JPS60142991A - ５−ジデヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明線５−ジテヒドロミルベマイシン５−オキシム誘
導体並びにそれを有効成分とする殺ダニ剤、殺虫剤及び
駆虫剤に関する。

ストレプトミセス属に属するＢ−４１−１４６菌株（工
業技術院微生物工業技術研究Ｐ＞？に微工研菌寄１４３
８号として寄託されている。）の培養物から、殺ダニ活
性、殺虫活性、駆虫活性等を有するミルベマイシンＡ５
．Ａ４およびＤＣ＆式（■）〕が単離されている（特開
昭５０−２９７４２号および特開昭５６−３２４８１号
公報）。

Ｈ 上記式中、　Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル
基を示し、それぞれミルベマイシンＡｓ、ミルベマイシ
ンＡ４およヒミルベマイシンＤと称されている。

本発明者等はミルベマイシンＡ５　、　Ａ４およびＤの
化学的手段による誘導体の合成について鋭意検討を行っ
た結果、すぐれた殺ダニ活性、殺虫活性、駆虫活性等を
有する化合物を見出して本発明を完成した。

本発明の新規化合物は、一般式（ｎ） 〔式中、　Ｒ１はメチル基、エチル基又はイソプロピル
基を示し、　Ｒ２は水素原子、Ｑ、　−Ｑ６アルキル基
、置換されていてもよいアラルキル基（該置換基はａ、
　−Ｃ６アルキル基、〕・ログン原子又はニトロ基Ｙ示
す。）又は式−０Ｈ２ＧＯＯＲ５（式中、　ＲＡは水素
原子又は０１−０６アルキル基を示す。）を有する基を
示す。〕を有する化合物並びにＲ２が水素原子である化
合物のエステル及び薬理上許容される塩である５−ジデ
ヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体で６７、。

Ｒ２及びＲ５のＣ１−Ｃ６アルキル基は直鎖又は分枝で
もよく、好適にはａ、　−Ｃ４アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル又は（８）−ブチル基をあけることができる。

Ｒ２の置換されていてもよいアラルキル基は好適には１
個以上のｃ、　−０６アルキル基、ノ・ロゲン原子又は
ニトロ基で置換されていてもよいベンジル基をあげるこ
とができる。置換基のＱ、−０６アルキル基は前述した
Ｒ２及びＲ５と同様の基を例示することができ、好適に
はメチル基である。置換基のハロゲン原子は弗素、塩素
、臭素又は沃素原子であり、好適には塩素原子又は臭素
原子である。さらに、置換されていてもよいアラルキル
基の具体例としては、ベンジル、ｍ−メチルベンジル、
ｐ−メチルベンジル、ｐ−クロロペンジル、ｐ−ブロモ
ベンジ＃又ｔｊ：ｐ　−二トロベンジル基をあげること
ができる。

また、上記化合物（ＩＩ）において、好適にはＲ２が水
素原子、Ｃ１−０６アルキル基、ベンジル基又はカルボ
キシメチル基である化合物で、１）、特に好適にはＲ２
が水素原子である化合物である。

Ｒ２が水素原子である化合物のエステルとしては、例え
ばカルボン酸エステル、カルバミン酸エステル、炭酸エ
ステル、スルホン酸エステル又はリン酸エステルをあげ
ることができるが、好適には次の一般式を有する化合物
である。

式中、　Ｒはメチル基、エチル基又はイングロビル基を
示し、Ｒ９は 式−ＱＣ）Ｒ’　［式中、Ｒ４はＣ１−０６アルキル基
、置換されていて憶よいアラルキル基（該置換基ＵＣ１
−０６アルキル基、〕１０ゲン原子又はニトロ基を示す
。）、置換されていてもよいフェニル基（該置換基は０
１−０６アルキル基、）１０ゲン原子、ニトロ基、カル
ボキシ基又はＣ２＋　Ｃ。

アルコキシカルボニル基を示す。）又は式　−（ＣＨ２
）。Ｌ！０ＯＲ５（式中、Ωは１乃至３の整数を示し、
Ｒ５は水素原子又はＯ，−０６アルキル基を示す。）を
示す。〕を有する基； 式−１ｊＯＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ６は水素原子又はＣ
＋−０６アルキル基を示し、Ｒ７は水素原子、Ｃ．　−
　Ｑ６アルキル基、アリール基又は式−ＯＨＥｔ８００
０Ｒ’　（式中、Ｒ８およびＲ９は同−又は異なって水
素原子又はＯ，−０６アルキル基を示す。）を示す。〕
を有する基；式−０００Ｒ１０［式中、Ｒ　１０はＯ，
　−　０６アルキル基、置換されていてもよいアラルキ
ル 換基はａ，　−　０６アルキル基、〕・ロゲン原子又は
ニトロ基を示す。）、アリール基又は保護されていても
よい糖アルコールからω−ヒドロキシ基を除去した基を
示す。〕を有する基；式−８０２Ｒ１１（式中、ＲＩ＋
はｃ’，　−　Ｃ６アルキル基又はアリール基を示す。

）を有する基；又は子亡 （式中、Ｙｌ　、　ｙ２及びＹ２′は同−又は異なって
酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１２及びＲ１２′は同
−受は異なって、Ｃ１−　Ｃ６アルキル基を示す。）を
有する基乞示す。

上述の化合物（Ｉｌａ）においてＲ４　、　Ｒ５　、　
Ｒ７。

Ｒ　、Ｒ　、Ｒ　、Ｒ　及びＲ１２′のｃ，　−　Ｃ６
アルキル基は直鎖又は分枝状でもよく、好適には、ａｌ
−Ｃ４アルキル基、例えはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル又は蹴−ブチル基で
ある。Ｒ６及びＲ１１のＯ，−０６アルキル基も上記と
同様であるが、好適にはメチル又紘エチル基である。

Ｒ及びＲの置換されていてもよいアラルキル基は前述の
Ｒ２で例示したものと同様である。

Ｒ４の置換されていてもよいフェニル基の置換基として
は、ａｌ−、ｃ６アルキル基、ハロケーン原子、ニトロ
基、カルボキシ基又は０２−　ａ、　アルコキシカルポ
ニル基をあげることかできる。さらにＲ４の好適な具体
例はフェニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−）’Ｊル
、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロ
ロフェニル、０−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル
、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ｏ−カル
ボキシフェニル、ｍ−カルボキシフェニル、ｐ−カルボ
キシフェニル、０−メトキシカルボニルフェニル、ｍ−
メ）キシカルボニルフェニル、ｐ−メトキシカルボニル
フェニル、０−エトキシカルボニルフェニル、Ｗ−エト
キシカルボニルフェニル又はｐ−エトキシカルボニルフ
ェニル基である。

Ｒ７、ＨｊＯ及びＲ＋１のアリール基は、好適にはフェ
ニル、）　ＩＪ　ｒｖ又１ｄ　２．４．６−　ト！Ｊ　
メチルフェニル基である。

Ｒ１０の保護されていてもよい糖アルコールからの一ヒ
ドロキシ基を除去した基において、循アルコールは、例
えはグリセロール、エリスリトール、スレイトール、ア
ンヒニトール、アナニトール、キシリトール、ソルビト
ール、マンニトール又はテユルシトールＺあげることが
でき、保賎基は糖化学の分野で通電使用されるものなら
特に限定されないが、例えば脂肪族アシル基（ホルミル
、アセチル等）、環状エーテル基（テトラヒドロ−２−
フラニル、テトラヒドロ−２−ピラニル等）、１−アル
コキシエチル基（１−メトキシエチル、１−エトキシエ
チル等）又はシリル基（トリメチルシリル、トリエチル
シリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル等）をあげること
ができ、さらに１，２−ジオール又は１゜３−ジオール
部分の保＠基はアルキレン、シクロアルキレン又はアリ
ールで置換されていてもよいアルキリテン基をおけるこ
とができ、例えはメチレン、エチレン、イソプロピリデ
ン、ベンジリチン又はシクロヘキシリチン基である。

好適にはＨ２ｉがＣ２−ａ７アルカノイル基、Ｃ２−Ｃ
７アルキルカルバモイル＆　ｓ　Ｃ＋　−０６アルコキ
シカルポニルメチルカルバモイルｕ、　（３２−Ｕｙア
ルコキシカルボニル基、２，２−ジメチル−１゜３−ジ
オキソラン−４−イルメトキシカルボニル４、Ｃ，１−
０６アルカンスルホニル溌、アレンスルホニノに基、ジ
（、Ｃ＋−Ｏｂアルコキシ）ホスフィニル基又は（Ｃ＋
’６アルコキシ）　−（Ｃ＋−０６アルキルチオ）ホス
フィニル基である化合物であシ、特に好適にはＲ５がＣ
！２−　ｃ、アルカノイル＆、０２−０７　フルキルカ
ルバモイル＆、Ｃ２−０７アルコキシカルポニル基又は
２．２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメ
トキシカルボニル基である化合物である。

また、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉ）は、各種の塩
基を用いて薬理上許容される塩となすことができ、例え
は、アルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム、カリウム
塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム、バリウム塩
等）、他の金属塩（マグネシウム、アルミニウム塩等）
又は有機アミン塩（特に、トリエチルアミン、トリエタ
ノールアミン等の第三級アミン塩）をあけることができ
、好適にはアルカリ金属塩であり、ｑ！ｊＫ好適にはナ
トリウム、カリウム塩である。

化合物（Ｉ［）及び（Ｉ［ａ）はオキシム話に関して、
シン−及びアンチ−異性体が存在するが、本願発明は特
に限定されず、シン−異性体、アンチ−異性体並びにシ
ン−及びアンチ−異性体の混合物を含む。

本願発明のすべての化合物のうち、好適にはＲ１がエチ
ル基又はイソプロピル基を示す化合物である。

本発明に係る化合物（Ｉｔ）は、以下に示すように一般
式（２）を有する５−ジデヒドロミルベマイシン類と一
般式■を有するオキシム試薬又はその塩とを、不活性溶
剤中反応させることによって製造される。

は硫酸のような鉱酸との塩をあけることができるが、好
適には塩酸塩である。

反応に使用される不活性溶剤は反応に関与しなければ特
に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、
グロパノールのようなアル：Ｉ−ル類；エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸
のような脂肪酸類；上記有機溶剤の１又は２以上の混合
溶剤；又は上記有機溶剤と水との混合溶剤をあけること
ができる。

又、反応は塩基の存在下でも行われ、好適な塩基として
は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等をあげることがで
きる。

反応は一１０℃乃至１００℃で行われ、好適には０℃乃
至５０℃であシ、反応時間は通常、３０分間乃至１５時
間であシ、好適には１時間乃至８時間である。

本方法の原料化合物（６））は、ミルベマイシン類（Ｉ
）を常法、例えば無水クロム等にょシ酸化することによ
って容易に製造することができる。

又　Ｒ２が水素である化合物（１）の塩は　Ｒ２が水素
である化合物（ＩＩ）にアルカリ類、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム若しくは
炭酸水素カリウム又は前述の第三級アミン類ヲ反応させ
ることによって相当する塩に導くことができる。

式（ｌｌａ）において、Ｒ２ａがカルボン酸、Ｎ、Ｎ　
−ジ１６：換カルバミン酸、炭酸、スルホン酸又はホス
ホン酸の残基である化合物は、Ｒ２が水素である化合物
（ＩＩ）と対応する酸ハライドとを、不活性溶剤中、好
適には塩基の存在下に反応させることによって製造され
る。

使用される塩基社、脱酸能を有するものなら特に限定さ
れないが、好適には有機アミン、例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン、５−ジアザビシクロ［４，３，０］］ノ
ネンー５は１゜８−ジアザビシクロ（５，４，０１）ウ
ンデセン−１をあけることができる。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に限
定されないが、好適にはヘキサン、ベンゼン、トルエン
、キシレンのような炭化水素類；エーテル、テトラヒド
ロンラン、ジオキサンのようなエーテル類；又はメチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類をあげることができる。

反応は通常室温付近で行われ、反応時間は３０分間乃至
５時、間である。

Ｒ３によって示される基のうち％　ＲＩＧが保睡された
糖アルコール残基である場合、該保諌基は、上記反応後
に必要に応じて、常法に従って除去することができる。

例えば、保賎基が環状エーテル、シリル、１−アルコキ
シエチル、アルキレン、シクロアルキレン又はアルキリ
デン基である場合には、相当する化合物を酸、例えば塩
酸、硝酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸ト反応させることに
よシ除去され、保護基が脂肪族アシル基である場合には
、相当する化合物を含水又はアルコール性アンモニアと
反応させるせても除去される。

式（Ｉｌａ）において　ＨｋがＮ−置換カルバミン酸残
基である化合物は、Ｒ２が水素である化合物（ｎ）と対
応するインシアネートとを、不活性溶剤中、塩基の存在
下に反応させることによって製造される。

使用される塩基及び不活性溶剤は前述の方法において使
用されるものと同様である。

反応は通洛室温付近で行われ、反応時間は１時間乃至２
０時間である。

上記反応によって得られたＲ２１がＮ−）リノ・ロゲノ
アセチルカルバモイル基である化合物は、亜鉛−酢酸又
は亜鉛−メタノールと反応させることによって、Ｈ２＋
１がカルバモイル基である化合物へ導くことができる。

上述の各方法の反応終了後、反応目的物は容易に反応混
合物から常法に従って、採取することができる。例えは
、反応混合物を水にあけ、必要なら不溶物をｒ別後又は
酸又はアルカリで中和後、水不混和性有機溶剤で抽出す
る。抽出液を乾燥後、溶剤を留去することによって得る
ことができる。さらに必要なら、常法、例えは再結晶、
カラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。

本発明の化合物は果樹、野菜及び花卉に寄生するナミハ
ダニ類（Ｔ６１；ｒａｎｙｃｈｕ８）、リンゴハダニｊ
ｅミカンハダニ（Ｐａｏｏｎｙｃｈｕり及びサビダニ等
の成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科（工ｘｏｄｉｄ
ａｃ　）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｉｄｅ）及び
ヒゼンダニ科（ＳａｒＣＯ−ｐｔｉｄａｅ）等に対して
すぐれた殺ダニ活性を有している。

更にヒツジバエ（ｏｅｓｔｒｕｓ）、キンバｘ　（Ｌｕ
ｃ−ｉｌｔａ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ）、ウ
マバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉｌｕｓ　）等及びのみ、し
らみ等の動物や鳥類の外部舒生虫；ゴキブリ、家バエ等
の衛生害虫；その他アブラムシ類、１１１１ｉ翅目幼虫
等の各種農園某害虫に対して活性である。更にまた土壌
中の根こぶ線虫（Ｍθ１ｏ１ｄｏｇ、ｙｎｅ）　ｓマッ
ノザイ線虫（Ｂｕｒｓａｐｈｅｌｅｎｃｈｕす、ネダニ
（ＰｈｉｚＯｇｌｙｐｈｕｓ　）等に対しても活性であ
る。

又、本発明の化合物は、植物に害を与える昆虫、特に植
物を摂食することによって害を与える昆虫に対しても活
性である。それらの昆虫は例えば、綿の害虫でるるツボ
ドブテラ属（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ　１ｉｔｔｏｒａｌ
ｉｓ）又はへりオテイス属（）ｉｅｌｉｏｔｈｉｓ　ｖ
ｉｒｅｓＣｅｎす、野菜の害虫であるレプテイノタルサ
属（Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ　ｄｅｃｅｍｌｉｎｅａ
ｔａ）又はミズスＩＡ　（Ｍｙｚｕｓ　ｐｅｒｓｉｃａ
ｅ）　、米穀の害虫テアルチロ）ｒＡ　（ｃｈｉｌｏ　
５ｕｐｐｒｅｓｓａ１１ｓ）　又はラオデ／Ｌ／　７　
ｍクス属（Ｌａｏｄｅｌｐｈａｘ）等の昆虫をあけるこ
とができる。

、本発り」の化合物は、昆虫に対し植物の生体を介して
、又は直接接触することによって効力を示し、特に、既
知の殺虫剤では防除が困難なホモプテラ網（Ｈｏｍｏｐ
ｔθｒａ）の幼虫、特にアフイデイダ工科（Ａｐｈｉｄ
ｉｄａｅ　を例えばＡｐｈｉｓ　ｆａｂａｅ　、　Ａｐ
ｈｉｓｃｒａｃｃｉｖｏｒａ　、　Ｍ７ＺＬＬＳ　ｐｅ
ｒｓｌｃａｅ等）の幼虫に非常に有効である。

本発明の化合物は、穀物（とうもろこし、米等）、野菜
（じゃがいも、大豆等）、果実、綿等の植物すべての態
様（棟子又は生育している周囲を含む）に対して処理す
ることができる。

本発明の化合物は、同様に種々の外部寄生虫から動物な
腹るために使用される。本化合物位、動物に直接に又は
動物の周囲、例えば寂畜舎、動物小屋、屠殺場、牧場又
は他の牧草地等に施用することができる。

更に本発明の化合物は、動物及び人ｆＢ」の駆虫剤とし
てすぐれた殺寄生虫活性ン有している。

とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家
畜、家禽及びベットに感染する次の線虫に有効である。

ヘモンクス属（Ｈａｅｍｏａｃｈｕｓ）　。

トリストロンギルレス属（ＴｒｉｃｈＯ８ｔｒＯΩｇ３
’１ｕｓ）　。

オスチルターギヤ属（０８ｔθｒｔａｇｉａ）　１ネマ
トデイルス属（Ｎｅｍａｔｏａｉｒｕｓ）　１クーペリ
ア属（Ｏｏｏｐｅｒｉａ）　ｓアスカリス属（Ａｓｃａ
ｒｉ８）　ｓ プノストムーム属（Ｂｕｏｏｓｔｏｍｕｍ）　。

エソファゴストムームＪＰ４’（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓ
ｔｏｍｕａｏ）　。

チャペルチア＆４　（Ｏｈａｂｅｒｔｉａ）　。

トリキュリスＪＡ％（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　。

ストロンギルス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）　’　。

トリコネマ属（ＴｒｉＣｌｌｏｆｌｅｆｌｌａ　）　＋
ディクチオカウ／ｌ／　スｆｉＱ　（Ｄｉｃｔｙｏｃａ
ｕｌｕｓ）　。

キャピラリア属（ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）ヘテラキス属
（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）　。

トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　。

アスカリゾイアｊｐ、　（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）　１オ
キシウリス属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）　。

アンキロストーマＪｆ１．　（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｏｎ
）　。

ランシナリア属（Ｕｎｃｉｏａｒｉａ’）　ｙトキザス
カリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　）及びバラスカリス
属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ　）、　。

ネマトデイルス属、クーペリア属及びエソファゴストム
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンクス
属及びオスチルターギア属のものは冑に寄生し、デイク
チオカウルス属の寄生虫は肺に見い出されるが、これら
にも活性を示す。

また、フィラリア科（Ｆ″１ｌａｒｉ１ｄａｅ）やセタ
リャ科（Ｓｅｔａｒｉｉｄａｅ）の寄生虫は、心１１ｔ
ａ及び血肯、皮下及びリンパ哲組織のような体内の他の
組織及び器肯に見い出され、これらにも活性を示す。

又、人間に感染するを土庄に対しても有用であシ、人間
の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属（
Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）　。

ネカトール属（Ｎ９ＣａｔＯｒ）　１ アスカリス属（Ａｓｃａｒｉ８）　＋ ストロンギロイテス属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）
　。

トリヒネラ属（Ｔｒｌｃｈｌｎｅ−ｃｌａ、）　＋キャ
ビラリア属（Ｏａｐｌｌｌａｒｔａ）トリキュリス属（
Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）及びエンテロビウス属（Ｋｏｔｅ
ｒｏｂｉｕｓ　）である〇消化管の外に血液または他の
組織及び器管に見い出される他の医学的に重要な寄生虫
フイラリア科のブツヘレリア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ
　）、ブルーシア属（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ属
（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）及びロア糸状虫属（Ｌｏａ）
並びに蛇伏線虫科（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｉｄａｅ　）の
ドラクンクルスＱ　（Ｄｒａｃｕｃ＋ｃｕ１ｕｓ）の寄
生虫、腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるス
トロンギロイデス属及びトリヒネラ属にも活性を示す。

化合物を動物及び人における駆虫剤として使用する場合
は、液体飲料として経口的に投与することができる。飲
料は普通ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤又はそ
の他の賦形剤と共に適当な非肯性の浴剤又は水での浴液
、懸濁液又は分散液である。一般に飲料は又消泡剤を含
有する。飲料処方は一般に活性化合物を約０．０１〜０
．５Ｍ量チ、好適には０．０１〜０１重量％な含有する
。

乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ま
しい場合は、普通ｒｉｒ　産量の活性化合物を含有する
カプセル、丸薬又は錠剤を使用する。これらの使用形態
は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填剤
、崩解剤及び／又は結合剤、例えばデンプン、乳糖、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと均
質に混和することによって製造される。このような単位
使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の程度及
び寄生虫の梱類及び宿主の体重によって駆虫剤の重量及
び含量に関して広く変化させることができる。

動物飼料によって投与する場合は、それヲ飼料に均質に
分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか
又はペレットの形態として使用される。普通望ましい抗
寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性化合
物を０４）００１〜０．０２％を含有している。

又、液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、前胃
内、筋肉内、気管内又は皮下に注射によって非経口的に
動物に投与することができる。非経口投与のために、活
性化合物は好適にはそのまま落花生油、綿実油のような
適当な植物油又は適切な塩の形にした抜水と混合する。

このような処方は、一般に活性化合物を０．０５〜５０
重址チ含有する。

又、ジメチルスルホキシド又は炭化水垢溶剤のような適
当な担体と混合することによって局Ｌ［的に投与しイυ
る。この製剤はスプレー又は直接的注加によって動物の
外部表面に直接適用される。

最善の結沫を得るための活性化合物の最適使用長は、治
療される動物の種類及び寄生虫感染の型及び程度によっ
てきまるが、一般に動物体１１に２当シ約０．０１〜１
００　ｔａｇ、好適にはｏ、ｓ　〜ｓ　ｏ、。

■を経口投与すること又は非経口投与することによって
得られる。

このような使用量は一度に又は分割した使用量で１〜５
日のような比較的短期間にわたって与えられる。

本発明の化合物をｈ業又は園芸用に使用する場合には、
種々の製剤として使用される。例えは、粉剤、粗粉剤、
水溶剤、微粒剤、超微粒剤、水相剤、乳液、乳剤、水性
若しくは油性懸濁剤、水性若しくは油性液剤（懸濁剤、
液剤は直接噴霧され、希釈もできる。）、エアゾール又
は高分子物質中のカプセルをあげることができる。

使用される担体は有機若しくは無機の天然物又は合成物
であシえ、活性化合物を作用点に到達させることの補助
のため、及び活任化合物の貯蔵、袖送、取扱いの便をよ
くするため等に使用でれる。又、担体に関する周知の技
術に従って、固体、液体及び気体の担体が選択される。

上記製剤は常法に従って製造される。例えは、活性化合
物な担体、希釈剤（溶剤等）又は必要に応じて界面活性
剤とよく混合し、必要なら粉砕することによって、製造
される。

好適な溶剤としては以下のものがあけられる；芳香族炭
化水素類、特にキシレン混合物又は置挨ナフタレンのよ
うな０８〜ＣＩ２　の石油蒸留物；フタル酸ジブチル又
はジオクチルのようなフタル酸エステル類；シクロヘキ
サン、パラフィン類のような脂肪族若しくは脂環式炭化
水素類；エタノール、エチレングリコール、エチレング
リコール　モノエチルエーテル、エチレングリコール　
モノエチルエーテルのよウナアルコール嚇１、グリコー
ル類若しくはそれらのエーテル類；シクロヘキサノンの
ようなケトンＴｈ；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ、”Ｎ−ジメチルホルムアミドの
よう７エ極性浴剤；エポキシ化されてもよいココナツ油
、大豆油のような植物油；又は水。

使用される担体としては、例えは粉剤又は懸濁剤用粉末
にはカルサイト、メルク、カオリン、モンモリオナイト
、アタプルゲイ）　（ａｔｔａｐｕｌｇｉｔｅ）の、よ
つ１．【天然鉱物があけられる。又、組成物の物理的性
ＪＪｊｉを改善するために、高分散の硅酸又は高分子吸
着剤を加えることもできる−０適切な吸収力のある粒状
担体としてｉｊ、、軽石、レンガ、セピオライト（８θ
ｐｉｏｌｉｔｅ）、ベントナイトのような多孔性物質又
はカルサイト（ｃａｌｃｉｔｅ）や砂のような非多孔性
物質なめけることかできる。又、広範囲の有機、無機の
粒状物、例えはドロマイ）　（ｄ、ｏｌｏｍｉｔｅ）　
、４ｉ［ｆ物残流等が使用される。

界１用活性剤社良好な乳化、分散、湿潤効果を有する通
、常のカチオン、アニオン又は非イオン系化合物が単独
又は混合物として使用される。

又、組成物は安定剤、消泡剤、粘度１＝　節剤、結合剤
、粘着剤又はそれらの混合物を含むことができ、さらに
特別の効果を達成するために。

受精促進剤、その他活性物質を含むこともある。

殺虫組成物は一般に以下の成分を含む（但し、褒は重量
で表わす。）：活性化合物０．０１〜９９チ、好適には
０．１〜９５％；固体又は液体添加物１〜９９．９９％
；界面活性剤θ〜２５％、好適には０．１〜２５％。販
売品が濃縮された形である場合には、一般には使用する
前に、０．００１−０．０００１重量％（１〜１０　ｐ
ｐｍ　）に希釈される。

次に参考例及び実施例を用いて、本願発明をさらに具体
的に説明する。

参考例１゜ ミルベマイシンＤ　Ｌ１２１のメチレンクロリド５〇−
溶液を、水冷下無水クロム酸−ピリジン錯体（無水／　
口Ａ　ａ　Ｓ、　ＯＩ　、　ヒリ’）　＞　８．　ＯＩ
　及びメチレンクロリド１１５ばから調製）に滴下し。

攪拌しながら同温度で１時間反応させた。反応終了後、
ヘキサンＺＯＯｍｌを加え、セライトヲ用いて、不溶物
を１別した。１液を減圧下でき縮し、得られた残有をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（展開溶剤
：ヘキサン／酢酸エチル−９０／１０）で精製し、目的
化合物を１．５ｇ得た。

赤外吸収スペクトル　シｎｕｊ０′ｃｒｎ−１＝ａｚ ３４７０　．１７．３５　、’１６８０核磁気共鳴スペ
クトル（ｃＤｅｚ５）δｐｐｍ　：ｓ、ｓｏ　（Ｉ　Ｈ
Ｔ　８　、３−０Ｈ−）３．８０　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　
６−　ＣＨ）４．７’ｌ　（２Ｈ、ｍ　、　２６−　Ｏ
Ｈ２）マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　５５４　（Ｍ
”）参考例２゜ ミルベマイシンｋａ’を用いて、参考例１と同様に反応
させ、目的化合物を得た。

融点　１３２−１３９℃ 赤外吸収：ｘ、　ヘア／　）　ルν０ｕｊＯ’　ｃＩｎ
−＋　。

ａｘ ３５６０　．１７３５　．１７１０ マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　５４０　（Ｍ”）　
、　５２２（Ｍ−１８） 実施例１゜ ５−ジデヒドロミルベマイシンＤ５−オキシム（Ｒ１＝
　ｉｐｒ　＋　Ｒ２＝　”　）ジオキサン５ｍｌ、酢酸
５４■及び酢酸ナトリウム７４１１１９の混合物にヒド
ロキシルアミンの塩酸塩６２．５　ｍ９を１０〜１５℃
で加えて、同温度で５分間攪拌した後、５−ジデヒドロ
ミルベマイシンＤＩ６６ｍｌ？を加えて、室温で１時間
攪拌した。

次いで、酢酸ナトリウム７４Ｍｇ及びヒドロキシルアミ
ンの塩酸塩６２．５ｇ＋ｇ’Ｌ再び加え、室温で４０分
間攪拌し、更に水を５滴加えて、室温で２．５時間撹拌
した後、減圧で反応液を約半分に濃縮し、水を加えて、
エーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧で溶剤を留去した。得られた残有をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル−３／２）で分離、精製し、目的物な
７６　ｍｌ得た。

赤外吸収スペクトル　ν皿ｊ、ｏＺ　ｃＴｎ”’＋　：
３３５０　．１７１５ 核磁気共鳴スペクトル（ａＤｏｚ５）δｐｐｍ　：１．
９１　（Ｓ、　３　Ｈ、４０Ｈ５）　、　３．９５　（
Ｓ　、　Ｉ　Ｈ、、？−ＯＨ）　、　４．６３　（ｓ　
、　Ｉ　Ｈ、６−ＯＨ）　、　４．６８　（ｍ　、　２
Ｈ、２６−ＯＨ２）　、　８．２０　（ｓ　、　１Ｈ、
＝Ｎ−ＯＨ）マススヘクＦ　”　（ｍ／　ｅ　）　：５
６９　（Ｍ”）　＋　５５１（Ｍ−１８） 実施例２゜ シム（Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ　、　Ｒ２＝Ｈ）ヒドロキシルア
ミンの塩酸塩１２５１１ｇの水溶液（２−）に５−ジデ
ヒドロミルベマイシンＤ１６６Ｆｇ、メタノール２　ｍ
ｌ及びジオキサン２−σ）溶液を滴下し、室温で６時間
攪拌した。反応終了後、反応混合物から減圧で溶剤を留
去して得た残有にエーテルを加え、水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧で溶剤を留去して得た残有を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤：ｎ−
ヘキサン／アセトン＝　３７１　）で精製し、目的化合
物を１４５１１１１？得た。

実施例３ シム（Ｒ’　＝Ｅｔ　、　Ｒ２＝　Ｈ）ヒドロキシルア
ミンの塩酸塩６３０！Ｉｆと５−ジデヒドロミルベマイ
シンＡ４　８２０ｉｙとを実施例２と同様に反応させ、
目的化合物？？（Ｉｌｌ？を得だ。

融点　１７５−”　１８５℃ 赤外吸収スペクトル　シＱｕｊ０ｔｃｍ−１：ａｘ ３３４０　．１７１０ マススペクトル（ｍ／　ｅ　）　：　５５５（Ｍ”）５
３７　（Ｍ−１８） 実施例４゜ メトキシアミンの塩酸塩１００１１ｇと５−シフ”ヒド
ロミルベマイシンＤ　ｌ０９１１ｇとン実施例２と同様
に反応させ、目的化合物ｓｒｍｙｔｔ得た。

融点　１４１−１６０℃ 赤外吸収スペクトル　νａＣＺ、−＋。

儂　。

ａＸ ３５００　．１７１５ マススペクトル（ｍ／θ）　”　ｓ３（”）　＋５６５
　（’Ｍ　−１’８　） 実施例５゜ ベンジルオキシアミンの塩酸塩８ｓｏｍｇと５−ジデヒ
ドロミルベマイシンＤ　ｓｌｏｎｇとを実施例２と同様
に反応させ、目的物４２０■を得た。

融点　１１５−１２０℃ 赤外吸収スペクトル　νｎｕｊＯＪ！　−１゛ｃｒｎ。

ａｘ ３４８０　．１７１５ マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　６５９　（Ｍｌ）　。

６４１　（Ｍ−１８） 実施例６゜ ０Ｈ２Ｃｏｏｎ　） カルボキシメトキシアミン・ヘミヒドロクロリド４７０
１１ｇと５−ジデヒドロミルベマイシンＤ３ｓｏｍｇと
を実施例２と同様に反応させ、目的物３７０Ｈ９を得た
。

融点　１３５−１４３℃ 赤外吸収スペクトル　νｎｕｊｏｔ　ｃｌｎ−１。

ａｘ ３５５０　．１７３５ マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　６２７　（Ｍ＋）　。

６０９　（Ｍ−１８） 実施例１゜ ＝　ｃｏ２ｇｔ） ５−ジデヒドロミルベマイシンＤ　５−オキシム４１０
篇ｇを塩化メチレン８０７に溶カシ、。

℃でトリエチルアミン１ｏｏｍｙ及びクロル炭酸エチル
８０■を加え、１時間室温で攪拌した。反応終了後、反
応液を０℃の水に注ぎ込み、エーテルで３回抽出し、得
られた有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
紬縮し、残有をシリカゲルクロマトグラフィー（ローヘ
キサン／エチルアセテート＝３／１　）に付し、ガラス
状の目的物を２７６．３　＊ｆｌ　（収率６０チ）得た
。

融点　１３４−１４０　’Ｃ 赤外吸収スペクトル　シ００ｔ４α°１：ａｘ ３４８０　．１７８５　．１７１５ マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　６４１　（Ｍ”）　。

６２３　（Ｍ−１８） 実施例８ ０ミルベマイシンＤ　５−オキシム４００■トヲ実施例
Ｔと同様に反応させ、目的化合物３ｏｏｍｙを得た。

融点　１４７−１５２℃ 赤外吸収スペクトルνｎｕｊ０″ｃＩＩＬ−１＝ａｘ ３４６０　．１７８０　．１７３５　．１７１０マスス
ペクトル（ｍ／ｅ）　：　６１１　（Ｍ”）　。

５９３　（Ｍ−１８）、５６Ｂ　（Ｍ−４３）実施例９
゜ ２．２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメ
チルクロロホーメート０．６−を５−ジデヒドロミルベ
マイシンＤ　５−オキシム６００１ｇとを実施例１と同
様に反応させ、目的化合物６１０謂ｇを得た。

融点　１１５−１１９℃ マススペクトル（ｍ／ｅ　）　？　７２７　（Ｍ’）　
。

５６９　（Ｍ−１５８） 実施例１０ メタンスルホニルクロライド０．１−と５−ジデヒドロ
ミルベマイシンＤ　５−オキシム４００飼９とを実施例
７と同様に反応させ、目的化合物４００ｍ９を得た。

融点　１４７−１５０°Ｃ（分解） マススペクトル＜、ｒｎ／ｅ）　：　６４７　（Ｍ”）
　１実施例１１゜ ｐ−トルエンスルホニルクロライ ５−ジデヒドロミルベマイシンＤ　５−オキシム４７０
ＷＩｇとを実施例１と同様に反応させ、目的化合物４２
０１１１１ｇを得た。

融点　１２８　−　１３２℃ マススペクトル（　ｒｎ／ｅ　）　：　５６９　（Ｍ−
１５４）　。

５５１　（Ｍ−１７２）　、　５３４　（Ｍ−１８９）
実施例１２。

０−ｘチルＳ−ｎ−フロビル　クロロチオホスフェート
０．１５−と５−ジデヒドロミルベマイシンＤ　５−オ
キシム３３０ｍｇとを実施例７と同様に反応させ、目的
化合物２３０Ｍ９を得た。

融点　１０４　−　１０６℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）　：　５６９　（Ｍ−１６６
　）実施例１３ ２、　４．　６−）　ＩＪメチルベンゼンスルホニルク
ロリド２２（１１ｇと５−ジデヒドロミルベマイシ＞　
Ｄ５−オキシム４５０１ｎ９とを実施例７と同様に反応
させ、目的化合物３９０ｍｙを得た。

融点　１６５　−　１６８℃ 実施例１４。

０ＯＮ）ＬＭｅ） ｓ−ジデヒドロミルベマイシンＤ　５−オキシム３６２
．６　１９を塩化メチレン１２．０−に泗かし。

室温でトリエチルアミン０．２０ｍ及びメチルインシア
ネート０．１０−を加え、１０時間案室温攪拌した。反
応液を水に注ぎ込ゐ、エーテルで３回抽出し、得られた
胃機層を０．１Ｎ塩赦水浴敢、水，昭４」食塩水でＪ唄
欠洸伊後、無水侃ばマグネシウムに°て乾燥し、減圧下
濃縮して得た残有をシリカゲルクロマトグラフィー（Ω
−ヘキサン／１１敏エチル＝３７１）Ｋ句し、ガラス状
の目的物３２７．１　Ｉｌｌ？　（収率８２饅）を得た
。

融点　１７１　−　１７５　Ｃ マススペクト）’　（ｍ／ｅ）　：　６２６　（Ｍ”）
　。

６０８　（Ｍ−１８　）　、　５６９　（Ｍ−５７　）
実施例１５ キシム（　Ｒ’＝１−ｐｒ，　Ｒ−＝（３ＯＮＨＯＨ２
ＵＯＯＭＢ　）メトキシカルボニルメチルイソシアネー
ト０．３−と５−ジデヒドロミルベマイシンＤ　５−７
１−キシム３６０ｍｇとを実施例１４と同様に反応させ
、目的化合物２６０■乞得た。

融点　１１２　−　１１５℃ マススペクトル（ｍ／ｅ　）　：　６８４　（Ｍ”）　
。

５６９　（Ｍ−１１５） 実施例１６ 試験動物として、犬心臓糸状虫子虫（Ｄｅｒｏｆｉｌａ
−ｒｉａ　ｉｍｍｉｔｉｓ　）　’ｚｒ：自然感染させ
た犬（体Ｍ８０〜１ｒ．ｏ　Ｋ９　）を使用した。

試験化合物が大体＊　Ｉ　Ｋｙ当９　０．　１　ｍｇ又
は０，０５■となるように、試験化合物を含む治療剤を
上記感染犬に経口又は皮下注射で投与した。治療剤は１
．０ｇの試験化合物、０．１１の２，６ージーを一ブチ
ルーｐークレゾール及び１０ｍｌのジメチルアセトアミ
ドの混合物にポリエチレングリコール（ＰＦｉＧ−４０
０）を加えて、全体を１００ｍｌとすることによって調
製した。

治療前、治療後Ｔ８目及び１４日目に感染大から血液を
採取し、その０．０２−をギームサ染色液で染色した後
、１順当９４枚について顕微鏡で大系状虫の子虫数なか
そえ、その平均値を子虫数とした。

以上の得られた結果を表１に示した。

表　１ 化合物　ｍｙ／ｈ−ｙ　７日後　１４日後　１日後　１
４日後１　０．０５９５．０９５．５５６，０７２．２
３　０．０５９３，２９３，２９９，９９９．７７　０
．１　９８，８９８．０　−　−８　０．０５６３．９
７９．９−− １３　０．１　６１．５８１．６　−　一実施例１７゜ 充血した鋤のウシダニ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ　ｍ１ｃｒ
ｏｐ１ｕｓ）の−ｉＦ＋”　’！ｌ’ポリビニル製の両
面接着テープを用いて、列状に固定した。なお、１列は
１０群な含む。実施例１，３，４．７及び８の化合物を
以下のように試験した。

一連の群に対しては腹部に局ル［的に、他の訃に対して
は注射によって、２μを又は１μｔの溶媒Ｋ　Ｏ，００
０５μｙから５μｇの試験化合物を溶解させた薬剤を処
理した。各処理方法についての効力は工Ｒ？Ｏ値、即ち
処理後３０日後における分裂生殖を９０％阻害する濃度
で表示した。ＬＲ９０値によると、試験したすべての化
合物は局Ｍ処理では０５−５μｇ／群の路度、注射処理
ではｏ、ｕｏｓ　−０，０５μｇ／群の濃度で有効であ
った。

実施例１８ 本試験には実施例・１の化合物を用いた。

ビーカー中に１５０ｍｇの水を入れ、その表向に試験化
合物の０．０１％アセトン浴液を一定量加えることによ
って、試験化合物を０．１−１．０　ｐｐｍ含む系を調
製した。アセトンを留去した後、２日令のやぶ蚊（Ａｅ
ｃｌｅｓ　ａｅｇｙｐｔｉ）σ）　３０−４０頭を各ビ
ーカーに入れ、１，２及び５日後の殺虫率を調べた。

実施例Ｔの化合物は０．８　ｐｐｍの濃度で８０％の殺
虫率を示した。

実施例１９゜ ｂリン剤（ダイヤジノン）抵抗性ハダニ（Ｔθｔｒａ〜
Ωｙｃｈｕｓ　ｃｉｎΩａｂａｒｉｕｓ）を感染させた
。感染１６時［ｉ：ｉＪ後、０．２−１．５　ｐｐｍの
試験化合物を含む浴液を用いて、しづくが落ちる程度ま
で感染系を処理した。その後、２４時間後及び１日後に
、双眼顕微鏡によって、卵と幼虫（動いている段階のも
の）の生死を調べた。各濃度及び各試験化合物（Ｃつい
て、一枚の葉を用い、試験中は、２５℃の温室中に保存
した。実施例１．７及び８の化合物は試験＃匿の範囲内
及び試験期間中で、２独のハダニのいづれに対しても、
８０％の殺虫率を示した。

実施例２０ たエントウ豆の若木を自動スプレィ室に入れ、試験化合
物が１１−２５ｐｐの濃度になるように４０−の試験化
合物を含む溶液で処理した。その後若木を気温２０℃、
相対湿度６０％の温室中に。

天然又は人工の光を照射しながら、１４時ｔＭ」保存し
た。

３日後の殺虫率を調べた結果、実施例１の化合物は３　
ｐｐｍの濃度で８０％の殺虫率を示した。

出願人　三共株式会社 代理人　弁理士　樫　出　庄　治 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号３１３：
００）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、　Ｒ１はメチル基、エチル基又はイングロビル
   基Ｚ示し、　Ｒ２は水素原子、ｃ、　−ｃ６アルキル基
   、置換されていてもよいアラルキル基（該置換基はｃ、
   　−ａ６アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を示す
   。）又は式−〇Ｈ２Ｏ００Ｒ’（式中、　Ｒ３は水素原
   子又はｃｌ　−ｃ６アルキル基を示す。）を有する基を
   示す。〕を有する化金物並びにＲ２が水素原子でおる化
   合物のエステル及び薬理上許容される塩。 ２、　次の一般式を有する特許請求の範囲第１項の化合
   物。 式中、　Ｆｔ１Ｆｉメチル基、エチル基又はイソプロピ
   ル基を示し、Ｒは 式　−〇ＯＲ’　［式中、Ｒ４はｃ、　−ｃ６アルキル
   基、置換されていてもよいアラルキル基（該置換基ハＯ
   ＋−Ｏｂアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を示す
   。）、置換されていてもよいフェニル基（該置換基はＣ
   １−（６アルキル基、〕１０ゲン原子、ニトロ基、カル
   ボキシ基又は＋３２−０７アルコキシカルポニル基を示
   す。）又ハ式−（ＯＲ２）ｒＩＣＯＯＲ（式中、ｎは１
   乃至３の整数を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ，−Ｃ６ア
   ルキル基を示す。）を示す。〕を有する基； 式　−０ＯＮＲ’Ｒ’　［式中、Ｒ６は水素原子又はＯ
   ，−０６アルキル基を示し、Ｒ７は水素原子、Ｃ１−Ｃ
   ６アルキル基、アリール基又は式−〇ＨＲ８０００Ｒ’
   （式中、Ｒ８およびＲ９は同−又は異なって水素原子又
   は０４−　Ｃ６アルキル基を示す。）を示す。〕を有す
   る基； 式　−０００Ｒ１０［式中、Ｒ１０はｃ、−Ｃ６アルキ
   ル基、置換されていてもよいアラルキル基（該置換基Ｕ
   Ｏ１−０６アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を示
   す。）、アリール基又は保護されていてもよい糖アルコ
   ールからω−ヒドロキシ基を除去した基を示す。〕を有
   する基； 式　−８Ｏ２Ｒ”　（式中、Ｒ１＋はＱ１’Ｃ６アルキ
   ル基又はアリール基を示す。）を有する基；又は同−又
   は異なって酸素原子又は硫黄原子を示し、２ Ｒ及びＲは同−又は異なって、ｃ、　−Ｃ６アルキル基
   を示す。）′ｆｚ！：有する基を示す。 ３一般式 〔式中、　Ｒ１はメチル基、エチル基又はイソプロピル
   基を示し、　Ｒ２は水素原子、ロー−０６アルキル基、
   置換されていてもよいアラルキル基（該置換基はＯ，−
   Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
   又は式−ｃｕ２ｃｏｏＲ５（式中、Ｒ３は水素原子又は
   ０１＋　Ｑ　６アルキル基を示す。）を有する基を示す
   。〕を有する化合物並びにＲ２が水素原子である化合物
   のエステル及び薬理上許容される塩を有効成分とする殺
   ダニ剤、殺虫剤及び駆虫剤。