-07-25
MD123B1 (ro) 1994-12-31
LT3676B (en) 1996-01-25
GB8613790D0 (en) 1986-07-09
MD20C2 (ru) 1994-05-31
AP8700065A0 (en) 1987-05-01
LT2643B (lt) 1994-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100784746B1 (ko) 피라졸 유도체 및 그 제조방법, 그리고 이를 유효성분으로하는 유해생물 방제제
DE69034222T2 (de) Avermectinderivate
EA000973B1 (ru) Новые производные 5-амино-3-циано-4-этилсульфинил-1-фенилпиразола и их применение в качестве пестицидов
DE68921095T2 (de) Avermectin-Derivate.
DE3718926C2 (de) Macrolid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel
WO2017173957A1 (zh) 天维菌素用于控制农林作物中有害昆虫的用途
DE3785628T2 (de) Delta 22-derivate von ll-f28249-verbindungen.
WO1998009968A1 (en) Terpenylated diketopiperazines, (drimentines)
CA1301165C (en) 23-oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy ll-f28249 compounds
DE60116615T2 (de) 13-substituierte milbemycinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung gegen insekten und andere schadorganismen
DK170859B1 (da) Makrolidforbindelser, præparater indeholdende forbindelserne til anvendelse i human medicin og veterinær medicin og til bekæmpelse af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
SU1731060A3 (ru) Способ получени макролидных соединений
BG64813B1 (bg) Пестицидни 1-арилпиразоли
DE3787942T2 (de) Mono- und Diacylderivate von LL-F28249-Verbindungen.
CA2009824A1 (en) Avermectin derivatives
CA2910937A1 (en) Parasiticidal compounds, methods, and formulations
KR950008973B1 (ko) Ll-f28249 화합물의 신규한 △^²³-유도체 및 이를 함유한 조성물과 이의 사용 방법
RU2015981C1 (ru) Способ получения макроциклических соединений
RU2029770C1 (ru) Способ получения макролидных соединений
DE3871819T2 (de) Mono- und diepoxidderivate von delta-22-ll-f28249-verbindungen.
US4886830A (en) Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds
DK171255B1 (da) Makrolidforbindelser, præparater indeholdende forbindelser til anvendelse i human medicin, veterinær medicin, og præparat til kontrol af skadedyr, ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af skadedyr samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne
RU2099334C1 (ru) Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод
JP3762465B2 (ja) 殺虫活性を有する１３位エーテル置換ミルベマイシン誘導体
JP4587090B2 (ja) ピラゾール誘導体及びその製造方法、並びにこれを有効成分とする有害生物防除剤