LT3676B - Macrolide compounds - Google Patents

Macrolide compounds Download PDF

Info

Publication number
LT3676B
LT3676B LTIP1076A LTIP1076A LT3676B LT 3676 B LT3676 B LT 3676B LT IP1076 A LTIP1076 A LT IP1076A LT IP1076 A LTIP1076 A LT IP1076A LT 3676 B LT3676 B LT 3676B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
hydroxyl group
Prior art date
Application number
LTIP1076A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek R Sutherland
Oswy Z Pereira
Hazel M Noble
Michael V J Ramsay
John B Ward
Richard A Fletton
Edward P Tiley
Neil Porter
David Noble
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of LTIP1076A publication Critical patent/LTIP1076A/xx
Publication of LT3676B publication Critical patent/LT3676B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas liečia naujus junginius - antibiotikus, jų gavimo būdus bei farmacines kompozicijas, sudarytas jų pagrindu.
Mūsų patento aprašyme Nr. 216646 /Didžioji Britanija/ mes aprašome antibiotikų S541, kurie gali būti atskirti nuo naujo Streptomyces sp. fermentacijos produktų, gavimą.
Mes suradome kitą antibiotinio aktyvumo junginių grupę, kurie gali būti gauti chemiškai modifikuojant antibiotikus S541.
Vienu aspektu išradimas liečia junginius, apibūdinamus formule:
OR3 ir jų druskas, kurioje R1 atitinka metilo, etilo arba izopropilo grupę; R atitinka vandenilio atomą, Cį.g alkilo grupę ar C3_8 alkenilo grupę; OR3 atitinka hidroksilo grupę arba pakeistą hidroksilo grupę, turinčią iki 25 anglies atomų; ir =NOR yra E - konfigūracijoje.
Terminas alkilo arba alkenilo, liečiantis grupę ar jos dali junginiuose, apibūdinamuose 1 formule, reiškia, kad ši grupė yra tiesi arba šakota.
Kai R 1 formulės junginiuose yra C1_8 alkilo grupe, tai gali būti pvz. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo arba t-butilo grupė, labiausiai galima metilo grupė.
Kai R yra C3_8 alkenilo grupė, tai gali būti pvz. alilo grupė.
Kai OR grupė 1 formulės junginiuose yra pakeista hidroksilo grupė, ji gali būti aciloksigrupė [t.y. grupė pavidalo -OCOR4, -OCO2R4, -OCSOR4 (kur R4 yra alifatinė, arilalifitinė arba aromatinė grupė, pvz. alkilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, arilalkilo arba arilo grupė) arba formiloksigrupė, -OR5 grupė (kur R5 yra tas pats, kas buvo paminėta R4 grupei) , OSO2R6 grupė (kur R6 yra C2_4 alkilo arba C6_10 arilo grupė) , ciklinė ar aciklinė acetaloksigrupė, OCO (CH2) nC02R7 grupė (kur R7 yra vandenilio atomas ar grupė, kaip ir R4 atveju, ir n gali būti nulis, 1 ar 2) arba OCONR8R9 grupė (kur R8 ir R kiekvienas nepriklausomai gali būti vandenilio atomas arba C4_4 alkilo grupė, pvz. metilas).
Kai R4 arba R5 yra alkilo grupės, jos gali būti pvz. alkilo grupėmis, pvz. metilu, etilu, n-propilu, i-propilu, n-butilu, i-butilu, t-butilu arba n-heptilu bei gali būti pakeista grupe. Jeigu R4 yra pakeista alkilo grupė, ji gali būti pakeista pvz. vienu ar daugiau halogeno atomais (pvz. chloro ar bromo atomais), arba karboksilo, Ο4_4 alkoksilo (t.y. metoksilo, etoksilo) , fenoksilo ar sililoksilo grupe. Kai R5 yra pakeista alkilo grupė, ji gali būti pakeista cikloalkilo, pvz. ciklopropilo, grupe.
5
Kai R arba R yra alkenilo arba alkinilo grupes, jos gali būti pvz. C2_8 alkenilo, kaip alilo grupė, arba C2_8 alkinilo grupės.
Kai R4 arba R5 yra cikloalkilo grupės, jos gali būti pvz. C3_12 cikloalkilo grupėmis, kaip C3.7 cikloalkilo, pvz. ciklopentilo grupė.
Kai R4 arba R5 yra arilalkilo grupės, jos turi nuo 1 iki 6 anglies atomų alkilo liekanoje ir arilo grupės gali būti karbociklinės arba heterociklinės ir turi nuo 4 iki 15 anglies atomų, pvz fenilas. Tokių grupių pavyzdžiais yra fen-C^g-alkilas, pvz. benzilo grupės.
Kai R4 arba R5 yra arilo grupės, jos gali būti karbociklinės arba heterociklinės ir turi 4-15 anglies atomų, pvz. gali būti fenilo grupe.
Kai R4 yra pakeista sililoksigrupe, sililo grupė gali įjungti tris grupes, kurios yra vienodos ar skirtingos, iš alkilo, alkenilo, alkoksilo, cikloalkilo, arilalkilo, arilo ir ariloksilo grupių tarpo. Šios grupės gali būti tokios, kokios nurodytos aukščiau R4, tas ypač tinka metilo, t-butilo ir fenilo grupėms. Tipiški tokių sililoksigrupių pavyzdžiai yra trimetilsililoksi-grupė ir t-butildimetilsililoksigrupė.
Tais atvejais, kai -OR3 yra grupė, -OSO2R6, ji gali, pvz. būti metilsulfonoksi- arba para-toluolsulfoniloksigrupe.
Kai -OR3 yra ciklinė acetaloksigrupė, tai ji gali turėti nuo 5 iki 7 atomų žiede ir pvz. gali būti tetrahidropiraniloksigrupe.
Kai -OR3 yra grupė, aprašoma formule OCO (CH2)nCO2R7, ji gali būti pvz. OCOCO2R7a arba OCOCH2CH2CO2R7a tipo grupe, kur R7a yra vandenilio atomas arba C]_4 alkilo (pvz. metilo arba etilo) grupė.
Druskos, kurias sudaro 1 formulės junginiai, turintys rūgštinę grupę, yra druskos su bazėmis, kaip šarminių metalų druskos, pvz.natrio ir kalio druskos.
Junginiuose, apibūdinamuose 1 formule, grupė R1 turėtų būti izopropiline grupe.
Grupė OR3 turėtų būti metoksi-karboniloksigrupė arba acetoksigrupė, metoksigrupė, oksigrupė. Bendru atveju junginiai pagal 1 formulę, kai OR yra oksigrupė, yra labiausiai tinkami.
Tinkamiausi junginiai pagal 1 formulę šiame išradime yra junginiai, kuriuose R yra izopropilo grupe, R yra metilo grupė ir OR3 yra hidroksi-,acetoksi- arba metoksikarboniloksigrupė.
Kaip buvo pažymėta anksčiau, išradime aprašyti junginiai gali būti naudojami kaip antibiotikai. Išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami kaip tarpiniai produktai kitų produktų gamybai. Šiuo atveju -OR3 grupė turi būti apsaugota hidroksilo grupė ir išradimas ypač apima tokius apsaugotus junginius. Reikia pabrėžti, kad minėta grupė turi turėti mažai šalutinių funkcinių galimybių ir turi neturėti papildomų reakcijos centrų bei leisti selektyvią hidroksilinės grupės regeneraciją. Tokių apsaugotų grupių pavyzdžiai yra gerai žinomi ir aprašyti pvz. knygoje Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W.Greene,(WileyInterenee, New York 1981) ir Protective Groups in Organic Chemistry by J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) . OR3 apsaugotų hidroksilinių grupių pavyzdžiai yra fenoksiacetoksigrupė, sililoksiacetoksigrupė (pvz. trimetilsililoksiacetiloksigrupė ir tbutildimetilsililoksiacetoksigrupė), bei sililoksigrupės, kaip trimetilsililoksigrupė ir t-butildimetilsililoksigrupė. Išradime aprašomi junginiai, turintys toLT 3676 B kias grupes, daugiausia naudojami kaip tarpiniai produktai. Kitos grupės, kaip acetoksigrupės, gali būti naudojamos kaip hidroksilo grupių apsauga bei gali būti ir galutiniuose aktyviuose junginiuose.
Išradime aprašomi junginiai turi antibiotinį aktyvumą, pvz.antihelmintinį, pvz. prieš nematodus, ir ypač antiendoparazitinį bei antiektoparazitinį aktyvumą.
Endoparazitai ir ektoparazitai užkrečia žmones ir daugelį gyvūnų, jais užsikrečia ferminiai gyvūnai, kaip kiaulės, avys, raguočiai, o taip pat paukščiai (pvz. vištos ir kalakutai), arkliai, triušiai ir naminiai gyvūnai, kaip pvz. šunys, katės, jūros kiaulytės, žiurkėnai ir t.t. Parazitinė infekcija gyvuose organizmuose iššaukia anemiją ir svorio sumažėjimą, kas veda prie nemažų ekonominių nuostolių.
Endoparazitų, infekuojančių minėtus gyvūnus ir/arba žmones, pavyzdžiais gali būti Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomes, Dictyocaulus, Dracunculus, Enterobius,
Heterakis,
Dirofilaria,
Haemonchus,
Gastrophilus,
Loa, MetaHyostrongylus,
Nematodirus, Nematospiroides, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxuris, Parafilaria, Parascaris, Probstmyria, strongylus, Necator,
Strongylus,
Toxascaris, Trichinelia, Wuchereria.
Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxocara, Trichenoma, Trichostrongylus, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria ir
Ektoparazitų, infekuojančių gyvūnus ir/arba žmones, pavyzdžiais gali būti artropodiniai parazitai, kaip geliantys vabzdžiai, musės, blusos, kraują čiulpiantys vabzdžiai, erkės ir kiti dvisparniai vabzdžiai.
Tokiais ektoparazitais gali būti, pvz. Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Culepipiens, Culliphore, Demodex, Dmalinia, Dermatobia, Haemotobia, Haemotopinus, Haemophysalia, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys ir Tabanus.
Išradime aprašyti junginiai, kaip buvo nustatyta, efektyvūs tiek in vitro, tiek gyvuose organizmuose prieš daugelį endo- ir ektoparazitų. Išradime pateiktų junginių antibiotinis aktyvumas, gali būti pademonstruotas prieš nematodus Caenorhabditis elegans ir Nematospiroides dubius.
Svarbus išradime pateiktas junginys yra apibūdinamas 1 formule, kurioje:
R1 yra metilo grupė, R2 yra metilo grupė ir OR3 yra metoksigrupė.
Kitas svarbus išradime pateiktas junginys yra apibūdinamas 1 formule, kurioje:
R yra etilo grupe, R yra metilo grupe ir OR yra hidroksilo grupė.
Labai svarbus išradime pateiktas junginys yra apibūdinamas 1 formule, kurioje:
R yra izopropilo grupė, R yra metilo grupė ir OR yra hidroksilo grupė.
formulės junginys, kuriame R1 yra etilo grupė, R2 yra metilo grupė ir OR3 yra hidroksilo grupė yra aktyvus prieš didelę dalį endo- ir ektoparazitų. Taip, pvz.
buvo surasta, kad šis junginys in vivo aktyvus prieš parazitines nematodas, kaip Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncopora, Cyathostomes, Dictyocaulus viviparus, Dirofilaria immitis, Gastrophilus, Haemanchus contortus, Nematodirus battus, Nematodirus helviatinus, Nematodirus spathiger, Nematodirus dubius, Nippostrongylus braziliensis, Oestophaostomum, Onchocera gutturosa, Ostertagia circumcincta, Ostertagia ostertagi, Oxyuris egui, Parascaris eguorusm, Probstmyria, Edentatus, Strongylus vulgaris, Toxocara canis, Trichostrongylus vitinus, Trichostrongylus axei, Triodontophorus ir Ucinaria stenocephala bei prieš parazitų lervas, vikšrus, erkes, blakes kaip Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipiens molestus, Damalinia bovis, Dermatobia, Haemotopinus,' Hypoderma, Linognathus vituli, Lucilia sericata, Psoroptes ovis, Rhipicephalus appendiculatus ir Sarcoptes.
Išradime pateikti junginiai taip pat gali būti panaudoti kaip insekticidai, akaricidai ir nematocidai žemės ūkyje, soduose, viešose vietose ir sandėliuose. Kenkėjai, gyvenantys dirvoje arba ant žemės ūkio augalų (javų, medvilnės, tabako, daržovių, vaisių, šakniavaisių) , gali būti išnaikinti išradime pateiktų junginių pagalba. Tokių kenkėjų pavyzdžiais fabae, Aulacorthum circumflexum, gali būti Aphis Myzus persicae,
Nephotettix cinciticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticea ir šeima Trialeuroides; nematodos iš šeimų Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne ir Panagrellus; drugeliai - Heliothis, Plutella ir Spodoptera; ilganosiai Anthonomus grandis ir Sitophilus granarius; vabalas Tribolium castaneum; musė Musca domestica; skruzdės; termitai; Pear psylla; Thrips tabaci; tarakonai kaip Blatella germanica ir Periplaneta americana ir moskitai kaip Aedes aegypti.
Buvo surasta, kad 1 formulės junginys, kuriame R1 yra izopropilo grupė, R2 yra metilo grupė ir OR3 yra hidroksilo grupė yra aktyvus prieš Tetranychus urticae (gyvenantis ant pupų), Myzus persicae (ant kiniško kopūsto lapų), Heliothis virescencis (ant medvilnės lapų), Nilparvata lugens (ant ryžių želmenų), Musca domestica (dėžutėse su substratu iš cukraus ir medvilnės) , Blatella germanica (dėžutėse su maistu) , Spodopter exiqua (ant medvilnės lapų) ir Meloidogyne incognita.
Išradime pateikti junginiai taip pat gali būti naudojami kaip fungicidai, pvz. prieš Candida sp. kamienus, pvz. Candida albicana ir Candida glabrata ir prieš mieles, kaip Saccharomyces carlsbergensis.
Pagal išradimą buvo sukurti junginiai, apibūdinami 1 formule, kaip buvo nurodyta aukščiau, kurie gali būti panaudoti kaip antibiotikai. Daliniu atveju šie junginiai gali būti panaudoti gydant gyvūnus ir žmones, apsikrėtusius endo- ir ektoparazitais, ektoparazitinėmis ir grybelinėmis infekcijomis, o taip pat panaudoti žemės ūkyje, miškininkystėje, plantacijų priežiūroje kaip pesticidai kenkėjų sunaikinimui, ir kaip akaricidai bei nematocidai. Šie junginiai bendru atveju gali būti panaudoti kaip pesticidai ir kitais atvejais, pvz. sandėliuose, pastatuose ir kitose viešose vietose, kur yra kenkėjų. Bendru atveju šie junginiai gali būti panaudoti tiek organizme, kuriame jie gyvena, tiek vietose, kur jie gyvena, tiek prieš pačius kenkėjus.
Išradime pateikti junginiai gali būti pagaminami įvairiais būdais tolimesniam jų naudojimui veterinarijoje arba medicinoje, ir tokiu būdu išradimas liečia ir farmacines kompozicijas, įjungiančias junginius, priklausančius duotam išradimui, kurios tinkamos vartoti veterinarijoje ir medicinoje. Tokios kompozicijos gali būti paruoštos įprastiniais būdais, panaudojant vieną ar kelis tinkamus nešiklius ar skiediklius. Įtrauktos į išradimą kompozicijos įjungia tokias formas, kurios ypač tinka vidiniam vaistų įvedimo būdui, įskaitant įvedimą į pieno liauką, o taip pat kompozicijas, skirtas oraliniam, rektaliniam, topikaliniam, į raumenis, implantuojamam, oftalmologiniam, per nosį, genito-urinaliniam vaistų įvedimui į organizmą.
Išradime pateikti junginiai gali būti įvedami medicinoje ir veterinarijoje injekcijų pagalba, kurios gali būti vienkartinėse dozuotėse, ampulėse ar kitose talpose, talpinančiose vienkartinę dozę, arba konteineriuose su daugiakartinėmis dozėmis. Reikalui esant į tokias kompozicijas gali būti įvedami konservantai. Skirtos injekcijoms kompozicijos gali būti paruoštos suspensijų, emulsijų arba tirpalų pavidale, kaip nešiklį naudojant vandenį arba kitą medžiagą, ir jos gali turėti agentus, stabilizuojančius kompozicijas, t.y. suspenduojančius, stabilizuojančius, emulguojančius ir/arba disperguojančius agentus. Kaip alternatyva, aktyvus ingredientas gali būti pagamintas sterilių miltelių pavidale, vėliau juos sumaišant su tinkamu nešikliu, pvz. steriliu, neturinčiu pirogenų vandeniu, ir tokia paruošimo procedūra atliekama prieš naudojimą.
Riebaliniams nešikliams priklauso daugiaatomiai alkoholiai ir jų esteriai, kaip glicerino esteriai, riebiosios rūgštys, augaliniai aliejai, pvz. arachiso aliejus, medvilnės aliejus ar frakcionuotas kokoso aliejus, mineralinės alyvos riebalai, pvz. skystas parafinas, izopropilo miristatas ir etilo oleatas, o taip pat kiti analogiški junginiai. Gali būti naudojami ir kiti nešikliai, kaip formalglicerinas, propilenglikolis, polietileno glikoliai, etanolis ir glikofurolis. Paruošiant kompoziciją įprasti nejoniniai, katijoniniai ir anijoniniai paviršiaus aktyvūs agentai gali būti naudojami tiek atskirai, tiek kartu.
Skirtos veterinariniam taikymui kompozicijos taip pat gali būti paruoštos injekcijų į pieno liaukas pavidale (tam, kad būtų palaikomas pastovus lėtas ilgalaikis aktyvaus komponento išsiskyrimas), o taip pat galimas jų paruošimas, įgalinantis greitą aktyvaus komponento išsiskyrimą. Šios kompozicijos gali būti sterilūs tirpalai ar suspensijos vandenyje ar riebaluose, esant reikalui, naudojant tirštinantį ar suspenduojantį agentą, pvz. minkštą ar kietą parafiną, vašką, 12-oksisteariną, hidrintą ricinos aliejų, aliuminio stearatą arba glicerilo monostearatą. Paruošiant kompoziciją įprasti nejoniniai, katijoniniai ir anijoniniai paviršiaus aktyvūs agentai gali būti naudojami tiek atskirai, tiek kartu.
Išradime pateikti junginiai, skirti medicininiam ar veterinariniam vartojimui, gali būti pateikti formose, tinkančiose oraliniam naudojimui, t.y. tirpalų, sirupų, emulsijų ar suspensijų pavidale, arba sausų miltelių pavidale, vėliau sumaišant juos su vandeniu ar kitu tinkamu nešikliu, esant reikalui, pridedant spalvinį arba aromatizuojantį agentą. Gali būti naudojamos ir kitos kietos kompozicijos, kaip tabletės, kapsulės, bandelės, rutuliukai, pastos, milteliai, granulės arba iš anksto sumaišytos paruoštos formos. Kietos ir skystos kompozicijos, skirtos oraliniam naudojimui, gali būti gautos įprastiniais būdais, gerai žinomais specialistams. Tokios kompozicijos gali įjungti vieną ar kelis farmakologiškai priimtinus nešiklius ar užpildus, esančius kietoje ar skystoje formoje. Farmakologiškai priimtinų nešiklių, skirtų naudoti kietose formose, pavyzdžiais gali būti surišantieji agentai (kaip pvz. želatinizuotas krakmolas, polivinilpirolidonas arba hidroksipropilmetilceliuliozė) , užpildai u
(kaip pvz. laktozė, mikrokristalinė celiuliozė arba kalcio fosfatas), lubrikantai (kaip pvz. magnio stearatas, talkas arba silicio dioksidas), dezintegrantai (kaip pvz. bulvių krakmolas arba krakmolo natrio glikoliatas) arba drėkinantys agentai (kaip pvz. natrio laurilsulfatas). Tabletės gali būti padengtos žinomų ir naudojamų šioje srityje būdų pagalba.
Farmakologiškai priimtinų priedų, skirtų naudoti skystose formose, pavyzdžiais gali būti suspenduojantys agentai (pvz. sorbito sirupas, metilceliuliozė arba hidrinti maistiniai riebalai), emulguojantys agentai (pvz. lecitinas ar akacija), nevandeniniai nešikliai (pvz. migdolų aliejus, riebaliniai esteriai arba etilo alkoholis) ir konservantai (pvz. metil- arba propilparaoksibenzoatai arba sorbitinė rūgštis), taip pat į tokias paruoštas formas gali būti Įjungti stabilizuojantys agentai.
Skirtos oraliniam vartojimui pastos gali būti pagamintos žinomais būdais. Farmakologiškai priimtinų priedų, esančių pastinėse kompozicijose, pavyzdžiais gali būti suspenduojantys ir geli sudarantys agentai, pvz. aliuminio distearatas ar hidrintas ricinos aliejus; disperguojantys agentai, pvz. polisorbatai; nevandeniniai nešikliai, pvz. arachiso aliejus, riebaliniai esteriai, glikoliai arba makroglikoliai; stabilizuojantys ir soliubizuojantys agentai. Išradime pateikti junginiai gali būti naudojami veterinarijoje, Įmaišant juos 1 kieto ar skysto maisto racioną.
Išradime pateikti junginiai gali būti Įvesti orališkai veterinariniais tikslais kaip skysti vaistai, aktyvaus ingrediento suspensijų, tirpalų arba dispersijų, kartu su farmakologiškai priimtinu nešikliu ar užpildu pavidale .
Išradime pateikti junginiai taip pat gali būti realizuoti žvakių pavidale, t.y. esantys dozuotėse, tinkančiose veterinarijoje ar medicinoje naudojamų žvakių gamybai, arba pesarijų pavidale, t.y. įjungiantys medžiagas, naudojamas paprastų pesarijų gamyboje.
tinančius ir/arba gelį skirti tepalai gaminami
Išradime pateikti junginiai gali būti pritaikyti paviršiniam naudojimui veterinarijoje ir medicinoje, t.y. būti tepalų, kremų, losjonų, šampūnų, miltelių, aerozolių, lašų (pvz. nosies ir akių lašų) pavidale. Tepalai ir kremai gali būti paruošti vandeninio ar riebalinio nešiklio pagalba pridedant tinkamus sutiršsudarančius agentus. Akims pagal sterilią tehnologiją, naudojant sterilius komponentus. Kompozicijos, naudojamos šlapinant paviršių, gali būti paruoštos veterinariniams tikslams naudojant organinius tirpiklius arba vandeninės suspensijos pavidale, ir gali įjungti agentus, pagreitinančius adsorbcijos per odą procesą, bei tos kompozicijos gali įjungti agentus, užtikrinančius soliubilizaciją, stabilizaciją arba konservaciją ir vienu ar kitu būdu pagerinančius saugojimo ir/arba naudojimo paprastumo charakteristikas.
Losjonai gali būti paruošti vandens ar riebaliniu pagrindu ir, bendru atveju, turi įjungti vieną ar kelis emulguojančius, stabilizuojančius, disperguojančius, tirštinančius arba spalvinančius agentus.
Milteliai gali būti paruošti bet kurio miltelių pavidalo nešiklio pagrindu. Lašai gali būti gaunami naudojant vandeninį ar bevandenį nešiklį ir taip pat įjungti vieną ar kelis disperguojančius, stabilizuojančius, soliubilizuojančius arba suspenduojančius agentus. Jie taip pat gali įjungti konservantą.
Išradime pateikus junginius naudojant inhaliacijos būdu, jie gali būti paruošti aerozolio pavidale.
Išradime pateiktų junginių, naudojamų medicinoje ir veterinarijoje, bendra dienos dozė turi būti ribose nuo 1 iki 2000 ųkg vienam kg gyvo svorio, pageidautina nuo 5 iki 800 ųkg, ir šita dozė gali būti išskirstyta į individualias dozes, priimamas, pvz. nuo 1 iki 4 kartų per dieną. Reikia pažymėti, kad dozavimas priklauso nuo ligonio amžiaus ir būklės, gydomo organizmo, preparato įvedimo būdo ir naudojamos formos. Duotam organizmui reikalingos dozės gali būti apskaičiuotos remiantis įprastais metodais, pvz. sulyginant duoto junginio aktyvumą su žinomu antibiotiku.
Išradime pateikti junginiai gali būti naudojami bet kuriuo Įprastu būdu žemės ūkyje ar soduose, ir tokiu būdų. šis išradimas įjungia visas tas kompozicijas, turinčias išradime pateiktus junginius, kurios yra tinkamos naudoti žemės ūkyje ir apdorojant sodus bei plantacijas. Tokios paruoštos formos įjungia bevandenes ar skystas kompozicijas, pvz. dustus, miltelius; granules; skystas kompozicijas; emulsijas; tirpalai laistymui; tirpalai sėklų mirkymui; riebaliniai koncentratai; riebalų tirpalai; injekcijos; kompozicijos purškimui, aprūkimui ir rūko sukūrimui.
Bendru atveju tokios kompozicijos įjungia aktyvų junginį kartu su tinkamu nešikliu ir skiedikliu. Tokie nešikliai gali būti skystos ar kietos medžiagos ir skirti arba junginio dispergavimui, arba disperguojančios kompozicijos paruošimui tam, kad būtų galima ji panauodoti. Tokie paruošimo metodai gerai žinomi specialistams ir gali būti gauti pvz. sumaišant ir/arba susmulkinant aktyvų ingredientą arba ingredientus su nešikliu arba skiedikliu, kaip kietas nešiklis, tirpiklis ar paviršiaus aktyvus agentas.
Tinkamais kietais nešikliais, naudojamais pvz. duetuose, granulėse ar milteliuose, gali būti medžiagos iš gamtinių mineralinių užpildų, pvz. diatomito, talko, kaolinito, montmorilonito, profilito ar atapulgito. Esant reikalui, disperguota silicio rūgštis arba disperguoti adsorbentiniai polimerai gali būti Įjungti i kompoziciją. Granuliuoti nešikliai, pasižymintys adsorbcinėmis savybėmis, gali būti akytos medžiagos pavidalo (pvz. pemza, susmulkintos plyta, sepiolitas ar bentonitas) ir neakytos medžiagos pavidalo (pvz. kalcitas ar smėlis). Tinka iš anksto paruošti granuliuoti preparatai, kurie gali būti naudojami ir gali būti organinės ar neorganinės kilmės (dolomitas ir susmulkintos augalų liekanos).
Tinkami tirpikliai kaip nešikliai arba skiedikliai gali būti aromatiniai angliavandeniai, alifatiniai angliavandeniai, alkoholiai ir glikoliai ar jų eteriai, esteriai, ketonai, rūgščių amidai, poliniai tirpikliai, reikalui esant eboksidinti augaliniai aliejai ir vanduo .
Įprasti nejoniniai, katijoniniai ar anijoniniai paviršiaus aktyvūs agentai, pvz. etoksilinti alkilfenoliai ir alkoholiai, šarminių metalų ir alkilbenzolsulfoninių rūgščių, lignosulfoninių rūgščių arba polimerinių fenolų sulfonatų druskos, pasižymintys geromis emulguojančiomis, disperguojančiomis ir/ar šlapinančiomis savybėmis, gali būti naudojami arba gryname pavidale, arba minėtose kompozicijose.
Esant reikalui, i kompozicijas gali būti Įvesti stabilizatoriai, agentai, eliminuojantys sulipimą, agentai klampumo reguliatoriai, užpildai ir adhezyvai, fotostabilizatoriai, o taip pat trąšos, maistiniai stabilizatoriai ir kitos aktyvios substancijos. Šiame išradime pateikti junginiai taip pat gali būti naudojami kartu su kitais insekticidais, akaricidais ir nematocidais.
Nurodytose receptūrose bendru atveju aktyvaus ingrediento koncetracija turi būti ribose nuo 0.01 % iki 99 % bendro svorio, pageidautina ribose tarp 0.01 % ir 40 % svorio.
Pramoniniai produktai bendru atveju gaminami koncentruotų kompozicijų pavidale, kurios prieš naudojimą turi būti atskiestos iki 0.001 % - 0.0001 % svorio koncentracijos .
Naudojamo junginio kiekis priklauso nuo faktorių, kaip kenkėjų rūšis ir užkrėtimo lygis. Bendru atveju tinkamas kiekis yra nuo 10 g/ha iki 10 kg/ha, pageidautinas nuo 10 g/ha iki 100 kg/ha erkių ir vabzdžių naikinimui ir nuo 50 g/ha iki 10 kg/ha nematodų naikinimui .
Išradime pateikti junginiai gali būti naudojami su kitais aktyviais ingredientais. Esant reikalui, išradime pateikti junginiai gali būti naudojami kartu su kitais žinomais antihelmintiniais preparatais. Apjungiant išradime pateiktus preparatus su kitais antihelmintiniais preparatais, galima kovoti su didesniu ratu parazitų sukeltų susirgimų. Taip gali būti realizuota galimybė kovoti su parazitinėmis infekcijomis, prieš kurias atskirai naudojami preparatai neefektyvūs ar mažai efektyvūs.
Išradime pateikti junginiai gali būti gauti metodų, aprašytų žemiau, pagalba. Naudojant kai kuriuos iš šių metodų, būtina apsaugoti hidroksilo grupę, esančią 5 padėtyje pradinėje medžiagoje prieš vykdant aprašomą reakciją. Tokiais atvejais vėliau reikalinga pašalinti šią apsaugą, kad būtų galima gauti išradime pateiktą junginį kaip galutinį produktą. Tam tikslui galima naudoti įprastinius apsaugos uždėjimo ir nuėmimo metodus, kurie, pvz. aprašyti anksčiau minėtoje Grino ir Mak-Ami knygoj e.
Pagal vieną iš išradimo aspektų buvo sukurtas 1 formule apibūdinamų junginių gavimo būdas (A) , kurio esmė yra reakcija tarp 2 formulės junginio:
(2) su junginiu, aprašomu formule H2NOR arba šio junginio druska (kur R2 kaip buvo pažymėta aukščiau), ir, esant reikalui, tolimesnėje eigoje nuimant junginio, apibūdinamo 1 formule, apsaugą, kai OR3 reiškia apsaugotą hidroksilo grupę, bei, esant reikalui, šio junginio druskos gavimą.
Oksimavimo reakcija gali būti įvykdyta vandeninėje ar bevandenėje terpėje, paprastai esant temperatūrų diapazonui nuo -20° iki +100°C, pvz. nuo -10° iki +50°C. Yra geriau naudoti reagento, apibūdinamo formule H2NOR2, druską. Tais atvejais, kai naudojama druska, reakcija gali būti vykdoma, esant agentui, surišančiam rūgštį.
Naudojami tirpikliai yra vanduo ir susimaišantys su vandeniu tirpikliai, tokie kaip alkoholis (pvz. metanolis, etanolis), amidai (pvz. N,N-dimetilformamidas, N,N-dimetilacetamidas ar heksametilfosforamidas) , eteriai (pvz. cikliniai eteriai, kaip tetrahidrofuranas ar dioksanas, ir acikliniai eteriai, kaip dimetoksietanas ar dietilo eteris), nitrilai (pvz. acetonitrilas), sultonai (pvz. sulfolanas), angliavandeniliai, kaip angliavandenilių halogenidai (pvz. metileno chloridas) ir esteriai, kaip etilo acetatas, o taip pat mišiniai, susidedantys iš dviejų ar daugiau tokių tirpiklių.
Tais atvejais, kai reakcija vyksta vandens terpėje, galima panaudoti atitinkamą rūgštį, bazę ar buferinį tirpalą terpės buferizavimui, palaikant pH 2-9 ribose.
Tinkamoms šiam tikslui rūgštims priklauso neorganinės rūgštys, kaip vandenilio chlorido ar sieros rūgštis, ir karboksi rūgštis, kaip acto rūgštis. Tinkamų bazių pavyzdžiais gali būti šarminių metalų karbonatai ir bikarbonatai, kaip natrio bikarbonatas; hidroksidai, kaip natrio hidroksidas ir šarminių metalų karboksilatai, kaip natrio acetatas. Tinkamas buferinis tirpalas yra tirpalas, susidedantis iš natrio acetato ir acto rūgšties .
Junginiai, apibūdinami 2 formule, yra arba žinomi junginiai, kurie pateikti Didžiosios Britanijos patento Nr. 2176182 aprašyme, arba gali būti gauti iš žinomų junginių, aprašomų šiame tekste, naudojant standartines procedūras.
Pagal kitą šio išradimo aspektą siūlomas dar vienas būdas (B) gauti junginiams, apibūdinamiems 1 formule, kuriuose R2 reiškia C^g alkilo grupę arba C3.8 alkenilo grupę ir OR3 reiškia pakeistą hidroksilo grupę, ir to būdo esmė yra reakcija tarp junginio, apibūdinamo formule, kur OR3 reiškia hidroksilo grupę, ir reagento, kurio funkcija yra pakeisti hidroksilo grupę, tolimesnėje eigoje, reikalui esant, sudarant druską.
Acilinimas, formilinimas, sulfoninimas, eterinimas, silinimas ir acetalio sudarymo reakcijos gali būti vykdomos naudojant standartinius metodus, kaip bus aprašyta žemiau.
Taip, pvz.acilinimo reakcija gali būti vykdoma naudojant acilinantį agentą, pvz. rūgštį, apibūdinamą formule R4COOH ar jos aktyvų darinį, kaip rūgšties halogenanhidridas (pvz. rūgšties chloridas); anhidridas arba aktyvus esteris arba aktyvus karboksirūgšties pagal formulę R OCOOH ar tiokarboksirugšties pagal formulę R4OCSOH darinys.
Acilinimo reakcijose, kai naudojami rūgščių halogenąnhidridai ar anhidridai, gali būti sudarytos sąlygos, kai reakcijoje dalyvauja agentas, surišantis rūgštį, pvz. kaip tretinis aminas (pvz.trietilaminas, dimetilaminas ar piridinas), neorganinės bazės (pvz. kalcio karbonatas ar kalcio bikarbonatas), ir oksinanai, tokie kaip žemesnieji 1,2-alkileno oksidai (pvz.etileno oksidas ar propileno oksidas),kurie suriša vandenilio halogenidus, išsiskiriančius acilinimo reakcijos rezultate .
Acilinimo reakcija, naudojant rūgštis, paprastai turi būti vykdoma esant kondensuojančiam agentui, pvz. karbodiimidui kaip N,N'-dicikloheksilkarbodiimidas ar Netil-N 'γ-dimetilaminopropilkarbodiimidas; karboniliniam junginiui kaip karbonildiimidazolas; arba izoksazolo druskai, kaip N-etil-5-fenilizoksazolo perchloratas.
Aktyvuotas esteris gali būti gaunamas in situ naudojant, pvz. 1-hidroksibenzotriazolą esant terpėje konLT 3676 B densuojančiam agentui, kaip buvo pažymėta aukščiau. Kaip alternatyva, aktyvuotas esteris gali būti gaunamas iš anksto.
Acilinimo reakcija gali būti vykdoma vandeninėje ar bevandenėje terpėje esant temperatūrų diapazonui nuo -20°C iki +100°C, pvz. nuo -10° iki +50°C.
Formilinimo reakcija gali būti vykdoma, naudojant aktyvų skruzdžių rūgšties darinį, pvz. N-formilimidazolą ar skruzdžių ir acto rūgšties mišrų anhidridą, įprastinėse reakcijos sąlygose.
Sulfoninimo reakcija gali būti vykdoma naudojant aktyvų sulforūgšties darinį, apibūdinamą formule R6SO3H, kaip pvz. sulfonilhalogenidą, pvz. chloridą R6SO3C1, arba sulfoanhidridą. Sulfoninimo reakcija paprastai vykdoma esant reakcijos terpėje rūgštį surišančiam agentui, kaip buvo nurodyta anksčiau. Eterifikavimo reakcija gali būti vykdoma, naudojant reagentą, aprašomą formule R5Y (kur R5 yra aprašytas anksčiau, o Y reiškia atskylančią grupę, kaip pvz. chloras, bromas arba jodas, arba hidrokarbilsulfonoksigrupę, kaip metilsulfoniloksi- ar taziloksigrupę; arba halogenalkanoiloksigrupę, kaip dichloracetoksigrupė) . Ši reakcija gali būti pravesta naudojant Grinjaro reagentą, kaip metilmagnio halogenidą, pvz. metilmagnio jodidą, arba naudojant trialkilsililmetilmagnio halogenidą, pvz. trialkilsililmetilmagnio chloridą, tokiu būdu gaunant magnio alkoksidą, vėliau apdorojant R5Y formulės reagentu, vėliau pravedant reakciją.
Kaip alternatyva gali būti vykdoma reakcija, naudojant sidabro druską, kaip sidabro oksidą, sidabro perchloratą, sidabro karbonatą ar sidabro salicilatą bei šių druskų mišinius, ir ši sistema gali būti ypač naudinga tais atvejais, kai eterifikavimo procesas vykdomas naudojant alkilo halogenidą, pvz. metilo jodidą.
Eterifikavimo reakcija gali būti vykdoma tirpiklyje, kaip eteris, pvz. dietilo eteris.
Acetalio sudarymas gali būti vykdomas naudojant ciklinį ar aciklinį vinilo eteri. Šis metodas ypač tinka tetrahidropiranileteriams gauti, kaip reagentą naudojant dihidropiraną, arba 1-etoksialkiliniams eteriams gauti, kaip reagentą naudojant alkilvinilo eterį. Ši reakcija turi būti vykdoma, esant stipriam rūgštiniam katalizatoriui, pvz. neorganinei rūgščiai, kaip sieros rūgštis, arba esant organinei sulforūgščiai, kaip para-toluensulforūgštis, nehidroksiliniame, neturinčiame vandens tirpiklyje.
Tirpikliais, kurie naudojami aukščiau minėtose reakcijose, gali būti: ketonai (pvz. acetonas), amidai (pvz. N,N-dimetilformamidas, N,N-dimetilacetamidas ar heksametilfosforamidas), eteriai (pvz. cikliniai eteriai, kaip tetrahidrofuranas ar dioksanas, ir acikliniai eteriai, kaip dimetoksietanas ar dietileteris) , nitrilai (pvz. acetonitrilas), angliavandeniliai, kaip angliavandenilių halogenidai (pvz. metileno chloridas) ir esteriai, kaip etilo acetatas, o taip pat mišiniai, susidedantys iš dviejų ar daugiau tokių tirpiklių.
Sililinimo reakcija gali būti vykdoma naudojant sililo halogenidą (pvz. chloridą), pageidautina terpėje esant bazei, kaip imidazolo trietiiaminas ar piridinas, naudojant tirpikli, kaip dimetilformamidas.
Karbamoilinimo reakcija, kurios metu galima gauti 1 formulės junginius, kur OR3 reiškia grupę, aprašomą formule OCONR8R9, gali būti vykdoma naudojant tinkamą acilinimo (t.y. karbamoilinimo) agentą. Tinkami karLT 3676 B bamoilinimo agentai, kurie gali būti naudojami gavimui junginių, kuriuose vienas iš R ir R yra vandenilio atomas, o kitas yra alkilo grupė, yra izocianatai, aprašomi formule R10NCO (kurioje R10 yra alkilo grupė). Karbamoilinimo reakcija yra vykdoma esant tirpikliui ar tirpiklių mišiniui, pasirinktiems iš grupės, į kurią įeina: angliavandeniliai (pvz. aromatiniai anliavandeniliai, kaip benzenas ar toluenas), halogeninti angliavandeniliai (pvz. dichlormetanas) , amidai (pvz. formamidas ar dimetilformamidas), esteriai (pvz. etilo acetatas), eteriai (pvz. cikliniai eteriai kaip tetrahidrofuranas ar dioksanas), ketonai (pvz·. acetonas), sulfoksidai (pvz. dimetilsulfoksidas) ar šių tirpiklių mišiniai. Ši reakcija gali būti vykdoma esant temperatūrų diapazonui nuo -80°C iki reakcijos terpės virimo temperatūros pvz. 100°C, pageidautina diapazone nuo -20° iki +30°C.
Karbamoilinimo reakcijai vykti gali padėti buvimas bazės, tokios, kaip tretinės organinės bazės, pvz. tri(žemesnės eilės alkilas) aminas (pvz. trietilaminas).
Kitas tinkamas karbamoilinimo agentas yra ciano rūgštis, kuri gali būti pagaminta in situ, pvz. iš šarminio metalo cianato, kaip natrio cianato, ir šios reakcijos vykimui padeda rūgšties buvimas, pvz. stiprios organinės rūgšties, kaip trifluoracto rūgštis. Ciano rūgštis efektyviai atitinka izocianato junginius, nurodytus aukščiau, kuriuose R10 yra vandenilis ir tuo pačiu padeda gauti iš 1 formulės junginių jų karbamoiloksi-analogus (t.y. junginius, aprašomus 1 formule, kur OR3 yra OCONH2 grupė).
Kaip alternatyva karbamoilinimas gali būti vykdomas reakcijos su fosgenu arba karbonildiimidazolu pagalba, vėliau vykdant reakciją su amoniaku ar tinkamu pakeistu aminu, vandeninėje ar bevandenėje reakcijos terpėje.
formulės junginių, kuriuose OR3 yra grupė, aprašoma formule OCO (CH2) nCO2R7, gavimas gali būti realizuotas seilinant atitinkamą 5-hidroksijunginą rūgštimi, kurios formulė yra HO2C (CH2) nCO2R7, ar jos aktyviu dariniu prisilaikant procedūros, aprašytos aukščiau.
Pagal kitą išradimo aspektą pateikiamas dar vienas 2 formulės junginių, kuriuose R yra Ο4_3 alkilo grupė ar
C3_8 alkenilo grupė, gavimo būdas, kurio esmė yra tai, kad vykdoma reakcija tarp junginio, aprašomo 1 formule, kurioje R yra vandenilio atomas ir OR yra pakeista 2 2 hidroksilo grupė, ir eterefikuojančio agento R Y (kur R yra C1_8 alkilas arba C3_8 alkenilo grupė, o Y yra aprašytas aukščiau); reikalui esant, vykdomas 1 formulės junginio, kur OR3 yra apsaugota hidroksilo grupė, apsaugos pašalinimas, ir toliau, reikalui esant gaunama junginio druska.
Eterifikavimo reakcija gali būti vykdoma gaunant magnio alkoksidą, tam tikslui naudojant Grinjaro reagentą, kaip metilmagnio halogenidas, vėliau apdorojant R Y reagentu. Kaip alternatyva ši reakcija gali būti vykdoma esant terpėje sidabro druskai, kaip sidabro oksidas, sidabro perchloratas, sidabro karbonatas ar sidabro salicilatas bei šių druskų mišinys, arba esant bazei, kaip kalio karbonatas ar natrio hidridas. Eterif ikavimo reakcija gali būti vykdoma organiniame tirpiklyje, kaip eteris, pvz. dietilo eteris, tetrahidrofuranas ar dioksanas, arba amidas, pvz. dimetilformamidas, heksametilfosforo triamidas, ar šių tirpiklių mišinyje aplinkos temperatūroje. Esant tokioms sąlygoms oksiimino grupės konfigūracija praktiškai nesikeičia po eterifikacijos reakcijos.
Pagal kitą šio išradimo aspektą pateikiamas dar vienas būdas (D) gauti 1 formulės junginiams, kuriuose OR3 yra hidroksilo grupė ir namo (3) formule kurio esmė yra junginio, apibudi-
redukavimas, toliau sudarant, reikalui esant, druską.
Redukavimo reakcija gali būti įvykdyta naudojant redukuojantį agentą, kuris gali stereoselektyviai redukuoti 5-ketogrupę. Tinkami redukuojantys agentai yra borhidridai, kaip šarminių metalų borhidridai (pvz. natrio borhidridas) ir ličio alkoksialiuminio hidridai (pvz. ličio tributoksialiuminio hidridas).
Reakcija, kurioje naudojamas borhidridinis redukuojantis agentas, vykdoma esant tirpikliui, kaip alkanolis, pvz. izopropilo alkoholis ar izobutilo alkoholis, paprastai -30° - +80°C temperatūroje, pvz. 0°C temperatūroje. Reakcija, kurioje naudojamas ličio alkoksialiuminio hidridas vykdoma esant tokiam tirpikliui, kaip eteris, pvz. tetrahidrofuranas ar dioksanas, -78° - 0°C temperatūroje.
Tarpiniai junginiai, apibūdinami 3 formule, gali būti gauti iš 5,23-diketono, apibūdinamo 4 formule
anksčiau) kiekio ekvivalentu pritaikant oksimavimo reakcijos sąlygas, aprašytas aukščiau 1 formulės junginių gavime.
formulės junginiai gali būti gauti oksiduojant junginį, apibūdinamą 5 formule
Ši reakcija gali būti pravesta naudojant oksiduojantį agentą, skirtą antrinės hidroksilo grupės modifikavimui, ko pasėkoje gaunamas 1 formulės junginys.
Tinkami oksidaciniai agentai yra: chinonai vandeninėje terpėje, pvz. 2,3-dichlor-5,6-diciano-l,4-benzochinonas arba 2,3,5,6-tetrachlor-l,4-benzochinonas; oksidaciniai agentai, įjungiantys chromą (6-valentį), pvz. natrio ar piridino dichromatas ar chromo trioksidas piridino terpėje, pageidautina esant fazės pernešimo katalizatoriui; oksidacinis agentas, įjungiantis 4-valentį manganą, pvz. mangano dioksidas dichlormetano terpėje; N-halogensukcinimidas, pvz. N-chlorsukcinimidas ar N-bromsukcinimidas; dialkilsulfoksidas, esant alyvuojančiam agentui, kaip N,N'-dicikloheksilkarbodiimidas, halogenidas, pvz. oksalilchloridas; arba piridino ir sieros trioksido kompleksas.
Reakcija gali būti pravesta tinkamame tirpiklyje, kuris gali būti pasirinktas iš grupės, į kurią įeina: ketonai, pvz. acetonas; eteriai, pvz. dietilo eteris, dioksanas ar tetrahidrofuranas; angliavandeniliai, pvz. heksanas; halogeninti angliavandeniliai, pvz. chloroformas ar metilenchloridas; arba esteriai, pvz. etilacetatas ar pakeistas amidas, pvz. dimetilformamidas. Gali būti naudojama šių tirpiklių kombinacija tiek gryname pavidale, tiek vandenyje. Tirpiklio pasirinkimas priklauso nuo naudojamo reakcijoje oksidacinio agento.
Ši reakcija gali būti vykdoma temperatūrų diapazone nuo -80° iki +50°C.
formulės junginiai gali būti gaunami, pavyzdžiui, auginant Streptomyces thermoarchaensis kultūrą NCIB 12015 (deponuotą 1984 rugsėjo 10 dieną Nacionaliniame pramoninių ir jūros bakterijų (Didžioji Britanija, Aberdinas, Tori tyrimo stotis) ar jo mutantą ir išskiriant junginį iš tokiu būdu gauto fermentavimo buljono .
Organizmas Sterptomyces thermoarchaensis gali būti išaugintas įprastų metodų pagalba, t.y. esant terpėje tinkamiems asimiliacijai anglies, azoto ir mineralinių medžiagų šaltiniams. Tinkami asimiliacijai anglies, azoto ir mineralinių medžiagų šaltiniai gali būti tiek paprastų, tiek kompleksinių maisto medžiagų pavidale, pvz. kaip aprašyta Didžiosios Britanijos patente Nr.2166436. Tinkama terpė, įjungianti minėtas medžiagas, aprašyta Paruošime Nr.l, pateiktame toliau.
Organizmo Streptomyces auginimas bendru atveju yra vykdomas temperatūrų diapazone nuo 20 iki 50°C, pageidautina diapazone 25 iki 40°C, aeruojant ir maišant, pvz. kratant ir maišant. Terpė iš pradžių gali būti inokuliuota nedideliu mikroorganizmų sporifikuotos suspensijos kiekiu, bet, siekiant išvengti augimo užlaikymo, vegetatyvinis inokuliatas gali būti paruoštas inokuliuojant nedidelį kiekį kultūros su sporine organizmo forma, ir tokiu būdu gautas vegetatyvinis inokuliatas įvedamas į fermentinę terpę arba, kas labiau pageidautina, į vieną ar kelias užsėjimo stadijas, kuriose vyksta augimas prieš pernešant į pagrindinę fermentavimo terpę. Bendru atveju fermentacija vykdoma esant pH nuo 2.5 iki 8.5.
Fermentacija gali būti vykdoma nuo 2 iki 10 dienų, pvz. 5 dienas.
formulės junginiai gali būti atskirti nuo tokiu būdu gauto fermentinio buljono įprastiniais atskyrimo ir išskyrimo metodais. Galima naudoti įvairius frakcionavimo metodus, pvz. adsorbcija - eliuavimas, nusodinimas, frakcinis kristalinimas ir ekstrakcija tirpikliu, kuriuos galima kombinuoti įvairiais keliais. Ekstrakcija tirpikliu ir chromatografija, kaip buvo nustatyta, yra labiausiai tinkami junginių išskyrimui. 5 formulės junginių gavimo būdas, kuriame naudojamos šios procedūros, pateiktas Paruošime Nr. 1, aprašytoje žemiau.
Pagal dar vieną išradimo aspektą pateikiamas būdas (E) 1 formulės junginių, kuriuose OR3 yra hidroksilinė grupė, gavimui, kurio esmė yra tame, kad nuimama apsauga nuo 1 formulės junginio, kuriame OR3 yra apsaugota hidroksilo grupė, kaip buvo aprašyta aukščiau.
Taip, pvz. acilo grupė tokia, kaip acetilgrupė, gali būti pašalinta šarminės hidrolizės reakcijos metu, pvz. naudojant natrio ar kalio hidroksidą alkoholiniame vandeniniame tirpale; arba rūgštinės hidrolizės metu, pvz. naudojant koncentruotą sieros rūgšti metanolio terpėje. Acetilo grupės, kaip tetrahidropiranilas, gali būti pašalintos naudojant rūgštinę hidrolizę (pvz. acto ar trifluoracto rūgštis ar praskiesta neorganinė rūgštis) . Siūlo grupės gali būti pašalintos naudojant fluoridų jonus (pvz. iš tetralkilamonio fluorido, kaip fluoridas), vandenilio fluoridą, acetonitrilo tirpale, ar rūgšti, kaip paratoluensulforūgštis (pvz. metanolio terpėje). Arilmetilo grupės gali būti pašalintos veikiant Liuiso rūgštimi (pvz. boro trifluoridas - eteratas) esant tiolui (pvz. etantiolui) tinkamame tirpiklyje, kaip dichlormetanas, kambario temperatūroje.
tetra-n-butilamonio esanti vandeniniame
Rūgščių druskas, apibūdinamas 1 formule, galima gauti Įprastiniais metodais, pvz. paveikiant rūgšti baze ar paverčiant vieną druską kita jonų mainų reakcijos pagalba.
Šis išradimas iliustruojamas, bet neapsiriboja pateikiamais žemiau Paruošimais ir Pavyzdžiais, kur temperatūros pateiktos °C, 'L' reiškia litrą ir EtOH reiškia etanoli.
Pateikiamuose žemiau Paruošimuose ir Pavyzdžiuose junginiai pateikti kaip žinomų faktorių A,B,C ir D dariniai. Faktorius A yra junginys, apibūdinamas forLT 3676 B mule 6, kur R1 yra izopropilas, R3 yra vandenilis; faktorius B yra junginys, apibūdinamas formule 6, kur R1 yra metilas, R3 yra metilas; faktorius C yra junginys, apibudinamas formule 6, kur R yra metilas, R yra van5 denilis; faktorius D yra junginys, apibūdinamas formule 6, kur R1 yra etilas, R3 yra vandenilis.
1-5-keto-faktoriaus A Paruošimas
Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 sporos buvo inokuliuotos į agaro terpę, pagamintą iš sekančių komponentų:
g/L
Mielių ekstraktas (Oxoid L21) 0.5
Salyklo ekstraktas (Oxoid L39) 30.0
Mikopeptonas (Oxoid L40) 5.0
Agaras Nr.3 (Oxoid L13) 15.0
Distiliuotas vanduo iki 1 L pH ~ 5.4 ir sporos buvo inkubuojamos 10 dienų 28°C tempera25 tūroje.
Subrendusi kultūra po to buvo padengiama 6 ml 10 % glicerino tirpalu ir steriliu instrumentu sporos ir micelis buvo išpurenamos. 3.4 ml dydžio gautos suspensijos alikvotinės dalys buvo perkeltos į sterilius polipropileno mėgintuvėlius, kurie po to buvo užlydomi ir saugomi skysto azoto garuose, kol jų neprireikdavo.
Dvi 250 ml Erlenmejerio kolbos, kuriose buvo po 50 ml užsėtos terpės, buvo paruoštos sekančiai:
g/L
D-gliukozė 15.0
Glicerinas 15.0
Sojos peptonas 15.0
NaCl 3.0
CaCO3 1.0
Distiliuotas vanduo iki 1 L (pH iš pradžių buvo lygus 6.7, prieš autoklavavimą natrio hidroksido vandeniniu tirpalu pH buvo pakeliamas iki 7.0. Po autoklavavimo pH buvo 7.3)
Kiekviena kolba buvo inokuliuota 0.2 ml sporų suspensijos, paimtos iš mėgintuvėlių.
Toliau kolbos buvo inkubuojamos 3 dienų bėgyje 28°C temperatūroje, besisukančiame 250 aps/min greičiu 50 mm diametro spinduliu.
Abiejų kolbų turinys buvo panaudotas inokuliuoti 70 L fermentatorių, kuriame buvo 40 L analogiškos terpės, pridedant 0.06 % tūrio polipropileno 2000. Polipropilenas 2000 buvo reikalingas putojimui kontroliuoti. Fermentacijos procesas vyko 28°C temperatūroje maišant ir aeruojant, palaikant didesnį kaip 30 % deguonies įsotinimo lygi· Po 24 valandų fermentacijos 9 L buljono porcija buvo pakrauta į 700 L talpos fermentatorių, kuriame buvo 450 L terpės, pagamintos sekančiai:
D-gliukozė
Salyklinis dekstrinas (MD3OE) Arkasoy 50
Melasa
K2HPO3
CaCO 3
Silikonas-525 (Dow Corning) g/L
2.8
27.8
13.9
1.7
0.14
1.39
0.06 % (nuo tūrio)
Prieš sterilizaciją pH turi būti 6.5.
Fermentacija vyko 28°C temperatūroje aeruojant ir maišant. Buvo pridedama polipropileno 2000, siekiant kontroliuoti putų susidarymą ir pH buvo mažinamas iki 7.2 pridedant H2SO4 iki kultūros subrendimo. Fermentacija trukdavo 5 dienas.
450 litrų buljono buvo centrifuguojama (centrifūga Westfalia KA 25), ir supernatantas buvo pakeičiamas 20 L vandens. Atskirti 25.5 kg ląstelienos, buvo maišomi 1 vai. maišytuve Silversom BX naudojant pakankamą metanolio kiekį ir rezultate gavus 75 L medžiagos. Gauta suspensija buvo filtruojama, ir kieta fazė pakartotinai buvo ekstrahuojama 35 L metanolio ir po to nufiltruojama. Bendras filtratas (87 L) buvo praskiedžiamas vandeniu (40 L) ir ekstrahuojamas 60-80° temperatūros petrolio eteriu (30 L). Po 30 min. fazės buvo atskirtos centrifūgoje Westfalia MEM 1256 ir apatinė metanolio fazė buvo pakartotinai ekstrahuojama 60-80° temperatūrose petrolio eteriu (30 L), po ko buvo pridedama 40 L vandens. Po išsiskyrimo apatinė fazė buvo ekstrahuojama 60-80° temperatūros petrolio eteriu (30 L) . Apjungtos petrolio eterio fazės (85 L) buvo koncentruojamos tris kartus praleidžiant pro garintuvą Pfaudler 8.8-12v-27 (garų slėgis 0.1 baro, garų temperatūra 20°, garo temperatūra 127°). Koncentratas (9 L) buvo džiovinamas, panaudojant natrio sulfatą, po ko buvo koncentruojamas garintuvo pagalba žemesniame slėgime 40° temperatūroje.
Gauta aliejaus pavidalo medžiaga (130 g) buvo ištirpinta chloroforme gaunant 190 ml produkto, kuris buvo praleidžiamas per Merck 7734 kolonėlę, užpildytą silicio dioksidu 60 (200x4cm). Kolonėlė buvo plaunama chloroformu (500ml), po to buvo eliuojama mišiniu iš chloroformo ir etilacetato (3:1), po ko maždaug 40 ml tūrio frakcijos buvo surenkamos po pradinio 1400 ml tūrio praleidimo.
Frakcijos 32-46 buvo sumaišomos ir išgarinamos, rezultate gaunant aliejų (21.2 g). Frakcijos 47-93 buvo sumaišomos ir išgarinamos, rezultate gaunant aliejų (20.1 g) , kuris buvo tirpinamas mišinyje iš chloroformo ir etil-acetato (3:1) iki 53 ml bendro tūrio, po ko buvo praleidžiamas per Merck 7734 kolonėlę, užpildytą silicio dioksidu 60 (200x4 cm) , suspenduotu mišinyje iš chloroformo ir etilacetato (3:1), po ko maždaug 40 ml tūrio frakcijos buvo surenkamos po pradinio 1400 ml tūrio praleidimo. Frakcijos 22-36 buvo sumaišomos ir išgarinamos, rezultate gaunant aliejų (3.1 g), kuris buvo maišomas su pirmoje kolonėlėje gautu iš 32-46 frakcijų aliejumi. Gautas mišinys buvo tirpinamas verdančiame metanolyje (4 ml) ir po to pridedamas į 20 ml karšto propan-2-olio, po ko buvo kristalinamas.
Tirpalas po kristalizacijos buvo išgarinamas, gaunant aliejų, kuris buvo ištirpinamas vienodame metilenchlorido tūryje, po ko pakraunamas į Merck Kieselgel 60 (sietas 70-230 ASTM, Art. No. 7734) kolonėlę (30x2.2cm) patalpintoje metilenchloride. Sluoksnis buvo praplaunamas dviejų sluoksnio tūrių metilenchlorido kiekiu, po to buvo eliuojamas dviejų sluoksnio tūrių chloroformo ir etilacetato mišinio (1:1) kiekiu. Eliuento išgarinimas leido gauti aliejų, kuris buvo ištirpintas metanolyje, po ko buvo chromatografuoj amas didelės skiriamosios galios skystinio chromatografo Spherisoro S5 ODS-2 (250mm x 20mm, Phase Sep. Ltd.) pagalba. 5ml dydžio mėginiai 1 min bėgyje buvo siurblio pagalba paduodami i kolonėlę ir kolonėlės turinys buvo eliuojamas mišiniu iš acetonitrilo ir vandens (7:3), sekančiai :
Laikas (min) Kiekis (ml/min)
0.00 0.00 } Įvedimo
1.00 0.00 } pradžia
1.10 30.00
39.90 30.00
40.00 35.00
75.00 35.00
Medžiaga, kuri buvo eliuota iš chromatografo kolonėlės, buvo ištirta ultravioletinės spektroskopijos pagalba, esant bangos ilgiui 238 nm.
Išgarinant apjungtas frakcijas, kurių eliuavimo pikas buvo 33.4 min, buvo gauta 33.4 mg junginio -1-5-ketofaktoriaus A kietame pavidale.
E.I. masspektroskopijos pagalba buvo nustatytas molekulinis jonas prie 610 ir parodė charakteringus fragmentus prie: 592, 574, 556, 422, 259 ir 241.
Pavyzdys [E]-Metoksiimino-faktorius A
a) 5,23-diketo-faktorius A
Atšaldytas ledu tirpalas, gautas sumaišius 1.2 ml sieros rūgšties su 120 mg natrio dichromatu 2 ml vandenyje, pridėtas 15 min bėgyje prie ledu atšaldyto 200 mg 5-keto-faktoriaus A ir 15 mg tetrabutilamonio 4 ml etilacetate mišinio, intensyviai maišant. Po valandos gautas mišinys atskiedžiamas etilacetatu, po ko organinė fazė buvo perplaunama sočiu natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama ir gauta derva buvo valoma chromatografuojant Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (100 ml) .
Eliuojant 10 % etilacetato dichlormetane tirpalu rezultate buvo gauta 86 mg pavadinime nurodyto junginio gelsvos spalvos putų pavidale; δ (CDC13) 6.57 (m,1H);
250 (s,2H); ir 1.89 (m,3H).
b) 5-keto,23[E]-metoksiimino-faktorius A
475 mg 5,23-diketo-faktoriaus A, 69 mg metoksilamino hidrochlorido ir 135 mg natrio acetato buvo ištirpinta metanolyje. Po 1.5 valandos laikymo kambario temperatūroje, tirpalas buvo laikomas 16 valandų -18°C temperatūroje, skiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas viennormaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos geltonos putos buvo chromatografuojamos Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (120 ml). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 4:1 rezultate buvo gauta 255 mg pavadinime nurodyto junginio geltonos spalvos putų pavidale [ α] p χ + 80° (c 1.2O,CHC13), kmax (EtOH) 241nm (ε 27500) , umax (CHBr3) , 3530, 3460 (OH) 1708 (C=0), 1676 (C=C-C=O) , 986 (C-O), δ (CDC13) 6.58 (s;lH), 3.80 (s;lH), 3.58 (m;lH), 3.30 (dl4;lH), 1.00 (d6;3H),0.96 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).
c) 23[E]-metoksiimino-faktorius A
1) 6.5 mg natrio borhidrido buvo pridėta į atšaldytą ledu 83 mg 5-keto, 23[ E] -metoksiimino-faktoriaus A 20 mg izopropanolyje tirpalą. Rezultate gautas geltonos spalvos mišinys 35 minutes buvo maišomas ledo vonioje, po to buvo praskiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas viennormaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gauta geltona derva buvo chromatografuojama Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (60 ml) . Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gauta 58 mg pavadinime nurodyto junginio geltonos spalvos putų pavidale.
Kristalinant iš heksano buvo gautas pavadinime nurodytas junginys, kurio lydymosi temperatūra yra 203°, [ a] D 21 + 133° (c 1.12,CHC13), Xraax (EtOH) 244nm (ε 26200) , δ (CDC13) 4.29 (t7;lH), 3.84 (s;3H), 3.29 (dl5;lH).
2) 50 mg 5-keto, 23[ E] -metoksiimino-faktoriaus A, ištirpinto Imi tetrahidrofurano, buvo pridedamas į atšaldytą iki -78° 261 mg ličio tris-t-butoksialiuminio hidrido, ištirpinto 3 ml tetrahidrofurano, tirpalą. Po 0.75 valandos laikymo -78° temperatūroje, gautas mišinys buvo praskiedžiamas 30 ml etilacetato ir kruopščiai praplaunamas 0.5-normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautas tarpinis produktas buvo chromatografuoj amas Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (40 ml) . Eliuojant kolonėlę 25 % etilacetato tirpalu heksane buvo gautas pavadinime nurodytas junginys baltos spalvos putų pavidale [ a] p2! + 128° (c 0.95, CHC13) , δ (CDC13) įjungia
4.29 (t7;lH), 3.84 (s;3H), 3,29 (dl5;lH).
Pavyzdys
23[E]-metoksiimino-faktorius A, 5-acetatas
2.8 g natrio acetato, ištirpinto 15 ml vandens, tirpalas buvo pridedamas į 23-keto-faktoriaus A, 5-acetato (3.13 g 18 pavyzdys UK patente Nr.2176182), ištirpinto metanolyje, tirpalą, po to pridedant 3.01 g metoksiamino hidrochlorido. Gautas mišinys 1.5 valandos buvo maišomas 28° temperatūroje, skiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas 0.5-normaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama beveik iki sausos būsenos, ir gautos balsvos putos buvo chromatografuojamos Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (600 ml) . Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 4:1 rezultate buvo gauta 2.14 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale, [ a] D 21 + 128° (c 1.35, CHC13) , ^ax (EtOH) 244 nm (cmax 27250), omax (CHBr3) , 3560, 3480 (OH) 1733 (acetatas), 1715 (C=O), 995 (C-O), δ (CDC13) , 5.5-5.6 (m: 2H), 3.84 (S:3H), 3.29 (d 15;H), 2.16 (S:3H).
pavyzdys
23[E]-hidroksiimino-faktorius A,5-acetatas
Reakcija tarp 23-keto-faktoriaus A,5-acetato ir hidroksilamino hidrochlorido buvo vykdoma kaip 1 pavyzdyje, pateiktame aukščiau. Tarpinis produktas buvo chromatograf uo j amas Merck Keiselgel 60, sietas 230-400. Eliuojant kolonėlę etilacetato ir acetonitrilo mišiniu santykiu 4:1 rezultate buvo gautas pavadinime nurodytas junginys bespalvių putų pavidale, [ a] D + 132° (c 1.21, CHC13), (EtOH) 244 nm (ε^ 27800), omax (CHBr3) , 3565,
3470 (OH) 1733 (acetatas), 1712 (C=O) , 993 (C-O), δ (CDC13) 8.12 (S:1H), 5.5-5.6 (m:2H), 3.42 (d 15:H),
2.16 (s:3H).
pavyzdys [E]-metoksiimino-faktorius A
1.88 g gauto pagal 2 pavyzdi, produkto buvo ištirpinta metanolyje, ir gautas tirpalas buvo atšaldytas ledo vonioje, po ko buvo pridedama 5.5 ml viennormalinio natrio hidroksido vandeninio tirpalo ir gautas mišinys buvo maišomas ledo vonioje 1.5 vai. Po to jis buvo praskiedžiamas etilacetatu ir kruopščiai praplaunamas 0.5-normaline druskos rūgštimi, vandeniu ir sūrymu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos putos buvo chromatografuojamos Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (400 ml) . Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gauta 1.429 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale.
Kristalinant iš heksano buvo gautas pavadinime nurodytas junginys, kurio lydymosi temperatūra 203°, [ a] + 132° (c 1.21, CHC13) , kmax (EtOH) 244nm (smax 29200), umax (CHBr3) , 3540 (OH) , 1708 (C=O) , 992 (C-O) , δ (CDC13)
4.29 (t7:lH), 3.84 (s:3H), 3.29 (dl5:lH).
pavyzdys [E]-hidroksiimino-faktorius A
Hidrolizuojant 3 pavyzdyje gautą produktą, panaudojus metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje, buvo gautas produktas, kuris buvo chromatografuojamas Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (400ml). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 1:1 rezultate buvo gautas pavadinime nurodytas junginys bespalvių putų pavidale, [ a] D 21 + 140° (c 1.24,CHC13), kmax (EtOH) 244nm (smax
26700), umax (CHBR3) , 3565, 3490 (OH) , 1710 (C=O) , 994 (C-O), δ (CDC13) 8.11 (s:lH), 4.29 (t7:lH), 3.41 (dl5:1H).
pavyzdys
23[E]-etoksiimino-faktorius A
140 mg natrio acetato, ištirpinto 3 ml vandens, buvo pridėta 1 23-keto-faktoriaus A (200 mg, 23 pavyzdys UK patente Nr.2176182) ir 126 mg etoksiamino hidrochlorido, ištirpintų 20 ml metanolyje, tirpalą. Po 2 valandų laikymo 20° temperatūroje gautas mišinys buvo praskiedžiamas 40 ml eterio ir perplaunamas vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos balsvos putos buvo chromatografuojamos Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (90 ml). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gauta 189 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale, [ α] θ21 + 125° (c 1.00,CHCl3), kmax (EtOH) 244nm (Emax 28200), umax (CHBr3), 3540,3480 (OH) , 1705 (C=O) ,
990 (C-O), δ (CDC13) 4.30 (t7:lH), 4.10 (kv7:2H), 3.31 (dl5:lH), 1.24 (t7:3H).
Junginiai 7,8,9 pavyzdžiuose buvo gauti analogiškai iš 23-keto-faktoriaus A panaudojus atitinkamą alkoksiaminą.
pavyzdys
23[E]-aliloksiimino-faktorius A [ a] D 21 + 124° (c 1.17,CHC13), Xmax (EtOH) 244 nm (smax
28400), omax (CHBr3) , 3550, 3490 (OH) , 1708 (C-O), 990 (C-O) δ (CDC13) 5.98 (m;lH), 5.28 (ddl7,2;lH), 5.15 (dd9,2;lH), 4.3-4.7 (m;2H),4,29 (t7;lH), 3.36 (dl4;lH), junginys gautas naudojant aliloksiamino hidrochloridą.
pavyzdys
23[E]-izopropiloksiimino-faktorius A [ a] D 21 + 116° (c 0.97, CHC13) , kmax (EtOH) 244 nm (emax25000), umax (CHBr3) , 3550, 3490 (OH) , 1708 (C=O) ,
992 (C-O), δ (CDC13) 4.2-4.4 (m;2H), 3.30 (dl4;lH), 1.21 (d7;3H), 1.20 (d7;3H), junginys gautas naudojant izopropiloksiamino hidrochloridą.
pavyzdys
23[E]-butoksiimino-faktorius A [ a] D 21 + 115° (c 1.10,CHCl3), Xmax (EtOH) 244 nm (smax
31800), umax (CHBr3) , 3540, 3460 (OH) , 1708 (C=O) , 992 (C-O), δ (CDC13) 4.28 (t6;lH), 4.03 (m;2H), 3.96 (d6;lH), 3.31 (dl4;lH), 0.9-1.1 (m;15H),junginys gautas naudojant n-butoksiamino hidrochloridą.
pavyzdys
23[E]-metoksiimino-faktorius A,5-acetatas
1) 3-moliarinis metilmagnio, ištirpinto 0.16 ml eteryje, tirpalas buvo pridedamas į 120 mg 3 pavyzdyje gauto produkto, ištirpinto 5 ml heksametilfosforo triamide azoto aplinkoje, tirpalą. Po to buvo pridedama 0.09 ml jodmetano ir po vienos valandos gautas tirpalas buvo praskiedžiamas 30 ml etilacetato ir kruopščiai praplaunamas 2-normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama ir gauta derva buvo chromatografuojama Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (80 ml) . Eliuojant kolonėle heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 rezultate buvo gautas pavadinime nurodytas junginys baltos spalvos putų pavidale, [ a] D 21 + 123° (c 1.25,CHC13), Xmax(EtOH) 245 nm (smax 28200). Branduolinio-magnetinio rezonanso spektras buvo kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
2) 0.082g 3 pavyzdyje gautas produktas buvo ištirpintas ml dietilo eteryje, kuriame buvo 0.4 g sidabro oksido (gauto sumaišius sidabro nitratą su 2M natrio hidroksido tirpalu).
Gautas mišinys buvo maišomas 2 valandas kambario temperatūroje, po ko buvo nufiltruojamas ir išgarinamas, gaunant tarpini produktą geltonos dervos pavidale. Gauta derva buvo chromatografuojama Merck 5717 ir eliuojama dichlormetano ir acetono mišiniu santykiu 25:1. Pagrindinė frakcija buvo ekstrahuojama, išgarinama ir rezultate buvo gauta 0.059 g pavadinime nurodyto junginio. Branduolinio-magnetinio rezonanso spektras buvo kaip aprašyta 2 pavyzdyje.
pavyzdys [E]-metoksiimino-faktorius A, 5-metilkarbamatas
0.13 ml 125 mg metilo izocianato ir 2 lašai trietiamino buvo pridedama 1 350 ml 23 [ E] -metoksiimino-faktoriaus A, ištirpinto 0.75 ml dimetilformamido, tirpalą. Kolba su gautu tirpalu buvo uždaroma ir 5.5 valandos maišant kaitinama 80° temperatūroje. Tokiu būdu paruoštas mišinys buvo supilamas 1 50 ml vandens, ir gautas mišinys buvo filtruojamas. Nuosėdos buvo praplaunamos 150 ml vandens kiekiu ir ekstahuojamos 75 ml dichlormetano. Gautas ekstraktas buvo džiovinamas magnio sulfato pagalba ir po to koncentruojamas, gaunant geltonos spalvos putas, kurios buvo chromatografuojamos kolonėlėje, užpildytoje silikageliu, esant vidutiniam spaudimui (125 g Merck Kieselgel 60, sietas 230-400). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 1:1 rezultate buvo gauta 206 mg pavadinime nuroLT 3676 B o
dyto junginio baltos spalvos putų pavidale [ a) D + 99° (c 0.55, CH2C12), kraax (EtOH) 244.4 nm (smax 28710), umax (CHBr3) , 3530 (OH) , 3455 (NH) , 1720 (esteris), 1720 + 1510 (karbamatas) ir 993 cm 1 (C-O); δ (CDC13) , 1.78 (s, 3H) , 2.86 (d, 5Hz, 3H) , 3.29 (d, 14Hz, 1H) , 3.83 (s,3H), 4.80 (kv, 5Hz, 1H) ir 5.50 (m, 2H).
pavyzdys [E]-metoksiimino-faktorius A,5-metilkarbonatas
150 mg 23 [ E] -metoksiimino-faktoriaus A, ištirpinto ml dichlormetane ir 0.3 ml piridine, tirpalą, maišant 0° temperatūroje, buvo pridėta metilchlorformiato (0.7 ml 1M dichlormetano tirpalas). Gautas mišinys buvo maišomas 20 min. esant 0-3° temperatūrai, po ko buvo pridedamas prie 70 ml dichlormetano ir perplaunamas 50 ml 2-normalinės druskos rūgštimi ir 50 ml vandens. Organinė fazė buvo džiovinama magnio sulfato pagalba, po ko tirpiklis buvo pašalinamas susidarant putoms, kurios buvo chromatografuojamos kolonėlėje, užpildytoje silikageliu, esant vidutiniam spaudimui (40g, Merck Kieselgel 60, sietas 230-400). Eliuojant kolonėlę dichlormetano ir etilacetato mišiniu santykiu 30:1 rezultate buvo gauta 127 mg pavadinime nurodyto
j unginio baltos spalvos putų pavidale [ a] D 21 + 14 5°
(c=0.41, CH2C12) , kmax (EtOH) 244.4 nm (ε 31210), υΜΧ
(CHBr3) , 3460 + 3540 (OH) , 1742 (karbonatas), 1710
(esteris) ir 992 cm1 (C-O); δ (CDC13) , 1.82 (s,3H),
3.29 (d 14Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s,3H), 5.2-5.4 (m;3 H), 5.56 (s,1H) .
pavyzdys [E]-metoksiimino-faktorius D,5-acetatas
Tirpalas, įjungiantis 251 mg 23-keto-faktorius D,5acetato (119 pavyzdys UK patente Nr. 2176182), 250 mg natrio acetato ir 250 mg metoksiamino hidrochlorido, ištirpintų 40 ml metanolio, buvo laikomas 24 valandas 20° temperatūroje, po ko buvo koncentruojamas iki 10 ml tūrio, po to buvo praskiedžiamas 50 ml etilacetato ir perplaunamas 0.5 normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos geltonos spalvos putos buvo chromatografuojamos Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (120 ml) . Eliuojant kolonėlę heksanu buvo gauta 144 mg pavadinime nurodyto junginio bespalvių putų pavidale, kmax (EtOH) 244 nm (ε 26, 400) (cm'1) 3500 (OH) , 1732 (OAc), 1710 (C=O), δ (CDC13) , 5.54 (m;2H), 4.92 (m;lH), 3.84 (s;3H)', 3.32 (m,1H), 3.30 (dl4;lH), 2.17(s;3H), 1.91 (dl4;lH),
1.76 (s;3H), 1.63 (s;3H), 1.51 (s;3H), 1.01 (t7;3H),
0.99 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).
pavyzdys [E]-metoksiimino-faktorius D pavyzdyje gauto produkto 140 mg ir 1N natrio hidroksido kiekis (0.6 ml) buvo ištirpinti 8 ml metanolio ir gautas tirpalas buvo maišomas 1.5 valandos ledo vonioje. Gautas tirpalas buvo praskiestas 30 ml etilacetato ir perplaunamas 1-normaline druskos rūgštimi ir vandeniu. Išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautos geltonos spalvos putos buvo chromatografuojamos Merck Keiselgel 60, sietas 230-400 (50 ml). Eliuojant kolonėlę heksano ir etilacetato mišiniu santykiu 2:1 buvo gauta 105 mg pavadinime nurodyto junginio balsvų putų pavidale, [ α) θ21 + 96° (c 1.38, CHC13) ; kmax (EtOH)
244nm (ε 26700); uraax (CHBr3) (cm'1) 3550, 3500 (OH) , 1710 (C=O), δ (CDC13) 4.93 (m;1H), 4.30 (t6;lH), 3.95 (d6;lH), 3.84 (s;3H), 3.30 (dl4;lH), 3.27 (m;1H) , 1.88 (s;3H),1.64 (s;3H), 1.52 (s;3H), 1.01 (t7;3H), 1.00 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).
pavyzdys
23[E]-metoksiimino-faktorius B
Tirpalas, susidedantis iš 1 g 23-keto-faktoriaus B (19 pavyzdys UK patente Nr.2176182), 400 mg natrio acetato ir 400 mg metoksiamino hidrochlorido buvo maišomas 20 valandų 20° temperatūroje ir toliau buvo koncentruojamas iki 10 ml tūrio, po ko buvo praskiedžiamas ir praplaunamas vandeniu. Organinė fazė buvo praplaunama 0.5-normaline druskos rūgštimi, po ko išdžiovinta organinė fazė buvo išgarinama, ir gautas produktas buvo chromatografuoj amas Merck Keiselgel 60, sietas 230400 (200 ml) . Eliuojant kolonėlę etilacetato ir dichlormetano mišiniu santykiu 1:9 buvo gauta 500 mg pavadinime nurodyto junginio baltos spalvos putų pavidale, [ a] D 21 + 128° (c 1.09,CHCl3); kmax (EtOH) 244 nm (ε 30100); uraax (CHBr3) (cm-1) 3540, 3460 (OH) , 1708 (C=O), δ (CDC13) 5.46 (kv6;lH), 4.03 (d6;lH), 3.97 (d5;lH), 3.83 (s,3H), 3.50 (s;3H), 3.32 (m;lH), 3.29 (dl4;lH), 1.82 (s;3H), 1.68 (d6;3H), 1.00 (d6;3H), 0.92 (d6;3H).
pavyzdys
23[E]-metoksiimino-faktorius C
0.54 g natrio acetato ir 0.58 g metoksiamino hidrochlorido buvo pridėta į 23-keto-faktoriaus C (1.97 g 12 pavyzdys UK patente Nr.2176182), ištirpinto 30 ml metanolio, tirpalą, Įjungiantį 5 ml vandens, ir gautas acetato, pagalba, rezultate gaunant 1 21 nurodyto junginio, [ α] θ mišinys buvo maišomas 30 min kambario temperatūroje. Į gautą tirpalą buvo pridedama 30 ml etilacetato ir 30 ml 0.5-normalinės druskos rūgšties, ir susidaręs vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 15 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai sluoksniai perplaunami 0.5M druskos rūgštimi, 5 % įsotinimo natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir 10 % įsotinimo natrio chlorido vandeniniu tirpalu, po ko mišinys buvo koncentruojamas vakuume, gaunant geltonos spalvos putas. Gautas produktas buvo valomas chromatografuoj ant silikagelyje Merck 9385 iš pradžių veikiant kolonėlę dichlormetanu. Po to kolonėlė buvo eliuojama dichlormetano, turinčio iki 10 % etil0 g pavadinime _ n įjungia sekančius signalus:
7Hz); 3.96 (d,1H,10Hz) (c 1.0,CH3OH); H NMR 4.95 (m,lH); 4.29 (t, 1H, (d,lH,7Hz); 3.85 (s,3H [ =NOCH3] ) ; 3.66
1.51 (s,3H); 1.42 (t,lH,12Hz); ir (CHBR3)
3620-3340 cm'1 (-OH) , 1711 cm1 (C=O).
Pateikiami žemiau pavyzdžiai liečia kompozicijas, paruoštas pagal šį išradimą. Terminas Aktyvus ingredientas, naudojamas žemiau, liečia junginius, pateiktus šiame išradime, ir gali būti, pvz. junginys, nurodytas 4 pavyzdyje.
Daugkartinė dozė parenteralinėms injekcijoms pavyzdys % svoris/turis (s/t)
Aktyvus ingredientas
Benzilo alkoholis
Polisorbatas 80
Formalglicerinas Vanduo injekcijoms
2.0
1.0
10.0
50.0 iki 100.0
Diapazonas
0.1-6.0% s/t
Aktyvus ingredientas tirpinamas Polisorbate 80 ir formalglicerine. Po to pridedamas benzilo alkoholis ir papildoma vandeniu iki reikiamo tūrio. Produkto steiprastais metodais, rilizacija vykdoma filtravimu ar įpakuoj ant.
autoklavuojant ir
PO pvz. steriliu to steriliai pavyzdys
Aktyvus ingredientas
Benzilo alkoholis
Gliceriltriacetatas
Propilenglikolis % svoris/turis (s/t)
4.0
2.0
30.0 iki 100.0
Diapazonas
0.1-7.5 % s/t
Aktyvus ingredientas tirpinamas benzilo alkoholyje ir gliceriltriacetate. Po to papildoma propilenglikoliu iki reikiamo tūrio įprastais metodais, steriliai įpakuojant.
Produkto sterilizacija vykdoma pvz. steriliu filtravimu po to pavyzdys
Aktyvus ingredientas
Etanolis
Nejoninė paviršiaus aktyvi medžiaga (pvz.Synperonic PE L44*)
Propilenglikolis
ICI prekės ženklas % svoris/turis (s/t)
2.0
36.0 % tūris/tūris
10.0 iki 100.0
Diapazonas
0.1-7.5 % s/t
Aktyvus ingredientas tirpinamas etanolyje ir paviršiaus aktyvioje medžiagoje. Po to papildoma propilenglikoliu iki reikiamo tūrio. Produkto sterilizacija vykdoma įprastais metodais, pvz. steriliu filtravimu po to steriliai įpakuojant.
pavyzdys
Aktyvus ingredientas Nejoninė paviršiaus aktyvi medžiaga (pvz.Synperonic PE L44*)
Benzilo alkoholis
Miglyol 840** 16.0
Vanduo injekcijoms * ICI prekės ženklas % svoris/turis (s/t)
2.0 0
Diapazonas
1-3.0 % s/t
2.0
1.0 % tūris/tūris iki 100.0 ** Dynamit Nobel prekės ženklas
Aktyvus ingredientas tirpinamas Miglyol 840. Paviršiaus aktyvi medžiaga ir benzilo alkoholis tirpinami didesnėje vandens dalyje. Po to paruošiama emulsija pridedant riebalinį tirpalą į vandeninį kartu homogenizuojant mišinį standartiniais metodais. Po to papildoma iki reikiamo tūrio ir produktas steriliose sąlygose paruošiamas ir pakuojamas.
Aerozolis
% svoris/turis (s/t) Diapazonas
Aktyvus ingredientas 0.1 0.1-3.0 % s/t
Trichioretanas 29.9
Trichlorfluormetanas 35.0
Dichlorfluormetanas 35.0
Aktyvus ingredientas sumaišomas su trichloretanu ir 5 gautas mišinys įvedamas į aerozolinę talpą. Viršutinė baliono dalis prapučiama dujiniu propelentu ir apspaudžiamas vožtuvo mazgas. Po to per vožtuvą pripildoma skystu propelentu iki reikiamo svorio. Įtaisoma spaudimo galvutė ir dangtelis.
Tabletės
Gamybos būdas-drėgnas granuliavimas
Aktyvus ingredientas Magnio stearatas
Kukurūzų krakmolas
Krakmolo natrio glikoliatas
Natrio laurilsulfatas
Mikrokristalinė celiuliozė tablečių padengimui mg
250.0
4.5
22.5
9.0
4.5 iki 450.0 mg svorio
Pridedamas pakankamas kiekis 10 % krakmolo pastos prie aktyvaus ingrediento, gaunant reikalingą drėgną masę, tinkamą granuliavimui. Padaromos granulės ir jos džiovinamos, po ko jos sijojamos per sietą, pridedami likę ingredientai ir suformuojamos tabletės.
Reikalui esant, tabletės gali būti padengtos plėvele, tam tikslui naudojant oksipropilmetilceliulioze ar kitą analogišką medžiagą. Į tirpalą, formuojantį plėvelę, gali būti įvestas plastifikatorius ar tinkamas dažas.
Veterinarinės tabletės mažiems/naminiams gyvūnams
Gamybos būdas-sausas granuiiavimas mg
Aktyvus ingredientas 50.0
Magnio stearatas 7.5
Mikrokristalinė celiuliozė tablečių padengimui apie 75,0 mg
Aktyvus ingredientas sumaišomas su magnio stearatu ir mikrokristalinė celiulioze. Toliau mišinys sutankinamas į kamuolėlius ir perleidžiamas per granuliatorių, gaunant granules, kurios suspaudžiamos i tabletes. Reikalui esant, tabletės gali būti padengtos plėvele, kas buvo aprašyta aukščiau.
Veterinarinės injekcijos į pieno liauką
Aktyvus ingredientas
Polisorbatas 60
Baltas bičių vaškas Arachiso aliejus
Kur s/s reiškia mg/dozė
150.0
3.0 % s/s)
6.0 % s/s)iki 3 s/s)
91.0 % svoris/svoris
Diapazonas 0.05-1.0 g )
g ) iki 3 ar 15 g )
Arachiso aliejus, baltas bičių vaškas ir polisorbatas 60 maišant kaitinami iki 160° temperatūros. Gautas mišinys išlaikomas šioje temperatūroje 2 valandas ir po to maišant atšaldomas iki kambario temperatūros. Po to steriliose sąlygose pridedama aktyvaus ingrediento ir disperguojama naudojant greitaeigį maišytuvą. Smulkinama naudojant koloidini malūnėli. Toliau produktas
supilstomas į sterilius švirkštus •
Veterinarinės tabletės išsiskyrimu su lėtu aktyvaus ingrediento
%s/s Diapazonas
Aktyvus ingredientas 0.25-2 g
Koloidinis silicio dioksidas 2.0 reikalingas kiekis
Mikrokristaline celiuliozė iki 100.0 mg iki pilno tūrio
Aktyvus ingredientas sumaišomas su koloidiniu silicio
dioksidu, mikrokristaline celiulioze naudojant bet kurią tinkamą technologiją, siekiant paskirstyti aktyvų ingredientą visame medžiagos tūryje. Toliau gauta kompozicija Įvedama i farmokologiną Įrenginį, užtikrinanti lėtą aktyvaus ingrediento išsiskyrimą, kuris leidžia 1) pastoviai išsiskirti aktyviam ingredientui, arba 2) staigiai išsiskirti aktyviam ingredientui.
Veterinarinė vaistų dozė oraliniam naudojimui
Aktyvus ingredientas Polisorbatas 85
Benzilo alkoholis Propilenglikolis Fosfatinis buferis pH
Vanduo %s/t Diapazonas
0.35 0.01-2 % s/t
5.0
3.0
30.0 palaikymui 6.0-6.5 iki 100.0
Aktyvus ingredientas ištirpinamas Polisorbate 85, benzilo alkoholyje ir propileno glikolyje. Pridedama vandens ir, reikalui esant, sukompensuojamas pH iki 6.06.5, naudojant fosfatinį buferį. Pripilama vandens iki reikiamo tūrio. Gautas produktas talpinamas į indą oralinei vaistų dozei.
Veterinarinė pasta oraliniam naudojimui
Aktyvus ingredientas
Natrio sacharinas
Polisorbatas 85
Aliuminio distearatas
Frakcionuotas kokoso aliejų % s/s Diapazonas
4.0 1-20 % s/s
2.5
3.0
5.0 iki 100.0
Aliuminio distearatas kaitinant disperguojamas frakcionuotame kokoso aliejuje ir Polisorbate 85. Gautas mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir natrio sacharinas disperguojamas riebaliniame nešiklyje, po to disperguojamas aktyvus ingredientas. Gautas produktas išfasuoj amas.
Veterinarinės granulės, vartojamos su maistu % s/s
Aktyvus ingredientas 2.5
Kalcio sulfatas (hidratuotas) iki 100.0
Diapazonas
0.05-5 % s/s
Aktyvus ingredientas sumaišomas su kalcio sulfatu. Granulių gavimui naudojamas drėgnas metodas, vėliau granulės džiovinamos. Gautos granulės patalpinamos į tinkamą konteinerį.
Veterinarinė kompozicija laistymui
Aktyvus ingredientas
Dimetilsulfoksidas
Metilizobutilketonas
Propilenglikolis (ir pigmentas) % s/t Diapazonas
2.0 0.1-30 %
10.0
30.0 iki 100.0
Aktyvus ingredientas tirpinamas dimetilo sulfokside ir 5 metilizobutilketone. Vėliau iki reikiamo tūrio pridedama propilenglikolio ir pigmento. Gauta kompozicija talpinama į konteinerį, tinkamą laistymui.
Emulguojamas koncentratas
Aktyvus ingredientas Anijoninis emulsiklis (pvz. fenilsulfonatas CALX) Nejoninis emulsiklis (pvz. Synperonic NP13*) Aromatinis tirpiklis (pvz.Solvesso 100)
50.0 g 40.0 g
60.0 g iki 1.0 L *ICI prekės ženklas
Ingredientai maišomi iki visiško ištirpimo. 15
Granulės
a)
Aktyvus ingredientas
Sakai
50.0 g 40.0 g
Gipso granulės (sietas 20-60) (pvz. Agsorb 100 A)
b)
Aktyvus ingredientas
Synperonic NP 13*
Gipso granulės (sietas 20-60) (pvz. Agsorb 100 A) iki 1.0 kg
50.0 g
40.0 g iki 1.0 kg *ICI prekės ženklas
Visi ingredientai tirpinami lakiame tirpiklyje, pvz. metileno chloride, po to granulės suformuojamos maišytuve. Džiovinama, siekiant pašalinti tirpiklį.
Pesticidinis junginių, pateiktų išradime, aktyvumas buvo nustatytas išbandant juos ant įvairių kenkėjų jų gyvenimo vietose pagal sekančią metodiką:
- produktas buvo skystoje formoje. Formos buvo gautos ištirpinus produktą acetone. Po to tirpalai buvo skiedžiami vandeniu, kuriame buvo 0.1 % arba 0.01 % drėkinančio agento, kol produkto koncentracija nepasiekdavo reikiamos koncentracijos.
Bandymų metodika, taikoma daugelio kenkėjų atžvilgiu, įjungė tam tikro kenkėjų skaičiaus palaikymą jų įprastoje aplinkoje arba apdorojant aplinką (liekamasis testas) arba, Tetranychus urticae, Myzus persicae, Nilparvata lugens ir Musca domestika atveju, kenkėjai ir aplinka buvo apdorojami (kontaktinis testas). Meloidogyne atveju tirpalas buvo užpilamas ant dirvos, kurioje buvo pasodinti pomidorų sodinukai, kurie buvo puolami nematodų, po ko buvo sulyginamas šaknų auglių skaičius su kontroliniais augalais.
Pagal šias procedūras buvo nustatyta, kad junginys, aprašomas 1 formule, kurioje R1 yra izopropilas, R2 yra metilas ir R3 yra vandenilis, yra efektyvus, esant koncentracijoms 100 milijoninių dalių ar mažiau.

Claims (15)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    Junginiai pagal 1 formulę
    NOR2 kurioje
    R1 yra metilo, etilo ar izopropilo grupė;
    R2 yra vandenilio atomas, C^g alkilo grupė ar C3_8 aikenilo grupe ir grupė = NOR yra E-konfigūracijoje;
    OR3 yra hidroksilo grupė ar pakeista hidroksilo grupė, turinti iki 25 anglies atomų ir jų druskos.
  2. 2. Junginiai pagal 1 punktą besiskiriantys tuo, kad OR yra metoksikarboniloksigrupė, acetoksigrupė, metoksigrupė arba hidroksigrupė.
  3. 3. Junginiai pagal 1 punktą besiskiriantys tuo, kad OR3 yra hidroksilo grupė.
  4. 4. Junginiai pagal bet kurį ankstesnį punktą, besiskiriantys tuo, kad R1 yra izopropilo grupė.
  5. 5. Junginiai pagal bet kurį ankstesnį punktą, besiskiriantys tuo, kad R yra metilo grupė.
  6. 6. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriant y s tuo, kad R yra izopropilo grupė, R yra metilo grupė ir OR3 yra hidroksigrupė, acetoksigrupė ar metoksikarboniloksigrupė.
  7. 7. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad R1 yra izopropilo grupė, R2 yra metilo grupė ir OR3 yra hidroksilo grupė.
  8. 8. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriant y s tuo, kad R yra metilo grupė, R yra metilo grupė ir OR3 yra metoksigrupė; arba R1 yra etilo grupė, R2 yra metilo grupė ir OR3 yra hidroksilo grupė
  9. 9. Kompozicija naudojimui medicinoje, besiskirianti tuo, kad ji įjungia efektyvų kiekį mažiausiai vieno junginio pagal 1 punktą kartu su vienu ar daugiau nešiklių ir/arba užpildų.
  10. 10. Kompozicija naudojimui veterinarijoje, besiskirianti tuo, kad ji įjungia efektyvų kiekį mažiausiai vieno' junginio pagal 1 punktą kartu su vienu ar daugiau nešiklių ir/arba užpildų.
  11. 11. Kompozicija kenkėjų naikinimui, besiskirianti tuo, kad ji įjungia efektyvų kiekį mažiausiai vieno junginio pagal 1 punktą kartu su vienu ar daugiau nešiklių ir/arba užpildų.
  12. 12. Kompozicija pagal bet kurį ankstesnį iš 9-11 punktų, besiskirianti tuo, kad ji įjungia efektyvų kiekį mažiausiai vieno junginio pagal 7 punktą kartu su vienu ar daugiau nešiklių ir/arba užpildų.
  13. 13. Būdas kenkėjų naikinimui žemės ūkyje, sodininkystėje ar miškų ūkyje, arba sandėliuose, pastatuose ar kitose viešose vietose ar kenkėjų susikaupimo vietose, besiskiriantis tuo, kad veikiami augalai ar daržovės, arba kenkėjai veikiami tiesiogiai savo susikaupimo vietose efektyviu kiekiu vieno ar daugiau junginių pagal 1 punktą.
  14. 14. Būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėti kenkėjai yra vabzdžiai, erkės ir nematodos.
  15. 15. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas besiskiriantis tuo, kad:
    A) vykdoma reakcija junginio, aprašomo 2 formule
    OR3
    2 12.3 su H2NOR formules reagentu ar jo druska (R , R ir OR yra kaip apibrėžta 1 punkte, su sekančiu, jeigu reikalinga, apsaugos nuėmimu 1 formulės junginyje, kuriame OR3 yra apsaugota hidroksilo grupė;
    B) gaunamas junginys, apibūdinamas 1 formule, kurioje R yra Οχ_8 alkilo arba C3_8 alkenilo grupė ir OR yra pakeista hidroksilo grupė, vykdant reakciją tarp atitinkamo 1 formulės junginio, kuriame OR3 yra hidroksilo grupė ir reagento, sugebančio pakeisti hidroksilo grupę;
    C) gaunamas junginys, apibūdinamas 1 formule, kurioje R yra Ο3_8 alkilo arba C3_8 alkenilo grupė ir OR yra pakeista hidroksilo grupė, vykdant reakciją tarp atitinkamo 1 formulės junginio, kuriame R yra vandenilio atomas ir OR3 yra pakeista hidroksilo grupė ir eterifikuojančio reagento R2Y (kur R2 yra 0>8 alkilo arba C3_8 alkenilo grupė ir Y yra atskylanti grupė) su sekančiu, jeigu reikalinga, apsaugos nuėmimu 1 formulės junginyje, kuriame OR3 yra apsaugota hidroksilo grupė;
    D) gaunamas junginys, apibūdinamas 1 formule, kurioje OR3 yra hidroksilo grupė, redukuojant junginį, apibū-
    OR yra hidroksilo grupe, nuimant apsaugą nuo atitinkamo junginio, apibūdinamo 1 formule, kuriame OR3 yra apsaugota hidroksilo grupė;arba
    F) gaunama druska rūgšties, apibūdinamos 1 formule, vykdant reakciją tarp minėtos rūgšties ir bazės ar verčiant vieną druską i kitą jonų mainų reakcijos pagalba.
LTIP1076A 1986-06-06 1993-09-22 Macrolide compounds LT3676B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868613790A GB8613790D0 (en) 1986-06-06 1986-06-06 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1076A LTIP1076A (en) 1995-04-25
LT3676B true LT3676B (en) 1996-01-25

Family

ID=10599054

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1076A LT3676B (en) 1986-06-06 1993-09-22 Macrolide compounds
LTRP1260A LT2643B (lt) 1986-06-06 1993-09-29 Makrolidiniu junginiu gavimo budas
LTIP1649A LTIP1649A (en) 1986-06-06 1993-12-21 Macrolidic compounds

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTRP1260A LT2643B (lt) 1986-06-06 1993-09-29 Makrolidiniu junginiu gavimo budas
LTIP1649A LTIP1649A (en) 1986-06-06 1993-12-21 Macrolidic compounds

Country Status (10)

Country Link
AP (1) AP38A (lt)
GB (1) GB8613790D0 (lt)
GE (1) GEP19970660B (lt)
LT (3) LT3676B (lt)
LV (1) LV5678A3 (lt)
MD (3) MD20B1 (lt)
RU (1) RU1831483C (lt)
SU (1) SU1731060A3 (lt)
UA (2) UA18587A (lt)
ZA (1) ZA874052B (lt)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB216646A (en) 1923-04-17 1924-06-05 Reginald Arthur Angier Improvements in feeding troughs for pigs and other animals

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT81125B (pt) * 1984-09-14 1987-10-20 American Cyanamid Co Processo para a preparacao de compostos macrolidos por fermentacao de organismos streptomyces
DE3446134A1 (de) * 1984-12-18 1986-06-26 G. Düsterloh GmbH, 4322 Sprockhövel Reversierbare hydraulische maschine
IL78621A (en) * 1985-04-30 1991-06-30 American Cyanamid Co Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB216646A (en) 1923-04-17 1924-06-05 Reginald Arthur Angier Improvements in feeding troughs for pigs and other animals

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. G. ANASTASSIOU ET AL.: "Generation and thermal reorganization of a linearly-fused N-methyldibenzoazocinyl anion", J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN.,, 1981, pages 647 - 648
D. HANDS ET AL.: "The synthesis of 3-hydroxymethyldibenzo[b,f]thiepin 5,5-dioxide, a prostaglandin antagonist", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 1986, pages 1333
T. W. GREENE: "Protective Groups in Organic Chemistry"

Also Published As

Publication number Publication date
ZA874052B (en) 1988-02-24
MD123C2 (ro) 1995-06-30
GEP19970660B (en) 1997-01-04
LV5678A3 (lv) 1994-10-20
LT2643B (lt) 1994-04-25
UA12797A (uk) 1997-02-28
UA18587A (uk) 1997-12-25
GB8613790D0 (en) 1986-07-09
MD123B1 (ro) 1994-12-31
SU1731060A3 (ru) 1992-04-30
LTIP1649A (en) 1995-07-25
LTIP1076A (en) 1995-04-25
AP38A (en) 1989-04-13
MD20C2 (ro) 1994-05-31
RU1831483C (ru) 1993-07-30
MD1026G2 (ro) 1999-06-30
MD20B1 (ro) 1994-05-31
AP8700065A0 (en) 1987-05-01
MD940360A (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2648147B2 (ja) マクロライド化合物
DK160992B (da) Antibiotiske makrolidforbindelser, praeparater indeholdende disse, fremgangmaader til fremstilling af forbindelserne samt fremgangsmaade til anvendelse af forbindelserne eller praeparaterne
EP0238258B1 (en) Macrolide compounds
EP0241146B1 (en) Macrolide compounds
US4918096A (en) Antibiotic compounds and method of use
HU206136B (en) Process for producing macrolide compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5336789A (en) Macrolide compounds
DE3851190T2 (de) Makrolid-Derivate.
EP0341972B1 (en) Macrolide compounds
LT3676B (en) Macrolide compounds
RU2099334C1 (ru) Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод
RU2029770C1 (ru) Способ получения макролидных соединений
KR950010078B1 (ko) 마크롤라이드 화합물
RU2100354C1 (ru) Макроциклический лактон, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, и инсектоакарицидная композиция
AT397096B (de) Macrolid-verbindungen, diese enthaltende mittel und verfahren zu deren herstellung
HRP920589A2 (en) Macrolide compounds
PL153010B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541
LT3684B (en) Macrolide antibiotics and process for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Owner name: WYETH HOLDINGS CORPORATION, US

Effective date: 20031031

PC9A Transfer of patents

Owner name: ZOETIS WHC 2 LLC, US

Effective date: 20130613

PD9A Change of patent owner

Owner name: ZOETIS WHC 2 LLC, US

Effective date: 20130613

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130922