KR940010036B1 - 마크로사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
마크로사이클릭 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반식(I)의 마크로사이클릭 화합물(macrocyclic compound), 이의 제조방법 및 식물질병 방제를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 활성 성분으로서 본 화합물을 함유하는 살균 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 9, 10-위치에 2중결합이 존재하는 경우(화합물 Ia) 메틸이거나 R은 9, 10-위치에 단일결합이 존재하는 경우(화합물 Ib) 수소이다.
본 명세서에 있어서, 화합물(Ia)는 "소라펜 A(Soraphen A)"로, 화합물(Ib)는 "소라펜 B"로 지칭될 것이다. 일반식(I)의 화합물을 원칙적으로 이의 이성체 구조물 및 혼합물뿐만 아니라 화합물(Ia) 및 (Ib)의 혼합물도 또한 포함한다. 소라펜 A가 바람직하다.
이러한 부류의 화합물은 신규하며 이러한 구조에 대해서는 문헌에 전혀 기술되어 있지 않다.
일반식(I)의 화합물은 미생물학적 방법으로 소란쥼(폴리안쥼) 셀룰로줌[Sorangium(Ployangium)cellulosum) 균주 "So ce 26"[한국기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10532, 기탁일 : 1988년 2월 9일]을 배양시켜 수득한다. 이 균주는 특허절차상 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약의 규정에 따라 기탁 번호 NCIB 12 411하에, 영국 스코틀랜드 애버딘 토리 연구소, NCIB(The National Collection of Industrial and Marine Bacteria)에 1987년 3월 5일자로 기탁되었다. 소란쥼 셀룰로줌은 마약소박테리아(Myxobacteriales)목, 소란지니애(Sorangineae)아, 폴리안기아시애(Polyangiaceae)속에 속한다.
미생물 "So ce 26"[KFCC-10532]은 튀니지의 드제르바(Djerba)에서 수집된 염소 분뇨의 샘플로부터 1980년에 분리되었다. "So ce 26"[KFCC-10532]자체 또는 마찬가지로 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 이의 돌연변이체 또는 제조합체는 본 발명의 추가 목적을 구성한다. 소란쥼 "So ce 26"[KFCC-10532]은 통상적인 생물학적 방법, 예를 들면, 진탕 배양기 또는 발효기내에서 영양배지를 사용하여 배양시킬 수 있다. 발효온도는 통상 10 내지 35℃이고 약 30 내지 32℃가 바람직하며 pH는 6 내지 8의 범위이고, 바람직하게는 7.4이다. 상기 방법은 멸균 조건하에 호기성적으로 수행한다.
영양배지의 조성은 광범위하게 변화될 수 있다. 영양물이 본질적으로 동화되기 위해서는 탄소원 및 질소원 뿐만 아니라 P, S, Mg, K 및 Ca를 포함하는 무기 원소원이 존재해야만 한다.
발효 공정에 사용된 바람직한 탄소원들은 글루코스, 전분 및 셀룰로즈이다. 추가로, 글리세롤, 아세트산 및 그밖의 공급원도 사용될 수 있다. 적절한 질소원들은 NH4, NO3또는 펩톤들이다. 질소원으로서 사용된 유기화합물은 동시에 탄소원 및 발효용 에너지원으로 사용될 수 없다.
적절한 무기 염들은 원소의 Na, K, NH4, Mg 및 Ca 원소의 염화물, 질산염, 황산염, 탄산염 및 인산염이다. 또한 Fe, Cu, Mn, Zn, Co 및 그밖의 원소들도 미량원소로서 존재할 수 있다. 미생물 배양균은 진탕 배양기 또는 발효기에 0.1 내지 7%(v/v), 바람직하게는 0.5 내지 5%(v/v)의 양으로 첨가된다. 반응시간은 약 30℃에서 약 2 내지 7일이며, 드물게는 10일 이하이다. 대규모 뱃취를 위해서는 먼저 보다 작은 규모로 예비배양물을 발효시키는 것이 편리하다. "So ce 26"[KFCC-10532]를 고정형, 즉 알긴산염 상의 캐리어-고정된(carrier-fixed) 세포의 형태로도 사용할 수도 있다.
본 발명의 방법은 "So ce 26"[KFCC-10532] 균주 NCIB 12 411의 사용에 한정되지 않으며 일반식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있는, 어떠한 다른 천연, 돌연변이체 또는 재조합체 또는 실험실 조건하에서 인공적으로 생성된 것을 포함함은 명백히 이해될 것이다. 당해 분야의 숙력가들은 미생물의 돌연변이체 및 재조합체 제조방법을 쉽게 알 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 수정 배양 배지중에서 일반식(I)의 화합물을 생성시킬 수 있는 미생물 소란쥼(폴리안쥼) 셀룰로줌 "So ce 26"(NCIB 12 411) [KFCC-10532] 또는 이의 돌연변이체 또는 재조합체를 배양시켜 일반식(I)의 마크로사이클릭 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 좁은 의미로, 상기 방법은 흡착 수지의 존재 또는 부재하에 10 내지 35℃의 온도범위에서 동화가능한 탄소원 하나 이상 및 동화가능한 질소원 하나 뿐만 아니라 적합한 무기 염들을 함유하는 배양 배지중에서 미생물 소란쥼(폴리안쥼) 셀룰로줌 "So ce 26"(NCIB 12 411)[KFCC-10532]를 배양시킨 다음, 적합한 용매 상(phase)으로 배양 육즙 또는 분리된 흡착 수지를 추출한 후, 경우에 따라 이렇게 수득된 잔류물을 크로마트그라피 및/또는 재결정화에 의해 정제하는 단계를 포함한다.
[균주 배양 및 형태학적 기술]
균주 배양물을 VY/2-한천(새로운 중량에 의한 빵효모 0.5% ; CaCl20.1% ; 한천 1.5% ; pH 7.2)상에서 또는 ST21한천(KNO30.1% ; MgSO4, 7H2O 0.1% ; CaCl20.1% ; K2HPO40.1% ; MnSO37H2O의 0.01% ; FeCl30.02% ; 효모 추출액 0.002% ; 표준미량 원소용액 ; 한천 1%)을 덮은 여과지상에서 배양시킨다. 판들을 30℃에서 배양시킨다. 균주는 무기 염 한천을 덮은 여과지 상에서 또는 효모한천(VY/2한천)상에서 다수의 황색을 띤-오렌지색 내지 흑갈색 자실체가 있는 큰 군락을 형성한다. 자실체는 다소의 큰 더미로 단단히 뭉쳐져 있는 직경이 15 내지 20㎛인 작은 홀씨주머니로 이루어진다. 더미는 통상 직경이 50 내지 150㎛이다. 식물 간상체는 소란쥼의 전형적인 형태를 갖는다 : 상 대비 현미경하에 관찰된 바와 같이, 상당히 밀집되어 있으며 평균 길이가 3 내지 6㎛이고 두께가 약 1㎛이며 양 말단이 둥글 넓적한 어두운 원통형 막대 모양이다. 균주는 비교적 오랫동안 액체 배지중에서의 성장에 적응한후 균질의 세포 현탁액중에서 성장시킨다.
균주 "So ce 26"(NCIB 12 411)[KFCC-10532]의 생물학적 특성
글루코스 분해 : 양성
셀룰로즈 분해 : 양성
전분분해 : 양성
질소원으로서의 NH4: 양성
질소원으로서의 NO3: 양성
균주 "So ce 26"[KFCC-10532]은 많은 진균류(fungi)의 성장을 억제하는 화학적으로 밀접하게 관련된 두 화합물(Ia) 및 (Ib)를 생성시킨다. 이들 마크로사이클릭 화합물은 세포들 및 배양 상청액으로부터 분리시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 친유성 추출은 유기용매, 즉 메틸 에틸 케톤 또는 사이클로헥사논과 같은 케톤 ; 이소부탄올, 펜탄올 또는 헥산올과 같은 평균 쇄길이의 알콜 ; 아세트산의 C1-C6알킬 에스테르(에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등) ; 헥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소를 사용하여 수성 발효 육즙으로부터 수행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)을 사용하여 여과될 세포 케이크로부터 쉽게 추출할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 농축 및/또는 침전시켜 각각의 추출물로부터 분리할 수 있으며 분류 결정화 또는 다른 분리방법(예, 칼럼 크로마토그라피)으로 2성분 Ⅰa 및 Ⅰb로 분리시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 발효는 목적하는 생성물이 흡착되는 흡착 수지의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적절한 흡착 수지는, 특히 천연 유기 중합체 화합물이며, 바람직하게는 친유성 추출용으로 적합한 비이온성 소수성 흡착 수지이다. 일반식(I)의 화합물을 거의 정량적으로 흡착 수지에 결합된다. 이들 수지의 예로서는 반극성 아크릴레이트 수지, 비극성 폴리스티렌/디비닐벤젠 수지 및 바람직하게는 가교결합 폴리스티렌이 있다. 이들 수지는 발효 용적의 0.1 내지 5%(v/v)의 양, 바람직하게는 0.5 내지 2%(v/v)의 양으로 가한다. 활성탄 또한 적절하다.
일반식(I)의 화합물을 수득하기 위한 기술적으로 매우 유익한 변형 방법은 상기 지시된 조건하 및 편리하게는 여과 가능한 형태(그레인 또는그레뉼)인 폴리스티렌 수지(예, XAD-1180, 롬(Rohm) 및 하스(Haas)의 존재하에서의 "So ce 26"[KFCC-10532](NCIB 12 411)의 발효이다. 발효의 완성시에 수지를 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후, 메탄올 또는 에탄올로 처리한다. 알콜성 추출물을 증발시켜 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가한 후 결정화되는 화합물(Ia)(소라펜 A)를 여과하여 분리하고 여액으로부터 화합물(Ib)(소라펜 B)를 수득한 후 경우에 따라 크로마토그라피에 의해 정제한다.
본 발명은 순수 형태 또는 결정화된 형태로서의 일반식(I) 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반식(I) 화합물을 함유하며 식물 질병 방제를 위해 수득된 그대로 또는 추가로 제형된 형태로서 사용할 수 있는 발효로부터 생성되는 바이오매스(biomass), 조추출물 또는 흡착 수지에 관한 것이다. 바이오매스는 또한 분쇄되거나 압착된 고체(케이크)로서 사용되거나 시판될 수 있다.
놀랍게도, 일반식(I)의 화합물은 실제적 목적으로서, 식물병원체 미생물 특히 진균류에 대해 매우 유익한 살균 스펙트럼을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들은 매우 유익한 치료, 전신, 특히 예방 특성을 가지며 많은 재배된 식물 보호용으로 사용된다. 일반식(I)의 화합물은 유용한 식물의 상이한 수확물에서 식물 또는 식물의 일부분(열매, 꽃, 잎, 줄기, 괴경, 뿌리)상에 발생하는 해충을 억제하거나 파괴하는데 사용할 수 있으며, 동시에 늦게 성장하는 식물 일부분을 식물병원체 미생물들에 의한 공격으로부터 또한 보호한다.
살균제로서, 일반식(I)의 화합물은 하기 강(綱)에 속하는 식물 병원체 진균류에 대해 효과적이다 : 예를들면, 불완전 진균류(Fungi imperfecti)[예, 특히 보트리티스(Botrytis) 및 피리클라리아(Pyricularia), 헬민토스포리움(Helminthosporium), 푸자리움(Fusarium), 셉토리아(Septoria), 세르코스포라(Cercospora) 및 알테르나리아(Alternaria)] ; 담자균류(Basidiomycetes)[예, 리조코토니아(Rhizocotonia), 헤밀레이아(Hemileia), 퍽시니아(Puccinia)]들이다. 이들은 또한 낭자균류(Ascomycetes)[예, 벤튜리아(Venturia) 및 에리시프(Erysiphe) 및 포도스파에라(Podosphaera), 모닐리니아(Monilinia) 및 운시눌라(Uncinula)] 및 난균류(Oomycetes)[예, 피토프토라(Phytophthora), 플라스모파라(Plasmopara)]의 강에 대해 효과적이다. 일반식(I)의 화합물은 진균류 전염 및 토양에서 발생하는 식물 병원체 진균류에 대한 종자(열매, 괴경, 곡물) 및 식물 접지(接枝) 보호용 분의제로서도 사용할 수 있다.
본 발명은 활성성분으로서 특히 식물 보호 조성물로서 일반식(I)의 화합물을 함유하는 조성물 및 농업분야 또는 관련분야에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이들을 함유하는 신규 조성물을 식물에 살포함을 특징으로 하는 식물 처리방법에 관한 것이다.
본 발명의 범위내에서 보호되는 목적 농작물은 하기 식물의 종을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 곡물(밀, 보리, 호밀, 귀리, 쌀, 옥수수, 사탕수수 및 관련된 종), 비트(사탕비트 및 사료비트), 사과, 드루프(drupe) 및 연과(사과, 서양배, 건포도, 복숭아, 아몬드, 체리, 딸기, 나무딸기 및 흑딸기), 콩과식물(통, 편두, 완두, 대두), 오일식물(평지, 겨자, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코낫, 피마자, 코코아, 콩, 땅콩), 오이식물(오이, 매로우, 멜론), 섬유식물(면, 아마, 대마, 황마), 감귤류 열매(오렌지, 레몬, 포도, 만다린), 야채류(시금치, 상치, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 고추), 월계수류(아보카도, 육계, 장뇌) 또는 담배, 견과, 커피, 파인애플, 사탕수수, 차, 페퍼, 포도나무, 호프, 바나나와 같은 식물 및 천연고무 식물 및 오나멘탈(ornamentals)(국화과 식물).
일반식(I)의 화합물은 통상적으로 조성물 형태로 살포되며 처리될 농작지 또는 식물에 추가의 화합물과 함께 동시에 또는 연속적으로 살포할 수 있다. 이들 화합물은 비료 또는 미량영양소 공여체 또는 식물성장에 영향을 미치는 다른 제제일 수 있다. 이들은 또한 선택성 제초제, 살충제, 살진균제, 산균제, 살선충제, 연체동물 박멸제 또는 이들 몇몇 제제의 혼합물일 수 있으며, 경우에 따라 제형 기술분야에 통상 사용되는 담체, 계면활성제 또는 살포 촉진 보조제와 함께 사용할 수 있다.
적절한 담체 및 보조제는 교체 또는 액체일 수 있으며 제형기술에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 천연 또는 재생 미네랄 물질, 용매, 분산재, 습윤제, 점착부여재, 증점제, 결합제또는 비료일 수 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 언급된 화합물 하나 이상을 함유하는 농화학 조성물을 살포하는 바람직한 방법은 엽면 살포이다. 살포수 및 살포비율은 상응하는 병원균에 의한 감염 위험에 따라 달라진다. 그러나, 일반식(I)의 화합물은 또한 식물의 경작지를 액체 제형으로 함침시키거나, 화합물을 토양에 고체 형태(예, 과립형태)로 살포시켜 토양을 거쳐 뿌리를 통하여 식물에 침투하게 할 수 있다(토양 살포). 이 과립 제형 또는 상응하는 분말은 또한 발효기로부터 건조시킨 바이오매스 또는 발효 육즙으로부터 체질한 흡착 수지일수 있으며 일반식(I)의 화합물을 함유할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 종자를 일반식(I)의 화합물을 함유하는 액체제형으로 함침시키거나 고체 제제로 종자를 살포(피복)할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 변형되지 않은 형태로 바람직하게는 제형화의 분야에 통상 사용되는 보조제와 함께 사용되므로 유화가능한 농축물, 피복가능한 호상제, 직접 분무가능하거나 희석가능한 액제, 희석 유제, 습윤성 산제, 용해성 산제, 분제, 입제 및 중합물질로 봉입된 캡슐제 분야에 공지된 방법으로 제형된다. 조성물의 성질에서와 같이, 스프레잉(spraying), 아토미싱(atomising), 더스팅(dusting), 스캐터링(scattering), 코팅(coating) 또는 포어링(pouring)과 같은 살포방법은 의도한 목적 및 우세한 환경에 따라 선택된다. 유익한 살포 비율은 통상 활성성분(a.i.) 10g 내지 2㎏/ha이며, 바람직하게는 활성성분 50g 내지 500g/ha이다.
제형, 즉, 일반식(I)의 화합물(활성 성분) 및 경우에 따라 적합한 고체 또는 액체 보조제를 함유하는 조성물은 공지의 방법으로 제조된다.
적합한 용매에는 방향족 및 지방족 탄화수소(예 : 크실렌 혼합물, 사이클로헥산 또는 파라핀)알콜, 글리콜 및 이들의 에테르 및 에스테르(예 : 에탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 및 아세테이트), 케톤(예 : 사이클로헥사논), 강극성 용매(예 : N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸 포름아미드), 식물성 오일 또는 에폭시화된 식물성 오일(예 : 에폭시화된 코코낫 오일, 해바라기 오일 또는 대두 오일) 또는 물이 있다.
분제 및 분산성 산제용으로 사용된 고체 담체는 방해석 활석, 고령토, 몬트모릴로나이트(montmorillonite) 또는 애터펄자이트(attapulgite)와 같은 통상적 천연 광물 충전제들이다. 물리적 특성을 개선하기 위하여서는 고분산 규산 또는 고분산 흡수 중합체를 첨가할 수 있다. 적합한 과립 흡착 담체들은 다공성 형태, 예를들면 경석, 부서진 벽돌, 세피올라이트(sepiolite) 또는 벤토나이트(bentonite)이며, 적합한 비흡수성 담체들은 방해석 또는 모래와 같은 물질이다. 추가로, 다수의 무기 또는 유기성의 예비과립화된 물질(예를 들면, 특히 돌로마이트 또는 분쇄된 식물 찌꺼기)을 사용할 수 있다.
제형될 일반식(I)의 화합물의 성질에 따라, 적합한 계면-활성 화합물은 우수한 유화, 분산 및 습윤 특성을 지니는 비-이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 계면활성제이다. 용어 "계면활성제"는 또한 계면활성제의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
적합한 음이온성 계면활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 계면활성 화합물일 수 있다.
그러나, 더욱 빈번하게는 소위 합성 계면활성제 특히 지방 술폰산염, 지방황산염, 술폰화 벤즈이미다졸 유도체 또는 알킬술폰산염이 사용된다.
비이온성 계면활성제들은 지방족 또는 사이클로 지방족 알콜의 폴리글리콜 에테르 유도체이거나 포화 또는 불포화 지방산 및 알킬페놀이며, 상기 유도체들은 글리콜 에테르그룹수가 3 내지 30이고(지방족) 탄화수소 잔기중 탄소수가 8 내지 20이며 알킬페놀의 알킬 잔기중 탄소수가 6 내지 18이다.
비이온성 계면활성제의 추가 예로는 노닐페놀폴리에톡시에탄올, 피마자유, 폴리글리콜 에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥사이드 부가물, 트리부틸페녹시 폴리에틸렌 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이 있다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르, 예를들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄트리올레에이트가 또한 적합한 비이온성 계면활성제이다.
제형화 기술에 통상 사용되는 추가의 계면활성제는 당해 분야의 숙련가들에 공지되었거나 관련된 문헌에 밝혀져 있는 것이다.
농화학 조성물은 통상 일반식(I)의 화합물 0.1 내지 95중량 %를 함유하고, 고체 또는 액체 보조제 99.9 내지 5중량 %를 함유하며, 계면활성제 0 내지 25중량 %를 함유한다.
시판 생성물은 바람직하게는 농축물로서 제형될 것이나, 최종 사용자는 통상적으로 희석 제제를 사용할 것이다.
조성물은 또한 안정화제, 소포제, 점성 조절제, 결합제, 점착부여제와 같은 보조제 및 비료 또는 특별한 효과를 수득하기 위한 그밖의 활성성분을 함유할 것이다.
본 발명은 하기 비한정적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
1. 예비실시예
[실시예 P1]
일반식(I) 화합물의 제조
70ℓ 발효기[스위스연방, 몬테이(Monthey) 소재의 Giovanoal사 제품]에 배지(펩톤 0.1% ; 클로코스 0.5% ; CaCl2·2H2O 0.05% ; MgSO4·7H2O 0.05% ; pH 7.4) 60ℓ를 채운다. 이 배지를 교반 플라스크(160rpm, 30℃)내에서 동일한 배지중에서 제조된 10ℓ의 예비배양물로 접종시킨다. 그후 발효를 32℃에서 500rpm의 교반속도로 시간당 0.5N㎥의 비율로 통기시키면서 수행한다. 발효는 약 7일간 행한다. 일반식(I)의 화합물은 대수기에서 정지 성장기에 걸쳐서 생성된다. 이는 부분적으로는 세포에서, 부분적으로는 배양상청액에서 풍부해진다.
그후 발효 육즙을 5×2ℓ의 에틸 아세테이트로 매번 5분 동안 추출시킨다. 합한 추출물을 물로 2회 세척하고 진공하에서 농축시킨다. 혼탁한 잔류 오일을 실리카겔(Lichroprep Si60, Merck, 25-40㎛. 용출제 : 디클로로메탄/아세톤, 구배 97/3 및 80/20)상에서 크로마토그라피시킨다.
화합물(Ia)(소라펜 A)를 함유하는 분획을 1회 더 농축시키고 실리카겔(Lichroprep Si60, Merck, 15-15㎛. 용출제 : 디클로로메탄/아세톤 97/3) 상에서 2번째 크로마토그라피시킨다. 생성된 소라펜 A를 디에틸에테르로부터 결정화시킨다. 수율 : 220㎎.
화합물(Ib)(소라펜 B)를 함유하는 분획을 1회 더 농축시키고 동일한 유형의 실리카겔(15-25㎛)상에서 용출제로서 디클로로메탄/아세톤(구배 : 90/10 내지 85/15)을 사용하여 크로마토그라피시킨다. 용출제로서 메탄올을 사용하는 세파덱스 LH-20(Pharmacia)와 같은 가교결합된 덱스트란 겔상에서 3번째 크로마토그라피하여 정제를 수행한다. 수율 : 100㎎.
[실시예 P2]
흡착 수지의 존재하에서의 일반식(I)의 화합물의 제조
흡착 수지 XAD-1180(롬 및 하스) 0.5%(v/v)를 첨가하여 300ℓ의 발효 용적으로 본 방법을 수행한다. 이 확장된 뱃지를 위한 공정 조건은 다른 점에서 실시예 P1 방법과 같다.
발효를 완결했을 때 중합체 담체를 체질하여 분리한 후, 유리 칼럼 내에서 세정하고, 3충전 용적의 물로 세척하고 2충전 용적의 메탄올로 용출시킨다. 용출물을 진공하에 농축시켜 건조시키고 잔사를 실리카겔(Lichroprep Si60 25-40㎛, Merck, 용출제 : 디클로로메탄/아세톤, 구배 97/3 내지 80/20이하)상에서 크로마토그라피시킨다.
a) 소라펜 A를 함유하는 분획을 농축시키고 실리카겔(Lichroprep Si60, 15-25㎛, Merck용출제 : 디클로로메탄/아세톤 97/3)상에서 크로마토그라피시킨다.
다른 방법으로는, 중합체 담체를 메탄올로 처리한 후 메탄올성 용액을 크로마토그라피 없이 조심스럽게 농축시킬 수 있으며, 그러면 디에틸에테르 첨가후 목적하는 소라펜 A가 결정화된다.
생성물을 디에틸에테르로부터 재결정화시킨다. 수율 : 소라펜 A lg
b) 소라펜 B를 함유하는 분획을 실리카겔(Lichroprep Si60, 15-25㎛, Merck ; 용출제구배 : 디클로로메탄/아세톤 90/10 내지 85/15)상에서 크로마토그라피시킨다. 용출제로서 메탄올을 사용하는 세파덱스 LH-20(팔마시아) 상에서의 크로마토그라피에 의해 정제를 수행한다. 수율 : 0.6g
소라펜 A(화합물 A)의 화화적 특성
실험식 : CH29H44O8·Mg : 520
디에틸 에테르로부터의 무색결정. 융점 101℃
[α]D25 = 131°(MeOH ; c=1)
UV(MeOH) λ최대(logε)=317sh(2.03) ; 267sh(2.47) ; 263(2.59) ; 257(2.68) ; 251sh(2.66) ; 245sh(2.66) ; 228sh(2.84) ; 215(3.72) ; 207(3.94)
IR(KBr) : 975, 992, 1021, 1045, 1071, 1102, 1152, 1187, 1230, 1255, 1272, 1380, 1451, 1708(sh), 1729, 2854(sh), 2923㎝-1.
MS FAB(음이온)=518(M-H)-
EI(70ev)=520
고분할 이론치 : 520,3036
계산치 : 520,3020
TLC(TLC 알루미늄 박(箔) 60F254, 머크사 ; 용출제 : 디클로로메탄/아세톤 90/10) R2=0.5(아니스알데히드/황산 시약으로 스프레이하고 120℃로 가열하여 검출)
HPLC(컬럼 : 4×250㎜뉴클레오실 100-7 C18마케레이나겔(Macherey Nagel)사 ; 유속 1.5㎖/분 ; 용출제 : 20분 선형구배로 메탄올/물 70/30 내지 100/0) Rt=11.8분.
소라펜 B(화합물 Ib)의 화학적 특성
실험식 : C28H44O8·Mg : 508
[α]D 25=-57°(MeOH ; c=1)
UV(MeOH) λ최대(logε)=263sh(2.98) ; 256sh(3.11) ; 247sh(3.36) ; 238sh(3.42) ; 215sh(3.77) ; 207(3.98)
IR(KBr) : 713, 973, 994, 1050(sh), 1071(sh), 1098, 1154, 1183, 1232(sh), 1274, 1378, 1459, 1723, 2933, 2952, 3377, 3413, 3451㎝-1
MS FAB(음이온)=5-7(M-H)-
TLD(TLC알루미늄 박 60F254, 머크사 ; 용출제 : 디클로로메탄/아세톤 90/10) Rf=0.5(아니스알데히드/황산 시약으로 스프레이하고 120℃로 가열하여 검출)
HPLC(컬럼 : 44×250㎜뉴클레오실 100-7C18, 마크레이 나겔 사 ; 유속 1.5㎖/분 ; 용출제 : 20분 선형구배로 메탄올/물 70/30 내지 100/0) Rt=9.0분.
두 화합물의 NMR데이타는 하기와 같다.
[표 1]
1H-NMR데이타(CDCl3: δ, ppm)
Figure kpo00002
1) : 다중피크 1.25-1.8ppm
2), 3) : 각 경우에 교환가능한 값
Figure kpo00003
1) : 2) : 3) 각 경우에 교환가능한 값
X-선 구조분석 및 상기 데이터를 기초로 하여 소라펜 A(화합물 Ⅰa) 및 소라펜 B(화합물 Ib)는 하기구조식(Ia') 및 (Ib')를 갖는 것으로 추정된다.
Figure kpo00004
본 발명은 또한 특히 화합물(Ia') 및 (Ib'), 이들의 제조 및 식물 살균제로서 이의 용도를 포함한다.
플레이트(plate) 확산시험에 있어서 화합물(Ia) 및 (Ib)의 활성 스펙트럼
화합물의 농도는 시험 박편당 1㎍이며 한천의 용적은 플레이트(9㎝ 지름의 유리접시들)당 10㎖이다. (Ia) 및 (Ib)에 대해 같은 값이 측정되었다.
Figure kpo00005
MIC(최소 억제농도)값 또는 화합물(Ia) 및 (Ib) 둘 모두에서 동일하다.
최소 억제농도
Figure kpo00006
칸디다의 억제는 24시간 동안 처리한 후일지라도 여전히 가역적이다. 네마토스포라 코릴리의 증식은 화합물(I)을 첨가한 지 90분 후에 끝난다. 이와 동시에 DNA 및 단백질 합성이 종료된다.
칸디다의 억제는 24시간 동안 처리한 후일지라도 여전히 가역적이다. 네마토스포라 코릴리의 증식은 화합물(I)를 첨가한지 (I)의 90분 후에 끝난다. 이와 동시에 DNA 및 단백질 합성이 종료된다.
[혈청 결함]
육우(Beef) 혈청은 화합물(I)의 효력에 영향을 미치지 않는다.
2. 일반식(I) 화합물에 대한 제형 실시예(%는 모두 중량을 기준으로 한다)
Figure kpo00007
어떤 필요한 농축물의 유제는 물로 희석시켜 이들 농축물로부터 생성할 수 있다.
Figure kpo00008
이들 액제는 미소적 형태로 살포하기에 적합하다.
Figure kpo00009
활성성분은 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 담체상에 분무한 후, 용매를 진공중에서 증발시켜 제거한다.
Figure kpo00010
즉시 사용 분제는 담체를 활성성분과 균질하게 혼합시켜 수득한다. 또한 3개의 담체를 첨가하여 이들 분제를 활성성분 0.001%를 함유하는 즉시 사용 분제로 분쇄할 수 있다.
일반식(I)의 고체 활성 성분에 대한 제조실시예(퍼센트는 모두 중량 %이다)
2.5습윤성 산제
일반식(I)의 화합물 25% 50% 75%
나트륨 리그노설포네이트 5% 5% -
나트륨 라우릴설페이트 3% - 5%
나트륨 디이소부틸나프탈렌설포네이트 - 6% 10%
옥틸페놀 폴리에틸렌글리콘 에테르 - 2% -
(산화에틸렌 7 내지 8몰)
고분산된 규산 5% 10% 10%
고령토 62% 27% -
활성성분을 보조제와 충분히 혼합하고 혼합물을 적절한 분쇄기(mil) 중에서 충분히 분쇄하여, 물과 희석되어 목적한 농도의 현탁액을 제공할 수 있는 습윤성 분말을 수득한다.
2.6 제피된 입제
일반식(I)의 화합물 3%
폴리에틸렌글리콜(몰중량 200) 3%
고령토 94%
미세하게 분쇄한 활성성분을 폴리에틸렌 글리콜로 적신 고령토에 혼합기 내에서 일정하게 피복시킨다. 무분진성의 제피된 입제를 이 방법으로 수득한다.
2.7 현탁 농축물
일반식(I)의 화합물 40%
에틸렌 글리콜 10%
노닐페놀 폴리에틸렌글리콘(산화에틸렌 15몰) 6%
나트륨 리그노설포네이트 10%
카복시메틸 셀룰로오즈 1%
37% 포름알데히드 수용액 0.2%
75% 수성 유제형태의 실리콘 오일 0.8%
물 32%
미세하게 분쇄한 활성성분을 보조제와 균질하게 혼합하고, 물로 희석시켜 어떤 목적한 농도의 현탁액을 수득할 수 있는 현탁 농축물을 수득한다.
2.8 바이오매스 농축물
발효로부터 생성되는 바이오매스를 건조시키고 분쇄한 후, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하여 80 : 20의 중량비로 혼합한다. 이 농축물을 물을 사용하여 모든 비율로 희석시켜 분무 현탁액을 수득한다.
3. 생물학적 실시예("시험 화합물" 및 "활성성분"은 모두 소라펜 A 및 소라펜 B 둘 모두를 의미하는 것으로 이해될 것이다)
[실시예 3.1]
밀 상의 퍽시니아 그라미니스에 대한 작용
a) 잔류-보호작용
밀 식물을 파종 6일후 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(활성성분 0.02%)로 처리한다. 24시간후 처리한 식물을 진균류의 하포자 현탁액으로 접종시킨다. 접종시킨 식물을 95 내지 100% 상대습도에서 48시간 동안 약 20℃에서 배양한후 약 22℃에서 온실에 방치한다. 접종 12일후 녹 농포 발육상태를 평가한다.
b) 전신 작용
밀 식물을 파종 5일후에 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(토양의 용적을 기준으로 하여 활성성분 0.002%)로 처리한다. 48시간후, 처리한 식물을 진균류의 하포자 현탁액으로 접종시킨다. 이어서, 식물을 상대습도 95 내지 100% 및 약 20℃에서 48시간동안 배양시킨 다음, 온실내에 22℃에서 방치한다. 접종시킨지 12일후에 녹 농포의 발육상태를 평가한다.
시험 화합물은 두 가지 시험에서 진균류 감염을 완전히 억제한다. 반면에, 비처리 접종된 대조용 식물상에서는 퍽시니아 감염율이 100%이다.
[실시예 3.2]
토마토 식물상의 피토프토라 해충에 대한 작용
a) 잔류 보호작용
3주동안 재배한 후, 토마토 식물에 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(활성성분 0.02%)을 분무한다. 24시간 후, 처리한 식물을 진균류의 포자낭 현탁액으로 접종시킨다. 식물을 상대습도 90 내지 100% 및 20℃에서 5일동안 배양한 후, 균류의 감염율을 평가한다.
b) 전신 작용
3주동안 재배한 후, 토마토 식물에 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(토양 부피를 기준으로 하여 활성 화합물 0.006%)을 살포한다. 분무 혼합물이 식물의 성장 부위에 접촉하지 않도록 주의한다. 48시간 후, 식물을 진균류의 포자낭 현탁액으로 접종시킨다. 식물을 상대습도 90 내지 100% 및 20℃에서 5일동안 배양한 후, 진균류의 감염율을 평가한다.
두가지 시험에서 모두 진균류 감염이 전혀 관찰되지 않는다.
[실시예 3.3]
포도나무상의 플라스모파라 비티콜라에 대한 작용
잔류 보호 작용
시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(활성성분 0.006%)을 잎이 4 내지 5개인 포도묘목에 분무한다. 24시간 후, 처리한 식물을 진균류의 포자낭 현탁액으로 접종시킨다. 상대습도 95 내지 100% 및 20℃에서 6일동안 배양한 후에 진균류의 감염율을 평가한다.
일반식(I)의 화합물로 처리한 식물은 감염이 없는 반면, 비처리되고 접종된 대조용 식물상의 진균류 감염율은 100%이다.
[실시예 3.4]
땅콩 식물상의 세르코스포라 아라키디콜라에 대한 작용
잔류 보호 작용
10 내지 15㎝ 크기의 땅콩식물에 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(활성성분 0.006%)을 분무한 다음 48시간 후에 진균류의 분생포자기 현탁액으로 접종시킨다. 접종된 식물을 약 21℃ 및 고습도에서 72시간 동안 배양시킨 다음, 전형적인 잎 반점이 발생할 때까지 온실속에 방치한다. 감염 12일 후, 반점의 수 및 크기를 기준으로 하여 살진균 활성을 평가한다.
일반식(I)의 화합물로 처리한 식물은 감염되지 않는다. 0.002%의 분무 농도로 살포한 후에 조차도, 소라펜 A(Soraphen A)로 처리된 식물은 평가시에 전혀 감염이 없는 반면, 비처리 접종된 대조용 식물상에서는 세르코스포라 감염율이 100%이다.
[실시예 3.5]
사과나무 가지상의 벤투리아 이나에큐알리스에 대한 작용
잔류 보호 작용
10 내지 20㎝ 길이의 새싹이 있는 사과나무의 접지에 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무혼합물(활성성분 0.02%)을 분무한다. 24시간 후에 식물을 진균류의 분생포자가 현탁액으로 접종시킨다. 이어서, 식물을 상대습도 90 내지 100%에서 5일동안 배양한 다음, 추가로 10일동안 온실중 20 내지 24℃에서 방치한다. 접종 15일후, 옴진드기(scab)의 감염율을 평가한다.
시험 화합물로 처리된 접지는 감염되지 않는다.
[실시예 3.6]
사과상의 보트리티스 시네레아에 대한 작용
인위적으로 상처를 낸 사과를 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(활성성분 0.02%)을 상처부위에 떨어뜨려 처리한다. 처리한 과일을 진균류의 포자 현탁액으로 접종시킨 다음, 고습도 및 약 20℃에서 배양한다. 부패된 상처 부위의 수를 세고, 그로부터 활성 화합물의 살균활성을 추론하여 평가한다. 시험 화합물은 진균류 감염을 완전히 억제한다.
[실시예 3.7]
보리상의 에리시페 그라미니스에 대한 작용
a) 잔류 보호 작용
약 8㎝ 크기의 보리에 시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(활성성분 0.006%)을 분무한다. 3 내지 4시간 후에 처리된 식물에 진균류의 분생포자기를 뿌린다. 접종된 식물을 온실중 약 22℃에서 방치한다. 10일 후에 진균류 공격율을 평가한다.
b) 전신 작용
시험 화합물의 습윤성 분말 제제로부터 제조한 분무 혼합물(토양의 부피를 기준으로 하여 활성성분 0.002%)을 약 8㎝ 크기의 보리위에 쏟아붓는다. 분부 혼합물이 식물의 성장부위에 접촉하지 않도록 주의한다. 48시간후에 처리된 식물을 진균류의 분생포자기 현탁액으로 접종시킨다. 접종된 보리를 온실중 22℃에서 방치하고, 10일후에 감염율을 평가한다.
두 가지 시험 모두에서는 감염이 없는 반면, 대조용 식물은 완전리 감연된다.
[실시예 3.8]
리조크토니아 솔라니(벼상의 토양 진균류)에 대한 작용
보호 국부 토양 살포
시험 화합물의 제형으로부터 제조한 분무 혼합물(활성 성분 0.002%)을 식물의 성장부위를 오염시키지 않고서 12일 성장한 벼상에 살포한다. 처리된 식물을 접종시키기 위하여, 리조크토니아 솔라니의 균사체 및 공막의 현탁액을 토양의 표면에 살포한다. 조절된 환경실(chamber)내에서 27℃(낮) 및 23℃(밤) 및 상대습도 100%(습도 상자)에서 6일동안 배양한 후, 엽초, 잎 및 줄기에 대한 진균 공격율을 평가한다.
시험 화합물로 처리한 후에는 전혀 감염되지 않는다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 마크로사이클릭 화합물.
    Figure kpo00011
    상기식에서 R은 9, 10-위치에 2중결합이 존재하는 경우에는 메틸이고, 9, 10-위치에 단일결합이 존재하는 경우에는 수소이다.
  2. 실험식이 C29H44O8이며, 비선광도[α]D 25가 -131°(MeOH ; c=1)이고, 하기의 NMR스텍트럼 데이터를 갖는 마크로 사이클릭 화합물(Ia).
    Figure kpo00012
  3. 실험식이 C28H44O8이며, 비선광도[α]D 25가 -57°(MeOH ; c=1)이고, 하기의 NMR스텍트럼 데이터를 갖는 마크로사이클릭 화합물(Ib).
    Figure kpo00013
    1) : 다중 피크 1.25 내지 1.8ppm
    2) : 3) : 각 경우에 교환할 수 있는 값
    1) : 2) : 3) : 각 경우에 교환할 수 있는 값
  4. 적합한 담체와 함께, 활성성분으로서 제 1 항에서 청구된 일반식(I)의 화합물 하나 이상을 함유함을 특징으로 하는 식물질병 방제용 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 활성성분이, 일반식(I)의 화합물을 생산할 수 있는 미생물 소란쥼(폴리안쥼) 셀룰로줌[Sorangium(Polyangium) cellulosum]"So ce 26"(NCIB 12 411)[한국기탁기관 : 한국종균협회, 기탁번호 : KFCC-10532, 기탁일 : 1988년 2월 9일] 또는 이의 돌연변이체 또는 재조합체를 수성배지 중에서 배양시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 수득된 일반식(I)의 화합물을 함유하는 바이오매스(biomass)인 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서, 적합한 담체와 함께, 활성성분으로서 제 3 항에서 청구된 일반식(Ia)의 화합물을 함유하는 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서, 적합한 담체와 함께, 활성성분으로서 제 4 항에서 청구된 일반식(Ib)의 화합물을 함유하는 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서, 적합한 담체와 함께, 활성성분으로서 제 3 항에서 청구된 일반식(Ia)의 화합물 및 제 4 항에서 청구된 일반식(Ib)의 화합물을 함유하는 조성물.
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