LU86908A1 - Composes antibiotiques,leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Description

»

......"Q' g GKAVD-DUCHF. PH LUXEMBOURG BL-4037/ML

' ’ ' “ ^ if« .«"St«, Monteur le Ministre ou 3 juin 1987 de l'Économie et des Qasses Moyennes , Service de la Propriété Intellectuelle

TnKdei,Vrc : «A S LUXEMBOURG

——TT- -;v

Demande de Brevet d’invention a< · f · • ___________________________________________________________________ ________ . -____________________________________________________________.................... i 1) I. Requête

La société dite: GLAXO GROUP LIMITED» Clarges Hause*. Glarges -Street ( 2> .............6-12» LONDON W1Y.....8DH,.....Grande-Bretagne________________________________ représentée par: E.T. FREYLINGER & E. MEYERS, 46, rue du~~cimetière, 1 3i ................. LUXEMBOURG» Ing. .nons-......en..propr* ind—, -mandataires.............

dépose)nt)ce cinq juim mil neuf cent quatre vingt sept____________________________________ _________________ ( 4) à .... 15 -00 - heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:

COMPOSES ANTIBIOTIQUES,......LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMA

CEUTIQUESQUILES CONTIENNENT.

2. la description en langue f rançaise de l'invention en trois exemplaires: ? / planches de dessin, en trois exemplaires: 4. ia quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 20 mai 1987............. ; 5. ia délégation de pouvoir, datée de Londres le ________13 mai 1987 : t, le document d’ayant cause (autorisation»: déclarant! en assumant la responsabilité de cette déclaration, que lies» inventeur(s) est <sont i: (6, voir désignationdesinventeurs ci-jointe —- revendique!ntl pour la susdite demande de brevet ia priorité d’une ( des i demander ) de < ~ s

brevet-d' invention ......... déposéetsi en (Si .........GRANDE-BRETAGNE

le (9) ...........06.06.1986, 29,10.1986 et 08.04.1987 ....................

sousleNû(10) % 137 90, 86 258 54 et 87 084 23

au nom de (13) GLAXO GROUP LIMITED

élit!élisent ) domicile pour lui (elle) et. si désigné, pour son mandataire, a Luxembourg .

46, rue du cimetière, LUXEMBOURG ... .... ............. (12» sollicite!nt» la délivrance d’un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.

avec ajournement de cette délivrance à ...... six mois mois. (1?

LeiagpïxsgqiÎ /mandataire:___ __---. (i-

Cx y , v ' I II. Procès-verbal de Dépôt ;

La susdite demandiPde brevet d'invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes. Service de la Propriété Intelie^m»*.1· ^Luxembourg, en date du: 5 juin 1987

‘ J I

\\ : f >* Pr. le Ministre. ne l'Economie et des Ciassu- Moyennes, a 15.00 heures/ί 'VS %} $.A.

1 I uL -S-j Le cher du serviere L· prppncté intelitctueUe.

V. J/ / / —— — --v is t g » \~ --—-—....... .....— —---------— EXF^Î-.ATK'Aiv KZLMiW*.*'. ---- . L*er;..:.-a tu ΰ öü^jüct: ^ r:. = r~'· ^ «3 :üv t'î.vc v . '*··.— . * \ .'itpic -

BL-40 3 7/ML

Revendication des priorités des demandes de brevets déposées en GRANDE-BRETAGNE, les 06.06.1986, 29.10.1986 et 08.04.1987, respectivement sous les numéros 86 137 90, 86 258 54 et 87 084 23.

Mémoire descriptif déposé à l'appui d'une demande de brevet d'invention pour:

COMPOSES ANTIBIOTIQUES, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

GLAXO GROUP LIMITED Clarges House,

Clarges Street 6-12

LONDON W1Y 8DH

Grande-Bretagne t i i

COMPOSES ANTIBIOTIQUES, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

La présente invention concerne de nouveaux composés antibiotiques, des procédés de préparation de ces substances et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

5 Dans le mémoire descriptif du brevet britannique N° 2 166 436, on décrit la production d'antibiotiques S541 que l'on peut isoler à partir des produits de fermentation d'une nouvelle espèce de Streptomyces.

La demanderesse a découvert à présent un groupe sup-10 plémentaire de composés dotés d'une activité antibiotique, que l'on peut préparer par une modification chimique des antibiotiques S541.

Par conséquent, selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a plus particulièrement pour objet 15 des composés de la formule (I) non3·

\ ^L/ch3 -0 M

OR.“ (I) 3 ί 2 et leurs sels, formule dans laquelle R représente un ra-dical méthyle, éthyle ou isopropyle; R représente un atome d’hydrogène, un radical alkyle en C^-Cg, ou un radical alcényle en Cj-Cgj OR^ représente un groupe hydro-5 xyle ou un groupe hydroxyle substitué possédant Jusqu'à

O

25 atomes de carbone et le radical =NOR se trouve en configuration E.

Le terme "alkyle" ou "alcényle" , utilisé en tant que radical ou en tant que partie d'un radical dans les 10 composés de la formule (I) signifie que ce groupe est à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.

2

Lorsque R représente un radical alkyle en C^-Cg dans leè composés de la formule (l), ce peut être, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, 15 n-butyle, i-butyle et t-butyle et il représente de préférence un radical méthyle.

2

Lorsque R représente un radical alcényle en C^-Cg, ce peut être, par exemple un groupe allyle.

Lorsque le radical OR présent dans les composés de 20 la formule (i) est un groupe hydroxyle, il peut représenter un radical acyloxy /par exemple un groupe de la formule -OCOR^-OCO^^ ou -OCSOR^ (où représente un radical aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo-25 alkyle, aralkyle ou aryle)], un radical formyloxy, un radical -OR (où R^ possède les significations attribuées plus haut à R^), un radical -OiX^R (où R^ représente un groupe alkyle en C^-C^ ou aryle en Cg-C1Q), un radical acétaloxy cyclique ou acyclique, un groupe 0C0(CH.,)„C0«,R^ 7 c Ti à 30 (où R' représente un atome d’hydrogène ou un groupe tel que défini plus haut à propos de R^ et n représente 0, 1 ou 2), ou un radical 0C0NR®R^ (où R® et R^ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en 0,.-0., par exemple méthyle).

H A 5 35 Lorsque R ou R·' représentent des radicaux alkyle, t » 3 ce peuvent être, par exemple, des radicaux alkyle en C^-Cg, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle ou n-heptyle, lesquels radicaux alkyle peuvent également être substitués. Lorsque R^ re-5 présente un radical alkyle substitué, il peut être substitué, par exemple, par un ou plusieurs, par exemple deux ou trois atomes d'halogènes, par exemple atomes de chlore ou de brome) ou par un radical carboxyle, alcoxy en (par exemple méthoxy, éthoxy), phénoxy ousilyl- 10 oxy. Lorsque représente un groupe alkyle substitué, il peut l'être par un radical cycloalkyle, par exemple cyclo-propyle.

4 5,

Lorsque R ou R*' représentent des radicaux alcényle ou alcynyle, ils peuvent être, par exemple des radicaux 15 alcényle en C2-Cg, par exemple allyle ou alcynyle en C2-C8* 4 g

Lorsque R ou Rr représentent des radicaux cycloalkyle, ils peuvent être, par exemple des radicaux cycloalkyle en "tels que cycloalkyle en CyC^, par 20 exemple cyclopentyle.

4 5

Lorsque R ou représentent des radicaux aralkyle, leur, groupement alkyle comporte, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et leur(s) groupe(s) aryle peuvent être carbocycliques ou hétérocycliques et comportent, de pre-25 férence, de 4 à 15 atomes de carbone, par exemple le groupe phényle. A titre d'exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux phénalkyle (C^Cg), par exemple benzyle.

4 5

Lorsque R ou Rv représentent des radicaux aryle, 30 ils peuvent être des radicaux carbocycliques ou hétérocycliques et ils comportent de préférence de 4 à 15 atomes de carbone et peuvent être, par exemple, des radicaux phényle.

A

Lorsque R contient un substituant du type silyloxy, 35 le groupe silyle peut porter trois radicaux qui peuvent k t t être identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alkyle, alcényle, alcoxy, cycloalkyle, aralkyle, aryle et aryloxy. De tels radicaux peuvent être tels que définis plus haut à propos de R^ et englobent, de manière plus 5 particulière, des radicaux méthyle, t-butyle et phényle.

A titre d'exemples particuliers de tels groupes silyloxy, on peut citer le radical triméthylsilyloxy et t-butyl-diméthyls ilyloxy.

3 6

Lorsque -OR est un groupe -0S02R , ce peut être, 10 par exemple, un radical méthylsulfonyloxy ou p-toluène-sulfonyloxy.

3

Lorsque -OR représente un radical acétaloxy cyclique, il peut comporter, par exemple, 5 à 7 chaînons cycliques et peut être, par exemple, un groupe tétrahydropyrannyloxy.

15 Lorsque OR3 représente un radical 000(0Η2)η00^^, il peut être, par exemple, un groupe 0C0C02R^a ou OCOCHgCI^COgR^3 où R^a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^ (par exemple méthyle ou éthyle).

Les sels que l'on peut former avec les composés de la 20 formule (i) qui contiennent un groupe acide, comprennent les sels avec des bases (par exemple des sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium et de potassium.

A

Le groupe R est de préférence un radical isopropyle dans le composé de la formule (i).

3 25 Le radical OR est de préférence un groupe méthoxy- carbonyloxy, ou, plus spécialement, lin radical acétoxy, méthoxy ou hydroxyle. En général, les composés de la formule (i) dans laquelle OR3 représente un radical hydroxyle sont tout particulièrement préférés.

30 Des composés importants conformes à la présente in- Λ vention sont ceux de la formule (I) dans laquelle R re-

O

présente un groupe isopropyle, R représente un radical méthyle et OR représente un groupe hydroxyle, acétoxy ou méthoxycarbonyloxy.

35 Comme on l'a indiqué précédemment, on peut utiliser » k 5 les composés conformes à la présente invention à titre d’antibiotiques. On peut également utiliser les composés suivant la présente invention à titre d'intermédiaires pour la préparation d’autres composés actifs. Lorsque 5 les composés de la présente invention doivent s’utiliser

Z

à titre d’intermédiaires, le groupe -OR peut être un radical hydroxyle protégé et l’invention concerne, de manière plus particulière, de tels composés protégés. Il faut bien comprendre qu’un tel groupe doit comporter un 10 minimum de fonctionnalité supplémentaire pour éviter d’autres endroits ou sites de réaction et doit être tel qu’il soit possible de régénérer sélectivement un radical hydroxyle au départ du groupe en question. Des exemples de radicaux hydroxyle protégés sont bien connus et sont 15 décrits, par exemple, dans ” Protective Groups in Organic

Synthesis” par Theodora ¥. Greene. (Wiley-Interscience,

New York 1981) et ” Protective Groups in Organic Chemistry’’ par J F W McOmie (Plenum Press, Londres, 1973). Des exem-

Z

pies de radicaux hydroxyle protégés OR comprennent les 20 groupes phénoxyacétoxy, silyloxyacétoxy (par exemple triméthylsilyloxyacétoxy et t-butyldiméthylsilyloxy-acétoxy) et silyloxy, comme triméthylsilyloxy et t-butyl-diméthylsilyloxy. Les composés de la présente invention qui contiennent des radicaux de ce genre trouveront prin-25 cipalement utilisation à titre d’intermédiaires. D’autres radicaux, comme le groupe acétoxy, peuvent servir de groupes hydroxyle protégés, mais peuvent également être présents dans les composés actifs finals.

Les composés conformes à la présente invention pos-30 sèdent une activité antibiotique, par exemple une activité anthelminthique» par exemple contre des nématodes et, plus particulièrement, une activité anti-endoparasitique et anti-ectoparasitique.

Les ectoparasites et les endoparasites infectent les 35 êtres humains et toute une série d'animaux et prévallent I ‘ 6 de manière plus particulière chez les animaux de ferme, comme les cochons, les moutons, le bétail, les chèvres et la volaille (par exemple poulets et dindons), les chevaux, les lapins, le gibier à plumes, les oiseaux 5 en cage ou volière et les animaux domestiques, comme les chiens, les chats, les cobayes, les gerbiles et les hamsters. L’infection par un parasite du cheptel vif, conduisant à une anémie, une malnutrition et une perte de poids est la cause principale de pertes économiques 10 à travers le monde.

A titre d’exemples de genres d’endoparasites infectant les animaux précités et/ou les êtres humains, on peut citer ceux qui suivent :

Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, 15 Bruqia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomes,

Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Gastrophilus,

Haemonchus, Heterakis, Hyostronqylus, Loa, Metastronqylus, Necator,

Nematodirus, Nematospiroides, Nippostronqylus, Oesophaqostomum,

Onchocerca, Ostertaqia, Qxyuris, Parafilaria, Parascaris, 20 Probstmayria, Stronqylus, Stronqyloides, Syphacia, Thelazia,

Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostronqylus, Trichinella,

Trichuris, Triodontophorus, Uneinaria et Wuchereria.

A titre d’exemples d’ectoparasites qui infectent des animaux et/ou des êtres humains, on peut citer des ecto-25 parasites du type des arthropodes, comme les insectes mordants, la lucilie, les puces, les poux, les mites, des insectes suçants, les tiques et d’autres parasites diptères.

A titre de genres de ces ectoparasites qui infectent 30 des animaux et/ou des êtres humains, on peut citer ceux qui suivent : Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes,

Culexpipiens, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia,

Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linoqnathus, Lucilia, Melophaqus, Oestrus, Otobius, Otodectes, 35 Psorerqates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys et Tabanus.

l ' 7

On a constaté que les composés conformes à la présente invention étaient efficaces, tant in vitro qu’in vivo, contre toute une série d’endoparasites et d’extoparasites. L'activité antibiotique de composés suivant la présente 5 invention peut se démontrer, par exemple, par leur action contre des nématodes vivant à l’état libre, par exemple Caenorhabditis elegans et Nematospiroides dubius.

Un composé actif important conforme à la présente invention est celui qui répond à la formule (I) dans la-10 quelle : 1 ? R représente le radical méthyle, R représente le radical méthyle et OR représente le radical méthoxy.

Un autre composé actif important suivant la présente invention est celui qui répond à la formule (i) dans la- 15 quelle : 1 2 R représente le radical éthyle, R représente le radical méthyle et OR représente le radical hydroxyle.

Un composé actif particulièrement important suivant l'invention est celui qui répond à la formule (i) dans 20 laquelle : 1 2 R représente le radical isopropyle, R représente 3 le radical méthyle et OR représente le radical hydroxyle.

Le composé qui répond à la formule (i) dans laquelle 2 2 R représente le radical isopropyle, R représente le g 25 radical méthyle et R représente le radical hydroxyle est actif contre une large gamme d'endoparasites et d'ectoparasites. Par exemple, on a constaté que ce composé était actif, in vivo, contre des nématodes parasites, tels que les suivants : 30

Ascaris, Cooperia curticei, Cooperia oncophora, Cyathostomes, Dictyocaulus viviparus, Dirofilaria immitis,

Gastrophilus, Haemonchus contortus, Nematodirus battus, Nematodirus helvetianus, Nematodirus spathiqer, Nematospiroides dubius, r < ' » 8

Nlippostrongylus braziliensis, Oesophaostomum, Onchocera qutturosa, Ostertaqia circumcincta, Ostertaqia ostertaqi, Oxyuris equi,

Parascaris equorum, Probstmayria, Stronqylus edentatus, Stonqylus vulgaris, Toxqcara canis, Trichostronqylus axei, Trichostrongylus 5 vitrinus, Triodontophorus et Uneinaria stenocephala, et des poux, des tiques, des mites de la galle et des asticots, parasites, comme Amblyomma hebraeum,

Anopheles stevensi, Boophilus dicolarartus, Boophilus microplus, Chorioptes ovis, Culexpipiens molestus, Damalinia bovis, Dermatobia, Haematopinus, Hypoderma, Linoqnathus vituli, Lucilla sericata,

Psoroptes ovis, Rhipicephalus appendiculatus et Sarcoptes.

Les composés conformes à l’invention sont également intéressants pour combattre des insectes, des acariens 15 et des nématodes nuisibles dans le domaine de l’agriculture, de l'horticulture, de la sylviculture, de la santé publique et des produits conservés ou emmagasinés. Des parasites de la terre et des plantes de culture, y compris des céréales (par exemple blé, orge, maïs et riz), 20 le coton, le tabac, des légumes (par exemple soya), des fruits (par exemple pommes, raisins et citrus), comme aussi des plantes cultivées à racines ou tubercules (par exemple betterave sucrière, pomme de terre) peuvent également se traiter utilement. Comme exemples parti-25 culiers d'organismes nuisibles de ce genre, on peut citer des aphidés et des mites des fruits, tels queAphis fabae, Aulacorthum circumflexum.Myzus persicae,Nephotettix cinc-ticeps, Nilparvata lugens, Panonvchus ulmi, Phorodon humuli. Phvllocoptruta oleivora. Tetranychus urticae et 30 des membres du genre Trialeuroidesî des nématodes, comme des membres des genres Aphelencoides, Globodera, Heterodera. Meloidogyne et Panagrellus; des lépidoptères, tels que Heliothis. Plutella et Spodopteraî des charençons des grains, tels que Anthonomus grandis et Sitophilus 35 granarius: des ténébrions ou cafards meuniers, tels que * t I * 9

Tribolium castaneum; des mouches, comme Musca domestica; des fourmis urticantes; des adèles; Pear psylla; Thrips tabaciîdes cancrelats ou des blattes,comme Blatella germanica et Periplaneta americana et des moustiques, 5 tels que Aedes aegypti.

De manière plus particulière, la demanderesse a constaté que le composé de la formule (I) dans laquelle R représente le radical isopropyle, R représente le radical méthyle et OR représente le radical hydroxyle 10 était actif contre Tetranvchus urticae (porté par la feuille du haricot vert), Myzus persicae (porté par la feuille du chou chinois), Heliothis virescens (porté par la feuille du cotonnier), Nilaparavata lugens (porté par les plants de riz), Musca domestica (dans un pot en ma-15 tière plastique avec solution de sucre/ouate), Blatella germanica (dans un pot en matière plastique avec des boulettes d'aliments), Spodoptera exigua (porté par la feuille du cotonnier) et Meloidogyne incognita.

Les composés conformes à l'invention peuvent égale-20 ment s'utiliser à titre de substances antifongiques ou antimycotiques, par exemple contre des souches de Candida sp., comme Candida albicans et Candida glabrata et contre des levures, comme Saccharomyces carlsbergensis.

La présente invention a par conséquent pour objet 25 des composés de la formule (i) telle que précédemment définie, que l'on peut utiliser à titre d'antibiotiques. De manière plus particulière, on peut les utiliser pour le traitement d'animaux et d'êtres humains souffrant d'infections endoparasitiques, ectoparasitiques et/ou 30 fongiques et, dans le domaine de l'agriculture, de l'horticulture ou de la sylviculture, à titre de pesticides pour combattre des insectes, des acariens et des nématodes nuisibles. On peut également les utiliser de manière générale à titre de pesticides, pour combattre 35 ou maîtriser des organismes nuisibles dans d'autres I * 10 circonstances, par exemple dans des magasins, des immeubles ou d'autres lieux publics, ou sur le lieu où les organismes nuisibles vivent. En général, on peut appliquer les composés à l'hôte (animal, être humain ou plantes ou 5 végétation), ou à son biotope, ou aux organismes nuisibles eux-mêmes.

On peut présenter les composés conformes à l'invention en vue de leur administration, de toute manière qui convient à l'utilisation en médecine vétérinaire ou humaine 10 et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions comprenant un composé suivant la présente invention adapté à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter des compositions de ce genre en vue de leur utilisation de manière classi-15 que en ayant recours à un ou plusieurs excipients ou véhicules appropriés. Les compositions de l'invention englobent celles qui se trouvent sous une forme spécialement prévue pour l'utilisation parentérale (y compris l'administration intramammaire), orale, rectale, topique, intra-20 ruminale, ophtalmique, nasale, génito-urinaire, ou par implantation.

Ôn peut présenter les composés conformes à l'invention en vue de leur emploi en médecine vétérinaire ou humaine par injection et on peut les mettre sous la forme 25 de doses unitaires, les introduire dans des ampoules ou d'autres récipients qui en contiennent des doses unitaires ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel. Les compositions destinées à l'injection peuvent se présenter 30 sous la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions, dans des véhicules non aqueux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de suspension, stabilisants, émulsifs, solubilisants et/ ou dispersifs. En alternative, l'ingrédient actif peut 35 se trouver sous la forme d'une poudre stérile que l'on I » « 11 combine à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile en vue de la reconstitution du médicament avant son emploi» Des véhicules huileux comprennent des alcools polyhydroxylés et leurs esters, 5 comme des esters de glycérol, des acides gras, des huiles végétales, comme l'huile d'arachide, l'huile de graines de coton ou l'huile de noix de coco fractionnée, des huiles minérales, comme la paraffine liquide, le myristate d'isopropyle et l'oléate d'éthyle et d'autres 10 composés similaires. On peut également utiliser d'autres véhicules contenant des matières comme du glycérol-formal, du propylèneglycol, des polyéthylèneglycols, de l'éthanol ou du glycofurol. On peut utiliser dans la composition des agents tensio-actifs non ioniques, cationiques ou 15 anioniques, classiques, seuls ou en combinaison.

On peut également présenter les compositions destinées à l'usage en médecine vétérinaire, sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération longue ou prolongée ou à libération rapide de la 20 substance médicamenteuse et ce peuvent être des suspensions ou des solutions stériles dans des véhicules aqueux ou huileux contenant éventuellement un agent épaississant ou dé mise en suspension, comme des paraffines molles ou dures, la cire d'abeille, la 12-hydroxy-stéarine, 25 l'huile de ricin hydrogénée, des stéarates d'aluminium, ou le monostéarate de glycéryle. On peut utiliser dans la composition des agents tensio-actifs non ioniques, cationiques ou anioniques classiques, seuls ou en combinaison.

30 Les composés suivant la présente invention peuvent également se présenter en vue de l'usage en médecine humaine ou vétérinaire, sous une forme appropiée à l'administration par la voie orale, par exemple sous la forme de solutions, de sirops, d'émulsions ou de suspensions, 35 ou sous la forme d'une poudre sèche destinée à être

' 1 C

12 combinée à de l'eau ou à tout autre véhicule approprié en vue de la reconstitution du médicament avant son emploi, éventuellement en recourant à l'emploi d'agents aromatisants et colorants. On peut également utiliser des com-5 positions solides, comme des comprimés, des gélules, des pastilles, des pilules , des bols, des poudres, des pâtes, des granules, des balles ou des préparations de prémélanges. On peut préparer des compositions solides et liquides convenant à l'utilisation par la voie orale, selon des 10 procédés bien connus des spécialistes de la technique. Des compositions de ce genre peuvent également contenir un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables qui peuvent se présenter sous forme solide ou liquide. A titre d'exemples de véhicules pharmaceutique-15 ment acceptables appropriés à l'utilisation sous des formes de dosage solides, on peut citer des liants (par exemple amidon de maïs prégélatinisé , polyvinylpyrrolidone, ou hydroxypropylméthylcellulose) ; des charges (par exemple lactose, cellulose microcristalline ou phosphate de cal-20 cium); des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice); des agents de désintégration (par exemple fécule de pomme de terre, ou amidon-glycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enveloppés par des 25 procédés bien connus des spécialistes.

A titre d'exemples d'additifs pharmaceutiquement acceptables qui conviennent à l'utilisation dans des formes de dosage liquides, on peut citer des agents de mise en suspension (par exemple sirop de sorbitol, méthylcellulose 30 ou graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsifs (par exemple lécithine ou gomme d'acacia ); des véhicules non aqueux (par exemple huile d'amande, esters huileux, alcool éthylique); et des conservateurs (par exemple p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle, ou acide 35 sorbique); les compositions en question peuvent également 13 contenir des agents stabilisants ou solubilisants.

On peut composer des pâtes destinées à l’administration par la voie orale selon des procédés bien connus des spécialistes de la technique. A titre d’exemples 5 d'additifs pharmaceutiquement acceptables propres à être utilisés dans des compositions de pâte, on peut citer les agents de mise en suspension ou gélifiants, par ex-emple le distéarate d’aluminium ou l'huile de ricin hydrogénée; des agents dispersifs, par exemple des polysorbates; 10 des véhicules non aqueux, par exemple l’huile d'arachide, des esters huileux, des glycols ou des macrogols; des agents stabilisants et solubilisants. On peut également administrer les composés conformes à l'invention dans le domaine vétérinaire en les incorporants aux aliments so-15 lides ou liquides quotidiens des animaux, par exemple sous forme de partie de l’eau de boisson ou des aliments quotidiens que l'on fournit aux animaux.

On peut également administrer les composés conformes à la présente invention par la voie orale en médecine 20 vétérinaire, sous la forme d’une potion liquide, comme une solution, une suspension ou une dispersion de l'ingrédient actif, en môme temps qu'un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

On peut également présenter les composés conformes à 25 l'invention, par exemple sous la forme de suppositoires, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques à utiliser en médecine humaine ou vétérinaire, ou sous la forme de pessaires, par exemple des bases pour pessaires classiques.

30 On peut présenter les composés conformes à l'inven tion sous une forme convenant à l'administration topique, en vue de leur emploi en médecine vétérinaire et humaine, par exemple des pommades, des crèmes, des lotions, des shampooings,de s poudres, des sprays, des bains, des aéro-35 sols, des gouttes (par exemple gouttes ophtalmiques ou 14 nasales) ou des arrosages . Par exemple, on peut composer des pommades et des crèmes, par exemple, avec une base aqueuse ou huileuse, en recourant à l'addition d'agents épaississants et/ou gélifiants convenables. Les 5 pommades pour l'application à l'oeil peuvent se fabriquer de manière stérile en se servant de composants stérilisés. Des arrosages peuvent , par exemple, se composer pour l'utilisation en médecine vétérinaire dans des solvants organiques ou se présenter sous forme d'une suspension 10 aqueuse et ils peuvent comprendre des agents qui favorisent l'adsorption percutanée et des agents de mise en composition qui solubilisent, stabilisent, conservent ou améliorent de toute autre manière les propriétés d'emmagasinage et/ou de facilité d'application.

15 On peut préparer des lotions avec une base aqueuse ou huileuse et, dans l'ensemble, ces lotions contiennent également un ou plusieurs agents émulsifs, agents stabilisants, agents dispersifs, agents de mise en suspension, agents épaississants ou agents colorants.

20 On peut former des poudres à l'aide de n'importe quelle base pour poudre convenable. On peut constituer des gouttes avec une base aqueuse ou non aqueuse comprenant également un ou plusieurs agents dispersifs, agents stabilisants, agents solubilisants ou agents de mise en 25 suspension. Elles peuvent également contenir un agent conservateur.

En vue de l'administration par inhalation, on peut débiter les composés conformes à l'invention pour l'usage en médecine vétérinaire ou en médecine humaine par l'in-30 termédiaire d'un spray d'aérosol ou d'un insufflateur.

Les doses quotidiennes totales des composés suivant l'invention utilisées en médecine vétérinaire et humaine varient dans la plage de 1 à 2000 pg/kg de poids corporel, de préférence de 5 à 800 pg/kg de poids corporel et ces 35 doses peuvent être données sous forme subdivisée, par > » 15 exemple de 1 à 4 fois par jour. Il faut comprendre que le dosage varie en fonction de l'âge et de l'état du patient, de l'organisme soumis au traitement, du mode d'administration et de la composition particulière utilisée. Les 5 doses pour un hôte donné peuvent être déterminées en se basant sur des considérations classiques, par exemple par comparaison des activités du composé sujet de l'invention et d'un agent antibiotique connu.

On peut présenter les composés conformes à l'inven-10 tion de n'importe quelle manière commode pour l'utilisation dans le domaine horticole ou agricole et la portée de la présente invention englobe par conséquent des compositions comprenant un composé suivant l'invention adaptées ä l'utilisation horticole ou agricole. Les compositions 15 de ce genre comprennent les types secs ou liquides, par exemple des produits à saupoudrer, comprenant des concentrés ou des bases pour produits à saupoudrer, des poudres, y compris des poudres solubles ou mouillables, des granulés, y compris des microgranules et des granules disper-20 sibles, des boulettes ou pastilles, des produits fluides, des émulsions, comme des émulsions diluées ou des concentrés émulsionnables, des bains, comme des bains pour racines et des bains pour graines ou semences, des apprêts pour semences ou graines, des pastilles ou boulettes pour 25 graines ou semences, des concentrés dans de l'huile, des solutions dans de l'huile, des injections, par exemple des injections dans les tiges, troncs ou souches, des sprays, des fumées et des brouillards. En général, des compositions de ce genre comprennent le composé en associ-30 ation avec un diluant ou véhicule approprié. Des véhicules de ce genre peuvent être liquides ou solides et être destinés à faciliter l'application du composé que ce soit en le dispersant là où il doit être appliqué, ou que ce soit de façon à engendrer une composition qui peut 35 être transformée par l'utilisateur en une préparation - t I , 1 * 16 dispersible. Des compositions de ce genre sont bien connues des spécialistes de la technique et peuvent se préparer par des procédés classiques, tels que, par exemple, en mélangeant et/ou en broyant le ou les ingré-5 dients actifs ensemble avec le véhicule ou diluant, par exemple un véhicule solide, un solvant ou un agent tensio-actif.

On peut choisir des véhicules solides appropriés, en vue de leur utilisation pour la confection de compo-10 sitions comme les produits à saupoudrer, des granulés et des poudres, parmi, par exemple, des charges minérales naturelles, comme la diatomite, le talc, la kaolinite, la montmorillonite, la prophyllite ou 1'attapulgite. Si on le souhaite, on peut incorporer de l'acide silicique 15 fortement dispersé ou des polymères absorbants fortement dispersés dans la composition. Les véhicules adsorptifs granulés que l'on peut employer peuvent être poreux (comme la pierre ponce, la brique pilée, la sépiolite ou la ben-tonite)f ou non poreux (comme la calcite ou le sable). A 20 titre de matières prégranulées appropriées que l'on peut utiliser et qui peuvent être de nature organique ou inorganique, on peut citer la dolomie et des résidus végétaux broyés.

A titre de solvants appropriés à utiliser comme véhi-25 cules ou diluants, on peut citer des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques, des alcools et des glycols ou leurs éthers, des esters, des cétones, des amides d'acides, des solvants fortement polaires, des huiles végétales éventuellement époxydées et l'eau.

30 Dans les compositions, on peut également utiliser, seuls ou en combinaison, des agents surfactifs ou tensio-actifs non ioniques, cationiques ou anioniques, classiques, par exemple des alcools et des alkylphénols éthoxylés, des sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux 35 d'acides alkylbenzènesulfoniques, des acides lignosulfoniques , I * 17 ' j Γ ou des acides sulfosucciniques, ou des sulfonates de phénols polymères, qui possèdent de bonnes propriétés émulsives, dispersives et/ou mouillantes.

Si on le souhaite, on peut incorporer des agents 5 stabilisants, des agents antiagglomérants, des agents antimousses, des agents de régulation de la viscosité, des liants et des adhésifs, des agents photostabilisants, comme aussi des engrais, des agents de stimulation de la prise de nourriture ou d’autres substances actives. On 10 peut également préparer des compositions avec les composés de l’invention en mélange à d’autres insecticides, acaricides et nématocides.

La concentration en matière active varie généralement de 0,01 à 99 % et, plus avantageusement de 0,01 à 40 % 15 en poids dans les compositions.

On fournit en général les produits commerciaux sous la forme de compositions concentrées destinées à être diluées jusqu’à une concentration appropriée, par exemple de 0,001 à 0,0001 % en poids, en vue de son utilisation.

20 La proportion en laquelle on applique un composé dépend d’un certain nombre de facteurs, y compris le type de parasite appliqué et le degré d’infestation. Cependant, dans l’ensemble, un taux d’application de 10 g/ha à 10 kg/ha sera approprié, de préférence, on a recours à un 25 taux d’application de 10 g/ha à 1 kg/ha pour la destruction des mites et des insectes et de 50 g/ha à 10 kg/ha pour la destruction des nématodes.

On peut administrer le composé suivant l’invention ou l’utiliser en combinaison avec d’autres ingrédients 30 actifs. De manière plus particulière, on peut administrer les composés suivant l’invention ou les utiliser en combinaison avec d’autres agents anthelminthiques connus. En combinant les composés suivant l’invention à d’autres agents anthelminthiques,on peut élargir l’éventail des 35 infections parasitiques que l’on peut combattre avec succès.

r 18 «

Par conséquent, la possibilité de l'élimination des infections parasitiques contre lesquelles les composants individuels sont inefficaces, ou seulement partiellement efficaces, peut être réalisée.

5 On peut préparer les composés suivant l'invention par mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessous. Dans certains de ces procédés, il peut être nécessaire de protéger un radical hydroxyle en position 5 dans la matière de départ avant de réaliser la réaction décrite.

10 Dans des cas de ce genre, il peut alors être nécessaire de déprotéger le même groupe hydroxyle, une fois que la réaction s'est produite, afin d'obtenir le composé souhaité de l'invention. On peut avoir recours à des procédés de protection et on peut avoir recours à des procédés 15 de protection et de déprotection classiques, par exemple, comme décrit dans les ouvrages susmentionnés de Green et McOmie . Suivant l'une de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet un procédé (A) de préparation de composés de la formule (i) caractérisé en 20 ce que l'on fait réagir des composés de la formule (il): 0 CH3 il ,CH3

JM H fY J

/L/C h3 CHfU, kJ ° H | 25 3 Ml N K. J*

Jlô? HIÎ 0 nrk"3 30 09? A 7 (dans laquelle R et OR possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées), sur un réactif de la formule HgNOR ou un sel de celui-ci (où R possède 35 les mêmes significations que celles qui lui ont été pré- 19 » ( % précédemment attribuées) et, si on le souhaite, on fait suivre cette réaction d'une déprotection du composé de la formule (I) dans laquelle OR^ représente un radical hydroxyle protégé et d'une éventuelle formation subsé-5 quente d'un sel.

On peut procéder à la réaction d'oximation dans des milieux aqueux ou non aqueux, commodément à une température qui varie de -20 à +100°C, par exemple de -10 à +50°C.

, o

Il est commode d'utiliser le reactif H2N0R sous la forme 10 d'un sel, par exemple un sel d'addition d'acide, comme le chlorhydrate. Lorsque l'on fait appel à un composé de ce genre, on peut mettre la réaction en oeuvre en présence d'un agent de fixation ou de liaison d'acide.

Les solvants que l'on peut employer comprennent 15 l'eau et des solvants miscibles à l'eau, comme des alcools (par exemple méthanol ou éthanol), des amides (par exemple Ν,Ν-diméthylformamide, Ν,Ν-diméthylacétamide, ou hexaméthylphosphoramide), des éthers (par exemple des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le 20 dioxanne etdes éthers acycliques, tels que le diméthoxy-éthane ou l'éther diéthylique), des nitriles (par exemple acétonitrile), des sulfones (par exemple sulfolane), des hydrocarbures, comme des hydrocarbures halogénés (par exemple chlorure de méthylène et des esters, tels que 25 l'acétate d'éthyle, comme aussi des mélanges de deux ou de plus de deux solvants de ce genre.

Lorsque l'on utilise des conditions aqueuses, on peut commodément tamponner le milieu réactionnel jusqu'à un pH de 2-9 à l'aide d'un tampon, d'une base ou d'un acide 30 approprié.

Comme acides convenables, on peut citer des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique et des acides carboxyliques, tels que l'acide acétique. A titre de bases convenables, on peut citer 35 des carbonates et des bicarbonates de métaux alcalins, I » 20 "tels que le bicarbonate de sodium, des hydroxydes, comme 1'hydroxyde de sodium et des carboxylates de métaux alcalins, tels que l'acétate de sodium. Un tampon approprié est constitué par une combinaison d'acétate de sodium 5 et d'acide acétique.

Les composés de la formule (il) sont des composés connus décrits dans le mémoire descriptif du brevet britannique N° 2 176 182, ou peuvent se préparer à partir de composés connus qui y sont décrits, en utilisant des 10 procédés classiques.

Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un autre procédé (B) de préparation de composés de la formule (i) dans laquelle représente un groupe alkyle en C1-CQ ou alcényle en C3-CQ 15 et OR^ représente un radical hydroxyle substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (I) dans laquelle OR"3 représente un radical hydroxyle, sur un réactif servant à convertir un groupe hydroxyle en un radical hydroxyle substitué, cette réaction étant suivie 20 de la formation éventuelle d'un sel.

On peut réaliser les réactions d'acylation, de formylation, de sulfonylation, d'éthérification, de sillyla-tion ou de formation d'acétals par mise en oeuvre des procédés classiques, tels que ceux décrits ci-dessous.

25 Ainsi, par exemple, on peut réaliser une acylation en utilisant un agent d'acylation, comme un acide de la formule R^COOH, ou un dérivé réactif d'un tel acide, comme un halogénure d'acide (par exemple le chlorure d'acide), un anhydride ou un ester activé, ou un dérivé réactif d'un

A

30 acide carbonique R 0C00H ou d'un acide thiocarbonique R^OCSOH.

Si on le souhaite, on peut réaliser des acylations en utilisant des anhydrides et des halogénures d'acides en présence d'un agent fixant les acides, comme une amine 35 tertiaire (par exemple triéthylamine, diméthylaniline ou 21 pyridine), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxyranes, comme des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d’éthylène ou oxyde de propylène) qui lient ou 5 fixent l’halogénure d’hydrogène libéré au cours de la réaction d’acylation.

Il est souhaitable de conduire les acylations faisant appel à des acides en présence d’un agent de condensation, par exemple un carbodiimide, comme le N,N'-di-10 cyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-N'-y-diméthylamino-propylcarbodiimide; un composé carbonylé comme le carbonyl-diimidazole; ou un sel d'isoxazolium, comme le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium.

On peut commodément former un ester activé in situ 15 en utilisant, par exemple, le 1-hydroxybenzotriazole en présence d’un agent de condensation tel que décrit plus haut. En alternative, on peut aussi préformer l'ester activé.

On peut réaliser la réaction d'acylation dans des 20 milieux réactionnels aqueux ou non aqueux, commodément à une température de -20 à +100°C, par exemple de -10 à +50°C.

La formylation peut se réaliser en utilisant un dérivé activé de l'acide formique, par exemple le N-formyl-25 imidazole, ou un anhydride formique-acétique, dans des conditions réactionnelles standard.

On peut réaliser la sulfonylation avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique R SO H, comme un halogénure

âl O

de sulfonyle, par exemple un chlorure R SO Cl, ou un 30 anhydride sulfonique. La sulfonylation se réalise de préférence en présence d'un agent de fixation ou de liaison d’acides, tel que décrit plus haut.

On peut réaliser l’éthérification en utilisant un réactif de la formule R^Y (dans laquelle R^ possède les 35 significations qui lui ont été précédemment attribuées i » 4 22 et Y représente un substituant labile, comme un atome de chlore, de brome ou d’iode, ou un radical hydrocarbyl-sulfonyloxy, tel que mésyloxy ou tosyloxy, ou un radical haloalcanoyloxy, tel que dichloracétoxy). On peut réa-5 User la réaction par la formation d'un alcoolate de magnésium, en utilisant un réactif de Grignard, comme un halogénure de méthylmagnésium, par exemple l'iodure de méthylmagnésium, ou en utilisant un halogénure de tri-alkylméthylmagnésium, par exemple le chlorure de tri-10 méthylsilylmagnésium, cette opération étant suivie du traitement par le réactif R^Y.

En alternative, on peut réaliser la réaction en présence d'un sel d'argent, tel que l'oxyde d'argent, le perchlorate d’argent, le carbonate d’argent ou le sali-15 cylate d'argent, ou des mélanges de ces composés et ce système peut être particulièrement approprié lorsque l'on réalisé l’éthérification en utilisant un halogénure d'alkyle (par exemple iodure de méthyle).

On peut commodément procéder à l'éthérification dans 20 un solvant tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthyl-ique.

On peut réaliser la formation de l'acétal par la formation sur un éther vinylique cyclique ou acyclique.

Ce procédé est particulièrement intéressant pour la pro-25 duction d'éthers tétrahydropyrannyliques , en se servant de dihydropyrannecomme réactif, ou d'éthers 1-alcoxy-alkyliques, tels que des éthers 1-éthoxyalkyliques, en utilisant un éther alkylvinylique à titre de réactif. On réalise avantageusement la réaction en présence d'un 30 catalyseur du type acide fort, par exemple un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, ou un acide sulfo-nique organique, tel que l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant non hydroxylique, sensiblement exempt d'eau.

23 «

Des solvants que l’on peut utiliser pour la mise en oeuvre des réactions susmentionnées, comprennent des cétones (par exemple l'acétone), des amides (par exemple Ν,Ν-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide ou hexa-5 méthylphorphoramide), des éthers (par exemple des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et des éthers acycliques, tels que le diméthoxyéthane ou l’éther diéthylique), des nitriles (par exemple l'acéto-nitrile), des hydrocarbures, comme des hydrocarbures 10 halogénés (par exemple le chlorure de méthylène) et des esters, tels que l’acétate d’éthyle, aussi bien que des mélanges de deux ou plus de deux de tels solvants.

On peut effectuer la silylation par réaction sur un halogénure de silyle (par exemple chlorure), avantageuse-15 ment en présence d’une base, comme l’imidazole, la tri- éthylamine ou la pyridine, en se servant d'un solvant, tel que le diméthylformamide.

On peut procéder à la carbamoylation pour obtenir un composé de la formule (i) dans laquelle OR3 représente un 20 radical 0C0NR®R^ par la réaction sur un agent d’acylation (c'est-à-dire de carbamoylation) convenable. Comme agents de carbamoylation appropriés que l'on peut utiliser pour obtenir des composés dans lesquels l'un des symboles R® et

Q

R représente un atome d’hydrogène, cependant que l'autre 25 de ces symboles représente un radical alkyle en C„-C, , on m T 4 peut citer des isocyanates de la formule R uNC0 (dans laquelle R représente un radical alkyle en C^-C^. On peut avantageusement procéder à la réaction de carbamoylation en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants 30 choisis parmi des hydrocarbures (par exemple hydrocarbures aromatiques comme le benzène et le toluène) des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane), des amides (par exemple formamide ou diméthylformamide), des esters (par exemple acétate d'éthyle), des éthers (par exemple 35 éther cycliques, comme le tétrahydrofuranne et le dioxanne), 24

' 4 I

des cétones (par exemple l'acétone), des sulfoxydes (par exemple sulfoxyde de diméthyle), ou des mélanges de ces solvants. On peut commodément réaliser la réaction à une température qui varie de -80°C à la température d’ébul-5 litôn du mélange réactionnel, par exemple jusqu'à 100°C, de préférence entre -20 et +30°C.

On peut faciliter la carbamoylation par la présence d'une base, par exemple une base organique tertiaire, comme une tri(alkyl inférieur)amine, par exemple la tri-10 éthylamine).

Un autre agent de carbamoylation intéressant est constitué par l’acide cyanique que l’on engendre commodément in situ, par exemple au départ d'un cyanate de métal alcalin, comme le cyanate de sodium, la réaction étant 15 facilitée par la présence d’un acide, par exemple un acide organique fort, tel que l'acide trifluoracétique. L’acide cyanique correspond effectivement aux composés du type isocyanate mentionnés plus haut dans lesquels R représente un atome d’hydrogène et convertit, par conséquent, 20 des composés de la formule (il) directement en leurs analogues carbamoyloxy (c'est-à-dire des composés de la formule (i) dans laquelle OR^ représente un radical 0C0NH2).

En alternative, on peut réaliser la carbamoylation par réaction sur le phosgène ou le carbonyldiimidazole, 25 suivie d’une réaction sur de l’ammoniac, ou l’amine substituée de façon appropriée, éventuellement dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux.

On peut procéder à la formation de composés de la formule (I) dans laquelle OR^ représente un radical 30 0C0(CH2)nC02R^ par l’acylation du composé 5-hydroxylé correspondant avec un acide H02C(CH2)nC02R7 ou un dérivé réactif de ce dernier, selon le procédé d’acylation décrit plus haut.

Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente 35 invention a également pour objet un procédé supplémentaire I * 25 (C) de préparation de composés de la formule (i) dans laquelle R2 représente un radical alkyle en C^-Cg ou alcényle en C^-Cg, caractérisé en ce que l’on fait réagir un composé de la formule (i) dans laquelle R2 représente 3 5 un atome d’hydrogène et OR représente un radical hydro- p xyle substitué, sur un agent éthérifiant R Y (dans lequel p R représente un radical alkyle en C^-Cg ou un radical alcényle en C,-C0 et Y possède les significations qui lui j o ont été précédemment attribuées) et, si on le souhaite, on 10 fait suivre cette réaction de la déprotection d’un composé de la formule (i) dans laquelle OR^ représente un radical hydroxyle protégé, cette déprotection étant éventuellement suivie de la formation d'un sel.

On peut réaliser la réaction d’éthérification, par 15 exemple, par la formation d’un alcoolate de magnésium, en se servant d'un réactif de Grignard, tel qu'un halogénure de méthylmagnésium, par exemple l'iodure de méthylmagnésium, cette opération étant suivie du traitement par le réactif R Y. En alternative, on peut réaliser la réaction 20 en présence d'un sel d’argent, comme l'oxyde d'argent, le perchlorate d’argent, le carbonate d'argent ou le sal^cy-late d'argent, ou leurs mélanges, ou bien on peut la réaliser en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou le chlorure de sodium. On peut commodément 25 réaliser l'éthérification dans un solvant organique, tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, le tétra-hydrofuranne ouïe dioxanne, ou un amide, par exemple le diméthylformamide ou le triamide hexaméthylphosphorique, ou un mélange de tels solvants, à la température ambiante. 30 Dans ces conditions, la configuration du groupe oximino demeure sensiblement inchangée par la réaction d'éthérification.

Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet encore un procédé supplémen-35 taire (D) de préparation de composés de la formule (i) 3 26 dans laquelle OR représente un radical hydroxyle, caractérisé en ce que l’on réduit un composé de la formule (III) N Cil' 5 l“3 « X/H3

CHfK. ° N T

Si (ΠΙ) 10 0 15 cette réduction étant suivie de la formation éventuelle d'un sel.

On peut réaliser la réduction à l'aide d'un agent réducteur qui est capable de stéréosélectivement réduire 20 le radical 5-céto. A titre d'agents réducteurs convenables, on peut citer des borohydrures, comme des borohy-drures de métaux alcalins (par exemple borohydrure de sodium) et des hydrures de lithium-alcoxyaluminium, tel que l'hydrure de lithium-tributoxyaluminium.

25 La réaction faisant intervenir un agent réducteur du type borohydrure a lieu en présence d'un solvant, comme un alcanol, par exemple l'alcool isopropylique ou l'alcool isobutylique, commodément à une température qui varie de -30 à +80°C, par exemple à 0°C. La réaction 30 faisant intervenir un hydrure de lithium-alcoxyaluminium a lieu en présence d'un solvant, comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne,commodément à une température qui varie de -78 à 0°C. On peut préparer des composés intermédiaires de la formule (III) à partir I , i 27 d'une 5,23-dicétone de la formule (IV) o Çh3 xCH3 JL - ri" 3 5 γη"'Vs LJ 0 fi || 3 ni „ n v S, V*

AlJ" αν, 10 Πί cfl3 0 p

par traitement sur un équivalent d'un réactif HoN0R

2 ^ (où R possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) en utilisant les conditions d'oxi-15 mation décrite plus haut à propos de la préparation des composés de la formule (i).

On peut préparer les composés de la formule (IV par l'oxydation d'un composé de la formule (V)

OH

20 JP3 g /H3 “rni Ss

N \ JH

I (v> 25 ρχρχ ίΛϊ 0

On peut effectuer la réaction à l'aide d'un agent 30 oxydant servant à convertir un radical hydroxyle secondaire en un groupe oxo, de façon à produire un composé de la formule (IV).

A titre d'agents oxydants convenables, on peut citer des quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-di-35 chloro-5>6-dicyano-1,4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétra- t » 28 chloro-1,4-benzoquinone; un agent oxydant à base de chrome (VI), par exemple le bichromate de sodium ou de pyridinium, ou le trioxyde de chrome, dans de la pyridine, de préférence, en présence d'un catalyseur de transfert 5 de phases; un agent oxydant à base de manganèse (IV) par exemple le bioxyde de manganèse dans le dichlorométhane; un N-halosucciniraide, par exemple le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosucciniraide; un sulfoxyde de dialkyle, par exemple le sulfoxyde de diméthyle en présence d'un agent 10 activant, comme le Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimide, ou un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure d'oxalyle; ou un complexe de pyridine ou de trioxyde de soufre.

On peut commodément réaliser la réaction dans un solvant approprié que l'on peut choisir parmi une cétone, 15 par exemple l'acétone; un éther, par exemple l'éther di-éthylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane ; un hydrocarbure, par exemple l'hexane; un hydrocarbure halogène, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène; ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un ami de 20 substitué, par exemple le diméthylformamide. On peut également utiliser des combinaisons de tels solvants, seuls ou avec de l'eau. Le choix du solvant dépend du type d'agent d'oxydation utilisé pour la conversion.

On peut réaliser la réaction à une température de 25 -80°C à +50°C.

On peut préparer les composés de la formule (v), par exemple, en cultivant Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 (déposé le 10 septembre 1984 à la collection permanente de cultures de la National Collections of Indus-30 trial and Marine Bacteria, Torry Research Station,

Aberdeen, Royaume-Uni) ou un mutant de ce microorganisme et en isolant le composé du bouillon de fermentation ainsi obtenu.

On peut cultiver l'organisme Streptomyces par des 35 moyens classiques, c'est-à-dire en présence de sources I , ) 29 assimilables de carbone, d'azote et de sels minéraux. Des sources assimilables de carbone, d'azote et de sels minéraux peuvent être fournies à l'aide de substances nutritives simples ou complexes, par exemple, telles que 5 décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique N° 2 166 436. Des milieux appropriés qui les contiennent sont décrits dans la préparation 1 ci-dessous.

La culture de l'organisme streptomyces s'effectue en général à une température de 20 à 50°C, de préférence de 10 25 a 40°C et a avantageusement lieu sous aération et agi tation, par exemple par secouage ou remuage. On peut initialement inoculer le milieu d'une faible quantité d'une suspension sporulée du microorganisme, mais afin d'éviter un retard ou décalage de croissance, on peut préparer un 15 inoculum végétatif de l'organisme en inoculant la forme spore de l'organisme à une petite quantité du milieu de culture et on peut alors transférer 1'inoculum végétatif ainsi obtenu dans le milieu de fermentation, ou bien, plus avantageusement encore, dans deux ou plus de deux étages 20 d'ensemencement où une croissance supplémentaire se produit avant le transfert dans le milieu de fermentation principal. La fermentation se réalise généralement dans une gamme de pH de 5,5 à 8,5.

On peut procéder à la fermentation pendant une période 25 de 2 à 10 Jours, par exemple environ 5 Jours.

On peut séparer les composés de la formule (V) du bouillon de fermentation entier ainsi obtenu par des techniques d'isolement et de séparation classiques. On peut utiliser diverses techniques de fractionnement, par 30 exemple l'adsorption-élution, la précipitation, la cristallisation fractionnée et l'extraction par solvant que l'on peut combiner de diverses manières. On a constaté que la chromatographie et l'extraction par solvant étaient des plus appropriées pour l'isolement et la sépa-35 ration du composé. Un procédé d'obtention approprié des 30 ' . , composés de la formule (V) en utilisant ces procédés est décrit dans la préparation 1 ci-dessous.

Selon une autre de ses caractéristiques, la présente 5 invention a pour objet un autre procédé (E) de préparation de composés de la formule (i) dans laquelle 0R^ représente le radical hydroxyle, caractérisé en ce que l'on déprotège un composé correspondant de la formule (i) dans 3 laquelle OR représente un radical hydroxyle protégé, tel 10 que décrit plus haut.

Ainsi, par exemple, on peut enlever un groupe acyle tel qu'un radical acétyle par hydrolyse basique, par exemple en utilisant de 1'hydroxyde de sodium ou de potassium en milieu aqueux ou par hydrolyse acide, par exemple 15 en utilisant de l'acide sulfurique concentré dans du méthanol. On peut enlever des radicaux acétal, comme le groupe tétrahydropyrannyle, par exemple, en utilisant une hydrolyse à l'acide (en se servant d'un acide, tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique, ou un acide 20 minéral dilué). On peut enlever des radicaux silyle en utilisant des ions fluorure (par exemple à partir d'un fluorure de tétraalkylammonium, comme le fluorure de tétra-n-butylammonium), le fluorure d'hydrogène dans de 1'acétonitrile aqueux ou un acide, comme l'acide p-toluène-25 sulfonique (par exemple dans le méthanol). On peut éliminer les radicaux arylméthyle par traitement par un acide de Lewis (par exemple éthérate de trifluorure de bore) en présence d'un thiol (par exemple éthanethiol), dans un solvant approprié, comme le dichlorométhane, par exemple 30 à la température ambiante.

On peut préparer des sels d’acides de la formule (I) par-des procédés classiques, par exemple en traitant l'acide par une base, ou en convertissant un sel en un autre par échange d'ions, 35 L'invention sera à présent illustrée sans pour autant s'y limiter, par les préparations et les exemples qui 31 suivent dans lesquels les températures figurent en degrés C, * ' 1 * * représente le litre et EtOH représente l’éthanol.

Dans les préparations et les exemples qui suivent, on dénomme les composés sous forme de dérivés des ’’facteurs’’ 5 connus, à savoir les facteurs A, B, C et D. Le facteur A

A

est un composé de la formule (VI) dans laquelle R repré-sente le radical isopropyle et R représente un atome d’hydrogène; le facteur B est un composé de la formule

A

(VI) dans laquelle R représente le radical méthyle et 10 R^ représente le radical méthyle; le facteur C est un

A

composé de la formule (VI) dans laquelle R représente le radical méthyle et R^ représente un atome d’hydrogène; et le facteur D est un composé de la formule (VI) dans laquelle R représente le radical éthyle et R représente 15 un atome d'hydrogène.

OH

«3 „ 20 C*3 Ml „ fit R' (VI) λΚ 25 °ß

Préparation 1 - 5-céto-facteur A

On a inoculé des spores de Streptomyces thermoarcha-ensis NCIB 12015 à des cultures de gélose inclinées constituées des ingrédients qui suivent : 30 £2

Extrait de levure (Oxoid L21) 0,5

Extrait de malt (Oxoid L39) 30,0

Peptone mycologique (Oxoid L40) 5,0 Gélose N° 3 (Oxoid L13) 15,0 35 Eau distillée jusqu'à 1 1 pH environ 5,4 * , l t * 32 et on a incubé le tout à 28eC pendant 10 jours.

On a recouvert la culture inclinée arrivée à · maturité de 6 ml d'une solution à 10 % de glycérol et 5 on l'a grattée avec un instrument stérile de façon à libérer les spores et le mycélium. On a transféré des fractions aliquotes de 0,4 ml de la suspension de spires ainsi obtenue dans des chalumeaux en polypropylè-ne stériles que l'on a ensuite thermosoudés et con-10 servés dans de la vapeur d'azote liquide jusqu'au moment où l'on en avait besoin.

Dans chacun de deux flacons d'Erlenmeyer de 250 ml, contenant 50 ml d'un milieu d'ensemencement, composé comme suit: 15 gl~1 D-Glucose 15,0

Glycérol 15,0

Peptone de soja 15,0

NaCl 3,0 20 CaC03 1,0

Eau distillée jusqu'à 1 litre

£~Le pH non ajusté du milieu était de 6,7 et on l'a ajusté à 7,0 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium avant le passage à l'autoclave. Le pH du mi-25 lieu après l'autoclave était de 7,3J

on a introduit 0,2 ml de la suspension de spores prélevée d'un chalumeau.

On a incubé les flacons à 28° pendant 3 jours sur un agitateur rotatif fonctionnant à 250 tpm , avec 30 un mouvement orbital d'un diamètre de 50 mm.

On a utilisé les contenus des deux flacons pour inoculer un récipient de fermentation d'une contenance de 70 litres , contenant 40 litres du même milieu complété de polypropylène 2000 (0,06 % v/v). On a ajouté 35 du polypropylène 2000 selon les besoins au cours de 33 la fermentation pour maîtriser la formation de mousse.

On a réalisé la fermentation à 28°, sous agitation et aération suffisantes pour maintenir un niveau d’oxygène dissous supérieur à une saturation de 30 %. Après 24 5 heures de fermentation, on a transféré une fraction de bouillon de 9 litres dans un fermenteur de 700 litres contenant 450 litres du milieu constitué comme suit: D-glucose 2,8 10 Dextrine de malt (MD30E) 27,8

Arkasoy 50 13,9 Mélasses 1f7 K2HP04 0,14

CaC03 1,39 15 Silicone 525 (Dow Corning) 0,06 % (v/v) ajusté à pH 6,5 avant la stérilisation.

On a réalisé la fermentation à 28e sous agitation et aération. On a ajusté la quantité de poly-20 propylène 2000 servant d’agent anti-mousse selon les besoins et on a maintenu le pH à 7,2 par l’addition d’HgSO^ Jusqu’à la récolte. On a récolté la fermentation après 5 Jours.

On a clarifié le bouillon (450 litres) sur une 25 centrifugeuse Westfalia KA 25 et on a déplacé la couche surnageante résiduelle par de l’eau (20 litres). On a agité les cellules récupérées (25,5 kg) pendant 1 heure avec un mélangeur Silverson modèle BX dans une quantité suffisante de méthanol pour obtenir un volume 30 total de 75 litres. On a filtré la suspension et on a ré-extrait le résidu solide par du méthanol (35 litres) et on l'a filtré. On a dilué les filtrats réunis (87 1) avec de l'eau (40 1) et on les a extraits par de l'éther de pétrole (60-80°) (30 1). Après 30 minutes, 35 on a séparé les phases sur une centrifugeuse Westfalia I , 34 MM 1256 et on a ré-extrait la phase méthanolique inférieure avec de l'éther de pétrole (60-80® ,30 1) après l'addition d'eau (40 1). Après séparation de la phase inférieure, on a procédé à une nouvelle ex-5 traction par de l'éther de pétrole (60-80®, 30 1). On a concentré les phases à l'éther de pétrole réunies (85 1) par trois passages à travers un évaporateur à pellicule balayée Pfaudler 8,8-12v-27 (tension de vapeur 0,1 bar, température de la vapeur 20°, tempéra-10 ture de la vapeur d'eau 127e). On a séché le concentré (9 1) avec du sulfate de sodium (2 kg) et on l'a davantage concentré sous pression réduite à 40® dans un évaporateur à film rotatif.

On a dissous le résidu huileux (130 g) dans du 15 chloroforme de façon à obtenir 190 ml et on l'a appliqué à une colonne de silice 60 de Merck 7734 (200 x 4 cm) tassée dans du chloroforme. On a lavé la colonne avec du chloroforme (500 ml) et on l'a éluée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3:1) et 20 on en a recueilli des fractions d'approximativement 40 ml après une fraction de tête préalable de 1400 ml.

On a réuni les fractions 32-46 et on les a évaporées de façon à recueillir une huile (21,2 g). On a combiné les fractions 47-93 et on les a évaporées de 25 façon à obtenir une huile (20,1 g) que l'on a dissoute dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3:1) jusqu'à 50 ml et on les a appliquées à une colonne de silice 60 de Merck 7734 (200 x 4 cm) tassée dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3:1) 30 et on a recueilli des fractions d*approximativement 40 ml après une fraction préalable de 1400 ml. On a combiné les fractions 22-36 et on les a évaporées jusqu'à l'obtention d'une huile (3,1 g) que l'on a ajoutée à l'huile recueillie à partir des fractions 32-46 de 35 la première colonne. On a dissous les huiles combinées

â ( I

, 1 » 35 dans du méthanol bouillant (4 ml) et on a ensuite ajouté la solution à du propane-2-ol chaud (20 ml) et on a laissé la cristallisation s’opérer.

On a évaporé la liqueur mère après la cristalli-5 sation , de façon à obtenir une huile que l’on a dissoute dans un égal volume de chlorure de méthylène et on a chargé la solution dans une colonne (30 x 2,2 cm) de gel de silice Merck 60 (70-230 mesh ASTM, Art. No. 7734) tassé dans du chlorure de méthylène. On a lavé 10 le lit à l’aide de chlorure de méthylène (2 volumes du lit) et on a procédé à l’élution avec un mélange de chloroforme et d’acétate d’éthyle (3:1) (2 volumes du lit). L'évaporation de l’éluat a donné une huile que l'on a dissoute dans du méthanol et soumise à une 15 chromatographie en phase liquide à haute performance (hplc) de préparation sur du Spherisorb S5 ODS-2 (250 mm x 20 mm, Phase Sep. Ltd. ). On a pompé des fractions de l'échantillon (5 ml) dans la colonne en l'espace d'une minute et on a élué la colonne avec un 20 mélange d'acétonitrile et d'eau (7:3) dans les conditions qui suivent:

Durée (min) Débit (ml/min) 0,00 0,00 ) durée 1,00 0,00 ) d'infection 25 1,10 30,00 39,90 30,00 40.00 35,00 75.00 35,00 30 On a suivi la matière qui s’éluait de la colonne d'hplc par spectroscopie UV à 238 nm.

L'évaporation des fractions combinées avec des pics éluant à 33,4 minutes a engendré le composé indiqué dans le titre (34 mg) sous forme d'un solide.

35 La spectroscopie de masse E.I. a donné un ion ' I , , I * 36 moléculaire à 610 et a donné des fragments caractéristiques à : 592 574 556 5 422 259 241

Exemple 1 10 25/Ë 7-Méthoxvlmino Facteur A.

(a) 5.23-dlcéto Facteur A

On a préparé une solution glacée à partir d'acide sulfurique concentré (1,2 ml) et de bichromate · de sodium (120 mg) dans de l'eau (2 ml) en l'espace de 15 15 minutes et on l'a ajoutée à une solution glacée de 5-céto Facteur A (200 mg) et de sulfate hydrogéné de tétrabutylammonium (15 mg) dans de l'acétate d'éthyle (4 ml) sous vigoureuse agitation. Après 1 heure, on a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on a 20 lavé la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la gomme par chromatographie sur du gel de silice Merck 60 230-400 mesh (100 ml). L'élution avec une solution à 10 % d'acétate 25 d'éthyle dans du dichlorométhane a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse jaune pâle (86 mg) δ (CDC13) englobe 6,57 (m,1H); 2,50 (s,2H); et 1,89 (m,3H).

30 (b) 5-céto,23/E_7-méthoxyimino Facteur A

On a dissous du 5,23-dicéto Facteur A (475 mg), du chlorhydrate de méthoxylamine (69 mg) et de l'acétate de sodium anhydre (135 mg) dans du méthanol. Après 1,5 heure à la température ambiante, on a maintenu la so-35 lution à -18° pendant 16 heures, on l'a diluée avec ' I t ( I * 37 de l'acétate d'éthyle et on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1M , de l'eau et une saumure. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la mousse Jaune par chromatographie sur du gel 5 de silice de Merck 60, 230-400 mesh (120 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (4:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse Jaune (255 mg) ßj^ + 80° (c 1,20, CHC15), Xmax (EtOH) 241 nm (ε 10 27,500),^ maX (CHBr^), 3530, 3460 (OH) 1708 (C*0), 1676 (C=C-C=0), 986 (C-0), δ (CdCl^)englobe 6,58 (s;1H), 3,84 (s;4H), 3,80 (s;1H), 3,58 (m;1H), 3,30 (d14;1H), 1,00 (d6; 3H), 0,96 (d6; 3H), 0,92 (d6;3H).

15 (c) 23/l_7-méthoxyimlno Facteur A

(i) On a ajouté du borohydrure de sodium (6,5 mg) à une solution glacée de 5-céto, 23 ^I_7-méthoxyimino Facteur A (83 mg) dans de 1'Isopropanol (20 ml). On a agité le mélange Jaune pendant 35 minutes au bain de 20 glace, on l'a dilué par de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau et une saumure. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la gomme Jaune ainsi obtenue par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 25 230-400 mesh (60 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse Jaune (58 mg).

La cristallisation dans de l'hexane a permis 30 d'obtenir le composé indiqué dans le titre , possédant un point de fusion de 203°, ßj^ + 133° (c 1,12, CHC13), Amax (EtOH) 244 nm (ε 26,200), δ (CDC13) englobe 4,29 (t7;1H), 3,84 (s;3H), 3,29 (d15;1H).

35 (ii) On a ajouté une solution de 5-céto,23/ßJ- » f . l 38 méthoxyimino Facteur A (50 mg) dans du tétrahydro-furanne sec (1 ml) à une solution refroidie (-78°) d’hydrure de lithium tris-t-butoxyaluminium (261 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (3 ml). Après 0,75 heure 5 à -78° , on a dilué la solution avec de 1·acétate d’éthyle (30 ml) et on l'a lavée successivement avec de l’acide chlorhydrique 0,5 N et de l’eau. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice 10 Merck 60 , 230-400 mesh (40 ml) , en procédant à l’élu-tion avec de l'acétate d’éthyle à 25 % dans de l’hexane de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une mousse blanche, /cc—+ 128® (c 0,95), CHC13), ô (CDCIj) englobe 4,29 (t7;1H), 15 3,84 (s;3H), 3,29(d15;1H).

Exemple 2 25 /E_7-Méthoxyimino Facteur A, 5-acétate

On a ajouté une solution d’acétate de sodium 20 anhydre (2,8 g) dans de l’eau (15 ml) à une solution de 23-céto Facteur A, 5-acétate (3,13 g, Exemple 18 du mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182) dans du méthanol, cette addition étant suivie de celle de chlorhydrate de méthoxylamine (3,01 g). On a agité 25 la solution ainsi obtenue pendant 1,5 heure à 20°, on l'a diluée avec de l'acétate d’éthyle, puis on l’a lavée successivement avec de l’acide chlorhydrique 0,5 N, de l’eau et une saumure. On a évaporé la phase organique pratiquement jusqu’à siccité et on a purifié 30 la mousse de teinte blanc cassé ainsi obtenue par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (600 ml). L’élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d’acétate d’éthyle (4:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la 35 forme d’une mousse incolore (2,14 g)/â_7^1 + 128® , t * 39 (Ç 1,35, CHC13) Xmax (EtOH) 244 nm (emax 27,250);

Umax ÎCHBrV 356°» 3480 (0H)» 1733 (acétate), 1715 (C=0), 995 (C-0), ô (CDC13) englobe 5,5-5,6 (m:2H), 3,84 (S:3H) ,3,29 (d 15;H), 2,16 (S:3H).

5

Exemple 3 23/Ê_7-Hydroxylmino Facteur A, 5-acétate

On a réalisé la réaction du 23-céto Facteur A, 5-acétate sur le chlorhydrate d * hydroxylamine d’une 10 manière similaire à celle décrite à l’exemple 1 susmentionné. On a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice Merck 60 , 230-400 mesh, en procédant à l’élution avec un mélange d1acétate d’éthyle et d*acétonitrile (4:1) , de façon à obtenir 15 le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une mousse incolore + 132· (ç 1,01 ,CHC13), (EtOH) 244 nm (emaX 27800),μ max (CHBr3) 3565 (OH), 1732 (acétate), 1712 (C=0), 993 (C-0), δ (CDC13) englobe 8,12 (S;1H), 5,5-5,6 (m:2H), 3,42 (d 15:1H), 20 2,16 (S:3H).

Exemple 4

23 ßj-Méthoxyimlno Facteur A

On a refroidi une solution du produit de 1’exem-25 pie 2 (1,88 g) dans du méthanol dans un bain de glace, on a ajouté de l’hydroxyde de sodium aqueux 1N (5,6 ml) et on a agité la solution dans un bain de glace pendant 1,5 heure. On a dilué la solution avec de l’acétate d’éthyle et on l’a lavée successivement avec de l’acide 30 chlorhydrique aqueux 0,5 N, de l’eau et une saumure. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la mousse ainsi obtenue par chromatographie sur du gel de silice Merck 60 , 230-400 mesh (400 ml). L’élution de la colonne avec un mélange d’hexane et d’acétate d’éthyle 35 (2:1) a donné une mousse incolore (1,429 g). La cris-

J

ê 1 « 40 tallisation dans de l'hexane a donné le produit indiqué dans le titre, pur, possédant un point de fusion de 203°, ßjV + 132° (c 1,21, CHClJ, \ (EtOH) 244 nm . v ι&αΛ (emax 29200)» V max (CHBr3) 3540 (OH), 1708 (C=0), 5 992 (C-0), Ô (CDC13) englobe 4,29 (t7î1H), 3,84 (s:3H), 3,29 (d15:1H).

Exemple 5 23-ßj-Hydroxyimino Facteur A •in -- " L'hydrolyse du produit de l'exemple 3 suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 3 ci-dessus a permis d'obtenir un produit que l'on a purifié par chromatographie sur du gel de silice Merck 60 ,230-400 mesh (400 ml) en procédant à l'élution avec un 15 mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) , de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore ßj^ + 140° (ç 1,24, CHC13> - \ax (Et0H> 244 nm <emax 26700)%ax (CHBr3) 3565, 3490 (OH), 1710 (C=0=, 994 (C-0), ô (CDC13) en- 20 globe 8,11 (S:1H), 4,29 (t7:1H), 3,41 (d15:1H).

Exemple 6

23 ßj-Ethoxylmino Facteur A

On a ajouté une solution d'acétate de sodium 25 anhydre (140 mg) dans de l'eau (3 ml) à une solution de 23-céto Facteur A (200 mg, exemple 23 du mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182) et de chlorhydrate d1éthoxylamine (126 mg) dans du méthanol (20 ml). Après 2 heures à 20°, on a dilué la solution 30 avec de l'éther (40 ml) et on l'a lavée à l'eau. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la mousse blanc cassé ainsi obtenue par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (90 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et 35 d'acétate d'éthyle (2:1) a permis d'obtenir le composé t , i l f v 41 indiqué dans le titre sous la forme d’une mousse incolore (189 mg) + 125° (c 1,00, CHClj) (EtOH) 244 nm (effiax 28,200) D max (CHBr^) 3540, 3480 (OH), 1705 (C=0), 990 (C-0), δ (CDC13)englobe 4,30 (t7:1H), 5 4,10 (q7:2H), 3,31 (d15:1H),1,24 (t7:3H).

On a préparé les composés des exemples 7, 8 et 9 d’une manière similaire à partir du 23-céto Facteur A et de 1’alcoxylamine appropriée.

Exemple 7 10 ri

23 E l-Allyloxyimino Facteur A

[Og1 + 124° (c 1,17, CHC13), ^ax (EtOH) 244mm ( emax 28,400), v (CHBr,) 3550, 3490 (OH), 1708 (C=0), 990 (C-0), ô(CDCl,) englobe max 3 3 5,98 (m;1H), 5,28 (ddl7,2;1H), 3,15 (dd9,2j1H), 4,5-4,7 (m;2H), 4,29 (t7; 1 H), 3,36 (dU;lH) fut préparé à partir de chlorhydrate 15 d'allyloxyamine.

Exémulé 8

23ÎEl-Iseprepyloxyimino Facteur A

+ 116° (c 0,97, CHC13), λ^3χ (EtOH) 244mm (emax 25,000), (CHBr3) 3550, 3490 (OH), 1708 (C=0), 992 (C-0), Ô(CDC13) englobe

20 VmaX

4,2-4,4 (m;2H), 3,30 (d14;1H), 1,21 (d7;3H), 1,20 (d7;3H) fut préparé à partir de chlorhydrate d'isopropyloxyamine.

Exemple 9

25 23[E]-n-Butoxyimino Facteur A

Ca]21 + 1150 (c 1,10, CHCI3), Kmax (EtOH) 244nm Umax 31,800), vmax ^CHBr3^ 3540> 3460 (0H)» 1708 (c=°)» 992 (c-°)» δ (cdci3) englobe 4,28 (t6;lH), 4,03 (m;2H), 3,96 (d6;lH), 3,31 (d14;lH), 0,9-1,1 (m;l5H) fut préparé à partir de chlorhydrate de n-butoxy-amine.

42

Exemple 10 23Zft-7-Méthoxyimlno Facteur A, 5-acétate (1) On a ajouté une solution 3 molaire d'iodure de méthylmagnésium dans de l'éther (0,16 ml) à une solu- 5 tion agitée du produit de l'Exemple 3 (120 mg) dans du triamide hexaméthylphosphorique sec (5 ml) sous atmosphère d'azote. On a ajouté de 1 'iodométhane (0,09 ml) et, après 1 heure, on a dilué le mélange par de l'acétate d'éthyle (30 ml) et on l'a lavé successive-10 ment avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau. On a évaporé la phase organique et on a purifié la gomme Jaune par chromatographie sur du gel de silice Merck 60 , 230-400 mesh (80 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2:1) a donné 15 le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche ßj*1 + 123e (c 1,25, CHClj) Xmax (EtOH) 245 nm (emax 30,300). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (NMR) était tel que décrit à l'Exemple 2 ci-dessus.

20 (2) On a dissous le produit de l'exemple 3 (0,082 g) dans de l'éther diéthylique (10 ml) contenant de l'oxyde d'argent (0,4 g), fraîchement préparé à partir de nitrate d'argent en solution aqueuse et d'hydroxyde de 25 sodium 2M. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a filtré et on a évaporé le solvant de façon à obtenir une gomme Jaune brute. On a purifié ce résidu par chromatographie en couche mince de préparation (Merck 5717) , en procé-30 dant à l'élution avec un mélange de dichlorométhane et d’acétone (25:1). On a extrait la bande principale par de l'acétone et on a procédé à une évaporation subséquente de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,059 g). Le spectre de résonance magnétique 35 (NMR) était tel que celui décrit à l'exemple 2.

, f , 43

Exemple 11 23/Ë_7-Methoxyimino Facteur A,5-méthylcarbamate

On a ajouté de l'isocyanate de méthyle (0,13 ml, 125 mg) et de la triéthylamine (2 gouttes) à une 5 solution de 23 /I_7-méthoxyimino Facteur A (350 mg) dans du diméthylformamide sec (0,75 ml). On a bouché le flacon et on l’a chauffé pendant 5,5 h à 80° sous agitation. On a versé le mélange réactionnel dans de l’eau (50 ml) et on a filtré le mélange ainsi obtenu 10 à travers du kieselguhr. On a lavé le gâteau de filtration avec de l’eau (150 ml) et on l’a ensuite extrait par du di chlor ométhane (75 ml). On a séché l’extrait (MgSO^) et on l’a concentré de façon à obtenir une mousse Jaune que l’on a purifiée par chromatographie 15 sur colonne sous pression moyenne sur de la silice (125 g, gel de silice Merck 60 , 230-400 mesh). L’élu-tion avec un mélange d’hexane et d’acétate d’éthyle (1:1 ) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une mousse blanche (206 g). /oc__7^ + 99e 20 (c 0,55, CH2C12)î lmax (EtOH) 244,4 nm (ε 28710); \) max (CHBr3) 3530 (OH), 3455 (NH), 1720 (ester), 1720 + 1510 (carbamate) et 993 cm“1 (C-0); .0 (CDCl^)englobe 1,78 (s, 3H), 2,86 (d, 5Hz, 3H), 3,29(d, 14 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,80 (q, 5 Hz, 1H) et 5,50 (m, 2H).

25

Exemple 12 23 Æ7-Methoxyimino Facteur A,5-méthylcarbonate A une solution de 23 /I_7-méthoxyimino Facteur A (150 mg) dans du dichlorométhane (15 ml) et de la 30 pyridine (0,3 ml), on a ajouté du chloroformiate de méthyle (0,7 ml d’une solution 1,0M dans du dichlorométhane), tout en agitant à 0°. On a poursuivi l’agitation du mélange réactionnel à 0-3° pendant 20 minutes, puis on l’a introduit dans du dichlorométhane 35 (70 ml) et on a lavé le tout avec de l’acide chlor- 44 ' t t hydrique 2N (50 ml) et de l'eau (50 ml). On a séché la phase organique (MgSO^) et on en a chassé le solvant de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne à pression moyenne sur 5 de la silice (40 g, gel de silice Merck 60, 230-400 mesh) .L'élution avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (30:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche (127 mg). ZÖ7*1 + 145e (c=0,41, CH^Cl^; λmQX (EtOH) 10 244,4 nm (e 31210); v „ v (CHBr,) 3460 + 3540 (OH), 1742 (carbonate) 1710 (ester) et 992 cm“ (C-0); δ (CDC13)englobe 1,82 (s, 3H), 3,29 (d 14 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,2-5,4(m; 3H), 5,56 (s,1H).

15 Exemple 13 23 ßj-Methoxyimino Facteur D,5-acétate

On a maintenu une solution contenant du 23-céto Facteur D,5-acétate (251 mg, Exemple 119 du mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182), de l'acé-20 täte de sodium (250 mg) et du chlorhydrate de méthoxyl-amine (250 mg) dans du méthanol (40 ml) à 20e pendant 24 heures, on l'a concentrée Jusqu'à environ 10 ml, on a dilué ces 10 ml avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on a ensuite procédé à un lavage successivement 25 avec de l'acide chlorhydrique 0,5N et de l'eau. On a évaporé la phase organique séchée de façon à recueillir une mousse Jaune que l'on a purifiée par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (120 ml). L'élution de la colonne avec de l'hexane a 30 donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse Jaune pâle (144 mg); λπ»3Χ 244 nm (e 26,400); V maX (CHBr^) (cm"1) 3500 (OH), 1732 (OAc), 1710 (C=0); δ (CDClj)englobe 5,54 (m; 2H), 4,92 (m; 1H), 3,84 (s, 3H), 3,32 (m;1H), 35 3,30 (d14; 1H), 2,17 (s; 3H), 1,91 (d14; 1H), 1,76(s;3H), k ' , , 1 · 45 1,63 (s; 3Η), 1,51 (s; 3Η), 1,01 (t7; 3Η), 0,99 (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H).

Exemple 14

5 23 ßj-Mé thoxy imino Facteur D

On a agité une solution contenant le produit de l’Exemple 13 (140 mg) et de l'hydroxyde de sodium 1N (0,6 ml) dans du méthanol (8 ml) , dans un bain de glace, pendant 1,5 heure. On a dilué la solution avec de l'acé-10 täte d’éthyle (30 ml) et on l’a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N et de l'eau. On a évaporé la phase organique de façon à recueillir une mousse Jaune que l’on a purifiée par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (50 ml). L'élution 15 de la colonne avec un mélange d’hexane et d'acétate d’éthyle (2:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse de teinte blanc cassé (105 mg); ßj^ + 96e (c 1,38, CHCI3),· \m&x (EtOH) 244 nm (e 26,700); \) maX (CHBr^) (cm"1) 3550, 3500 (OH), 20 1710 (C=0); 6 (CDC13) englobe 4,93 (m; 1H), 4,30 (t6; 1H), 3,95 (d6; 1H), 3,84 (s; 3H), 3,30 (d14; 1H), 3,27 (m; 1H), 1,88 (s; 3H), 1,64 (s; 3H), 1,52 (s; 3H), 1,01 (t7; 3H), 1,00 (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H).

25 Exemple 15

25 ßj-Méthoxylmino Facteur B

On a agité une solution contenant du 23-céto Facteur B (1 g, Exemple 19 dans le mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182), de l'acétate de so-30 dium (400 mg) et du chlorhydrate de méthoxylamine (400 mg) à 20e pendant 20 heures, on l’a concentrée Jusqu’à environ 10 ml que l’on a dilués avec de l’acétate d’éthyle et ensuite lavés à l'eau. On a lavé la phase organique successivement avec de l’acide chlor-35 hydrique 0,5N et de l'eau et on a évaporé la phase or- I , 46 ganique séchée et on a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, 230-400 mesh (200 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane (1:9) 5 a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse blanche (500 mg); ß-J^ + 128° (ç 1,09, CHC13)î (EtOH) 244 nm (e 30,100); » ma* ^CHBr3) (cm “1) 3540, 3460 (OH), 1708 (c=0); δ (CDC13) englobe 5,46 (q6; 1H), 4,03 (d5; 1H), 10 3,97 (d5; 1H), 3,83 (s; 3H), 3,50 (s; 3H), 3,32 (m; 1H), 3,29 (dl4; 1H), 1,82 (s; 3H), 1,68 (d6; 3H), 1,00 (d6; 3H), 0,92 (d6; 3H).

Exemple 16

15 23 ßj-Méthoxyimino Facteur C

On a ajouté de l'acétate de sodium anhydre (0,54 g) et du chlorhydrate de méthoxylamine (0,58 g) à une solution du 23-céto Facteur C (1,97 g, Exemple 12 du mémoire descriptif du brevet britannique 2 176 182) 20 dans du méthanol (30 ml) contenant de l'eau (5 ml) et on a agité le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'acide chlorhydrique 0,5M (30 ml) et on a ré-extrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle 25 (15 ml). On a lavé les couches organiques réunies , tour à tour avec de l’acide chlorhydrique 0,5 M, une solution aqueuse saturée à 5 % de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée à 10 % de chlorure de sodium, puis on les a concentrées sous vide Jusqu'à 30 obtenir une mousse Jaune que l'on a purifiée par chromatographie sur du gel de silice Merck 9385 , en procédant initialement au développement de la colonne avec du dichlorométhane et en procédant ensuite à l'élution avec du dichlorométhane contenant une petite 35 quantité d'acétate d'éthyle (Jusqu'à 10 %) , de manière , 1 » 47 à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,0 g); ZÔ7q1 +64° (Ç 1,0, CH30H); 1H NMR (CDCIj) comprend les signaux suivants: 6 4,95 (m, 1H); 4,29 (t, 1H, 7 Hz); 3,96 (d, 1H, 7Hz); 3,85 (s, 3H) /“= mCE^J) ; 5 3,66 (d, 1H, 10 Hz); 1,51 (s, 3H); 1,42 (t, 1H, 12 Hz); IR (CHBr3) 3620-3340 cm“1(-0H), 1711 cm“1 (C=0).

On donne ci-dessous des exemples de compositions conformes à la présente invention. L*expression 10 " Ingrédient actif” telle qu’on l’utilise dans le présent mémoire désigne un composé de l'invention et peut se référer ,par exemple, au composé de l'exemple 4.

In.iection parentérale à doses multiples 15 Exemple 1 # P/v Plage

Ingrédient actif 2,0 0,1 - 6,0% p/v

Alcool benzylique 1,0

Polysorbate 80 10,0 20 Glycérol formai 50,0

Eau pour infections jusqu'à 100,0

Dissoudre l'ingrédient actif dans le polysorbate 80 et le glycérol formai. Ajouter l’alcool benzylique et amener le tout à volume avec de l'eau pour injec-25 tions. Stériliser le produit par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple en opérant une filtration stérile , ou par chauffage dans un autoclave et emballage de manière aseptique.

Exemple 2 30 % p/v Plage

Ingrédient actif 4,0 0,1 - 7,5% p/v

Alcool benzylique 2,0

Triacétate de glycéryle 30,0

Propylène glycol jusqu'à 100,0 35 Dissoudre l’ingrédient actif dans l'alcool 48 benzylique et le triacétate de glycéryle. Ajouter le propylène glycol et 1*amener à volume. Stériliser le produit par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques classiques, par exenqple une filtration stérile et 5 emballer le produit de manière aseptique.

Exemple 3 2É Plage

Ingrédient actif 2,0 p/v 0,1-7,5% p/v

Ethanol 36,0 p/v 10 Surfactif non ionique (par exemple Synperonic PE L44*) 10,0 p/v

Propylène glycol Jusqu’à 100,0

Dissoudre l’ingrédient actif dans l’éthanol et le surf actif et amener à volume. Stériliser le produit par mise en oeuvre de procédés pharmaceutiques classiques, par exemple filtration stérile et emballer le produit de manière aseptique.

* Marque de fabrique de ICI ^ Exercple 4

Plage

Ingrédient actif 2,0 p/v P,1-3,0 % p/v

Surfactif non ionique (par exemple Synperonic PE F68*) 2,0 p/v

Alcool benzylique 1,0 p/v

Miglyol 840 ** 16,0 v/v

Eau pour injections Jusqu’à 100,0

Dissoudre l’ingrédient actif dans le Miglyol 840. Dissoudre le surfactif non ionique et l’alcool 30 benzylique dans la plus grande partie de l'eau. Préparer l’émulsion en ajoutant la solution huileuse à la solution aqueuse tout en homogénéisant en se servant de moyens classiques. Amener à volume, Préparer de manière aseptique et emballer de manière aseptique.

^ * Marque de fabrique de ICI

** Marque de fabrique de Dynamit Nobel 49

Spray pour aérosol & P/P Plage

Ingrédient actif 0,1 0,01-2,0% p/p

Trichloréthane 29,9 5 Trichlorofluorométhane 35,0

Dichlorodifluorométhane 35,0 Mélanger l’ingrédient actif à du trichloréthane et l'introduire dans le récipient pour aérosol. Purger l'espace supérieur avec le propulseur gazeux et sertir 10 la soupape en position. Introduire le poids requis de propulseur liquide sous pression à travers la soupape. Monter l'organe de commande et les chapeaux de valves.

Comprimé 15 Procédé de fabrication - granulation à l'état humide mg

Ingrédient actif 250,0

Stéarate de magnésium 4,5

Amidon de maïs 22,5 20 Amidon glycolate de sodium 9,0

Lauryl sulfate de sodium 4,5

Cellulose microcristalline jusqu'à un poids de noyau de comprimé de 450 mg

Ajouter une quantité suffisante de pâte à 10 % 25 d'amidon à l'ingrédient actif pour obtenir une masse humide convenant à la granulation. Préparer les granules et les sécher en utilisant un séchoir à plateau ou à lit fluidisé. Procéder à un criblage à travers un tamis, ajouter les ingrédients résiduels et comprimer 30 la masse de façon à obtenir des comprimés.

Au besoin, enrober les noyaux des comprimés d'un enrobage sous forme de pellicule en utilisant de 1'hydroxypropylméthyl cellulose ou tout autre matière feuillogène similaire en utilisant un système à solvant 35 non aqueux ou aqueux. On peut incorporer un plastifiant 50 et un colorant approprié à la solution d'enrobage par une pellicule.

Comprimé vétérinaire pour utilisation dans le cas d'ani-5 maux petits/domestlques

Procédé de fabrication » granulation à l'état sec

M

Ingrédient actif 50,0

Stéarate de magnésium 7,5 10 Cellulose microcristalline jusqu'à un poids de noyau comprimé de 75,0 Mélanger l'ingrédient actif au stéarate de magnésium et à la cellulose microcristalline.Compacter le mélange en boudins. Briser les boudins en les faisant 15 passer par un granulateur rotatif de façon à obtenir des granules fluides. Comprimer ces granules de façon à obtenir des comprimés.

On peut, si on le souhaite, enrober les noyaux des comprimés ci-dessus d'une pellicule, de la manière 20 décrite plus haut.

Injection intra-mammaire vétérinaire mg/dose Plage

Ingrédient actif 150 mg 0,05-1,0 g 25 Bolysorbate 60 3,0 % p/p) )

Cire d'abeille blanche 6,0 % p/p) jusqu'à 3g ) jusqu'à 3 ou 15 g

Huile d'arachide 91,0 % p/p) ) 30 Chauffer l'huile d'arachide, la cire d'abeille blanche et le polysorbate 60 à 160°C sous agitation. Maintenir le tout à 160®C pendant deux heures et laisser ensuite refroidir jusqu'à la température ambiante sous agitation. Ajouter l'ingrédient actif de manièrejasepti-35 que au véhicule et le disperser en se servant d'un , ί 51 mélangeur à grande vitesse. Raffiner par passage à travers un broyeur à colloïdes. Introduire le produit de manière aseptique dans des seringues en matière plastique stériles.

5

Bol vétérinaire à libération lente % P/P Plage

Ingrédient actif 0,25 - 2 g

Bioxyde de silicium ) jusqu»à poids 10 colloïdal 2,0) de charge voulu

Cellulose microcristalline jusqu*à 100,0) Mélanger l’ingrédient actif au bioxyde de sili-15 cium colloïdal et à la cellulose microcristalline en utilisant une technique de mélange de fractions aliquotes convenable pour obtenir une répartition ou distribution satisfaisante de l'ingrédient actif dans la totalité du véhicule. Incorporer le dispositif à libé-20 ration lente et donner (1) une libération constante d'ingrédient actif , ou (2) une libération pulsée de l'ingrédient actif.

Potion vétérinaire orale 25 9é p/v Plage

Ingrédient actif 0,35 0,01-2 % p/v

Polysorbate 85 5,0

Alcool benzylique 3,0

Propylène glycol 30,0 30 Phosphate tampon pH 6,0 - 6,5

Eau jusqu'à 100,0

Dissoudre l'ingrédient actif dans le Polysorbate 85, l'alcool benzylique et le propylène glycol. Ajouter une proportion de l'eau et ajuster le pH à 6,0 - 6,5 35 avec un tampon au phosphate si cela se révèle nécessaire.

* X

52

Amener au volume final avec de l’eau. Introduire le produit dans le récipient destiné à la potion.

Pâte vétérinaire orale 5 % p/p Plage

Ingrédient actif 4,0 1 - zq% p/p

Saccharine sodique 2,5

Polysorbate 85 3,0

Di stéarate d * aluminium 5,0 10 Huile de noix de coco fractionnée Jusqu'à 100,0

Disperser le distéarate d’aluminium dans l'huile de noix de coco fractionnée et le polysorbate 85 sous chauffage. Refroidir Jusqu'à la température ambiante 15 et disperser la saccharine sodique dans le véhicule huileux. Disperser l’ingrédient actif dans la base.

Introduire dans des seringues en matière plastique.

Granules pour administration vétérinaire par l’inter-20 médiaire des aliments % p/p Plage

Ingrédient actif 2,5 0,05-5 % p/p

Sulfate de calcium hérai-hydraté Jusqu'à 100,0 25 Mélanger l’Ingrédient actif au sulfate de calcium.

Préparer les granules en utilisant un procédé de granulation à l'état humide. Sécher en utilisant un séchoir à plateau ou à lit fluidisé. Introduire dans le récipient approprié.

30

Composition pour arrosage vétérinaire % p/v Plage

Ingrédient actif 2,0 0,1 à 30 %

Sulfoxyde de diméthyle 10,0 Méthyl isobutyl cétone 30,0 ^ Propylène glycol (et pigment)

Jusqu'à 100,0 I f 53

Dissoudre l'ingrédient actif dans le sulfoxyde de diméthyle et la méthyl isobutyl cétone. Ajouter le . pigment et amener à volume avec le propylène glycol. Introduire dans le récipient à composition pour arro-5 sage.

Concentré émulsionnable Ingrédient actif 50 g

Emulsif anionique 40 g 10 (par exemple phényl sulfo- nate CALX)

Emulsif non ionique 60 g (par exemple Synperonic NP13)* 15 Solvant aromatique (par exemple Solvesso 100) jusqu'à 1 litre· Mélanger tous les ingrédients, agiter jusqu'à dissolution.

* Marque de fabrique de ICI

20

Granules (a) Ingrédient actif 50 g Résine de bois 40 g

Granules de gypse (20-60 mesh) jusqu'à 1 kg 25 (par exemple Agsorb 100A) (b) Ingrédient actif 50 g

Synperonic NP13* 40 g

Granules de gypse (20-60 mesh) jusqu'à 1 kg.

30 Dissoudre tous les ingrédients dans un solvant volatil , par exemple du chlorure de méthylène »ajouter la solution aux granules tournant dans un mélangeur. Sécher pour chasser le solvant.

* Marque de fabrique de ICI.

» r 54 L’activité pesticide des composés selon l'invention a été déterminée en utilisant divers organismes nuisibles et leurs hôtes selon le procédé général qui suit: 5 On a utilisé le produit sous la forme d'une préparation liquide. On a composé les préparations en dissolvant le produit dans de l'acétone. On a ensuite dilué les solutions avec de l'eau contenant 0,1 % ou 0,01 % en poids d'un agent mouillant jusqu'à ce que 10 les préparations liquides continssent la concentration souhaitée en produit.

Le procédé d'essai adopté vis-à-vis de la plupart des organismes nuisibles consistait à faire supporter un certain nombre des organismes nuisibles par 15 un milieu qui était habituellement une plante hôte et en traitant le milieu par la préparation (essai résiduel) ou, dans le cas de Tetranvchus urticae.

Mvzus persicae. Nilaparvata lugens et Musca domestica. à la fois les organismes nuisibles et le milieu par 20 la préparation (essai de contact). Dans le cas de

Meloidogyne incognita , on a appliqué la solution à la terre dans laquelle des plants de tomate étaient en train de croître, puis on l'a traitée par des nématodes et on a vérifié la réduction du nombre de noeuds 25 dans les racines en comparaison d'un plant témoin.

Suivant ces procédés, on a constaté que le compo- Λ sé de la formule (I) dans laquelle R représente le 2 radical isopropyle, R représente le radical méthyle et R^ représente un atome d'hydrogène , était efficace 30 en concentrations (en poids de produit) de 100 parties par million ou moins.

Claims (15)

1. 20 OR^ représente le radical hydroxyle ou un radical hydroxyle substitué comportant jusqu'à 25 atomes de carbone.
2. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que 0R^ représente le radical méthoxy- 25 carbonyloxy, acétoxy, méthoxy ou hydroxyle.
3. 3. Composés suivant la revendication 1, carac-térisés en ce que OR*' représente le radical hydroxyle.
4. 4. Composés suivant l'une quelconque des re- A vendications précédentes, caractérisé en ce que R 30 représente le radical isopropyle.
5. 5. Composés suivant l'une quelconque des re- p vendications précédentes, caractérisés en ce que R représente le radical méthyle.
6. 6. Composés suivant la revendication 1, carac- A 35 térisés en ce que R représente le radical isopropyle, f f 56 2 3 R représente le radical méthyle et OR·' représente le radical hydroxyle, acétoxy ou méthoxycarbonyloxy.
7. 7. Composé suivant la revendication 1 , carac- térisé en ce que R représente le radical isopropyle, c 2 3 5. représente le radical méthyle et OR·7 représente le radical hydroxyle.
8. 8. Composés suivant la revendication 1, carac- Λ térisés en ce que R représente le radical méthyle, 2 3 R représente le radical méthyle et OR' représente Λ 10 le radical méthoxy ; ou R représente le radical 2 3 éthyle, R représente le radical méthyle et OR' représente le radical hydroxyle.
9. 9. Composition à utiliser en médecine humaine, caractérisée en ce qu’elle contient une quantité effi- 15 cace d’au moins un composé suivant la revendication 1, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients.
10. 10. Composition à utiliser en médecine vétérinaire , caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'au moins un composé suivant la reven- 20 dication 1, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients.
11. 11. Composition pesticide , caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'au moins un composé suivant la revendication 1, ainsi 25 qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients.
12. 12. Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace du composé suivant la revendication 7, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules 30 et/ou excipients.
13. 13. Procédé pour combattre des organismes nui- -sibles en agriculture,horticulture ou sylviculture ou dans des entrepôts, des immeubles ou d'autres lieux publics ou aux endroits où se situent les organismes 35 nuisibles, caractérisé en ce que l'on applique aux f f \ 57 plantes ou à toute autre végétation ou aux organismes nuisibles eux-mêmes ou à l'endroit où ils se situent, une quantité efficace d'un ou plusieurs composés suivant la revendication 1.
14. 14. Procédé suivant la revendication 13» carac térisé en ce que les organismes nuisibles sont des insectes, des acariens ou des nématodes.

    15· Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que î 10 (A) On fait réagir un composé répondant à la formule (II) 0 f3 H A*
15. 15 CH3 H|| iS · H^' (II) îi °^°

    0 Ty^ch3 H 1 j J 20 oR p sur un réactif de la formule HgNOR ou un sel de ce dernier (R1, R2 et OR^ possédant les mêmes significations que celles qui leur ont été attribuées dans la revendication 1), cette réaction étant, si on le sou-25 haite, suivie de la déprotection d'un composé de la formule (I) produit dans lequel OR^ représente un radical hydroxyle protégé ; (B) pour la préparation d'un composé de la formule 30 (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle en Ci-C8 ou un radical alcényle en C^-Cg et OR** représente un radical hydroxyle substitué, on fait réagir un composé correspondant de la formule (I) dans laquelle ï OR^ représente le radical hydroxyle, sur un réactif 35 assurant la conversion du radical hydroxyle en un radical hydroxyle substitué ; r r \ ♦ 58 (C) pour la préparation d'un composé de la formule p (I) dans laquelle R représente un radical alkyle en C^-Cg ou un radical alcényle en c3-c8» on fait réagir un composé de la formule (I) dans laquelle repré- 5 sente un atome d'hydrogène et OR-' représente un radi cal hydroxyle substitué, sur un agent éthérifiant R Y (où R représente un radical alkyle en C^-Cg ou un radical alcényle en C^-Cg et Y représente un groupe labile), cette réaction étant suivie , si on le sou- 10 halte, de la déprotection d'un composé de la formule (I) dans laquelle OR** représente un radical hydroxyle protégé ; (D) pour la préparation d'un composé de la formule 15 (i) dans laquelle OR^ représente le radical hydroxyle, on réduit un composé de la formule (III) Non1 l3 H /S""CH3 r^r°i,4vCH3 2° V " lg. (III) s, * 0 sir ch3 25 " o (E) pour la préparation d'un composé de la formule (I) dans laquelle OR^ représente le radical hydroxyle, on déprotège un composé correspondant de la formule (I) dans laquelle OR^ représente un radical hydroxyle 30 protégé ; ou bien (F) pour la préparation d'un sel d'un acide de la formule (I), on traite l'acide en question par une base, ou bien on convertit un sel en un autre par échange 35 d'ions.