FI90549B - Makrolidiyhdisteitä ja niiden käyttö tuholaisten torjuntaan - Google Patents
Makrolidiyhdisteitä ja niiden käyttö tuholaisten torjuntaan Download PDFInfo
- Publication number
- FI90549B FI90549B FI923445A FI923445A FI90549B FI 90549 B FI90549 B FI 90549B FI 923445 A FI923445 A FI 923445A FI 923445 A FI923445 A FI 923445A FI 90549 B FI90549 B FI 90549B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- compound
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 90549
Makrolidiyhdisteitä ja niiden käyttö tuholaisten torjuntaan
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 872517 5
Keksintö koskee uusia tuholaisten torjuntaan käyttökelpoisia makrolidiyhdisteitä sekä näiden yhdisteiden käyttöä tuholaisten torjuntaan.
GB-patenttijulkaisussa 2 166 436 esitetään uuden 10 Streptomyces-lajin fermentointituotteista eristettävissä olevien S541-antibioottien tuottaminen.
Nyt on löydetty uusi yhdisteryhmä, joka voidaan valmistaa modifioimalla S451-antibiootteja; näitä yhdisteitä voidaan käyttää tuholaisten torjuntaan.
15 Tämän keksinnön kohteena ovat nämä uudet yhdisteet, jotka ovat makrolidiyhdisteitä, joilla on kaava NOR2 JL ,CH-, CH u 3 I 3 H t v· Λ]
20 I : . J
" '·ο4γ“3
c<fS« ]\H
H 1 H
°V° (I)
Jl ph|^>h 0-FV^CH3 30 H OR3 jossa R1 on metyyli, etyyli tai isopropyyli; R2 on vety, alempi alkyyli tai allyyli ja ryhmä =NOR2 on E-konfiguraa-tiossa; ja OR3 on hydroksyyliryhmä tai ryhmä -OR4, -OCOR4 3 5 tai -0C02R4, joissa R4 on alempi alkyyli, tai ryhmä 2 90549 -OCONR8R9, jossa RK ja R9 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alempi alkyyli.
Kaavan I mukaisen yhdisteen sisältämä alempi alkyy-liryhmä voi olla haarautumaton tai haarautunut.
5 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R2 on edullisesti metyyliryhmä ja R1 on edullisesti isopropyyliryhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät happaman ryhmän, voivat muodostaa suoloja emästen kanssa, esim. alkalimetallisuoloja, kuten natrium- ja kaliumsuolo-10 ja.
OR3-ryhmä on edullisesti metoksikarbonyylioksi-, tai erityisesti asetoksi-, metoksi- tai hydroksiryhmä. Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa OR3 on hydroksiryhmä, ovat erityisen edullisia.
15 Tärkeitä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaa van I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on isopropyyliryhmä, R2 on metyyliryhmä ja OR3 on hydroksi-, asetoksi- tai metoksi-karbonyy1ioks iryhmä.
Kuten edellä on esitetty, keksinnön mukaisia yhdis- 20 teitä voidaan käyttää tuholaisten torjuntaan. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää välituotteina muiden aktiivisten aineiden valmistuksessa. Kun keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään välituotteina, 0R3-ryhmä voi olla suojattu hydroksyyliryhmä, ts. ryhmä -OR4, -OCOR4, -2 5 0C02R4 tai -OCONR8R9.
Tärkeä keksinnön mukainen yhdiste on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyliryhmä, R2 on metyyliryhmä ja OR3 on metoksiryhmä.
Toinen tärkeä keksinnön mukainen yhdiste on kaavan 30 I mukainen yhdiste, jossa R1 on etyyliryhmä, R2 on metyyli-ryhmä ja OR3 on hydroksyyliryhmä.
Erityisen tärkeä keksinnön mukainen yhdiste on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on isopropyyliryhmä, R2 on metyyliryhmä ja OR3 on hydroksyyliryhmä.
3 90549
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hyön-teis-, punkki- ja sukkulamatotuholaisten torjunnassa maanviljelyksessä, puutarhaviljelyssä, metsänhoidossa ja säilötyissä elintarvikkeissa. Maaperän ja kasvisadon, käsit-5 täen viljan (kuten vehnän, ohran, maissin ja riisin), puuvillan, tupakan, vihannesten (kuten soijan), hedelmien (kuten omenien, viinin ja sitrushedelmien) sekä juurikas-sadon (kuten sokerijuurikkaan, perunan) tuholaisia voidaan hyvin käsitellä. Erityisiä esimerkkejä tämänkaltaisista 10 tuholaisista ovat hedelmäpunkit ja lehtitäit, kuten Aphis fabae, Aulocorthum circumflexum, Myzus persicae, Nophotet-tix cinciteps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phoro-don humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae ja Trialeuroider-luokkaan kuuluvat; sukkulamadot, kuten 15 luokkiin Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne ja Panacrellus kuuluvat; perhoset kuten Helothis, Plutella ja Spodoptera; viljakärsäkkäät kuten Anthonomus grandis ja Sitophilus granarius; jauhokuoriaiset kuten Tribolium cas-taneum; kärpäset kuten Musca domestica; tulimuurahaiset; 20 "leaf miners"; Pear Psylla; Thrips tabaci; torakat kuten Blatella germanica ja Periplaneta americana ja hyttyset kuten Aedes aegypti.
On erityisesti todettu, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on isopropyyliryhmä, R2 on metyyliryhmä ja 25 OR3 on hydroksyyliryhmä, on tehokas seuraavia lajeja vastaan: Tetanychus urticae (ranskalaisen pavun lehdellä), Myzus persicae (kiinankaalin lehdellä), Heliothis vires-cons (puuvillan lehdellä), Nilaparvata lugens (riisintai-mella), Musca domestica (muoviruukussa, jossa on puuvil-30 laa/sokeriliuosta) , Blatella germanica (muoviruukussa ruo-. . karakeilla), Spodoptera exigua (puuvillan lehdellä) Meloi dogyne incognita.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää sienimyrkkynä, esimerkiksi Candida sp. -kantoja vastaan, 35 kuten kantoja Candida albicans ja Candida glabrata vas- 4 90549 taan, sekä hiivoja kuten Saccharomyces carlsbergensista vastaan.
Keksinnön kohteena on siten myös edellä määriteltyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö tuholaisten tor-5 jumiseksi tai kontrolloimiseksi maataloudessa, puutarha- viljelyssä tai metsänhoidossa, kaupoissa, rakennuksissa tai muissa yleisissä tiloissa tai tuholaisten elinympäristössä. Yleensä yhdisteitä voidaan käyttää levittämällä niitä kasville tai kasvustolle tai sen ympäristöön tai 10 itse tuholaisille.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tuholaisaktiivisuus määritettiin käyttäen eri tuholaisia ja niiden isäntiä seuraavan yleisen menetelmän mukaisesti:
Yhdiste käytettiin nestemäisen valmisteen muodossa. 15 Valmisteet tehtiin liuottamalla yhdiste asetoniin. Tämän jälkeen liuoksia laimennettiin vedellä, joka sisälsi 0,1 % tai 0,01 % (painosta laskettuna) kostutusainetta, kunnes nestemäinen valmiste sisälsi halutun pitoisuuden yhdistettä.
20 Käytetty testimenetelmä koostui useimpien tuholais ten kohdalla siitä, että tuholaisia kasvatettiin alustalla, joka tavallisesti oli isäntäkasvi, ja joko käsiteltiin alusta valmisteella (residuaalinen testi) tai Tetranychus urticae, Myzus persicae, Nilaparvata lugens ja Musca do-25 mestica -lajien ollessa kyseessä käsiteltiin sekä tuholai nen että alusta valmisteella (kontaktitesti). Meloidogyne incognita -lajin ollessa kyseessä liuos levitettiin maaperään, jossa kasvoi tomaatintaimia, minkä jälkeen sitä käsiteltiin sukkulamadoilla ja määritettiin juurinystyröiden 30 lukumäärän väheneminen vertailukasviin verrattuna.
Näitä menetelmiä käyttäen todettiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on isopropyyli, R2 on metyyli ja R3 on vety, tehokkaaksi pitoisuutena (laskettuna tuotteen painosta) 100 miljoonasosaa tai tätä pienempinä pitoisuuksi- 35 na.
5 90549
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida millä tahansa puutarhaviljelykäyttöön tai maanviljely-käyttöön sopivalla tavalla. Tällaisia formulaatioita ovat kuivat tai liuosmuotoiset, esimerkiksi pölyt, kuten pöly-5 pohja ja konsentraatit, jauheet, kuten liuotettavat tai kostutettavat jauheet, rakeet, kuten mikrorakeet ja dis-pergoitavat rakeet, pelletit, pinnalla kelluvat valmisteet, emulsiot, kuten laimennetut emulsiot tai emul-goituvat konsentraatit, kylvyt, kuten juuri- ja siemenkyl-10 vyt, peittausaineet, siemenpelletit, öljykonsentraatit, injektiot, esim. runkoon annettavat ruiskeet, suihkeet, savut ja sumutteet.
Yleensä tällaiset formulaatiot sisältävät yhdistettä sopivan kantajan tai laimentimen kanssa. Nämä kantajat 15 voivat olla liuoksia tai kiinteitä ja tarkoitettu helpottamaan yhdisteen käyttöä siten, että ne joko dispergoivat yhdisteen sitä levitettäessä tai muodostavat formulaation, jonka käyttäjä itse voi valmistaa dispergoitavaksi tuotteeksi. Nämä formulaatiot ovat hyvin tunnettuja ja ne voi-20 daan valmistaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi sekoittamalla ja/tai jauhamalla aktiivinen aine (aktiiviset aineet) yhteen kantajan tai laimentimen kanssa, esim. kiinteän kantajan, liuottimen tai pinta-aktiivisen aineen kanssa.
25 Sopivat kiinteät kantajat esimerkiksi pöly-, rae- ja jauheformulaatioihin voidaan valita esimerkiksi luonnollisista täyteaineista, kuten diatomiitista, talkista, kaoliniitista, montmorilloniitista, profylliitistä tai attapulgiitista. Hyvin dispergoitua piihappoa tai hyvin 30 dispergoituja absorboivia polymeerejä voidaan haluttaessa lisätä koostumukseen. Käyttökelpoiset rakeiset adsorboivat kantajat voivat olla huokoisia (kuten pumise, maatiili, sepioliitti tai bentoniitti) tai ei-huokoisia (kuten kal-siitti tai hiekka). Käyttökelpoisia esirakeistettuja mate-35 riaaleja, jotka voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia, ovat mm. dolomiitti ja maaperän kasvijäännökset.
^ 90549
Sopivia liuottimia käytettäviksi kantajina tai lai-mentimina ovat aromaattiset hiilivedyt, alifaattiset hiilivedyt, alkoholit ja glykolit tai niiden esterit, esterit, ketonit, happoamidit, vahvasti polaariset liuottimet 5 tai epoksoidut kasviöljyt ja vesi.
Tavanomaisia ei-ionisia, kationisia tai anionisia pinta-aktiivisia aineita, esim. etoksoituja alkyylifenole-ja ja alkoholeja, alkyylibentseenisulfonihappojen alkali-metalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, lignosulfonihappoja 10 tai sulfosukkiinihappoja tai polymeeristen fenolien sulfo-naatteja, joilla on hyvät emulgoivat, dispergoivat ja/tai kostuttavat ominaisuudet, voidaan myös käyttää koostumuksissa joko yksinään tai yhdistelminä.
Stabiloivia aineita, paakkuuntumista estäviä ainei-15 ta, vaahdonestoaineita, viskositeettia sääteleviä aineita, sitovia ja adhesoivia aineita, fotostabiloivia aineita, kuten myös lannoitteita, ruokintaa edistäviä aineita tai muita aktiivisia aineita voidaan myös haluttaessa lisätä koostumuksiin. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös 20 formuloida yhdessä muiden hyönteis-, punkki- ja sukkula-matomyrkkyjen kanssa.
Formulaatioissa aktiivisen materiaalin konsentraa-tio on yleensä 0,01 - 99 paino-% ja edullisemmin 0,01 - 40 paino-%.
25 Kaupallisesti tuotteet tarjotaan tavallisesti väke- vöityinä koostumuksina laimennettaviksi oikeaan konsent-raatioon, esimerkiksi 0,001 - 0,0001 paino-%:n konsentraa-tioon, ennen käyttöä.
Yhdisteen annettava määrä on riippuvainen monista 30 tekijöistä, kuten kyseessä olevasta tuholaisesta ja sen levinneisyydestä. Antomääränä on kuitenkin yleensä 10 g/ha - 10 kg/ha sopiva määrä; edullisesti 10 g/ha 1 kg/ha punkkien ja hyönteisten torjuntaan ja 50 g/ha - 10 kg/ha sukkulamatojen torjuntaan.
i.
7 90549
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen seuraavassa esitettyjä menetelmiä. Joissakin näistä menetelmistä 5-asemassa olevan hydroksyyliryhmän suojaus lähtöaineessa voi olla tarpeellista ennen kuin 5 suoritetaan esitetyt reaktiot. Näissä tapauksissa voi siten tulla tarpeelliseksi poistaa saman hydroksyyliryhmän suojaus reaktion tapahduttua, jotta saataisiin keksinnön mukainen toivottu yhdiste. Voidaan käyttää tavanomaisia suojausmenetelmiä ja suojauksen poistomenetelmiä, esimer-10 kiksi menetelmiä, joita on kuvattu julkaisuissa Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wi-ley-Interscience, New York 1981) ja J.F.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, Lontoo, 1973) .
15 Eräässä menetelmässä (A) kaavan I mukaisten yhdis teiden valmistamiseksi yhdiste, jolla on kaavan (II) SJyCH3 H ^ (II) H l , -=
0RJ
(jossa R1 ja OR1 ovat edellä määritellyt) saatetaan reagoimaan kaavan H2NOR2 (jossa R2 on edellä määritelty) mukaisen 30 yhdisteen tai sen suolan kanssa ja haluttaessa suoritetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suojauksen poisto, jos OR, on suojattu hydroksyyliryhmä, minkä jälkeen mahdollisesti muodostetaan suola.
Oksiiminmuodostusreaktio voidaan suorittaa vesipi-35 toisessa tai vedettömässä reaktioväliaineessa, edullisesti 8 90549 lämpötilassa -20 - +100 °C, esim. -10 - +50 °C:ssa. On edullista käyttää H2NOR2-reagenssia suolanaan, esimerkiksi happoadditiosuolana, kuten vetykloridina. Kun käytetään tällaista suolaa, reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan 5 aineen läsnä ollessa.
Käyttökelpoisia liuottimia ovat vesi ja veden kanssa sekoittuvat liuottimet, kuten alkoholit (esim. metanoli tai etanoli), amidit (esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi tai heksametyylifosforamidi), eet-10 terit (esim. sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani tai asykliset eetterit, kuten dimetoksietaa-ni tai dietyylieetteri), nitriilit (esim. asetonitriili), sulfonit (esim. sulfolaani), hiilivedyt, kuten halogenoi-dut hiilivedyt (esim. metyleenikloridi) ja esterit, kuten 15 etyyliasetaatti sekä kahden tai useamman näistä sisältävät seokset.
Käytettäessä vesipitoisia olosuhteita reaktio voidaan edullisesti puskuroida pH-arvoon 2-9 sopivalla hapolla, emäksellä tai puskurilla.
20 Sopivia happoja ovat mineraalihapot, kuten kloori- vetyhappo tai rikkihappo, ja karboksyylihapot, kuten etik-kahappo. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit ja bikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti, hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, sekä alkalimetallikarboksylaatit, 25 kuten natriumasetaatti. Sopiva puskuri on natriumasetaat-ti/etikkahappo.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat joko GB-patentti-julkaisussa 2 176 182 esitettyjä tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa siinä esitetyistä tunnetuista yhdis-30 teistä käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Toisessa menetelmässä (B) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 on alempi alkyyli tai allyyli ja OR1 on substituoitu hydroksyyliryh-mä, saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa OR3 on hyd-35 roksyyliryhmä, reagoimaan reagenssin kanssa, joka muuttaa 9 90549 hydroksyyliryhmän edellä määritellyksi substituoiduksi hydroksyyliryhmäksi, ja muodostetaan mahdollisesti suola.
Asylointi- ja eetterinmuodostusreaktiot voidaan suorittaa käyttäen tavanomaisia menetelmiä, kuten seuraa-5 vassa on esitetty.
Täten esimerkiksi asylointi voidaan suorittaa käyttäen asyloivaa ainetta, kuten kaavan R4COOH mukaista happoa tai sen reaktiivista johdannaista, kuten happohaloge-nidia (esim. happokloridia) , -anhydridiä tai aktivoitua 10 esteriä tai hapon R40C00H reaktiivista johdannaista.
Asyloinnit, joissa käytetään happohalogenideja tai -anhydridejä, voidaan halutessa suorittaa happoa sitovan aineen läsnä ollessa, kuten tertiaarisen amiinin (esim. trietyyliamiinin, dimetyylianiliinin tai pyridiinin), epä-15 orgaanisten emästen (esim. kalsiumkarbonaatin tai natrium bikarbonaatin) läsnä ollessa tai oksiraanien, kuten alempien 1,2-alkyleenioksidien (esim. etyleenioksidin tai pro-pyleenioksidin) läsnä ollessa, jotka sitovat asylointi-reaktiossa vapautuneen vetyhalogenidin.
20 Asyloinnit, joissa käytetään happoja, suoritetaan edullisesti kondensoivan aineen, esimerkiksi karbodi-imi-din kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai N-etyyli-N' - Y -dimetyyliaminopropyylikarbodi-imidin, karbonyyliyh-disteen, kuten karbonyylidi-imidatsolin, tai isoksatsoli-25 umsuolan kuten N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsoliumperkloraa- tin läsnä ollessa.
Aktivoitu esteri voidaan edullisesti muodostaa in situ käyttäen esimerkiksi 1-hydroksibentsotriatsolia edellä esitetyn kondensoivan aineen läsnä ollessa. Vaihtoeh-30 toisesti aktivoitu esteri voidaan muodostaa etukäteen.
Asylointireaktio voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä reaktioväliaineessa, edullisesti lämpötilassa -20 - +100 °C, esim. -10 - +50 °C:ssa.
Eetterinmuodostus voidaan suorittaa käyttäen kaavan 35 R4Y mukaista reagenssia (jossa R4 on edellä määritelty ja Y
10 90549 on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi tai hydrokarbyylisulfonyylioksiryhmä, kuten mesyylioksi tai tosyylioksi tai halogeenialkanoyylioksiryhmä, kuten di-klooriasetoksi). Reaktio voidaan suorittaa muodostamalla 5 magnesiumalkoksidi käyttäen Grignard-reagenssia, kuten metyylimagnesiumhalogenidia, esim. metyylimagnesiumjodi-dia, tai käyttäen trialkyylisilyylimetyylimagnesiumhaloge-nidia, kuten trimetyylisilyylimetyylimagnesiumkloridia, minkä jälkeen käsitellään reagenssilla R4Y.
10 Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa hopea- suolan, kuten hopeaoksidin, hopeaperkloraatin, hopeakarbo-naatin tai hopeasalisylaatin tai näiden seosten läsnä ollessa, ja tämä systeemi voi olla erityisen sopiva kun eet-terinmuodostus suoritetaan käyttäen alkyylihalogenidia 15 (esim. metyylijodidia).
Eetterinmuodostus voidaan edullisesti suorittaa liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. dietyy-lieetterissä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen hydroksyyliryhmän OR3 20 asylointi ryhmäksi OCONR^R9 voidaan suorittaa sopivalla karbamoyloivalla aineella. Sopivia karbamyloivia aineita sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa toinen radikaaleista Rs ja R9 on vetyatomi ja toinen on alempi al-kyyliryhmä, ovat kaavan R1(>NC0 mukaiset isosyanaatit (jossa 25 R10 on alempi alkyyliryhmä) . Karbamylointireaktio voidaan edullisesti suorittaa käyttäen mukana liuotinta, joka voi olla hiilivety (esim. aromaattinen hiilivety, kuten bent-seeni tai tolueeni), halogenoitu hiilivety (esim. dikloo-rimetaani), amidi (esim. formamidi tai dimetyyliformami-30 di), esteri (esim. etyyliasetaatti), eetteri (esim. syklinen eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani), ketoni (esim. asetoni), sulfoksidi (esim. dimetyylisulfoksidi) tai näiden seos. Reaktio voidaan edullisesti suorittaa lämpötilassa, joka vaihtelee -80 °C:sta reaktioseoksen 35 kiehumispisteeseen, esimerkiksi 100 °C:seen, edullisesti -20 - +30 °C:ssa.
I; 11 90549
Karbamoylointi voidaan suorittaa emäksen läsnä ollessa, esim. tertiaarisen orgaanisen emäksen, kuten tri-(alempi alkyyli)amiinin (esim. trietyyliamiinin) läsnä ollessa.
5 Toinen käyttökelpoinen karbamoylointiaine on syaa- nihappo, joka edullisesti valmistetaan in situ, esimerkiksi alkalimetallisyanaatista, kuten natriumsyanaatista, jolloin reaktio helpottuu hapon läsnä ollessa, esim. vahvan orgaanisen hapon, kuten trifluorietikkahapon läsnä 10 ollessa. Syaanihappo vastaa tehokkaasti yllä mainittuja isosyanaattiyhdisteitä, joissa R1" on vety, ja muuttaa siksi kaavan II mukaiset yhdisteet suoraan karbamoyylioksi-analogeiksi (so. kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa OR3 on ryhmä OCONH2) .
15 Vaihtoehtoisesti karbamoylointi voidaan suorittaa reaktiolla fosgeenin tai karbonyylidi-imidatsolin ja sen jälkeen ammoniakin tai sopivan substituoidun amiinin kanssa joko vesipitoisessa tai vedettömässä reaktioväliainees-sa.
20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on alempi alkyyli tai allyyli, voidaan valmistaa myös menetelmällä (C), jossa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vetyatomi ja OR3 on edellä määritelty substituoitu hydroksyyliryhmä, saatetaan reagoimaan eetteröivän aineen R2Y kanssa (jossa 25 R2 on alempi alkyyli tai allyyli ja Y on kuten edellä on määritelty), minkä jälkeen halutessa poistetaan kaavan I mukaisesta yhdisteestä suojaus, jos OR3 on mainittu suojattu hydroksyyliryhmä ja muodostetaan mahdollisesti suola.
Eetteröintireaktio voidaan suorittaa esimerkiksi 30 muodostamalla magnesiumalkoksidi käyttäen Grignard-rea-genssia, kuten metyylimagnesiumhalogenidia, esim. metyyli-magnesium jodidia , minkä jälkeen käsitellään reagenssilla R2Y. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa hopeasuolan läsnä ollessa, kuten hopeaoksidin, hopeaperkloraatin, ho-35 peakarbonaatin tai hopeasalisylaatin tai näiden seoksen 12 90549 läsnä ollessa, tai emäksen kuten kaliumkarbonaatin tai natriumhydroksidin läsnä ollessa. Eetteröinti voidaan edullisesti suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa 5 tai dioksaanissa, tai amidissa, esim. dimetyyliformamidis-sa tai heksametyylifosforitriamidissa tai tällaisten liuottimien seoksessa huoneenlämmössä. Näissä olosuhteissa oksiminoryhmän konfiguraatio pysyy pääosiltaan muuttumattomana eetteröintireaktiossa.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa OR1 on hydrok- syyliryhmä, voidaan edelleen valmistaa menetelmällä (D), jossa pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (III) nCk 15 f«3 h A/3 X/CHj kJ '° Mk 3 "1 n ηί S, \-^° (111) ’TT»1 25 minkä jälkeen mahdollisesti muodostetaan suola.
Pelkistys voidaan suorittaa pelkistimellä, joka stereoselektiivisesti pelkistää 5-ketoryhmän. Sopivia pel-kistimiä ovat boorihydridit, kuten alkalimetalliboorihyd-ridit (esim. natriumboorihydridi), ja litiumalkoksialumii- 30 nihydridit, kuten 1itiumtributoksialumiinihydridi.
Boorihydridipelkistintä käytettäessä reaktio tapahtuu liuottimen, kuten alkanolin, esim. isopropyylialkoho-lin tai isobutyylialkoholin läsnä ollessa, edullisesti lämpötilassa, joka vaihtelee välillä -30 - +80 °C, esim.
35 0 °C:ssa. Litiumalkoksialumiinihydridiä käytettäessä reak- 13 90549 tio tapahtuu liuottimen, kuten eetterin, esim. tetrahydro-furaanin tai dioksaanin, läsnä ollessa, edullisesti lämpötilassa, joka vaihtelee välillä -78 - 0 °C.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa 5 5,23-diketonista, jolla on kaava (IV)
O
f»! K A/"1 10 T cb3
t A VäT
13 "I . Γ'* —Λ·
Si (IV) 15 01.
ίΑ'"3 o 20 käsittelemällä sitä ekvivalenttimäärällä yhdistettä H2NOR2 (jossa R2 on edellä määritelty) käyttäen edellä kaavan I mukaisten aineiden valmistuksen yhteydessä esitettyjä ok-siiminmuodostusolosuhteita.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ha-25 pettämällä yhdisteitä, joilla on kaava (V)
OH
30 'Oi V "Tm s <v) 'o 14 90549
Reaktio voidaan suorittaa hapettimella, joka muuttaa sekundaarisen hydroksyyliryhmän oksoryhmäksi, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste.
Sopivia hapettimia ovat kinonit veden läsnä olles-5 sa, esim. 2,4-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinoni tai 2,3,5,6—tetrakloori-1,4-bentsokinoni; kromi(VI)hapetin, esim. natrium- tai pyridiniumdikromaatti tai kromitrioksi-di pyridiinissä, edullisesti faasinsiirtokatalysaattorin läsnä ollessa; mangaani(IV)hapetin, esim. mangaanidioksidi 10 dikloorimetaanissa; N-halogeenisukkinimidi, esim. N-kloo-risukkinimidi tai N-bromisukkinimidi; dialkyylisulfoksidi, esim. dimetyylisulfoksidi, aktivoivan aineen, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin tai asyylihalogenidin, esim. oksalyylikloridin läsnä ollessa; tai pyridiini-rikkitriok-15 sidikompleksi.
Reaktio voidaan edullisesti suorittaa sopivassa liuottimessa, joka voi olla ketoni, esim. asetoni, eetteri, esim. dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraa-ni, hiilivety, esim. heksaani, halogeenihiilivety, esim. 20 kloroformi tai metyleenikloridi, tai esteri, esim. etyyliasetaatti, tai substituoitu amidi, esim. dimetyyliformami-di. Voidaan myös käyttää tällaisten liuottimien yhdistelmiä sellaisenaan tai veden kanssa. Liuottimen valinta riippuu rektiossa käytetyn hapettimen tyypistä.
25 Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -80 +50 °C.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi viljelemällä Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 -kantaa (tallennettu syyskuun 10. 1984 talletuslai-30 toksen National Collections of Industrial and Marine Bacteria, Torry Research Station, Aberdeen, Englanti, pysyvään kokoelmaan) tai sen mutanttia ja eristämällä yhdiste täten saadusta fermentointi1iemestä.
Streptomyces-organismia voidaan viljellä tavanomai-35 silla menetelmillä, so. lisäämällä assimiloitavissa olevia 15 90 549 hiili-, typpi- ja mineraalisuolalähteitä. Assimiloitavissa olevat hiili-, typpi- ja mineraalisuolalähteet voivat olla peräisin joko yksinkertaisista tai kompleksista ravinteista, kuten esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 2 166 436 on 5 esitetty. Näitä sisältäviä sopivia ravintoalustoja kuvataan jäljempänä kohdassa Valmiste 1. Streptomyces-organis-min viljely suoritetaan yleensä lämpötilassa 20 - 50 °C, edullisesti 25 - 40 °C:ssa ja suoritetaan edullisesti ilmastaen ja liikutellen, esim. ravistellen tai sekoittaen. 10 Ravintoalusta voidaan ensiksi inokuloida pienellä määrällä itiöityä mikro-organismisuspensiota, mutta kasvun viivästymisen välttämiseksi voidaan valmistaa vegetatiivinen organismiymppi inokuloimalla pieni määrä viljelyalustaa organismin itiömuodolla ja saatu vegetatiivinen ymppi voi-15 daan siirtää fermentointialustaan tai edullisemmin siirtää yhteen tai useampaan kasvatusvaiheeseen, jossa lisäkasvu tapahtuu ennen kuin organismi siirretään varsinaiseen fermentointialustaan. Fermentointi suoritetaan yleensä pH-alueella 5,5 - 8,5.
20 Fermentointia voidaan suorittaa 2-10 vuorokautta, esim. noin viisi vuorokautta.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan eristää täten saadusta koko fermentointiliemestä tavanomaisilla eristys-ja erotusmenetelmillä. Voidaan käyttää erilaisia frakti-25 ointimenetelmiä, esimerkiksi adsorptio-eluutiota, saos- tamista, jakokiteyttämistä ja liuotinuuttoa, joita voidaan yhdistää eri tavoilla. Liuotinuutto ja kromatografia on todettu sopivimmiksi yhdisteen eristämis- ja erottamista-voiksi. Sopiva menetelmä kaavan V mukaisten yhdisteiden 30 valmistamiseksi näitä menetelmiä käyttäen on esitetty jäljempänä kohdassa Valmiste 1.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa OR3 on hydrok-syyliryhmä, voidaan valmistaa vielä menetelmällä (E), jossa poistetaan suojaus vastaavasta kaavan I mukaisesta yh-35 disteestä, jossa OR3 on edellä esitetty suojattu hydroksyy-liryhmä.
ie 90549 Täten esimerkiksi asyyliryhmä, kuten asetyyliryhmä, voidaan poistaa emäksisellä hydrolyysillä, esim. käyttäen natrium- tai kaliumhydroksidia alkoholiliuoksessa, tai (lappamalla hydrolyysillä, esim. käyttäen väkevää rikkihap-5 poa metanolissa.
Kaavan I mukaisten happojen suolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä happo emäksellä tai muuttamalla suola toiseksi suolaksi ioninvaihdolla.
10 Seuraavassa esitetyssä kaavan V mukaisen yhdisteen valmistusta kuvaavassa kohdassa Valmiste 1 sekä jäljempänä esitetyissä esimerkeissä lämpötilat on annettu celsiusasteina, EtOH tarkoittaa etanolia ja yhdisteet on nimetty tunnettujen "Tekijöiden", tekijöiden A, B, C ja D johdan- 15 naisina. Tekijä A on seuraavassa annetun kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R1 on isopropyyli ja R3 on vety; tekijä B on kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli ja R3 on metyyli; tekijä C on kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R1 on metyyli ja R3 on vety; ja tekijä D on kaavan VI mu- 20 kainen yhdiste, jossa R1 on etyyli ja R3 on vety.
OH
T! *. A/"3 25 i/CH] CH3 h|| ^R.'
A 0WQ H
Il (vi)
J|0HKH
30 o—L L
u Γγ^Ηι H I , 17 90549
Valmiste 1
5-keto-tekijä A
Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 itiöitä inokuloitiin seuraavista aineista valmistetuille agar-5 levyille: gi-‘
Hiivauute (Oxoid L21) 0,5
Mallasuute (Oxoid L39) 30,0
Mykologinen peptoni (Oxoid L40) 5,0 10 Agar nro 3 (Oxoid L13) 15,0
Tislattu vesi, ad 1 litra pH noin 5,4 ja inkuboitiin 28 °C:ssa 10 vuorokautta.
Valmiit levyt peitettiin tämän jälkeen 6 ml :11a 15 10-%:ista glyseroliliuosta ja raaputettiin steriilillä apuvälineellä itiöiden ja sienirihmaston irrottamiseksi. Saadusta itiösuspensiosta siirrettiin 0,4 ml:n määriä ste-riileihin polypropyleenipilleihin, jotka tämän jälkeen kuumasaumattiin ja säilytettiin nestetypen höyryssä, kun-20 nes ne käytettiin.
Kahteen erlenmeyerpulloon valmistettiin kumpaankin 50 ml kasvatusalustaa, jonka koostumus oli seuraava: gi' D-glukoosia 15,0 25 Glyserolia 15,0
Soijapeptonia 15,0
NaCl 3,0
CaC03 1,0
Tislattua vettä ad 1 litra 30 (Alustan säätämätön pH oli 6,7, joka säädettiin pH-arvoon 7,0 natriumhydroksidin vesiliuoksella ennen au-toklavointia. Alustan pH-arvo oli 7,3 autoklavoinnin jälkeen). Molemmat pullot inokuloitiin 0,2 ml:lla itiösuspen-35 siota, joka otettiin pillistä.
18 90549
Pulloja inkuboitiin 28 °C:ssa kolme vuorokautta ra-vistelijalla, joka pyöri 250 rpm 50 mm:n kokoisissa ympyröissä .
Kummankin pullon sisältö käytettiin 70 l:n fermen-5 torin inokulointiin, joka sisälsi 40 1 samaa alustaa, johon oli lisätty polypropyleenlä 2000 (0,06 tilavuus-%).
Polypropyleeniä 2000 lisättiin tarvittaessa fermentoinnin aikana vaahdonmuodostuksen hallitsemiseksi. Fermentointi suoritettiin 28 °C:ssa, ravistellen ja ilmastaen riittä-10 västi liuenneen hapen määrän pitämiseksi suurempana kuin kuin 30 % kyllästyspitoisuudesta. 24 tunnin fermentoinnin jälkeen siirrettiin 9 1 liemestä 700 l:n fermentoriin, joka sisälsi 450 1 koostumukseltaan seuraavaa alustaa: gl' 15 D-glukoosia 2,8
Mallasdekstriiniä (MD30E) 27,8
Arkasoy 50 13,9
Melassia 1,7 K2HP04 0,14 20 CaC03 1,39
Silikonia 525 (Dow Corning) 0,06 % (t/t) pH säädettiin arvoon 6,5 ennen sterilointia.
Fermentointi suoritettiin 28 °C:ssa sekoittaen ja ilmastaen. Polypropyleeniä 200 lisättiin vaahdonestäjäksi 25 tarvittaessa ja pH pidettiin arvossa 7,2 lisäämällä H2S04:a, kunnes tuote otettiin talteen. Fermentointikasvus-to kerättiin viiden vuorokauden jälkeen.
Fermentointiliemi (450 1) kirkastettiin Westfalia KA 25 -sentrifugissa ja supernatanttijäännös korvattiin 30 vedellä (20 1). Talteenotettuja soluja (25,5 kg) sekoitettiin yhden tunnin ajan Silverson BX -mallisessa mikserissä tarpeellisessa määrässä metanolia, jotta saatiin kokonaistilavuudeksi 75 1. Suspensio suodatettiin ja kiinteää jäännöstä uutettiin uudelleen metanolilla (35 1) ja suoda-35 tettiin. Yhdistetty suodos (87 1) laimennettiin vedellä ie 90549 (40 1) ja uutettiin 60 - 80 °C:n petrolieetterillä (30 1). 30 minuutin jälkeen faasit erotettiin Westfalia MEM 1256 -sentrifugissa ja alempi metanolifaasi uutettiin uudelleen 60 - 80 °C:n petrolieetterillä (30 1) veden lisäyksen (40 5 1) jälkeen. Erotuksen jälkeen alempi faasi uutettiin taas 60 - 80 °C:n petrolieetterillä (30 1) . Yhdistetyt petroli-eetterifaasit (85 1) väkevöitiin kolme kertaa Pfaudler 8.8-12V-27 "wiped-film"-haihduttimella (höyrynpaine 0,1 baaria, höyrystymislämpötila 20 °C, höyryn lämpötila 10 127 °C). Väkevöity liuos (9 1) kuivattiin natriumsulfaa- tilla (2 kg) ja väkevöitiin lisäksi alipaineessa 40 °C:ssa kiertohaihduttimessa.
Öljymäinen jäännös (130 g) liuotettiin kloroformiin tilavuuteen 190 ml ja tämä kaadettiin kloroformilla pakat-15 tuun Merck 7734 silika 60 -pylvääseen (200 x 4 cm). Pylväs pestiin kloroformilla (500 mL) ja eluoitiin klorofor-mi/etyyliasetaattiseoksella (3:1) ja noin 40 ml:n fraktiot kerättiin 1400 ml:n esipäästön jälkeen.
Fraktiot 32 - 46 yhdistettiin ja haihdutettiin, 20 jolloin saatiin öljy (21,2 g). Fraktiot 47 - 93 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (20,1 g), joka liuotettiin lopulliseen tilavuuteen 50 ml kloroformi/etyy-liasetaattiseokseen (3:1) ja kaadettiin kloroformi/etyyli-asetaatiseoksen avulla (3:1) pakattuun Merck 7734 silika 25 60 -pylvääseen (200 x 4 cm) ja kerättiin noin 40 ml:n fraktiot 1400 ml:n esipäästön jälkeen. Fraktiot 22 - 36 yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (3,1 g), joka lisättiin ensimmäisen pylvään fraktioista 32 - 46 saatuun öljyyn. Yhdistetyt öljyt liuotettiin kiehuvaan 30 metanoliin (4 ml) , joka tämän jälkeen lisättiin kuumaan propan-2-oliin (20 ml) ja annettiin kiteytyä.
Kiteytymisen jälkeen neste haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin samaan tilavuuteen metylee-nikloridia ja kaadettiin metyleenikloridilla pakattuun 35 Merck Kieselgel 60 (70 - 230 mesh ASTM, tuote nro 7734) 20 90549 pylvääseen (30 x 2,2 cm). Pylväs pestiin metyleeniklori-dilla (2 x pylväsvolyymi) ja eluoitiin kloroformietyyli-asetaatilla (3:1) (2 x pylväsvolyymi). Eluaatin haihdutus antoi öljyn, joka liuotettiin metanoliin ja sille suori-5 tettiin preparatiivinen Spherisorb S5 ODS-2 HPLC (250 x 20 mm, Phase Sep. Ltd.). Näyteannokset (5 ml) pumpattiin kolonniin yhden minuutin aikana ja kolonni eluoitiin aseto-nitriili/vesiseoksellä (7:3) seuraavissa olosuhteissa: Aika (min) Virtaus (ml/min) 10 0,00 0,00 ) Injektioaika 1,00 0,00 1,10 30,00 39,90 30,00 40,00 35,00 15 75,00 35,00 HPLC-kolonnista eluoitu materiaali tutkittiin UV-spektrofotoskopian avulla 238 nm:ssä.
Haihdutettiin yhdistetyt fraktiot, joiden piikit eluoituivat 33,4 minuutin kohdalla, jolloin saatiin otsi-20 kon yhdiste (34 mg) kiinteänä aineena.
E.I.-massaspektroskopia antoi molekulaarisen ionin 610:ssä ja tunnusomaiset fragmentit seuraavissa arvoissa: 592 574 25 556 422 259 241
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisten 30 yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1
25[E]-metoksi-imino-tekijä A
(a) 5,23-diketo-tekijä A
Jääkylmä väkevästä rikkihaposta (1,2 ml) ja nat-35 riumdikromaatista (120 mg) ja vedestä (2 ml) valmistettu 2i 90549 liuos lisättiin 15 minuutin aikana jääkylmään 5-ketoteki-jää A (200 mg) ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (15 mg) etyyliasetaatissa (4 ml) sisältävään liuokseen sekoittaen voimakkaasti. Yhden tunnin jälkeen seos laimen-5 nettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja kumimainen jäännös puhdistettiin kromatografiällä Merck Keiselgel 60 230 - 400 mesh -pylväässä (100 ml). Eluoitiin l0-%:isella etyyliase-10 taatilla dikloorimetaanissa ja saatiin otsikon yhdiste vaaleankeltaisena vaahtona (86 mg) δ (CDC1,) käsittävää piikit 6,57 (m, 1H); 2,50 (s, 2H) ja 1,89 (m 3H).
(b) 5-keto-23[E]-metoksi-imino-tekijä A Liuotettiin 5,23-diketo-tekijä A (4,75 mg), metok-15 syyliamiinihydrokloridia (60 mg) ja vedetöntä natriumase-taattia (135 mg) metanoliin. Pidettiin 1,5 tuntia huoneenlämmössä, minkä jälkeen liuos pidettiin -18 °C:ssa 16 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin 1 N kloorivetyhapolla, vedellä ja väkevällä suolaliuoksel-20 la. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja keltainen vaahto puhdistettiin kromatografiällä Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh (120 ml) -pylväässä. Pylvään eluutio hek-saani/etyyliasetaattiseoksella (4:1) antoi otsikon yhdisteen keltaisena vaahtona (255 mg).
25 [ot]έ1 +80° (c 1,20, CHCl,) , λ*» (EtOH) 241 nm (ε 27 500), V max (CHBr3) 3530, 3460 (OH) 1708 (C=0) , 1676 (C=C-C=0) , 986 (C-O), S (CDClj) käsittää 6,58 (s, 1H); 3,84 (s, 4H); 4,80 (s, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,30 (dl4, 1H); 1,00 (d6, 3H) ? 0,96 (d6, 3H); 0,92 (d6, 3H).
30 (c) 23[E]-metoksi-imino-tekijä A
(i) Lisättiin natriumboorihydridiä (6,5 mg) jääkylmään 5-keto-23[E]-metoksi-imino-tekijän A (83 mg) isopro-panoliliuokseen (20 ml) . Keltaista seosta sekoitettiin 25 minuuttia jäähauteessa, laimennettiin etyyliasetaatilla 35 ja pestiin peräkkäin 1 N kloorivetyhapolla, vedellä ja vä- 22 90549 kevällä suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja saatu keltainen kumimainen jäännös puhdistettiin kromatografiällä Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (60 ml) . Pylvään eluutio heksaani/etyyliase-5 taattiseoksella (2:1) antoi otsikon yhdisteen keltaisena vaahtona (58 mg). Kiteyttämällä heksaanista saatiin otsikon yhdistettä, sp. 203 °C.
[a],2,1 +133 (c 1,12, CHC13) , λ lllax (EtOH) 244 nm ( ε 26 200), S (CDClj) käsittää 4,29 (t7, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,29 (dl5, 10 1H).
(ii) 5-keto-23[E]-metoksi-imino-tekijä A (50 mg) liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (1 ml) lisättiin jäähdytettyyn (-78 °C) litium-tris-t-butoksialumiinihydri-diä (261 mg) sisältävään kuivaan tetrahydrofuraaniin 15 (3 ml). Pidettiin 0,75 tuntia -78 °C:ssa, minkä jälkeen liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja pestiin peräkkäin 0,5 N kloorivetyhapolla ja vedellä. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin kromatografiällä Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pyl-20 väässä (40 ml) , eluoitiin 25 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla ja saatiin otsikon tuote valkoisena vaahtona.
[ a ] ,21 +128 (c 0,95, CHC1,) , δ (CDC1,) käsittää 4,29 (t7, 1H) ; 3,84 (S, 3H) ; 3,29 (dl5, 1H) .
25 Esimerkki 2 23[E]-metoksi-imino-tekijä Ά, 5-asetaatti 23-keto-tekijän A 5-asetaatin (3,13 g, esimerkki 18 GB-patenttijulkaisussa 2 176 182) metanoliliuokseen lisättiin vedetöntä natriumasetaattia (2,8 g) liuotettuna ve-30 teen (15 ml) ja sen jälkeen lisättiin metoksiamiinivety-kloridia (3,01 g). Saatua liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia 20 °C:ssa, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin 0,5 N kloorivetyhapolla, vedellä ja väkevällä suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin mel- i 23 90 5 49 kein kuiviin ja valkea vaahto puhdistettiin kromatografi-alla Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (600 ml). Pylvään eluutio heksaani/etyyliasetaattiseoksel-la (4:1) antoi otsikon yhdisteen värittömänä vaahtona 5 (2,14 g). [ a] u +128° (c 1,35, CHClj) λ (EtOH) 244 nm ( ε max 27 250); Vlllax (CHBr3) 3560, 3480 (OH), 1733 (asetaatti), 1715 (C=0), 995 (C-O), δ (CDC13) käsittää 5,5 - 5,6 (m, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,29 (dl5, H); 2,16 (s, 3H) .
10 Esimerkki 3 23[E]-hydroksi-imino-tekijän A 5-asetaatti 23-keto-tekijän A 5-asetaatin reaktio hydroksyyli-amiinihydrokloridin kanssa suoritettiin edellä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Raakatuote puhdistettiin kromatogra-15 fiällä Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä, elu- oitiin etyyliasetaatti/asetonitriiliseoksella (4:1) ja saatiin otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.
[a],2,1 +132° (c 1,01, CHCl3) , λ „lax (EtOH) 244 nm ( εmax 27 800), v max (CHBr3) 3565, 3470 (OH) 1732 (asetaat-20 ti), 1712 (C=0) , 993 (C-O), δ (CDC13) käsittää 8,12 (s, 1H); 5,5 - 5,6 (m, 2H); 3,42 (dl5, 1H); 2,16 (s, 3H).
Esimerkki 4
23[E]-metoksi-imino-tekijä A
Esimerkin 2 tuotteen (1,88 g) metanoliliuos jäähdy-25 tettiin jäähauteessa, lisättiin 1 N natriumhydroksidiliu-osta (5,6 ml) ja liuosta sekoitettiin jäähauteessa 1,5 tuntia. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin 0,5 N kloorivetyhappoliuoksella, vedellä ja väkevällä suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen faasi haihdu-30 tettiin ja saatu vaahto puhdistettiin kromatografiällä Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (400 ml) . Pylväs eluoitiin heksaani/etyyliasetaattiseoksella (2:1) ja saatiin väritön vaahto (1,429 g). Kiteyttäminen heksaa-nista antoi puhdasta otsikon tuotetta, sp. 203 °C.
24 90 549 [α]β +132 (c 1,21, CHClj) , Xlliax (EtOH) 244 nm ( ε ηωχ 29 200) , vlllax (CHBr,) 3540 (OH), 1708 (C=0), 992 (C-O) , δ (CDC13) käsittää 4,29 (t7, 1H) ; 3,84 (s, 3H) , 3,29 (dl5, 1H).
5 Esimerkki 5 23(E]-hydroksi-imino-tekijä Ά
Esimerkin 3 tuote hydrolysoitiin edellä esimerkissä 3 esitetyn menetelmän mukaisesti ja saatiin tuote, joka puhdistettiin kromatografiällä Merck Kieselgel 60, 230 400 10 mesh -pylväässä (400 ml) eluoimalla heksaani/etyyliase- taattiseoksella (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona.
[a]£l +140 (c 1,24, CHCl,) X max (EtOH) 244 nm (ε nux 26 700), v inax (CHBr,) 3565, 3490 (OH), 1710 (C=0) , 994 (C-O), δ 15 (CDC1·,) käsittää 8,11 (s, 1H) ; 4,29 (t7, 1H) ; 3,41 (dl5, 1H) .
Esimerkki 6 23[E]-etoksi-imino-tekijä Ά
Vedetöntä natriumasetaattia (140 mg) liuotettuna 20 veteen (3 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 23-keto-teki-jää A (200 mg, esimerkki 23 GB-patenttijulkaisussa 2 176 182) ja etoksiamiinivetykloridia (126 mg) metanolissa (20 ml) . Kahden tunnin jälkeen 20 °C:ssa liuos laimennettiin eetterillä (40 ml) ja pestiin vedellä. Kuivattu orgaaninen 25 faasi haihdutettiin ja saatu valkea vaahto puhdistettiin kromatografiällä Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (90 ml). Pylvään eluutio heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (2:1) antoi otsikon yhdistettä värittömänä vaahtona (189 mg).
30 [α]ρ +125 (c 1,00, CHCl,) λ max (EtOH) 244 nro ( ε nux 28 200), v inax (CHBr,) 3540, 3480 (OH), 1705 (C=0) , 990 (C-O), δ (CDClj) käsittää 4,30 (t7, 1H) ; 4,10 (q7, 2H) ; 3,31 (dl5, 1H); 1,24 (t7, 3H).
li 25 90 549
Esimerkkien 7, 8 ja 9 yhdisteet valmistettiin samalla tavalla lähtöaineina 23-keto-tekijä A ja sopiva alk-oksiamiini.
Esimerkki 7
5 23[E]-allyyli-oksi-imiini-tekijä A
[a],21 +124° (c 1,17, CHCl,) λ™* (EtOH) 244 nm (ε 28 400), v 1)ux (CHBr3) 3550, 3490 (OH), 1708 (C=0) , 990 (c-O) , 5 (CDClj) käsittää 5,98 (m, 1H) ; 5,28 (dd 17,2, 1H) : 5,15 (dd 9,2, 1H); 4,5-4,7 (m, 2H); 4,29 (t7, 1H); 3,36 10 (dl4, 1H) valmistettiin allyylioksiamiinihydrokloridista.
Esimerkki 8
23[E]-isopropyylioksi-imino-tekijä A
[a],2,1 +116° (c 0,97, CHC1,) λ ,„;ix (EtOH) 244 nm ( ε 1II11X 25 000), vllliix (CHBr,) 3550, 3490 (OH), 1708 (0=0), 15 992 (c-O), δ (CDC1,) käsittää 4,2 - 4,4 (m, 2H); 3,30 (dl4, 1H) ; 1,21 (d7, 3H) ; 1,20 (d7, 3H) valmistettiin isopropyy-lioksiamiinihydrokloridistä.
Esimerkki 9
23[E]-butoksi-imino-tekijä A
20 [ a ] jy +115° (c 1,10, CHClj) λ max (EtOH) 244 nm ( ε max 31 800), V lllax (CHBr,) 3540, 3460 (OH), 1708 (C=0) , 992 (C-0), δ (CDClj) käsittää 4,28 (t6, 1H) ; 4,03 (m, 2H) ; 3,96 (d6, 1H); 3,31 (dl4, 1H); 0,9 - 1,1 (m, 15H) valmistettiin n-butoksiamiinihydrokloridista.
25 Esimerkki 10 23[E]-metoksi-imino-tekijä A,5-asetaatti (i) Lisättiin sekoittaen 3 M metyylimagnesiumjodi-diliuosta eetterissä (0,16 ml) esimerkin 3 tuotteen (120 mg) liuokseen kuivassa heksametyylifosforitriamidissa (5 30 ml) typpiatmosfäärissä. Lisättiin jodimetaania (0,09 ml) ja tunnin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla (30 ml) ja pestiin peräkkäin 2 N kloorivetyhapolla ja vedellä. Kuivattu orgaaninen taasi haihdutettiin ja keltainen kumimainen jäännös puhdistettiin kromatogra1 ia I I a 26 90549
Merck Kieselqel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (80 ml) .
Pylväs eluoitiin heksaani/etyyliasetaattiseoksella (2:1) ja saatiin otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona.
[a]o + 123 ° (c 1,25, CHCl,) λ iim (EtOH) 245 nm ( εηι;ιχ 30 300) 5 NMR oli kuten yllä esimerkissä 2.
(ii) Esimerkin 3 tuotetta (0,082 g) liuotettiin dietyylieetteriin (10 ml), joka sisälsi hopeaoksidia (0,4 g) , joka oli juuri valmistettu hopeanitraatista ja 2 M natriumhydroksidin vesiliuoksesta. Seosta sekoitettiin 10 huoneen lämmössä kaksi tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuot-teena keltainen kumimainen jäännös. Tämä jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (Merck 5717) eluoimalla dikloorimetaani/asetoniseoksella 15 (25:1). Päävyöhyke uutettiin asetonilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta (0,059 g). NMR on esitetty yllä esimerkissä 2.
Esimerkki 11 23[E]-metoksi-imino-tekijän A 5-metyylikarbamaatti 20 Metyyli-isosyanaattia (0,13 ml, 125 mg) ja trietyy- liamiinia (2 tippaa) lisättiin 23(E]-metoksi-iminotekijää A (350 mg) sisältävään kuivaan dimetyyliformamidiin (0,75 ml). Pullo suljettiin ja kuumennettiin 5,5 tuntia 80 °C:ssa sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin veteen 25 (50 ml) ja saatu seos suodatettiin piimään läpi. Suodos- kakku pestiin vedellä (150 ml) ja uutettiin tämän jälkeen dikloorimetaanilla (75 ml) . Uute kuivattiin (MgS04) ja vä-kevöitiin, jolloin saatiin keltainen vaahto, joka puhdistettiin keskipainekromatograf iällä silikapylväässä (125 g, 30 Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh). Eluoitiin heksaani/-etyyliasetaattiseoksella (1:1) ja saatiin otsikon tuotetta valkoisena vaahtona (206 mg).
[a],2,1 +99 (c 0,55, CH.Cl,) A 111JV (EtOH) 244,4 nm ( ε m» 28 710), vmax (CHBr,) 3530 (OH), 3455 (NH) , 1720 (es- 27 90 549 teri) , 1720 + 1510 (karbamaatti) ja 993 cm'1 (C-O) , <S (CDC1·,) käsittää 1,78 (s, 3H) ; 2,86 (d, 5 Hz, 3H) ,* 3,29 (d, 14 Hz, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,80 (q, 5 Hz, 1H) ja 5,50 (m, 2H).
5 Esimerkki 12 2 3[E]-metoksi-imino-tekijä A,5-metyylikarbonaatti
Liuokseen, jossa oli 23[E]-metoksi-imino-tekijää A (150 mg), dikloorimetaania (15 ml) ja pyridiiniä (0,3 ml), lisättiin 0 °C:ssa sekoittaen metyyliklooriformaattia 10 (0,7 ml 1,0 M liuos dikloorimetaanissa) . Reaktioseos jä tettiin 0-3 °C:seen 20 minuutiksi sekoittaen, minkä jälkeen se lisättiin dikloorimetaaniin (70 ml) ja pestiin 2 N kloorivetyhapolla (50 ml) ja vedellä (50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04) ja liuotin poistettiin, jolloin 15 saatiin vaahto, joka puhdistettiin keskipainekromatogra-fialla silikapylväässä (40 g, Merck Kieselgel 60, 230 400 mesh). Eluoitiin dikloorimetaani/etyyliasetaattiseoksella (30:1), jolloin saatiin otsikon tuotetta valkoisena vaahtona (127 mg).
20 [ a ] u +145° (c 0,41, CH2Cl·,) , λ (EtOH) 244,4 nm ( ε I1U1X 32 210), v lllax (CHBr,) 3460 + 3540 (OH) 1742 (karbonaatti) , 1710 (esteri) ja 992 cm'1 (C-O) , 5 (CDC13) käsittää 1,82 (s, 3H); 3,29 (d, 14 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H) ; 3,29 (d, 14 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 5,2 - 5,4 25 (m, 3H); 5,56 (s, 1H).
Esimerkki 13 23[E]-metoksi-imino-tekijä D,5-asetaatti 23-keto-tekijä D,5-asetaattia (251 mg, esimerkki 119 GB-patenttijulkaisussa 2 176 182), natriumasetaattia 30 (250 mg) ja metoksiamiinivetykloridia (250 mg) sisältävää metanoliliuosta (40 ml) pidettiin 20 °C:ssa 24 tuntia, vä-kevöitiin noin 10 mlrksi, laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja pestiin peräkkäin 0,5 N kloorivetyhapolla ja vedellä. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin, jolloin 28 90 549 saatiin keltainen vaahto, joka puhdistettiin kromatogra-fialla Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (120 ml). Pylvään eluutio heksaanilla antoi otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena vaahtona (144 mg); 5 λ BBX (EtOH) 244 nm (ε 26 400), v max (CHBr3) (cm1) 3500 (OH), 1732 (OAc) , 1710 (C=0) , δ (CDC13) käsittää 5,54 (m, 2H) ; 4,92 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,30 (dl4, 1H); 2,17 (s, 3H) ; 1,91 (dl4, 1H); 1,76 (s, 3H) ; 1,63 (s, 3H) ; 1,51 (s, 3H) ; 1,01 (t7, 3H) ; 0,99 (d6, 3H) ; 0,92 (d6, 3H) .
10 Esimerkki 14
23[E]-metoksi-imino-tekijä D
Esimerkin 13 tuotetta (140 mg) ja 1 N natrium-hydroksidia (0,6 ml) sisältävää metanoli1iuosta (8 ml) sekoitettiin jäähauteella 1,5 tuntia. Liuos laimennettiin 15 etyylisetaatilla (30 ml) ja pestiin peräkkäin IN kloori-vetyhapolla ja vedellä. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen vaahto, joka puhdistettiin kromatografiällä Merck Kieselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (50 ml). Pylvään eluutio heksaani/etyyli-20 asetaattiseoksella (2:1) antoi otsikon yhdistettä valkeana vaahtona (105 mg).
[a],2/ +96° (c 1,38, CHCl,) , λ ,1UX (EtOH) 244 nm ( s 26 700), v lllllx (CHBr,) (cm1) 3550, 3500 (OH), 1710 (C=0) , <5 (CHC13) käsittää 4,93 (m, 1H) ; 4,30 (t6, 1H) ; 3,95 (d6, 25 1H); 3,84 (S, 3H); 3,30 (dl4, 1H); 3,27 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 1,01 (t7, 3H); 1,00 (d6, 3H); 0,92 (d6, 3H)
Esimerkki 15
23[E]-metoksi-imino-tekijä B
30 23-keto-tekijää B (1 g, esimerkki 19 GB-patentti- julkaisussa 2 176 182), natriumasetaattia (400 mg) ja me-toksiamiinivetykloridia (400 mg) sisältävää liuosta sekoitettiin 20 °C:ssa 20 tuntia, väkevöitiin noin 10 ml:ksi, laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä. Orgaa- 29 90 549 ninen faasi pestiin peräkkäin 0,5 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattu orgaaninen faasi haihdutettiin ja raa-katuote puhdistettiin kromatografialla Merck Kiselgel 60, 230 - 400 mesh -pylväässä (200 ml). Pylvään eluutio etyy-5 liasetaatti/dikloorimetaaniseoksella (1:9) antoi otsikon yhdistettä valkoisena vaahtona (500 mg).
[a] o +120° (c, 1,09, CHClj) , λ 1111IX (EtOH) 244 nm (e 30 100), v nux (CHBr,) (cm1) 3540, 3460 (OH), 1708 (C=0) , δ (CDC1,) käsittää 5,46 (q6, 1H) ; 4,03 (d5, 1H) ; 3,97 (d5, 10 1H); 3,82 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,29 (dl4, 1H); 1,82 (s, 3H); 1,68 (d6, 3H); 1,00 (d6, 3H); 0,92 (d6, 3H) .
Esimerkki 16
23[E]-metoksi-imino-tekijä C
15 Vedetöntä natriumasetaattia (0,54 g) ja metoksi- amiinivetykloridia (0,58 g) lisättiin 23-keto-tekijää C (1,97 g, esimerkki 12 GB-patenttijulkaisussa 2 176 182) ja vettä (5 ml) sisältävään metanoliliuokseen (30 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämmössä. Lisät-20 tiin etyyliasetaattia (30 ml) ja 0,5 M kloorivetyhappoa (30 ml) ja vesifaasia uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (15 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin peräkkäin 0,5 M kloorivetyhapolla, 5-%:isella kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella ja 10-%:isella kyllästetyllä nat-25 riumkloridiliuoksella, minkä jälkeen liuos väkevöitiin va-kuumissa keltaiseksi vaahdoksi, joka puhdistettiin kroma-tografialla Merck 9385 -silikageelillä, jolloin pylväs aluksi kehitettiin dikloorimetaanilla ja sen jälkeen elu-oitiin dikloorimetaanilla, joka sisälsi pienen määrän 30 etyyliasetaattia (enintään 10 %), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (1,0 g).
[a],j‘ +64 (c 1,00, CH,0H) , 'H NMR (CDCl,) käsittää seuraavat signaalit 4,95 (m, 1H); 4,29 (t, 1H, 7 Hz); 3,96 (d, 1H, 7 Hz); 3,85 (s, 3H, = NOCH,) ; 3,66 (d, 1H, 10 Hz); 1,51 30 90549 (s, 3H) ; 1,42 (t, 1H, 12 Hz) ; IR (CHBr3) 3620 - 3340 cm'1 (-OH), 1711 cm1 (C=0).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi seuraavina formulaatioina, joissa ilmaisulla "ak-5 tiivinen aineosa" tarkoitetaan keksinnön mukaista yhdistettä .
Emulgoitava tiiviste
Aktiivinen aineosa 50 g
Anioninen emulgaattori 40 g 10 (esim. fenyylisulfonaatti CALX)
Ei-ioninen emulgaattori 60 g (esim. Synperonic NP13*)
Aromaattinen liuotin adl litra (esim. Solvesso 100) 15 *ICI:n tuotenimi
Yhdistetään kaikki aineosat, sekoitetaan kunnes saadaan liuos.
Rakeet (a) Aktiivinen aineosa 50 g 20 Puupihka 40 g
Kipsirakeet (20 - 60 mesh) ad 1 kg (esim. Agsorb 100A) (b) Aktiivinen aineosa 50 g
Synperonic NP13’ 40 g 25 Kipsirakeet (20 - 60 mesh) ad 1 kg *ICI:n tuotenimi
Liuotetaan kaikki aineosat haihtuvaan liuottimeen, esim. metyleenikloridiin, lisätään rakeisiin pyörivässä sekoittimessa. Kuivataan liuottimen poistamiseksi.
i
Claims (4)
1. Makrolidiyhdiste, jolla on kaava 5 2 NOR CH, H I 3 : Vs H γ *"Γ To^n^ch3 10 CH '"'K " I ™3 lv ]\ ^„1 (I) H II I H N °V/0 Jl OH L>H 15. f» *j| o_k H | 3 OR jossa
20 R1 on metyyli, etyyli tai isopropyyli; R2 on vety, alempi alkyyli tai allyyli ja ryhmä =N0R2 on E-kon£iguraatiossa; ja OR3 on hydroksyyliryhmä tai ryhmä -OR4, -OCOR4 tai -0C02R4, joissa R4 on alempi alkyyli, tai ryhmä -OCONR8R9, 25 jossa R8 ja R9 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alempi alkyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen makrolidiyhdiste, tunnettu siitä, että R1 on isopropyyli, R2 on metyyli ja OR3 on hydroksyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen makrolidiyhdis- teen käyttö tuholaisten torjumiseksi maataloudessa, puutarhaviljelyssä tai metsänhoidossa tai kaupoissa, rakennuksissa tai muissa yleisissä paikoissa tai tuholaisten elinympäristöissä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen käyttö, tun nettu siitä, että tuholaiset ovat hyönteisiä, punkkeja tai sukkulamatoja. 32 90 5 49
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868613790A GB8613790D0 (en) | 1986-06-06 | 1986-06-06 | Chemical compounds |
| GB8613790 | 1986-06-06 | ||
| GB868625854A GB8625854D0 (en) | 1986-10-29 | 1986-10-29 | Chemical process |
| GB8625854 | 1986-10-29 | ||
| GB878708423A GB8708423D0 (en) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Chemical compounds |
| GB8708423 | 1987-04-08 | ||
| FI872517A FI90663C (fi) | 1986-06-06 | 1987-06-04 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten makrolidiyhdisteiden valmistamiseksi |
| FI872517 | 1987-06-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI923445A0 FI923445A0 (fi) | 1992-07-30 |
| FI923445A FI923445A (fi) | 1992-07-30 |
| FI90549B true FI90549B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90549C FI90549C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=27263057
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872517A FI90663C (fi) | 1986-06-06 | 1987-06-04 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten makrolidiyhdisteiden valmistamiseksi |
| FI923445A FI90549C (fi) | 1986-06-06 | 1992-07-30 | Makrolidiyhdisteitä ja niiden käyttö tuholaisten torjuntaan |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872517A FI90663C (fi) | 1986-06-06 | 1987-06-04 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten makrolidiyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4900753A (fi) |
| JP (1) | JP2648147B2 (fi) |
| KR (1) | KR950010077B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023858C (fi) |
| AR (1) | AR244691A1 (fi) |
| AT (1) | AT398571B (fi) |
| AU (1) | AU609399B2 (fi) |
| BE (1) | BE1000201A4 (fi) |
| BR (1) | BR8702866A (fi) |
| CA (1) | CA1296329C (fi) |
| CH (1) | CH677670A5 (fi) |
| DE (3) | DE3718926C2 (fi) |
| DK (1) | DK166498B1 (fi) |
| EG (1) | EG18752A (fi) |
| ES (1) | ES2006479A6 (fi) |
| FI (2) | FI90663C (fi) |
| FR (1) | FR2599742B1 (fi) |
| GB (1) | GB2192630B (fi) |
| GE (1) | GEP19981388B (fi) |
| GR (1) | GR870891B (fi) |
| HU (1) | HU199847B (fi) |
| IE (1) | IE60411B1 (fi) |
| IL (1) | IL82776A (fi) |
| IT (1) | IT1206015B (fi) |
| LU (2) | LU86908A1 (fi) |
| LV (2) | LV10280A (fi) |
| NL (2) | NL193376C (fi) |
| NZ (1) | NZ220587A (fi) |
| OA (1) | OA08606A (fi) |
| PH (1) | PH23948A (fi) |
| PL (3) | PL153036B1 (fi) |
| PT (1) | PT85018B (fi) |
| SE (1) | SE503399C2 (fi) |
| TR (1) | TR28970A (fi) |
| UA (1) | UA45300C2 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0260537A1 (en) * | 1986-09-12 | 1988-03-23 | American Cyanamid Company | 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds |
| US4886828A (en) * | 1986-09-12 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds |
| ATE109783T1 (de) * | 1986-09-12 | 1994-08-15 | American Cyanamid Co | 23-oxo(keto) und 23-imino-derivate von ll-f28249- verbindungen. |
| GB8721377D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8811036D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8813150D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | American Cyanamid Co | Chemical compounds |
| GB8905605D0 (en) * | 1989-03-11 | 1989-04-26 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
| US4988824A (en) * | 1989-09-11 | 1991-01-29 | Maulding Donald R | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds |
| DE69130327D1 (de) * | 1990-12-07 | 1998-11-12 | Univ Temple | Stabilisierte, insektizide, nematode-enthaltende mittel |
| JP2855181B2 (ja) | 1993-12-10 | 1999-02-10 | 敏雄 鈴木 | 松類の枯損防止用組成物及び防止方法 |
| DK1197215T3 (da) | 2000-10-10 | 2006-07-10 | Wyeth Corp | Anthelmintiske sammensætninger |
| US7348417B2 (en) | 2003-08-07 | 2008-03-25 | Wyeth | Method of purifying moxidectin through crystallization |
| US20090214676A1 (en) * | 2005-04-30 | 2009-08-27 | Tissuetech, Inc. | Method for treating ocular demodex |
| JP4939025B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2012-05-23 | 三菱電線工業株式会社 | 電熱ヒータ付きハンドル用グリップ部材 |
| EP1849363A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-10-31 | Cheminova A/S | Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin |
| US8128968B2 (en) * | 2007-08-29 | 2012-03-06 | Tissuetech, Inc. | Compositions and methods for treating Demodex infestations |
| ES2659159T3 (es) | 2011-12-02 | 2018-03-14 | Merial, Inc. | Formulaciones de moxidectina inyectable de acción prolongada y nuevas formas cristalinas de moxidectina |
| FR2995605B1 (fr) * | 2012-09-18 | 2014-09-19 | Sanofi Sa | Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique. |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH15982A (en) * | 1977-10-03 | 1983-05-18 | Merck & Co Inc | Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof |
| US4289760A (en) * | 1980-05-02 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | 23-Keto derivatives of C-076 compounds |
| US4423209A (en) * | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
| JPS59108785A (ja) * | 1982-11-25 | 1984-06-23 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体 |
| JPS60126289A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-07-05 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシン類の５−カ−ボネ−ト誘導体 |
| DK165119C (da) * | 1984-06-05 | 1993-03-01 | American Cyanamid Co | Antibiotiske forbindelser betegnet ll-f28249alfa, beta, gamma, delta, epsilon, zeta, eta, theta, iota, kappa, my og ny og pharmaceutisk or pharmakologisk acceptable salte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling |
| US4579864A (en) * | 1984-06-11 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives |
| CS268803B2 (en) * | 1984-09-14 | 1990-04-11 | Glaxo Group Ltd | Pesticide |
| ES8802229A1 (es) * | 1985-04-30 | 1988-04-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos. |
| ATE109783T1 (de) * | 1986-09-12 | 1994-08-15 | American Cyanamid Co | 23-oxo(keto) und 23-imino-derivate von ll-f28249- verbindungen. |
-
1987
- 1987-05-26 CA CA000537979A patent/CA1296329C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-02 OA OA59131A patent/OA08606A/xx unknown
- 1987-06-04 DK DK290287A patent/DK166498B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-04 EG EG32487A patent/EG18752A/xx active
- 1987-06-04 ES ES8701645A patent/ES2006479A6/es not_active Expired
- 1987-06-04 FI FI872517A patent/FI90663C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 TR TR00392/87A patent/TR28970A/xx unknown
- 1987-06-05 JP JP62140139A patent/JP2648147B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 FR FR878707915A patent/FR2599742B1/fr not_active Expired
- 1987-06-05 DE DE3718926A patent/DE3718926C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 IE IE149687A patent/IE60411B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 NL NL8701322A patent/NL193376C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 PL PL1987283187A patent/PL153036B1/pl unknown
- 1987-06-05 AR AR87307796A patent/AR244691A1/es active
- 1987-06-05 DE DE1998175029 patent/DE19875029I2/de active Active
- 1987-06-05 PL PL1987266100A patent/PL153226B1/pl unknown
- 1987-06-05 GB GB8713239A patent/GB2192630B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 CH CH2150/87A patent/CH677670A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 IT IT8748023A patent/IT1206015B/it active
- 1987-06-05 PL PL1987282198A patent/PL155723B1/pl unknown
- 1987-06-05 KR KR1019870005694A patent/KR950010077B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 US US07/058,856 patent/US4900753A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 NZ NZ220587A patent/NZ220587A/xx unknown
- 1987-06-05 GR GR870891A patent/GR870891B/el unknown
- 1987-06-05 IL IL82776A patent/IL82776A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 LU LU86908A patent/LU86908A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-06-05 PH PH35347A patent/PH23948A/en unknown
- 1987-06-05 CN CN87104431A patent/CN1023858C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 BE BE8700626A patent/BE1000201A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 BR BR8702866A patent/BR8702866A/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 AU AU73873/87A patent/AU609399B2/en not_active Expired
- 1987-06-05 DE DE3745133A patent/DE3745133C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-05 HU HU872583A patent/HU199847B/hu unknown
- 1987-06-05 AT AT0143887A patent/AT398571B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-05 PT PT85018A patent/PT85018B/pt unknown
- 1987-06-05 SE SE8702361A patent/SE503399C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-30 FI FI923445A patent/FI90549C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LV920561A patent/LV10280A/xx unknown
-
1993
- 1993-08-25 GE GEAP19931498A patent/GEP19981388B/en unknown
- 1993-09-15 UA UA93003885A patent/UA45300C2/uk unknown
- 1993-11-15 LV LVP-93-1233A patent/LV10781B/lv unknown
-
1996
- 1996-07-17 LU LU88790C patent/LU88790I2/fr unknown
-
1999
- 1999-08-18 NL NL990026C patent/NL990026I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90549B (fi) | Makrolidiyhdisteitä ja niiden käyttö tuholaisten torjuntaan | |
| US5055596A (en) | Derivatives of avermectin and milbemycin | |
| US4978675A (en) | Macrolide antibiotics and their preparation | |
| GB2166436A (en) | Antibiotic compounds and their preparation | |
| DK168159B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og milbemyciner beslægtede forbindelser | |
| KR940010036B1 (ko) | 마크로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| JPH02218688A (ja) | マクロライド化合物 | |
| CA1317289C (en) | Microbicides | |
| EP0393641A2 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| AU629569B2 (en) | Microbicides | |
| KR950010078B1 (ko) | 마크롤라이드 화합물 | |
| US5023348A (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
| AT399441B (de) | Schädlingsbekämpfungsmittel und verfahren zur bekämpfung von schädlingen | |
| JPH0398593A (ja) | 抗生物質５’―ｏ―スルファモイルツベルサイジンの製造法およびその用途 | |
| LT3676B (en) | Macrolide compounds | |
| US4933474A (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
| RU2099334C1 (ru) | Макролидные соединения, композиция, обладающая антибиотической активностью, ветеринарная композиция, инсектоакарицидонематоцидная композиция и способ уничтожения насекомых и/или клещей, нематод | |
| KR100235120B1 (ko) | 신규 아미노산 아미드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH0819131B2 (ja) | 新規物質ｐｆ１０１８物質ならびにその製造法及び殺中剤 | |
| LT3684B (en) | Macrolide antibiotics and process for preparing thereof | |
| PL153010B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych antybiotyków S541 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |