AT398571B - Verfahren zur herstellung von neuen macrolid-verbindungen - Google Patents

Description

AT 398 571 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, antibiotisch wirksamer Verbindungen.

In der GB-PS 2 166 436 ist die Herstellung der Antibiotika S541 beschrieben, die aus den Fermentationsprodukten eines neuen Streptomyces sp.-Stammes isoliert wurden.

Es wird nun ein Verfahren zur Herstellung einer weiteren Gruppe von Verbindungen mit antibiotischen Eigenschaften bereitgestellt, die durch chemische Modifikation der Antibiotika S541 hergestellt werden können.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I MO ft1

worin R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci -8-Alkylgruppe oder eine C3-s-Alkenylgruppe bedeutet, OR3 eine Hydroxygruppe oder eine substituierte Hydroxygruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Gruppe = NOR2 in der E-Konfiguration voriiegt, sowie die Salze davon.

Der Ausdruck "Alkyl" oder "Alkenyl"; der im Zusammenhang mit einer Gruppe oder mit einem Teil einer Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I benutzt wird, bezeichnet eine gerade oder verzweigte Gruppe.

Bedeutet R2 bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Ci -8-Alkylgruppe, dann kann es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyi-, n-Butyl-, i-Butyl- oder t-Butylgruppe und vorzugsweise um eine Methyigruppe handeln.

Bedeutet R2 eine C3-8-Alkenylgruppe, dann handelt es sich beispielsweise um eine Allylgruppe.

Bedeutet die Gruppe OR3 bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine substituierte Hydroxygruppe, dann kann es sich um eine Acyloxygruppe (d.h. eine Gruppe der Formeln -OCOR\ -OCO2R4 oder -OCSOR4, worin R4 eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, beispielsweise eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR5, worin R5 die oben für R4 angegebene Bedeutungen besitzt, eine Gruppe -OSO2R6, worin RE eine Ci —4.-Alkyl- oder Cs-10-Arylgruppe bedeutet, eine cyclische oder acyclische Acetaioxygruppe, eine Gruppe 0C0(CH2)nC02R7, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine wie bei R4 definierte Gruppe bedeutet und n für 0, 1 oder 2 steht, oder eine Gruppe OCONR8R9 handeln, worin R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci -*·-Alkylgruppe, beispielsweise eine Methylgruppe, bedeuten können.

Stehen R4 und Rs für Alkylgruppen, dann kann es sich beispielsweise um Ci-8-Alkylgruppen handeln. Dazu zählen beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und n-Heptyl. Diese Alkylgruppen können substituiert sein. Bedeutet R4 eine substituierte Alkylgruppe, dann kann diese Gruppe beispielsweise durch ein oder mehrere, beispielsweise zwei oder drei,Halogenatome (z.B. Chlor-oder Bromatome) oder Carboxy-, Ci -t-Alkoxy- (z.B. Methoxy, Ethoxy), Phenoxy- oder Silyloxygruppen substituiert sein. Bedeutet R5 eine substituierte Alkylgruppe, dann kann diese durch eine Cycloalkylgruppe, beispielsweise eine Cyclopropylgruppe, substituiert sein.

Bedeuten R4 oder R5 Alkenyl- oder Alkinylgruppen, dann kann es sich beispielsweise um C2-8-Alkenylgruppen, z.B. Allyl, oder C2-s-Alkinylgruppen handeln. 2

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Stehen R4 oder R5 für Cycloalkylgruppen, dann können diese beispielsweise C3-i2-Cycloalkylgruppen, wie C3-7-Cycloalkylgruppen, beispielsweise Cyclopentylgruppen, sein.

Bedeuten R4 oder R5 Aralkylgruppen, dann enthalten diese vorzugsweise 1 - 6 Kohlenstoffatome in den Alkyleinheiten. Die Arylgruppe (oder die Arylgruppen) kann (können) carbocyclisch oder heterocyclisch sein und enthält (enthalten) vorzugsweise 4-15 Kohlenstoffatome, z.B. Phenyl. Derartige Gruppen sind beispielsweise Phen-Ci-6-alkyl, wie Benzylgruppen.

Falls R4 oder R5 für Arylgruppen stehen, dann können diese carbocyclisch oder heterocyclisch sein und enthalten vorzugsweise 4-15 Kohlenstoffatome. Es kann sich beispielsweise um eine Phenylgruppe handeln.

Enthält R4 einen Silyloxysubstituenten, dann kann die Silylgruppe drei Gruppen tragen, die gleich oder verschieden sind und die ausgewählt sind unter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen. Diese Gruppen können wie oben im Zusammenhang mit dem Rest R4 definiert sein und sind insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen. Derartige Silyloxygruppen sind beispielsweise Trimethylsilyioxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen.

Bedeutet -OR3 eine Gruppe -OSO2R6, dann kann es sich beispielsweise um eine Methylsulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyioxygruppe handeln.

Bedeutet -OR3 eine cyclische Acetaloxygruppe, dann kann diese beispielsweise 5-7 Ringglieder besitzen. Es kann sich beispielsweise um eine Tetrahydropyranyloxygruppe handeln.

Steht OR3 für eine Gruppe 0C0(CH2)nC02R7, dann kann es sich beispielsweise um eine Gruppe 0C0C02R7a oder OCOCH2CH2COaR7a handeln, worin R7a ein Wasserstoffatom oder eine Ci-4-Alkylgruppe (z.B. Methyl oder Ethyl) bedeutet.

Zu den Salzen, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet werden können, welche eine saure Gruppe enthalten, zählen Salze mit Basen, z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Gruppe R1 vorzugsweise eine Isopropylgruppe.

Die Gruppe OR3 ist vorzugsweise eine Methoxycarbonyloxygruppe und insbesondere eine Acetoxy-, Methoxy- oder Hydroxygruppe.

Im allgemeinen ist die Herstellung jener Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt, bei denen OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet.

Wichtige erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können, wie bereits oben ausgeführt, als Antibiotika Anwendung finden. Diese Verbindungen können auch als Zwischenverbindungen für die Herstellung weiterer wirksamer Verbindungen eingesetzt werden. Werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als Zwischenverbindungen eingesetzt, dann kann die -OR3-Gruppe eine geschützte Hydroxygruppe sein. Erfindungsgemäß ist insbesondere die Herstellung derartiger geschützter Verbindungen umfaßt. Die zusätzliche, Funktionalität einer derartigen Gruppe sollte so gering wie möglich sein, so daß keine zusätzlichen Reaktionen stattfinden können. Diese Gruppe sollte zudem derart beschaffen sein, daß eine Hydroxygruppe daraus selektiv wieder erzeugt werden kann. Beispiele für derartige geschützte Hydroxygruppen sind gut bekannt und beispielsweise beschrieben in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973). Zu den geschützten Hydroxygruppen OR3 zählen beispielsweise Phenoxyacetoxy, Silyloxyacetoxy (z.B. Trimethylsilyloxyacetoxy und t-Butyldimethylsily-loxyacetoxy) und Silyloxy, wie Trimethylsilyioxy und t-Butyldimethylsilyloxy. Erfindungsgemäß enthaltene Verbindungen, die derartige Gruppen enthalten, werden vorwiegend als Zwischenverbindungen eingesetzt. Andere Gruppen, beispielsweise eine Acetoxygruppe, können als geschützte Hydroxygruppen Anwendung finden, können aber auch in den aktiven Endverbindungen vorhanden sein.

Die erfindungsgemäß erhaltbaren Verbindungen besitzen eine antibiotische Aktivität, wie eine antihelm-inthische Aktivität, beispielsweise gegen Nematoden, und insbesondere eine antiendoparasitische und anti-ectoparasitische Aktivität.

Ectoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und verschiedene Tiere und sind insbesondere bei Tieren anzutreffen, die auf Farmen gehalten werden. Dazu zählen Schweine, Schafe, Rinder, Ziegen und Geflügel (z.B. Hühner und Truthühner), Pferde, Kaninchen, Jagdvögel, Käfigvögel und Haustiere, wie Hunde, Katzen, Meerschweinchen und Hamster. Eine parasitische Infektion des Tierbestandes, die zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist überall auf der Welt eine Hauptursache für wirtschaftliche Verluste.

Diese Tiere und/oder Menschen werden beispielsweise durch folgende Genera von Endoparasiten infiziert: Ancylostoma, Ascardia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, 3

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Cyathostomes, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Gastrophilus, Haemonchus, Heterakis, Hyostrongylus, Loa, Metastrongylus, Necator, Nematodirus, Nematospiroides, Nippostrongylus, Oesophago» stomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Probstmayria, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Theiazia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodonto-phorus, Uncinaria und Wuchereria.

Zu den Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, zählen beispielsweise arthropode Ectoparasiten, wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Fliegen, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflügelige Schädlinge.

Zu diesen Ectoparasiten, welche Tiere und/oder Menschen befallen, zählen beispielsweise diejenigen der folgenden Genera: Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Culexpipiens, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linog-nathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephaius, Sarcop-tes, Solenopotes, Stomoxys und Tabanus.

Es hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Vielzahl von Endoparasiten und Ectoparasiten wirksam sind. Die antibiotische Aktivität der neuen Verbindungen kann beispielsweise anhand ihrer Aktivität gegen frei lebende Nematoden, z. B. Caenorhabditis elegans und Nematospiroides dubius, gezeigt werden.

Eine wichtige, wirksame, erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ist diejenige der Formel I, worin: R1 eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Methoxygruppe bedeuten.

Eine weitere wichtige, erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist diejenige der Formel I, worin: R1 eine Ethylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxygruppe bedeuten.

Eine insbesonders wichtige erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ist diejenige der Formel I, worin: R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxygruppe bedeuten.

Die Verbindung der Formel I, worin R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxygruppe bedeuten, ist gegen eine Vielzahl von Endoparasiten und Ectoparasiten wirksam. Es hat sich beispielsweise herausgestellt, daß diese Verbindung in vivo wirksam ist gegen parasitische Nematoden, wie Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyocaulus viviparus, Dirofilaria immitis, Gastrophilus, Haemonchus contortus, Nematodirus battus, Nematodirus heivetianus, Nematodirus spathiger, Nematospiroides dubius, Nippostrongylus braziliensis, Oesophaostoumum, Onchocera gutturosa, Ostertagia circumcincta, Ostertagia ostertagi, Oxyuris equi, Parascaris equorum, Probstmayria, Strongylus edentatus, Stongylus vulgaris, Toxocara canis, Trichostrongylus axai, Trichostrongylus vitrinus, Triodonto-phorus und Uncinaria stenocephala und gegen parasitische Larven, Räudemilben, Zecken und Läuse, wie Amblyomma hebraeum, Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipiens molestus, Damalinia bovis, Dermatobia, Haematopinus, Hypoderma, Linognathus vituli, Lucilia sericata, Psoroptes ovis, Rhipicephaius appendiculatus und Sarcoptes.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch zur Bekämpfung von Insekten-, Acarina-und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau und in der Forstwirtschaft, bei der Volksgesundheit und bei gelagerten Produkten Anwendung finden. Schädlinge für Grünfutter und Pflanzenfrüchte, einschließlich Getreiden (z.B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse (z.B. Soja), Früchten (z.B. Äpfeln, Weintrauben und Zitrusfrüchten) sowie von Wurzelgemüse (Zuckerrüben, Kartoffeln) können behandelt werden. Zu derartigen Schädlingen zählen insbesondere Fruchtmilben und Blattläuse, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumfiexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Mitglieder der Genera Trialeuroides; Nematoden, wie Mitglieder der Genera Apileiencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Lepidopteren, wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Insekten, die Kornvorräte befallen, wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius; Blumenkäfer, wie Tribolium castaneum; Fliegen, wie Musca domestica; Feuerameisen, Minierfliegen; Pear psylla; Thrips tabaci; Kakerlaken, wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos, wie Aedes aegypti.

Es wurde insbesondere gefunden, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxygruppe bedeuten, wirksam ist gegen Tetranychus urticae (gezogen auf franz. Bohnenblatt), Myzus persicae (gezogen auf einem Chinakohlblatt), Heliothis virescens (gezogen auf einem Baumwollblatt), Nilaparvata lugens (gezogen auf einer Reispflanze), Musca domestica (in einem Plastiktopf mit einer Baumwolle/Zuckerlösung), Blattella germanica (in einem Plastiktopf mit Nahrungspellets), Spodoptera exiqua (gezogen auf einem Baumwollblatt) und Meloidogyne incognita.

Die neuen Verbindungen können auch zur Bekämpfung von Pilzen eingesetzt werden, beispielsweise gegen Stämme von Candida sp., wie Candida albicans und Candida glabrata, und gegen Hefen, wie Saccharomyces carlsbergensis. 4

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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Antibiotika Anwendung finden. Diese Verbindungen können insbesondere zur Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen Infektionen, ectoparasitischen Infektionen und/oder Pilzinfektionen und in der Landwirtschaft, im Gartenbau und in der Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Acarina- und Nematodenschädlingen eingesetzt werden. Sie können auch im allgemeinen als Pestizide zur Bekämpfung oder zur Kontrolle von Schädlingen bei anderen Bedingungen, z.B. in Lägern, Gebäuden und an anderen öffentlichen Stellen oder Orten, wo die Schädlinge anzutreffen sind, eingesetzt werden. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können entweder an den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanze oder Vegetation) gegeben werden oder auf einen Locus davon oder auf die Schädlinge selbst aufgetragen werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können zur Verabreichung auf jede beliebige Weise für die Anwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden. Sie eignen sich also somit für pharmazeutische Mittel zur Anwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin. Derartige Mittel können auf übliche Weise einen oder mehrere geeignete Träger oder Excipienten enthalten. Die die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen enthaltenden Mittel können insbesondere derart formuliert sein, daß sie parenteral (einschließlich intramammär), oral, rektal, topisch, intraruminal, als Implantat, ophthalmologisch oder nasal oder in den Genital-Urinaltrakt verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Form von Injektionen zur Anwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert sein und können in Form einer Dosiseinheit, in Ampullen oder in anderen Behältern für Dosiseinheiten oder in Mehrfachdosisbehältern vorliegen, wobei erforderlichenfalls ein Konservierungsmittel zugegeben ist. Die Mittel für Injektionszwecke können als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen oder in nicht-wäßrigen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Solubilisierungsmittel, und/oder Dispergiermittel, enthalten. Der Wirkstoff kann in alternativer Weise in Form eines sterilen Pulvers vorliegen, das vor der Anwendung mit einem geeigneten Träger, beispielsweise mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser rekonstituiert wird. Ölige Träger sind beispielsweise Polyalkohole und deren Ester, wie Glycerinester, Fettsäuren, pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl oder fraktioniertes Kokosnußöl, Mineralöle, wie flüssiges Paraffin, Isopropylmyristat und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen. Es können auch andere Träger zur Anwendung gebracht werden, die Materialien, wie Glycerin, Propylenglykol, Polyethlenglykole, Ethanol oder Glycofurol enthalten. Übliche nicht-ionische, kationische oder anionische grenzflächenaktive Mittel können allein oder in Kombination in den neuen Mitteln zur Anwendung gebracht werden.

Die Mittel zur Anwendung in der Veterinärmedizin können als intramammäre Präparate formuliert sein, die entweder in langsam wirkenden oder schnell abgebenden Basen vorliegen und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägern sein, die gewünschtenfalls ein Verdickungs- oder Suspendiermittel, wie weiche oder harte Paraffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Castoröl, Aluminiumstearate oder Glycerinmonostearat, enthalten. Übliche nicht-ionische, kationische oder anionische grenzflächenaktive Mittel können allein oder in Kombination in den Mitteln zur Anwendung gebracht werden.

Die erfindungsgemäß darstellbaren Verbindungen können zur Anwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin auch in einer für eine orale Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Dazu zählen Lösungen, Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen oder ein Trockenpulver zur Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Anwendung. Gewünschtenfalls können Geschmacks- und Farbstoffe vorhanden sein. Es können auch feste Mittel, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Boluses, Pulver, Pasten, Granulate, Kügelchen oder Premix-Präparate, eingesetzt werden. Feste und flüssige Mittel zur oralen Verabreichung können nach gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Derartige Mittel können auch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger oder Excipienten enthalten, die fest oder flüssig sein können. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger zur Anwendung in festen Dosierungsformen sind beispielsweise Bindemittel (z.B. pregelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypro-pylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk oder Silika); disintegrierende Mittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glykolat); oder Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können auf an sich bekannte Weise mit einem Überzug ausgestattet sein.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche Additive zur Anwendung in flüssigen Dosierungsformen sind beispielsweise Suspendiermittel (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte genießbare Fette); Emulgatoren (z.B. Lecithin oder Acacia); nicht-wäßrige Träger (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure). Auch Stabilisie-rungs- und Solubilisierungsmittei können vorhanden sein.

Pasten für eine orale Verabreichung können nach bekannten Verfahren formuliert sein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Additive zur Anwendung in Pasten sind beispielsweise suspendierende und 5

AT 398 571 B gelbildende Agentien (2. B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Castoröl); Dispergiermittel (z.B. Polysorba-te); nicht-wäßrige Träger (z.B. Erdnußöl, ölige Ester, Glykole oder Macrogole); und Stabilisierungs- und Solubilisierungsagentien. Die neuen Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch dadurch verabreicht werden, daß sie den flüssigen oder festen täglichen Nahrungsmitteln der Tiere, beispielsweise als 5 Teil der täglichen Tiernahrung oder des Trinkwassers, einverleibt werden.

Erfindungsgemäß erhältliche Substanzen enthaltende Mittel können in der Veterinärmedizin auch oral in Form eines Flüssigkeitstranks verabreicht werden. Es handelt sich dabei beispielsweise um eine Lösung, eine Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträgliche Träger oder Excipienten. 70 Die Mittel können beispielsweise auch als Suppositorien formuliert sein und können beispielsweise übliche Suppositorienbasen zur Anwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin enthalten. Sie können auch als Pessare formuliert sein, die beispielsweise übliche Pessarbasen enthalten.

Die in Rede stehenden Mittel können für die topische Verabreichung zur Anwendung in der Veterinär-und Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Sprays, Dips, Aerosole, Tropfen 75 (beispielsweise Augen- oder Nasentropfen) oder als "pour-ons" formuliert sein. Salben und Cremes können beispielsweise zusammen mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zugabe geeigneter Verdickungs-und/oder gelbildender Mittel formuliert sein. Salben, die in die Augen verabreicht werden, werden auf sterile Weise unter Verwendung sterilisierter Bestandteile hergestellt. "Pour-ons" für die Anwendung in der Veterinärmedizin können beispielsweise in organischen Lösungsmitteln oder als wäßrige Suspension 20 formuliert sein und können Wirkstoffe, welche die perkutane Adsorption fördern und Formulierungsagentien enthalten, weiche solubilisieren, stabilisieren, konservieren oder auf andere Weise die Lagereigenschaften und/oder die "Leichtigkeit" der Anwendung fördern.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert sein und enthalten im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdik-25 kungsmittel oder färbende Mittel.

Pulver können mit Hilfe jeder geeigneten Pulverbasis formuliert sein. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Base formuliert sein, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel oder Suspendiermittel enthalten. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten. so Zur Verabreichung per Inhalation können die neuen Verbindungen bei der Anwendung in der Veterinäroder Humanmedizin in Form eines Aerosols, Sprays oder mit Hilfe eines Insufflators abgegeben werden.

Die tägliche Gesamtdosierung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 1 - 2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von 5 - 800 ug/kg. Diese Dosierungen können in aufgeteilten Dosen, z.B. ein- bis 35 viermal täglich, verabreicht werden. Natürlich hängt die Dosierung von dem Alter und dem Zustand des Patienten, dem behandelten Organ, der Art der Verabreichung und der bestimmten Mittelformulierung ab. Die Dosierungen für einen gegebenen Wirt kann man auf übliche Weise festlegen, beispielsweise durch Vergleich der Aktivitäten der eingesetzten Verbindung und eines bekannten antibiotischen Agens.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auf jede beliebige Weise für die Verwendung 40 im Gartenbau und in der Landwirtschaft formuliert werden. Es sind daher auch Mittel formulierbar, die mindestens eine der neuen Verbindungen enthalten und für die Anwendung im Gartenbau und in der Landwirtschaft geeignet sind. Es kann sich dabei um trockene oder flüssige Formulierungen handeln, beispielsweise Stäube, einschließlich Staubbasen oder Konzentrate, Pulver, einschließlich lösliche oder benetzbare Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fließfähi-45 ge Präparate, Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Dips, wie Wurzeldips und Samendips, Samendressings, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, z.B.Dampfinjektionen, Sprays, Rauch und Nebel.

Derartige Formulierungen enthalten im allgemeinen die Verbindung zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Derartige Träger können flüssig oder fest sein und dienen dazu, die so Anwendung der Verbindung zu unterstützen, indem sie diese entweder dispergieren, wo sie aufgetragen werden, oder indem sie eine Formulierung bereitstellen, die vom Anwender in ein dispergierbares Präparat überführt werden können. Derartige Formulierungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Dazu zählen beispielsweise das Vermischen und/oder das Mahlen des Wirkstoffs (oder der Wirkstoffe) zusammen mit dem Träger oder dem Verdünnungsmittel, 55 beispielsweise einem festen Träger, mit einem Lösungsmittel oder einem grenzflächenaktiven Agens.

Geeignete feste Träger zur Anwendung in den Formulierungen, wie Stäuben, Granulaten und Pulvern, können beispielsweise ausgewählt sein unter natürlichen Mineralfüllstoffen, wie Diatomit, Talk, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit. Hochdispergierte Kieselsäure und hochdispergierte absorbierende 6

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Polymere können gewünschtenfalls dein Mittel einverleibt sein. Granulierte adsorptive Träger, die man einsetzen kann, können porös (Bimstein, gemahlener Ziegelstein, Sepiolit oder Bentonit) oder nicht-porös (beispielsweise Calcit oder Sand) sein. Geeignete prägranulierte Materialien, die Anwendung finden können und die organisch oder anorganisch sein können, sind Dolomit und gemahlene Pflanzenreste.

Geeignete Lösungsmittel für Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder Ether davon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gewünschtenfalls epoxidierte pflanzliche Öle und Wasser. Übliche, nicht ionische, kationische oder anionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise ethoxylier-te Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosul-fonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, die gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften besitzen, können allein oder in Kombination in den Mitteln eingesetzt werden. Stabilisierungsmittel, ein Zusammenbacken verhindernde Mittel, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Adhäsivmittel, Photostabilisatoren sowie Düngemittel, Mittel, welche die Nahrungsaufnahme stimulieren und andere wirksame Substanzen können gewünschtenfalls den Mitteln einverleibt sein. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zusammen mit anderen Insektiziden, Milbenbekämpfungsmitteln und Würmerbekämpfungsmitteln formuliert sein.

Die Konzentration des aktiven Materials in den Formulierungen beträgt im allgemeinen 0,01 - 99% und vorzugsweise 0,01% bis 40 Gew.-%.

Handelsprodukte werden im allgemeinen als konzentrierte Mittel bereitgestellt, die für die Anwendung auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden, beispielsweise von 0,001 bis 0,0001 Gew.-%.

Die Menge, in der eine Verbindung zur Anwendung gebracht wird, hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab. Dazu zählen die Art des zu bekämpfenden Schädlings und das Ausmaß des Befalls. Im allgemeinen werden jedoch 10 g/ha bis 10 kg/ha zur Anwendung gebracht, vorzugsweise 10 g/ha bis 1 kg/ha für die Kontrolle von Milben und Insekten und 50 g/ha bis 10 kg/ha für die Kontrolle von Nematoden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht oder eingesetzt werden. Diese Verbindungen können insbesondere in Kombination mit anderen bekannten antihelminthischen Wirkstoffen verabreicht oder eingesetzt werden (wurmtötende Mittel). Durch Kombination der neuen Verbindungen mit anderen wurmtötenden Mitteln wird das Spektrum der Parasiten Infektionen erweitert, die wirksam bekämpft werden können. Es können daher Parasiteninfektionen bekämpft bzw. beseitigt werden, gegen welche die einzelnen Komponenten unwirksam oder nur gering wirksam sind.

Die neuen Verbindungen kann man mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Verfahren hersteilen. Bei einigen dieser Verfahren kann es erforderlich sein, eine Hydroxylgruppe in der 5-Stellung der Ausgangsverbindung vor der Durchführung der dort beschriebenen Umsetzung zu schützen. In diesen Fällen kann es dann erforderlich sein, dieselbe Hydroxygruppe nach der Reaktion zu entschützen bzw. von der Schutzgruppe zu befreien, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Zur Einführung und zur Abspaltung der Schutzgruppen können übliche Verfahren eingesetzt werden, wie sie beispielsweise in den zuvor erwähnten Büchern von Greene und McOmie beschrieben sind.

Gegenstand der Erfindung ist also, wie eingangs festgestellt, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel II 0

7 (II)

AT 398 571 B worin R1 und OR3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reagens H2NOR2 oder einem Salz davon, worin R2 die oben angebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls gemäß einer Weiterreaktion (A) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Die Umsetzung zur Bildung des Oxims kann man in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium durchführen. Man arbeitet zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -20 *C bis + 100“C, beispielsweise bei -10 *C bis +50°C. Es ist zweckmäßig, das Reagens H2NOR2 in Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes, wie des Hydrochlorids, einzusetzen. Verwendet man ein derartiges Salz, dann kann man die Umsetzung in Anwesenheit eines säurebindenden Agens durchführen.

Als Lösungsmittel können Wasser und mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol), Amide (ζ.Β.Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid oder Hexamethylphos-phoramid), Ether (z.B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z.B. Acetonitril), Sulfone (z. B. Sulfolan), Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid) und Ester, wie Ethylacetat, sowie Mischungen zweier oder mehrerer dieser Lösungsmittel zur Anwendung kommen.

Arbeitet man unter wäßrigen Bedingungen, dann kann man die Umsetzung zweckmäßigerweise unter Puffern mit einer geeigneten Säure, Base oder einem Puffer bei einem gepufferten pH-Wert von 2-9 durchführen. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, und Carbonsäuren, wie Essigsäure. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate und -bicarbona-te, wie Natriumbicarbonat, Hydroxide, wie Natriumhydroxid und Alkalimetallcarboxylate, wie Natriumacetat. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind entweder bekannte, in der GB-PS 2 176 182 beschriebene Verbindungen oder können aus bekannten, dort beschriebenen Verbindungen nach üblichen Verfahren hergestellt werden.

Zur Erfindung gehört ferner eine Weiter-Reaktion (B) zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 eine Ci -s-Alkyl- oder C3-s-Alkenylgruppe bedeutet und OR3 eine substituierte Hydroxygruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Reagens zur Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine substituierte Hydroxygruppe umsetzt, wobei man gewünschtenfalls anschließend in ein Salz überführt.

Die Acylierungs-, Formylierungs-, Sulfonylierungs-, Veresterungs- und Silylierungsumsetzungen und die Umsetzungen zur Bildung eines Acetals kann man nach den unten beschriebenen üblichen Verfahren durchführen.

So kann man beispielsweise die Acylierung mit Hilfe eines Acylierungsmittels, wie einer Säure der Formel R*COOH oder eines reaktiven Derivats davon, wie eines Säurehalogenids (beispielsweise Säurechlorids), Säureanhydrids oder eines aktivierten Esters oder eines reaktiven Derivats einer Carbonsäure R^OCOOH oder einer Thiocarbonsäure R4OCSOH durchführen.

Acylierungen, bei denen Säurehalogenide und Säureanhydride zur Anwendung kommen, kann man gewünschtenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Agens, wie eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischer Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und von Oxiranen, wie niedrigen 1,2-Alkylenoxiden (z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), welche das bei der Acylierungsreaktion freigesetzte Wasserstoffhalogenid binden, durchführen.

Acylierungen unter Einsatz von Säuren führt man zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-NVdime-thyiaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol oder eines Isoxazoliumsal-zes, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazo!iumperchlorat, durch.

Einen aktivierten Ester kann man zweckmäßigerweise in situ unter Verwendung beispielsweise von 1-Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels der oben beschriebenen Art bilden. In alternativer Weise kann man den aktivierten Ester vorher herstellen.

Die Acylierungsreaktion kann man in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -20 *C bis +100 ° C, beispielsweise von -10'C bis +50°C durchführen.

Eine Formylierung kann man unter Einsatz eines aktivierten Derivats von Ameisensäure, z.B. N-Formylimidazol, oder eines Ameisensäure-Essigsäureanhydrids unter üblichen Reaktionsbedingungen durchführen.

Eine Sulfonylierung kann man mit einem reaktiven Derivat einer Sulfonsäure R6SOsH, wie einem Sulfonylhalogenid, beispielsweise einem Chlorid RsS02CI, oder einem Suifonsäureanhydrid, durchführen. Die Sulfonylierung führt man vorzugsweise in Anwesenheit eines wie oben beschriebenen geeigneten säurebindenden Mittels durch. 8

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Eine Veretherung kann man mit Hilfe eines Reagens der Formel R5Y durchführen, worin R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y eine austretende Gruppe, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie eine Mexyloxy- oder Tosyloxygruppe, oder eine Haloalkanoyloxygruppe, wie eine Dichloracetoxygruppe, bedeutet. Die Umsetzung kann man unter Bildung eines Magnesiumalkoxids unter Verwendung eines Grignard-Reagens, wie Methylmagnesiumhalogenid, beispielsweise Methylmagnesiumjodid, oder unter Einsatz eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, beispielsweise Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorids, durchführen. Es schließt sich eine Behandlung mit dem Reagens RSY an.

In alternativer Weise kann man die Umsetzung in Anwesenheit eines Silbersalzes, beispielsweise Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder von Mischungen davon, durchführen. Dieses System ist insbesondere dann zweckmäßig, wenn man die Veretherung unter Einsatz eines Alkylhalogenids (z.B. Methyljodid) durchführt.

Die Veretherung kann man zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Diethylether, durchführen.

Ein Acetal stellt man z.B. her, indem man mit einem cyclischen oder acyclischen Vinylether umsetzt. Dieses Verfahren ist insbesondere für die Herstellung von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Dihydropyran als Reagens, oder von 1-Alkoxyalkylethem, wie 1-Ethoxyalkylether, unter Verwendung eines Alkylvinylethers als Reagens nützlich. Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer starken Säure als Katalysator, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel, das keine Hydroxygruppen aufweist, durch.

Zu den Lösungsmitteln, die bei den obigen Umsetzungen eingesetzt werden können, zählen Ketone (z.B. Aceton), Amide (z.B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (z.B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether, wie Dimethoxyethan und Diethylether), Nitrile (z.B. Acetonitril), Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid) und Ester, wie Ethylacetat, sowie die Mischungen zweier dieser Lösungsmittel oder mehrerer dieser Lösungsmittel.

Eine Silylierung kann man durch Umsetzen mit einem Silylhalogenid (z.B. Chlorid), vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Base, wie Imidazoltriethylamin oder Pyridin, unter Einsatz eines Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylformamid, durchführen.

Eine Carbamoylierung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Gruppe OCONR8R9 bedeutet, kann man durchführen, indem man mit einem geeigneten Acylierungsagens (d.h. einem Carbamoylierungsagens) umsetzt. Geeignete Carbamoylierungsagentien, die man zur Herstellung von Verbindungen einsetzen kann, bei denen einer der Reste R8 und R9 ein Wasserstoffatom und der andere eine Ci-Alkylgruppe bedeuten, sind Isocyanate der Formel R10NCO, worin R10 eine Ci-*-Alkylgruppe bedeutet. Die Carbamoylierungsumsetzung kann man in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung durchführen. Diese Lösungsmittel sind ausgewählt unter Kohlenwasserstoffen (beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Dichlormethan), Amiden (z.B. Formamid und Dimethylformamid), Estern (z.B. Ethylacetat), Ethern (z.B. cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan), Ketonen (z.B. Aceton), Sulfoxiden (z.B. Dimethylsulfoxid) und Mischungen dieser Lösungsmitteln. Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -80 *C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung, beispielsweise bei 100 "C, vorzugsweise zwischen -20 *C und +30°C, durch.

Die Carbamoylierung kann man dadurch unterstützen, daß man eine Base zugibt, beispielsweise eine tertiäre organische Base, wie Tri-(niedrigalkyl)-amin (z.B. Triethylamin).

Ein weiteres nützliches Carbamoylierungsagens ist Cyansäure, die man zweckmäßigerweise in situ erzeugt, beispielsweise aus einem Alkalimetailcyanat, wie Natriumcyanat. Die Reaktion wird durch Anwesenheit einer Säure, beispielsweise einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, begünstigt. Der Einsatz von Cyansäure führt zu den gleichen Verbindungen wie die Umsetzung mit den oben erwähnten Isocyanatverbindungen, worin R10 ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Reagentien überführen Verbindungen der allgemeinen Formel II direkt in ihre Carbamoyloxy-Analoga (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine OCONHa-Gruppe bedeutet).

In alternativer Weise kann man die Carbamoylierung durch Umsetzen mit Phosgen oder Carbonyldiimi-dazol und durch anschließende Umsetzung mit Ammoniak oder dem in geeigneter Weise substituierten Amin gewünschtenfalls in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium durchführen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Gruppe 0C0(CH2)„C02R7 bedeutet, kann man durch Acylieren der entsprechenden 5-HydroxyVerbindung mit einer Säure H02C(CH2)nCC>2R7 oder einem reaktiven Derivat davon hersteilen. Man bringt dabei das oben beschriebene Acylierungsverfahren zur 9

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Anwendung.

Die Erfindung umfaßt ferner eine Weiter- bzw. Nachreaktion (C) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 eine Ci —β-Alkyl- oder C3-8-Alkenylgruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und OR3 für eine substituierte Hydroxygruppe steht, mit einem Veretherungsagens R2Y, worin R2 eine Ci —g-Alkyl- oder C3-s-Alkenylgrup-pe bedeutet und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls, falls der Rest OR3 eine geschützte Hydroxygruppe ist, die Schutzgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel I abspaitet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

Die Veretherung kann man beispielsweise durchführen, indem man ein Magnesiumalkoxid unter Verwendung eines Grignard-Reagens, beispielsweise eines Methylmagnesiumhalogenids, wie Methylmagnesiumjodid, herstellt. Anschließend behandelt man mit dein Reagens R2Y. In alternativer Weise kann man die Umsetzung in Anwesenheit eines Silbersalzes, beispielsweise Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat und Silbersalicylat oder Mischungen davon, oder in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, durchführen. Die Veretherung führt man zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, wie Diethyiether, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder in einem Amid, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einer Mischung dieser Löungsmittel bei Raumtemperatur durch. Bei diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oximinogrup-pe bei der Veretherung im wesentlichen unverändert.

Weiters gehört zur Erfindung eine Weiter-Reaktion (D) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet, wobei man von einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine wie oben beschriebene geschützte Hydroxygruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet.

So kann man beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe, durch basische Hydrolyse entfernen, wobei man Natrium- oder Kaliumhydroxid in wäßrigem Alkohol zur Anwendung bringt. Man kann auch eine saure Hydrolyse einsetzen, wobei man konzentrierte Schwefelsäure in Methanol verwendet. Acetalgruppen, wie Tetrahydropyranyl, kann man beispielsweise mit Hilfe einer sauren Hydrolyse entfernen, wobei man eine Säure, wie Essig- oder Trifluoressigsäure oder eine verdünnte Mineralsäure, einsetzt. Silylgruppen kann man entfernen, indem man Fluoridionen (z.B. aus einein Tetralkylammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid), Fluorwasserstoff in wäßrigem Acetonitril oder eine Säure, wie p-Toluolsul-fonsäure (z.B. in Methanol) einsetzt. Arylmethylgruppen kann man mit Hilfe einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluoretherat) in Anwesenheit eines Thiols (z.B. Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei beispielsweise Raumtemperatur, entfernen.

Salze der Säuren der allgemeinen Formel I kann man auf übliche Weise herstellen, beispielsweise indem man die Säure mit einer Base behandelt oder indem man ein Salz durch lonenaustausch in ein anderes überführt.

Die Erfindung erstreckt sich weiters auf eine eigene Verfahrensvariante zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel III iJC*L~

reduziert und gewünschtenfalls anschließend In ein Salz überführt. 10 (III)

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Die Reduktion kann man mit einent Reduktionsmittel durchführen, das in der Lage ist, die 5-Ketogruppe stereoselektiv zu reduzieren. Geeignete Reduktionsmittel sind Borhydride, beispielsweise Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, und Lithiumalkoxyaluminiumhydrid, beispielsweise Lithiumtributoxyalumini-umhydrid.

Die Umsetzung unter Einsatz eines Borhydrid-Reduktionsmittels führt man in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols, wie Isopropylalkohol oder Isobutylalkohol, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -30‘C bis +80'C, beispielsweise bei 0°C, durch. Die Umsetzung unter Einsatz eines Lithiumalkoxyaluminiumhydrids führt man in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von -78 °C bis 0 · C durch.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III kann man aus einem 5,23-Diketon der allgemeinen Formel IV 0

(IV) hersteilen, indem man mit einem Äquivalenz eines Reagens H2NOR2 behandelt, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Man arbeitet dabei unter den oben beschriebenen Bedingungen, die zur Herstellung der Oxime der Verbindungen der allgemeinen Formel I angewandt wurden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel V

OH

(V) herstellen.

Die Umsetzung kann man mit Hilfe eines Oxidationsmittels durchführen, das dazu dient, eine sekundäre Hydroxygruppe in eine Oxogruppe zu überführen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhält. 11

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Geeignete Oxidationsmittel sind Chinone in Anwesenheit von Wasser, z.B. 2,3-Dichlor-5,6dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon. Als Oxidationsmittel kann man auch eine Verbindung auf Basis von Chrom-(VI), z.B. Natrium- oder Pyridinium-dichromat oder Chromtrioxid in Pyridin, vorzugsweise in Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators; eine Verbindung auf Basis von Mangan-(IV), beispielsweise Mangandioxid in Dichlormethan; ein N-Halogensuccinimid, z.B. N-Chlorsuccinimid und N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit eines aktivierenden Agens, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Acylhalogenids, z.B. Oxalylchlorid; und einen Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex einsetzen.

Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durch. Zu derartigen Lösungsmitteln zählen beispielsweise Ketone, z.B. Aceton; Ether, z.B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran; Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Methylenchlorid; Ester, z.B. Ethylacetat, und substituierte Amide, z.B. Dimethylformamid. Man kann auch Kombinationen dieser Lösungsmittel alleine oder zusammen mit Wasser zur Anwendung bringen. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von dem für die Umwandlung eingesetzten Oxidationsmittel ab.

Die Umsetzung führt man z.B. bei einer Temperatur von -80 *C bis +50"C durch.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man beispielsweise durch Kultivieren von Streptomy-ces thermoarchaensis NCIB 12015 (hinterlegt am 10. September 1984 in der Hinterlegungsstelle "National Collections of Industrial and Marine Bacteria", Torry Research Station, Aberdeen, Großbritannien) oder eines Mutanten davon, und durch Isolation der Verbindung aus der so erhaltenen Fermentationsbrühe hersteilen.

Den Streptomyces-Organismus kann man auf übliche Weise kultivieren, d.h. in Anwesenheit assimilierbarer Kohlenstoff- und Stickstoffquelien und in Anwesenheit von Mineralsalzen. Assimilierbare Kohlenstoffund Stickstoffquellen und Mineralien können in Form einfacher oder komplexer Nährmittel bereitgestellt werden, wie sie beispielsweise in der GB-PS 2 166 436 beschrieben sind. Geeignete Medien, die diese enthalten, sind nachfolgend in dem Präparatsbeispiel 1 beschrieben.

Die Kultivierung des Streptomyces-Organismus führt man im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 - 50 · C und vorzugsweise bei 25 - 40 * C durch. Die Kultivierung führt man in zweckmäßiger Weise unter Belüften und Bewegen, beispielsweise durch Schütteln oder Rühren, durch. Das Medium kann man am Anfang mit einer geringen Menge einer Suspension des Mikroorganismus, die Sporen gebildet hat, inokulieren. Um jedoch eine Wachstumsverzögerung zu vermeiden, kann man ein vegetatives Inokulum des Organismus herstellen, indem man eine geringe Menge des Kulturmediums mit der Sporenform des Organismus inokuliert. Das erhaltene vegetative Inokulum kann man in das Fermentationsmedium überführen. Vorzugsweise überführt man jedoch erst in eine oder meherere "Impfphasen", wo ein weiteres Wachstum stattfindet. Erst daran anschließend überführt man in das hauptsächliche Fermentationsmedium. Die Fermentation führt man im allgemeinen in einem pH-Bereich von 5,5 bis 8,5 durch.

Man kann 2-10 Tage, beispielsweise 5 Tage, fermentieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man von der gesamten so erhaltenen Fermentationsbrühe mit Hilfe üblicher Isolations- und Abtrenntechniken abtrennen. Man kann eine Vielzahl von Fraktionierungstechniken zur Anwendung bringen; beispielsweise Adsorption-Elution, Präzipitation, fraktionierte Kristallisation und Lösungsmitteiextraktion. Auch beliebige Kombinationen sind möglich Für die Isolierung und Abtrennung der Verbindung hat sich die Lösungsmittelextraktion und die Chromatographie als am geeignetsten erwiesen. Ein geeignetes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel V unter Anwendung dieser Verfahren ist in dem nachstehend beschriebenen Präparatsbeispiel 1 näher erläutert.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Herstellungsbeispieie und Formulierungsvorschriften näher erläutert. Die Temperaturen sind dabei in ’C angegeben. T steht für Liter. "EtOH" bedeutet Ethanol.

In den nachstehenden Beispielen und Vorschriften sind die Verbindungen nach den bekannten "Faktoren”, Faktoren A, B ,C und D, bezeichnet. Faktor A ist eine Verbindung der Formel VI, worin R1 für Isopropyl und R3 für Wasserstoff stehen; Faktor B ist eine Verbindung der Formel VI, worin R1 für Methyl und R3 für Methyl stehen;

Faktor C ist eine Verbindung der Formel VI, worin R1 für Methyl und R3 für Wasserstoff stehen; Faktor D ist eine Verbindung der Formel VI, worin R1 für Ethyl und R3 für Wasserstoff stehen. 12 (VI)

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OH

Präparatsbeispiel 1: 5-Keto-Faktor A (Ausgangsverbindung)

Sporen von Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 inokuliert man auf Schrägagare, die folgende Bestandteile aufweisen: gi"1 Hefeextrakt (Oxoid L21) 0,5 Malzextrakt (Oxoid L39) 30,0 mykologisches Pepton (Oxoid L40) 5,0 Agar Nr. 3 (Oxoid L13) 15,0 destilliertes Wasser bis 1 I pH = 5,4 Man inkubiert 10 Tage bei 28 °C.

Den entwickelten Schrägagar bedeckt man dann mit 6 ml einer 10%igen Glycerinlösung und kratzt mit einem sterilen Werkzeug, um die Sporen und das Myzel zu lockern. 0,4 ml Aliquots der erhaltenen Sporensuspension überführt man in sterile Polypropylenstrohhalme, die man dann hitzeverschließt und in flüssigem Stickstoff bis zur Verwendung aufbewahrt.

Zwei 250 ml-Erlenmeyer-Kolben, die 50 ml eines wie folgt zusammengesetzten Impfmediums: gl-1 D-Glucose 15,0 Glycerin 15,0 Sojapepton 15,0 NaCI 3,0 CaC03 destilliertes Wasser bis 1 I 1,0 (der nicht eingestellte pH-Wert des Mediums beträgt 6,7. Man stellt den pH-Wert auf 7,0 vor dem Autoklavieren mit wäßrigem Natriumhydroxid ein. Der pH-Wert des Mediums nach dem Autoklavieren beträgt 7,3) enthalten, inokuliert man mit 0,2 ml der aus einem Strohhalm entnommenen Sporensuspension.

Die Kolben inkubiert man 3 Tage bei 28* auf einem Drehschüttler bei 250 UpM mit einem Durchmesser der Drehbewegung von 50 mm.

Den Inhalt beider Kolben verwendet man dazu, ein 70 I Fermentiergefäß zu inokulieren, das 40 I desselben Mediums enthält, das mit Polypropylen 2000 (0,06% V/V) versetzt ist. Polypropylen 2000 gibt 13

AT 398 571 B man während der Fermentation soweit erforderlich zur Kontrolle der Schaumbildung zu. Die Fermentation führt man bei 28 * unter Bewegen durch. Man belüftet dabei derart, daß der Gehalt an gelöstem Sauerstoff höher ist als bei 30%iger Sättigung. Nach 24-stündiger Fermentation überführt man einen 9 I-Teil der Brühe in einen 700 I Fermenter, der 450 I eines wie folgt zusammengesetzten Mediums enthält: gr1 D-Glucose Malz-Dextrin (MD30E) Arkasoy 50 Molassen K2HPO* CaC03 Silikon 525 (Dow Corning) 2.8 27.8 13.9 1,7 0,14 1,39 0,06% (V/V) vor dem Sterilisieren stellt man den pH-Wert auf 6,5 ein.

Man führt die Fermentation bei 28° unter Bewegen und Belüften durch. Man gibt Polypropylen 2000-Antischaum erforderlichenfalls zu und hält den pH-Wert durch Zugabe von H2SO4 bei pH 7,2 bis zur Ernte. Man erntet die Fermentation nach 5 Tagen ab.

Man klärt die Brühe (450 I) mit einer Westfalia KA 25-Zentrifuge. Den verbleibenden Überstand ersetzt man durch 20 I Wasser. Die gewonnenen Zellen (25,5 kg) rührt man 1 h mit einem Silverson-Mischer Model BX in einer solchen Methanolmenge, daß man ein Gesamtvolumen von 75 I erhält. Man filtriert die Suspension und reextrahiert den festen Rückstand mit Methanol (35 I) und filtriert. Das vereinigte Filtrat (87 I) verdünnt man mit Wasser (40 I) und extrahiert mit Petrolether 60°-80* (30 I). Nach 30 min trennt man die Phasen mit Hilfe einer Westfalia MEM 1256-Zentrifuge. Die untere Methanolphase reextrahiert man mit Petrolether 60 ”-80· (30 I) nach Zugabe von Wasser (40 I). Nach Abtrennen der unteren Phase extrahiert man wiederum mit Petrolether 60’ -80* (30 I). Die vereinigten Petroletherphasen (85 I) konzentriert man, indem man dreimal durch einen Pfaudler-8,8-12v-27-Filmverdampfer unter Abstreifen des Films passieren läßt (Dampfdruck 0,1 bar, Dampftemperatur 20·, Heißdampftemperatur 127·). Das Konzentrat (9 I) trocknet man mit Natriumsulfat (2 kg) und engt bei vermindertem Druck und bei 40 * in einem Rotationsfilmverdampfer weiter ein.

Den öligen Rückstand (130 g) löst man in Chloroform, so daß man 190 ml erhält. Dies gibt man auf eine Säule von Merck 7734 Sillca 60 (200 x 4 cm), gepackt in Chloroform. Man wäscht die Säule mit Chloroform (500 ml) und eluiert mit Chloroform:Ethylacetat (3:1). Man sammelt Fraktionen von etwa 40 ml nach einem Vorlauf von 1 400 ml.

Man vereinigt die Fraktionen 32-46 und engt zu einem Öl ein (21,2 g). Die Fraktionen 47-93 vereingt man und engt zu einem Öl (20,1 g) ein, das man in Ch!oroform:Ethylacetat (3:1) löst, so daß man 50 ml erhält. Diese gibt man auf eine Säule von Merck 7734 Silica 60 (200 x 4 cm), gepackt in Chloro-form:Ethylacetat (3:1). Man sammelt Fraktionen von etwa 40 ml nach einem Vorlauf von 1 400 ml. Die Fraktionen 22-36 vereinigt man und engt man zu einem Öl (3,1 g) ein, das man zu dem aus den Fraktionen 32-46 der ersten Säule erhaltenen Öl gibt. Man löst die vereinigte Öle in siedendem Methanol (4 ml), das man dann zu heißem Propan-2-ol (20 ml) gibt. Man läßt anschließend kristallisieren.

Die Mutterfiüssigkeit nach der Kristallisation engt man zu einem Öl ein, das man in einem gleichen Volumen Methylenchlorid löst und auf eine Säule (30 x 2,2 cm) von Merck Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM, ArtNr. 7734), gepackt in Methylenchlorid gibt. Man wäscht das Bett mit Methylenchlorid (2 Bett-Volumina) und eluiert mit Chloroform:Ethylacetat (3:1; 2 Bett-Volumina). Nach Abziehen des Eluats erhält man ein Öl, das man in Methanol löst und einer präparativen Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) an Spherisorb S5-ODS-2 (250 mm x 20 mm, Phase Sep.Ltd.) unterwirft. Portionen der Probe (5 ml) pumpt man während eines Zeitraums von 1 min auf die Säule und man eluiert die Säule mit Acetoni-tril:Wasser(7:3) unter den folgenden Bedingungen: 14

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Zeit (min) 0,00 1 ,00 1 ,10 39,90 40.00 75.00

Fluß (ml/min) 0,00 . 0 Q0 j Injektionszeit 30.00 30.00 35.00 35.00

Das von der HPLC-Säule eiuierte Material wurde mittels UV-Spektroskopie bei 238 nm überwacht.

Nach Abziehen der vereinigten Fraktionen mit Peaks, die bei 33,4 min eluieren, erhält man die Titelverbindung (34 mg) als einen Feststoff.

Die E.l.-Massenspektroskopie ergibt ein Molekülion bei 610 und charakteristische Fragmente bei: 592 574 556 422 259 241.

Beispiel 1

23[E]-Methoxyimino-Faktor A

(a) 5,23-Diketo-Faktor A

Eine mit Eis gekühlte Lösung (hergestellt aus konzentrierter Schwefelsäure (1,2 ml) und Natriumdichromat (120 mg) in Wasser (2 ml)) gibt man während eines Zeitraums von 15 min zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 5-Keto-Faktor A (200 mg) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (15 mg) in Ethylacetat (4 ml); wobei man heftig rührt. Nach 1 h verdünnt man die Mischung mit Ethylacetat und wäscht die organische Phse mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Man engt die getrocknete organische,Phase ein und reinigt das erhaltene gummiartige Material mittels Chromatographie an Merck Kieselgel 60 230-400 mesh (100 ml). Elution mit 10% Ethylacetat in Dichlormethan ergibt die Titeiverbin-dung als hellgelben Schaum (86 mg), δ (CDCI3): u.a. 6,57 (m, 1H); 2,50 (s, 2H) und 1,89 (m, 3H).

(b) 5-Keto, 23[E]-Methoxyimino-Faktor A 5,23-Diketo-Faktor A (475 mg), Methoxylamin-hydrochlorid (69 mg) und wasserfreies Natriumacetat (135 mg) löst man in Methanol. Nach 1,5 h bei Raumtemperatur hält man die Lösung 16 h bei -18°, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung. Die getrocknete organische Phase engt man ein und reinigt den gelben Schaum chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (120 ml). Elution der Säule mit Hexan:Ethylacetat (4:1) ergibt die Titelverbindung als gelben Schaum (255 mg).

[ag1 +80° (c 1,20; CHCfe); \max (EtOH) 241 nm (e 27 500); (CHBr3): 3530, 3460 (OH), 1708 (C = 0), 1676 (C = C-C = 0), 986 (C-O); δ (CDCls) unter anderem 6,58 (s, 1H); 3,84 (s, 4H); 3,80 (s, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,30 (d14,1H); 1,00 (d6, 3H); 0,96 (d6, 3H); 0,92 (d6, 3H). 15

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(c) 23[E]-Methoxyimino-Faktor A (i) Natriumborhydrid (6,5 mg) gibt man zu einer eiskalten Lösung von 5-Keto, 23[E]-Methoxyimino-Faktor A (83 mg) in Isopropanol (20 ml). Man rührt die gelbe Mischung 35 min in einem Eisbad, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung. Man engt die getrocknete organische Phase ein und reinigt das erhaltene, gelbe,gummiartige Material chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (60 ml). Elution der Säule mit HexamEthylacetat (2:1) ergibt die Titelverbindung als gelben Schaum (58 mg).

Nach Kristallisation aus Hexan erhält man die Titelverbindung mit Fp. = 203°C.

[a$ + 133° (C 1,12; CHCI3);

Xmax (EtOH) 244nm (c 26 200); δ (CDCls) unter anderem 4,29 (t7,1H); 3,84 (s, 3H); 3,29 (d15,1H). (ii) Eine Lösung aus 5-Keto, 23[E]-Methoxyimino-Faktor A (50 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gibt man zu einer gekühlten (-78°) Lösung von Lithium-tris-t-butoxyaluminiumhydrid (261 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml). Nach 0,75 h bei -78° verdünnt man die Lösung mit Ethylacetat (30 ml) und wäscht nacheinander mit 0,5N Salzsäure und Wasser. Man engt die getrocknete organische Phase ein und reinigt das rohe Produkt chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (40 ml). Man eluiert mit 25% Ethylacetat in Hexan und erhält die Titelverbindung als weißen Schaum.

[«]§1 + 128° (c 0,95; CHCI3); δ (CDCls) unter anderem 4,29 (17, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,29 (d15,1H).

Beispiel 2 23[E]-Methoxyimino-Faktor A, 5-Acetat

Eine Lösung aus wasserfreiem Natriumacetat (2,8 g) in Wasser (15 ml) gibt man zu einer Lösung von 23-Keto-Faktor A, 5-Acetat (3,13 g; Beispiel 18 in der GB-PS 2 176 182) in Methanol. Anschließend gibt man Methoxyaminhydrochlorid (3,01 g) zu. Die erhaltene Lösung rührt man 1,5 h bei 20°,verdünnt mit Ethylacetat und wäscht dann nacheinander mit 0,5N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung. Die getrocknete organische Phase engt man fast zur Trockene ein und reinigt den nicht ganz weißen Schaum chromatographisch an Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh (600 ml). Nach Elution der Säule mit He-xan:Ethylacetat (4:1) erhält man die Titelverbindung als farblosen Schaum (2,14 g).

[a]§1 + 128° (C 1,35; CHCI3); \max (EtOH) 244nm («max 27 250); ymax (CHBr3): 3560, 3480 (OH), 1733 (Acetat), 1715 (C = 0), 995 (C-O); δ (CDCls) unter anderem 5,5 - 5,6 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,29 (d15, H), 2,16 (s, 3H).

Beispiel 3 23[E3-Hydroxyimino-Faktor A, 5-Acetat

Man setzt 23-Keto-Faktor A, 5-Acetat gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit Hydroxylamin-hydrochlorid um. Man reinigt das Rohprodukt chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, wobei man mit EthylacetatAcetonitril (4:1) eluiert. Man erhält die Titelverbindung als farblosen Schaum.

[e]§1 + 132° (c 1,01; CHCI3);

Xmax (EtOH) 244nm (tmax 27 800); «w (CHBr3) 3565, 3470 (OH), 1732 (Acetat), 1712 (C-O), 993 (C-O); δ (CDCI3) unter anderem 8,12 (S; 1H); 5,5 - 5,6 (m:2H), 3,42 (d15:1H); 2,16 (S:3H).

Beispiel 4 23[E3-Methoxyimino-Faktor A

Eine Lösung des Produkts des Beispiels 2 (1,88 g) in Methanol kühlt man in einem Eisbad und gibt 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5,6 ml) zu. Man rührt die Lösung 1,5 h in einem Eisbad. Man verdünnt die Lösung mit Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 0,5N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Kochsalzlösung. Man engt die getrocknete organische Phase ein und reinigt den erhaltenen Schaum 16

AT 398 571 B chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, (400 ml). Nach Elution der Säule mit He-xan:Ethylacetat (2:1) erhält man einen farblosen Schaum (1,429 g). Nach Kristallisation aus Hexan erhält man die reine Titelverbindung mit Fp. = 203°.

[aß1 + 132° (c 1,21; CHCla);

Xmax (EtOH) 244nm (w 29 200): vm3X (CHBrs) 3540 (OH), 1708 (C = 0), 992 (C-0); δ (CDCls) unter anderem 4,29 (t7:lH); 3,84 (s:3H); 3,29 (d15:1H).

Beispiel 5

23[E]-Hydroxyimino-Faktor A

Nach Hydrolyse des Produkts des Beispiels 3 gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ein Produkt, das man chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (400 ml) reinigt, wobei man mit Hexan:Ethylacetat (1:1) eluiert. Man erhält die Titelverbindung als farblosen Schaum.

[aß1 + 140° (c 1,24, CHCls):

Xmax (EtOH) 244 nm (imax 26 700); vmail (CHBrs) 3565, 3490 (OH), 1710 (C = 0), 994 (C-O); δ (CDCls) unter anderem 8,11 (S:1H); 4,29 (t7:lH); 3,41 (dl5:1H).

Beispiel 6 23[E]-Ethoxyimino-Faktor A

Eine Lösung aus wasserfreiem Natriumacetat (140 mg) in Wasser (3 ml) gibt man zu einer Lösung von 23-Keto-Faktor A (200 mg; Beispiel 23 in der GB-PS 2 176 182) und Ethoxyamin-hydrochlorid (126 mg) in Methanol (20 ml). Nach 2 h bei 20° verdünnt man die Lösung mit Ether und wäscht mit Wasser. Man engt die getrocknete organische Phase ein und reinigt den erhaltenen nicht ganz weißen Schaum chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, (90 ml). Nach Elution der Säule mit Hexan.-Ethylacetat (2:1) erhält man die Titelverbindung als farblosen Schaum (189 mg).

[aß1 + 125° (C 1,00; CHCls);

Xmax (EtOH) 244 mm (emax 28,200); vmax (CHBrs) 3540, 3480 (OH), 1705 (C = 0), 990 (C-O); 5 (CDCls) unter anderem 4,30 (t7:1H); 4,10 (q7:2H); 3,31 (d15:1H), 1,24 (t7:3H).

Die Verbindungen der Beispiele 7, 8 und 9 stellt man in ähnlicher Weise aus 23-Keto-Faktor A und dem geeigneten Alkoxyamin her.

Beispiel 7 23[E3-Allyloxyimino-Faktor A [aß1 + 124° (c 1,17; CHCls);

Xmax (EtOH) 244 mm («max 28 400); iw (CHBrs) 3550, 3490 (OH), 1708 (C = 0), 990 (C-O); S (CDCls) unter anderem 5,98 (m; 1H); 5,28 (dd17,2; 1H); 5,15 (dd9,2; 1H); 4,5-4,7 (m; 2H); 4,29 (t7; 1H); 3,36 (d14; 1H); hergestellt aus Allyloxyamin-hydrochlorid.

Beispiel 8 23[E3-lsopropyloxyimino-Faktor A [aß1 + 116° (c 0,97; CHCls);

Xmax (EtOH) 244mm (<=max 25 000); vmax (CHBrs) 3550, 3490 (OH), 1708 (C = 0), 992 (C-O); δ (CDCls) unter anderem 4,2-4,4 (m; 2H); 3,30 (d14; 1H); 1,21 (d7; 3H); 1,20 (d7; 3H); hergestellt aus Isopropyloxyamin-hydrochlorid. 17

AT 398 571 B

Beispiel 9 23[E3-n-Butoxyimino-Faktor A 5 [ejg1 + 115° (c 1,10; CHCls);

Xmax (EtOH)"244nm (emax 31 800);

Pmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH), 1708 (C = 0), 992 (C-O); 5 (CDCb) unter anderem 4,28 (t6, 1H); 4,03 (m, 2H); 3,96 (d6, 1H); 3,31 (d14, 1H), 0,9-1,1 (m, 15H); hergestellt aus n-Butoxyamin-hydrochlorid. 10

Beispiel 10 23[E]-Methoxyimino-Faktor A, 5-Acetat 15 (i) Eine 3-molare Lösung von Methylmagnesiumjodid in Ether (0,16 ml) gibt man unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung des Produkts des Beispiels 3 (120 mg) in trockenem Hexamethyiphosphorsäuretriamid (5 ml). Man gibt Jodmethan (0,09 ml) zu und verdünnt die Mischung nach 1 h mit Ethylacetat (30 ml) und wäscht nacheinander mit 2N Salzsäure und Wasser. Man engt die getrocknete organische Phase ein und reinigt das gelbe gummiartige Material chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 20 (80 ml). Nach Elution der Säule mit Hexan:Ethylacetat (2:1) erhält man die Titelverbindung als weißen

Schaum.

[ajo' + 123° (C 1,25; CHCls);

Xmax (EtOH) 245nm (ema* 30 300);

Das NMR entspricht dem in Beispiel 2 beschriebenen. 25 (ii) Man löst das Produkt des Beispiels 3 (0,082 g) in Diethylether (10 ml), das Silberoxid (0,4 g) enthält, frisch hergestellt aus wäßrigem Silbernitrat und 2M Natriumhydroxid. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Danach filtriert man sie und zieht das Lösungsmittel ab, wobei man ein rohes, gelbes, gummiartiges Material erhält. Man reinigt diesen Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Merck 5717), wobei man mit Dichlormethan:Aceton (25:1) eluiert. Die Hauptbande extrahiert 30 man mit Aceton und engt ein, wobei man die Titelverbindung (0,059 g) erhält. Das NMR entspricht dem in Beispiel 2 beschriebenen.

Beispiel 11 35 23[E3-Methoxyimino-Faktor A, 5-Methylcarbamat

Methylisocyanat (0,13 ml; 125 mg) und Triethylamin (2 Tropfen) gibt man zu einer Lösung von 23[E]-Methoxyimino-Faktor A (350 mg) in trockenem Dimethylformamid (0,75 ml). Man verschließt den Kolben mit einem Stopfen und erhitzt 5,5 h unter Rühren auf 80°. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser (50 ml) 40 und filtriert die erhaltene Mischung durch Kieselgur. Man wäscht den Filterkuchen mit Wasser (150 ml) und extrahiert dann mit Dichlormethan (75 ml). Man trocknet den Extrakt über MgSOt und engt ein, wobei man einen gelben Schaum erhält, den man durch Mitteldrucksäulenchromatographie an Silica (125 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) reinigt. Nach Elution mit Hexan:Ethylacetat (1:1) erhält man die Titelverbindung als weißen Schaum (206 mg). 45 [«]§* + 99° (c 0,55; CH2CI2); \max (EtOH) 244,4nm (« 28 710); >w (CHBr3) 3530 (OH), 3455 (NH), 1720 (Ester), 1720 + 1510 (Carbamat) und 993 cm“1 (C-O); δ (CDCb) unter anderem 1,78 (s, 3H); 2,86 (d, 5Hz, 3H); 3,29 (d, 14Hz, uH); 3,83 (s, 3H); 4,80 (q, 5Hz, 1H) und 5,50 (m, 2H). 50

Beispiel 12 23[E]-Methoxyimino-Faktor A, 5-Methylcarbonat 55 Zu einer Lösung von 23[E]-Methoxyimino-Faktor A (150 mg) in Dichlormethan (15 ml) und Pyridin (o,3 ml) gibt man unter Rühren bei 0° Methylchlorformiat (0,7 ml einer 1,0M Lösung in Dichlormethan). Man rührt die Reaktionsmischung 20 min bei 0-3° und gibt sie dann zu Dichlormethan (70 ml). Man wäscht mit 2N Salzsäure (50 ml) und Wasser (50 ml). Man trocknet die organische Phase über MgSO* und zieht das 18

AT 398 571 B Lösungsmittel ab, wobei man einen Schaum erhält, den man durch Mitteldrucksäulenchromatographie an Silica (40 g, Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh) reinigt. Nach Elution mit Dichlormethan:Ethylacetat (30:1) erhält man die Titelverbindung als weißen Schaum (127 mg).

[«]§1 + 145° (c = 0,41; CH2CI2); \max (EtOH) 244,4 nm (< 31 210); i'max (CHBrs) 3460 + 3540 (OH), 1742 (Carbonat), 1710 (Ester) und 992 cm"1 (C-O); δ (CDCls) unter anderem 1,82 (s, 3H); 3,29 (d 14Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 5,2-5,4 (m, 3H); 5,56 (s, 1H).

Beispiel 13 23[E]-Methoxyimino-Faktor D, 5-Acetat

Eine Lösung aus 23-Keto-Faktor D, 5-Acetat (251 mg; Beispiel 119 in der GB-PS 2 1 76 1 82), Natriumacetat (250 mg) und Methoxyamin-hydrochlorid (250 mg) in Methanol (40 ml) hält man 24 h bei 20°. Anschließend engt man auf ca. 10 ml ein, verdünnt mit Ethylacetat (50 ml) und wäscht nacheinander mit 0,5N Salzsäure und Wasser. Man engt die getrocknete organische Phase ein und erhält einen gelben Schaum, den man chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (120 ml) reinigt. Nach Elution der Säule mit Hexan erhält man die Titelverbindung als hellgelben Schaum (144 mg).

Xmax(EtOH) 244nm (<= 26 400); i'max (CHBrs) (cm-1): 3500 (OH), 1732 (OAc), 1710 (C = 0); δ (CDCI3) unter anderem 5,54 (m, 2H); 4,92 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,30 (d14, 1H); 2,17 (s, 3H); 1,91 (d14, 1H); 1,76 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,01 (t7, 3H); 0,99 (d6, 3H), 0,92 (d6, 3H).

Beispiel 14

23[E]-Methoxyimino-Faktor D

Eine Lösung aus dem Produkt des Beispiels 13 (140 mg) und 1N Natriumhydroxid (0,6 ml) in Methanol (8 ml) rührt man 1,5 h in einem Eisbad. Man verdünnt die Lösung mit Ethylacetat (30 ml) und wäscht nacheinander mit 1N Salzsäure und Wasser. Man engt die organische Phase ein und erhält einen gelben Schaum, den man chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (50 ml) reinigt. Nach Elution der Säule mit Hexan:Ethylacetat (2:1) erhält man die Titelverbindung als nicht ganz weißen Schaum (105 mg).

[«]£’ + 96° (c 1,38; CHCfe);

Xmax (EtOH) 244nm (<· 26 700); (CHBr3) (cm"1): 3550, 3500 (OH), 1710 (C = 0); δ (CDCfe) unter anderem 4,93 (m, 1H); 4,30 (t6, 1H); 3,95 (d6, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,30 (d14, 1H); 3,27 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,01 (t7, 3H); 1,00 (d6, 3H); 0,92 (d6, 3H).

Beispiel 15 23[E]-Methoxyimino-Faktor B

Eine Lösung von 23-Keto-Faktor B (1 g; Beispiel 19 in der GB-PS 2 176 182), Natriumacetat (400 mg) und Methoxyaminhydrochlorid (400 mg) rührt man 20 h bei 20°. Man engt auf ca. 10 ml ein, verdünnt mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man wäscht die organische Phase nacheinander mit 0,5N Salzsäure und Wasser. Man engt die getrocknete organische Phase ein und reinigt das Rohprodukt chromatographisch an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (200 ml). Nach Elution der Säule mit Ethylace-tat:Dichlormethan (1:9) erhält man die Titeiverbindung als weißen Schaum (500 mg). M§1 + 128° (c 1,09; CHCI3);

Xmax (EtOH) 244nm (e 30 100); ymax (CHBr3) (cm-1): 3540, 3460 (OH), 1708 (C = 0); δ (CDCI3) unter anderem 5,46 (q6, 1H); 4,03 (d5, 1H); 3,97 (d5,1H); 3,83 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,29 (d14, 1H), 1,82 (s, 3H); 1,68 (d6, 3H), 1,00 (d6, 3H); 0,92 (d6, 3H). 19

AT 398 571 B

Beispiel 16 23[E]-Methoxyimino-Faktor C Wäßriges Natriumacetat (0,54 g) und Methoxyamin-hydrochlorid (0,58 g) gibt man zu einer Lösung von 23-Keto-Faktor C (1,97 g; Beispiel 12 in der GB-PS 2 176 182) in Methanol (30 ml), das 5 ml Wasser enthält. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Man gibt Ethylacetat (30 ml) und 0,5M Salzsäure (30 ml) zu und reextrahiert die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (15 ml). Man wäscht die vereinigten organischen Schicht wiederum mit 0,5M Salzsäure, 5% gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbo-nat und 10% gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid und engt dann im Vakuum zu einem gelben Schaum ein, den man chromatographisch an Merck 9385 Silikagel reinigt, wobei man die Säule am Anfang mit Dichlormethan entwickelt und dann mit Dichlormethan eluiert, das geringe Mengen Ethylacetat (bis zu 10%) enthält. Man erhält so die Titelverbindung (1,0 g).

[ctg1 + 64° (C 1,0; CH3OH). 1H-NMR (CDCb) weist die folgenden Signale auf: δ 4.95 (m, 1H); 4,29 (t, 1H, 7Hz); 3,96 (d, 1H, 7Hz); 3,85 (s, 3H [= NOCH3]); 3,66 (d, 1H, 10Hz); 1,51 (s, 3H); 1,42 (t, 1H, 12Hz). IR (CHBr3): 3620 - 3340 cm-1 (-OH), 1711 cm-1 (C=O).

Nachstehend sind verschiedene Formulierungsvorschriften aufgeführt. Der darin benutzte Ausdruck "Wirkstoff” bezeichnet eine erfindungsgemäße Verbindung. Es kann sich dabei beispielsweise um die Verbindung des Beispiels 4 handeln.

Parenterale Mehrfachdosis-Injektion

Vorschrift 1 % G/V Bereich Wirkstoff 2,0 0,1 - 6,0% G/V Benzylalkohol 1,0 Polysorbat 80 10,0 Glycerin (glycerol formal) 50,0 Wasser für Injektionszwecke bis 100,0

Man löst den Wirkstoff in Polysorbat 80 und Glycerin.

Man gibt den Benzylalkohol zu und füllt mit Wasser für Injektionszwecke bis zum Endvolumen auf. Man sterilisiert das? Produkt nach üblichem Verfahren, beispielsweise durch sterile Filtration oder durch Erhitzen in einem Autoklaven und aseptisches Verpacken,

Vorschrift 2 % G/V Bereich Wirkstoff 4,0 0,1 - 7,5% G/V Benzylalkohol 2,0 Glyceryltriacetat 30,0 Propylenglykol bis 100,0

Man löst den Wirkstoff in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat. Man gibt Propylenglykol zu und füllt bis zum Endvolumen auf. Man sterilisiert das Produkt nach üblichen pharmazeutischen Verfahren, beispielsweise durch sterile Filtration, und verpackt dann aseptisch. 20

AT 398 571 B

Vorschrift 3

% Bereich Wirkstoff Ethanol nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel (z.B. Synperonic PE L44’) Propylenglykol 2,0 G/V 36.0 V/V 10.0 G/V bis 100,0 0,1 - 7,5% G/V

•Warenzeichen der ICI

Man löst den Wirkstoff in Ethanol und dem grenzflächenaktiven Mittel und füllt bis zum Endvolumen auf. Man sterilisiert das Produkt nach üblichen pharmazeutischen Verfahren, beispielsweise durch sterile Filtration, und verpackt aseptisch.

Vorschrift 4

% Bereich Wirkstoff nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel (z.B. Synperonic PE F68*) Benzylalkohol Miglyol 840" Wasser für Injektionszwecke 2.0 G/V 2.0 G/V 1.0 G/V 16,0 V/V bis 100,0 0,1 - 3,0% G/V “Warenzeichen der ICI "Warenzeichen der Dynamit Nobel

Man löst den Wirkstoff in Miglyol 840. Man löst das nichtionische grenzflächenaktive Mittel und den Benzylalkohol im Hauptteil des Wassers. Man stellt die Emulsion her, indem man die ölige Lösung zu der wäßrigen Lösung gibt, wobei man auf übliche Weise homogenisiert. Man füllt bis zum Endvolumen auf. Man arbeitet aseptisch und verpackt aseptisch.

Aerosolspray % G/G Bereich Wirkstoff 0,1 0,01 - 2,0% G/G Trichlorethan 29,9 Trichlorfluormethan 35,0 Dichlordifluormethan 35,0

Man vermischt den Wirkstoff mit Trichlorethan und gibt in einen Aerosolbehälter. Man spült den Kopfraum mit dem gasförmigen Treibmittel und bördelt das Ventil auf. Man füllt das erforderliche Gewicht des flüssigen Treibstoffs unter Druck durch das Ventil ein. Man stattet mit einer Betätigungsvorrichtung und mit einer Schutzkappe aus. 21

AT 398 571 B

Tablette

Herstellungsverfahren - Naßgranulation mg Wirkstoff Magnesiumstearat Maisstärke Natriumstärkeglykolat Natriumlauryisulfat mikrokristalline Cellulose 250,0 4.5 22,5 9,0 4.5 bis zu einem Gewicht des Tablettenkerns von 450 mg

Man gibt eine ausreichende Menge einer 10%igen Stärkepaste zum Wirkstoff, um eine für die Granulierung geeignete nasse Masse herzustellen. Man stellt die Kügelchen her und trocknet unter Verwendung eines Teller- oder Fluid-Bett-Trockners. Man siebt durch ein Sieb, gibt die übrigen Bestandteile zu und komprimiert zu Tabletten.

Erforderlichenfalls stattet man die Tablettenkerne mit einem Filmüberzug aus, wobei man Hydroxypro-pylmethylcellulose oder ein ähnliches filmbildendes Material, entweder in einem wäßrigen oder in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittelsystem zur Anwendung bringt. Ein Gleitmittel und ein geeigneter Farbstoff können der Lösung zur Herstellung des Filmüberzugs einverleibt sein.

Veterinärtablette für kleine Tiere und Haustiere

Herstellungsverfahren - Trockengranulation mg Wirkstoff 50,0 Magnesiumstearat 7,5 mikrokristalline Cellulose bis zu einem Gewicht des Tablettenkerns von 75,0

Man vermischt den Wirkstoff mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose. Man kompaktiert die Mischung zu Rohlingen. Man bricht die Rohlinge auf, indem man sie durch einen Rotationsgranulator passieren läßt, wobei man freifließende Kügelchen erhält. Man komprimiert zu Tabletten.

Man kann die Tablettenkeme gewünschtenfalls wie oben beschrieben mit einem Filmüberzug ausstat ten. Intramamäre Veterinärinjektion Wirkstoff Polysorbat 60 weißes Bienenwachs Erdnußöl mg/Dosis 150 mg 3,0% G/Gj 6,0% G/G) bis 3 g 91,0%G /G)

Bereich 0,05 - 1,0 g) ) bis 3 oder 15 g)

Man erhitzt das Erdnußöl, das weiße Bienenwachs und das Polysorbat 60 unter Rühren auf 160 'C. Man hält 2 h bei 160 · C und läßt dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Man gibt aseptisch den Wirkstoff zum Träger und dispergiert unter Verwendung eines hochtourigen Mischers. Man verfeinert, 22

AT 398 571 B indem man durch eine Kolloidmühle gibt. Man füllt das Produkt aseptisch in sterile Kunststoffspritzen. Veterinärbolus mit langsamer Abgabe

Bereich 0,25 -2g bis zum erforderlichen Füllgewicht

% G /G

Wirkstoff kolloidales Silikondioxid 2,0 ) mikrokristalline Cellulose bis 100,0 )

Man vermischt den Wirkstoff mit dem kolloidalen Silikondioxid und der mikrokristallinen Cellulose, wobei man eine geeignete "Aliquot-Vermischtechnik" zur Anwendung bringt, um eine zufriedenstellende Verteilung des Wirkstoffs im Träger zu erzielen. Man inkorporiert in eine Vorrichtung zur langsamen Abgabe, aus der der Wirkstoff konstant oder in Schüben abgegeben wird.

Veterinärer oraler Trank

% G/V Bereich Wirkstoff Polysorbat 85 Benzylalkohol Propylenglykol Phosphatpuffer Wasser 0,35 5.0 3.0 30,0 pH 6,0 - 6,5 bis 100,0 0,01 - 2% G/V

Man löst den Wirkstoff in dem Polysorbat 85, in dem Benzylalkohol und in dem Propylenglykol. Man gibt einen Teil des Wassers zu und stellt den pH mit dem Phosphatpuffer erforderlichenfalls auf 6,0 - 6,5 ein. Man füllt mit Wasser bis zum Endvolumen auf und gibt das Produkt in einen Trankbehälter.

Veterinäre Oralpaste % G/G Bereich Wirkstoff 4,0 1 - 20% G/G Saccharinnatrium 2,5 Polysorbat 85 3,0 Aluminiumdistearat 5,0 fraktioniertes Kokosnußöl bis 100,0

Man dispergiert das Aluminiumdistearat im fraktionierten Kokosnußöl und dem Polysorbat 85 unter Erhitzen. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und dispergiert das Saccharinnatrium in dem öligen Träger. Man dispergiert den Wirkstoff in der Base und füllt in Kunststoffspritzen ab. Kügelchen zur veterinären Verabreichung im Futter

% G/G Bereich Wirkstoff Calciumsulfat, Hemihydrat 2,5 bis 100,0 0,05 - 5% G/G 23

AT 398 571 B

Man vermischt den Wirkstoff mit dem Calciumsulfat. Man stellt Kügelchen nach einem Naßgranulationsverfahren her und trocknet unter Verwendung eines Teller- oder Fluid-Bett-Trockners. Man füllt in einen geeigneten Behälter ab.

Veterinärer "Pour-on" % G/V Bereich Wirkstoff 2,0 0,1 - 30% Dimethylsulfoxid 10,0 Methylisobutylketon 30,0 Propylenglykol (und Pigment) bis 100,0

Man löst den Wirkstoff im Dimethylsulfoxid und im Methylisobutylketon. Man gibt das Pigment zu und füllt bis zum Endvolumen mit Propylenglykol auf. Man füllt in einen Pour-on-Behälter ab.

Emulgierbares Konzentrat

Wirkstoff 50 g anionischer Emulgator (z.B. Phenylsulfonat CALX) 40 g nicht-ionischer Emulgator (z.B. Synperonic NP13') 60 g aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso 100) bis 1 I.

•Warenzeichen der ICI

Man vermischt alle Bestandteile und rührt, bis alles gelöst ist. Kügelchen (a) Wirkstoff Baumharz Gipskügelchen (20-60 mesh) (z.B. Agsorb 100A) 50 g 40g bis 1 kg (b) Wirkstoff Synperonic NP13* Gipskügelchen (20-60 mesh) 50 g 40 g bis 1 kg

•Warenzeichen der ICI

Man löst alle Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, und gibt zu Kügelchen in einem Trommelmischer. Man trocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen.

Um die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auf ihre Aktivität gegen Schädlinge zu untersuchen, wurde das nachstehend beschriebene allgemeine Verfahren zur Anwendung gebracht, indem verschiedene Schädlinge und deren Wirte eingesetzt wurden.

Das Produkt wurde in Form eines flüssigen Präparats zur Anwendung gebracht. Die Präparate wurden durch Lösen des Produkts in Aceton hergestellt. Die Lösungen wurden dann mit Wasser verdünnt, das 0,1% oder 0,01 Gew.-% eines Benetzungsmittels enthielt, bis die flüssigen Präparate die erforderliche Konzentration das Produkts enthielten.

Bei dem Testverfahren, das bei den meisten der Schädlinge eingesetzt wurde, wurden verschiedene Schädlinge auf einem Medium gehalten, bei dem es sich gewöhnlich um eine Wirtspflanze handelt. Dann wurde entweder das Medium mit dem Präparat (residual test) behandelt, oder im Fall von Tetranychus urticae, Myzus persicae, Nilaparvata lugens und Musca domestica wurden sowohl die Schädlinge als auch das Medium mit dem Präparat (Kontakttest) behandelt. Im Falle von Meloidogyne incognita wurde die Lösung auf den Boden aufgetragen, indem Tomatenpflanzen wuchsen. Anschließend wurden Nematoden 24

Claims (10)

1. AT 398 571 B ausgesetzt. Es wurde die Reduktion der Zahl der befallenen Wurzelknötchen festgestellt, verglichen mit einer Kontrollpflanze. Mit Hilfe dieser Verfahren wurde festgestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 für Isopropyl, R2 für Methyl und R3 für Wasserstoff stehen, wirksam ist bei Konzentrationen (bezogen auf das Gewicht des Produkts) von 100 Teilen/Million oder weniger. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hJOR*

   (I) worin R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cs-Alkylgruppe oder eine Ca-Cs-Alkenylgruppe bedeutet, wobei die Gruppe =NOR2 in E-Konfiguration vorliegt und OR3 eine Hydroxygruppe oder eine substituierte Hydroxygruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II 0

   (II) mit einem Reagens H2NOR2 oder einem Salz davon (R\ R2- oder OR3 besitzen die oben angegebenen Bedeutungen) umsetzt und gewünschtenfalls anschließend (A) eine hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, von der Schutzgruppe befreit oder (B) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R*2 eine C1-8-Alkyl- oder C3-s-Alkenylgruppe und OR3 eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Reagens zur Überführung einer Hydroxygruppe in eine andere substituierte Hydroxygruppe umsetzt, oder 25 AT 398 571 B (C) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 eine Ci —s-Alkyi oder C3-8-Alkenylgruppe bedeutet, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom und OR3 eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Veretherungsagens R2Y (worin R2 eine Ci-s-Alkyl- oder Ce-s-Alkenylgruppe und Y eine austretende Gruppe bedeuten) umsetzt, wobei man gewünschtenfalls anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formei I, worin OR3 eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, von der Schutzgruppe befreit, oder (D) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet, eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine geschützte Hydroxygruppe bedeutet, von der Schutzgruppe befreit, oder (E) zur Herstellung eines Salzes einer Säure der allgemeinen Formel I eine erhaltene Säure mit einer Base behandelt oder ein erhaltenes Salz durch lonenaustausch in ein anderes Salz überführt.
2. 2. Variante des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel III wo*.1

   (III) reduziert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin OR3 eine Methoxycarbonyloxy-, Acetoxy-, Methoxy- oder Hydroxygruppe bedeutet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin OR3 eine Hydroxygruppe bedeutet.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) dargestellt wird, worin R1 eine Isopropylgruppe bedeutet.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I dargestellt wird, worin R2 eine Methyigruppe bedeutet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe bedeuten.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin R1 eine Isopropylgruppe, Rz eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxygruppe bedeuten. 26 AT 398 571 B
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin R1 eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Methoxy-gruppe oder R1 eine Ethylgruppe, R2 eine Methylgruppe und OR3 eine Hydroxygruppe bedeuten.
10. 10. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen, insbesondere Insekten, Acarina und/oder Nematoden in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder in der Forstwirtschaft oder in Lagern, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Orten, wo Schädlinge anzutreffen sind, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die befallenen Tiere Pflanzen oder andere Gewächse oder auf die Schädlinge selbst oder auf den Ort, wo sich die Schädlinge befinden, eine wirksame Menge einer oder mehrerer der gemäß Ansprüchen 1-9 erhältlichen Verbindungen, gegebenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Excipienten enthält, ein- bzw. aufbringt. 27