JPS60152490A - ミルベマイシンａ↓３，ａ↓４の５−二塩基酸エステル誘導体及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質ミルベマイシンＡ、　、　Ａ４の５−
二塩基酸エステル及びその塩に関するものである。

ストレグトミセス属に属するＢ−４１１４６菌株（工業
技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第１４３８号
として寄託されている。）の培養物から、殺ダニ活性、
駆虫活性静を有するミルベイシン類（Ｂ−４１Ａ、、Ａ
４等）が単離されている（特開昭５５−１３１３９８号
公報）。

Ｈ ａ＝ｃｎ３　ミルベマイシンＡｓ ＬｉＬ’　＝　Ｃ２Ｉ（５ミルベマイシンＡ４本発明者
等はミルベマイシンＡ５　ｒ　Ａ４の化学的手段による
誘導体の合成について鋭意検討を行った結果、すぐれた
殺ダニ活性、殺虫活性、駆虫活性等を有する化合物を見
出して発明を完成した。

本発明の新規化合物は一般式 〔式中　Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は炭
素数１〜４個のアルキレン基、ビニレン基又基を示す。

）を示す。〕を有する。

上記式中、炭素数１〜４個のアルキレン基はメチレン、
エチレン、トリメチレン、プロピレン又はテトラメチレ
ン基でおりえ、好適にはエチレン基又はトリメチレン基
である。

Ｘの低級アルキル基はメチル、エチル％、　ｎ　−グロ
ビル、ｎ−ブチル又はイソブチル基であシえ、好適には
メチル基である。

又、化合物（１０は塩の形にすることができ（カルボン
酸塩を製造する常法に従って行われるが）、そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムの
ようなアルカリ金属の塩、マグネシウム、カリウム若し
くはバリウムのようなアルカリ土類金属の塩、リジン若
しくはアルキニンのような塩基性アミノ酸の塩又はアン
のような有機アミンの塩をあげることができるが、好適
にはナトリウム又はカリウムの塩である。水溶性の塩は
動物体内での吸収移行が良好であるので特に好ましい。

化合物（ｎ）において、好適にはＲ２がエチレン基、ト
リメチレン基、ビニレン基又ｉｔ、ｏ−フェニレン基で
ある化合物及びそれらのナトリウム若又はカリウム塩ｔ
″あげることができる。

化合物（ＩＩ）は不活性溶剤中塩基の再任下、化合物（
１）と一般式 ％式％） （式中・Ｒ２は前述したものと同意義を示す。）を有す
る化合物とを反応させることによって製造できる。

使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン
、４−ツメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、１
．５−ジアザビシクロ［４，３，０：］／ネ：ｙ−５（
ＤＢＮ）又は１，８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ〕ク
ンデセン−７（ＤＢｔＪ）のような有機アミンをあげる
ことができる。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に限定されないが、好適にはｎ−へキサン、ベンゼン
、トルエン若Ｌ＜はキシレンのような炭化水素類；エチ
ルエーテル若しくはテトラヒドロフランのようなエーテ
ル類；又はメチレンクロリド若しくはクロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類をあげることができる。特に
好適には塩基として触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ンを、又塩基と溶剤を兼ねて過剰のピリジンを使用する
ことができる。

反応温度は通常０℃乃至５０℃であり、反応に要する時
間は１時間乃至５０時間である。

以上の反応終了後、各反応の目的化合物は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物を氷水に
あけ、水不混和性有機溶剤で抽出し、乾燥後、抽出液か
ら溶剤を留去することによって得ることができる。さら
に必要に応じて、常法、例えば再結晶法、カラムクロマ
トグラフィーによって精製することもできる。

本発明の化合物ω）は果樹、野菜および花卉に寄生する
ナミハダニ類（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　）、リンゴハ
ダニやミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　）および
サビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダニ科（
Ｉｘｏｄｉｄａｃ　）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎｙａａ
ｉｄｅ　）およびヒゼンダニ科（８ａｒｃｏｐｔｉｄａ
ｅ　）等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。

更にヒツジバエ（０ｅｓｔｒｕｓ　）、キンバエ（Ｌｕ
ｃｉｌｉａ）、ウシバ、Ｚ　（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　）
、ウマバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｉｌｕｓ　）等およびの
み、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家
バエ等の衛生害虫；その他アブラムシ類、鱗翅目幼虫等
の各種農園芸害虫に対して活性である。更にまたイ 土壌中の根こぶ線虫（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　）、マ
ツノ？皇虫（Ｂｕｒａａｐｈｅｌｅｎｃｈｕｓ　）、ネ
ダ＝　（、Ｐｈｉｚｏｇｌｙｐｈｕｓ　）等に対しても
活性でおる。

又・本発明の化合物（ＩＩ）は植物に害を与える昆虫、
特に植物を摂食することによって害な与える昆虫に対し
ても活性である。それらの昆虫は例えば、綿の害虫であ
るツボドブテラ属（５ｐｏｄｏｐｔｅｒａ　１ｉｔｔｏ
ｒａｌｉｉ　）又はへりオテイス属（Ｈｅ１ｉｏｔｈｉ
ｓ　ｖｉｒｅｓｃｅｎｓ　）、野菜の害虫であるレグテ
イノタルサ属（Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ　ｄｅｃｅｍ
ｌｉｎｅａｔａ　）又はミズス属ＣＭｙｚｕａ　ｐｅｒ
ｓｉｃ＆ｅ　）、米穀の害虫であるチロ属（Ｃｈｉｌｏ
　ｓｕｐｐｒｅｓａａｌｉｍ　）又はラオデルフエクス
属（Ｌａｏｄｅｌｐｈａｘ　）等の昆虫をあげることが
できる。

本発明の化合物（１０は昆虫に対し、植物の生体を介し
て又は直接接触することによって効力を示し、特に、既
知の殺虫剤では防除が困難なホモゾテラ網（Ｈｏｍｏｐ
ｔｅｒａ　）の幼虫、特にチフィディダニ科（Ａｐｈｉ
ｄｉｄａｅ　＋例えばＡｐｈｉｓ　ｆａｂａｅ、Ａｐｈ
ｉｓｅｒａｃｅｉｖｏｒａ＋　Ｍｙｚｕｓ　ｐ＠ｒａｔ
ｃａｅ等）の幼虫に非常に有効である。

又、本発明の化合物（ＩＩ）は穀物（とうもろこし、米
等）、野菜（じゃがいも、大豆等）、果実、綿等の植物
すべての態様（種子又は生育している周囲を含む）に対
して処理することができる。

又、本発明の化合物値）は同様に、種々の外部寄生虫か
ら動物を護るために使用される。本化合物は、動物に直
接に又は動物の周囲、例えは家畜舎、動輪小屋、屠殺場
、牧場又は他の牧草地等に施用することができる。

更に本発明の化合物（ＩＩ）は動物および人間の駆虫剤
としてすぐれた殺寄生虫活性を有している。

とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような
家畜、家禽およびペットに感染する次の線虫に有効であ
る。

ヘモンクス属（Ｈａｅｍｏｎｃｂｕｓ　）　＋トリスト
ロンイルス属（Ｔｒｉｅｈｏａｔｒｏｎｇｙｌｕａ　）
　ｈオスチルターギヤ属（Ｏａｔｅｒｔａｇｉａ　）　
＋ネマトデイルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｌｒｕｓ　）　ｒ
クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）　＋アスカリス属
（Ａｓｃａｒｉｇ　）　＋ブノストムーム属（Ｂｕｎｏ
ｓｔｏｍｕｍ　）　＊エソファゴストムーム属（Ｏｅｇ
ｏｐｈａｇｏｉｔｏｍｕｍ　）　」チャベルチア属（Ｃ
ｈａｂｅｒｔｉａ　）　ｒトリキュリス属（Ｔｒｉｃｈ
ｕｒｉｓ　）　ｒストロンギルス属（Ｓｔ’ｒｏｎｇｙ
ｌｕｓ　）　＊トリコネマ属（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｒｎａ
　）　ｒテイクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ
ｕｓ　）　＋キャビラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ　
）　＋ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　）　。

トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）　ｒアスカリゾイ
ア属（Ａ＋５ｃａｒｉｄｉａ　）　。

オキシラリス属（０ｘｙｕｒｉｓ　）　＋アンキロスト
ーマ属（Ａｎｃｙｌｏａｔｏｍａ　）　ｌランシナリア
属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ　）　ｒトキサスカリス属（Ｔ
ｏｘａａｃａｒｉｓ　）およびノやラスカリス属（Ｐａ
ｒａｓｅａｒｉｓ　）　ａネマトデイルス属、クーペリ
ア属およびエンファゴストムーム属のある種のものは腸
管を攻撃し、一方へモンクス属およびオスチルターギア
属のものは胃に寄生し、デイクチオカウルス属の寄生虫
は肺に見い出されるが、これらにも活性を示す。

また、フイラリア科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ　）やセタ
リャ科（５ｅｔａｒｉｉｄａａ　）の寄生虫は心臓およ
び血管、皮下およびリンパ管組織のような体内の他の組
織および器管に見い出され、これらにも活性全示すＯ また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属
（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　）　＋ネカトール属（Ｎａ
ｃａｔｏｒ　）　＊アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ　）
　＋ストロンギロイデスｆａ　（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉ
ｄｅｓ　）　＋トリヒネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ
　）　。

キャピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ　）　＋トリキ
ュリス属（’Ｔｒｉｃｈｕｒｉａ　）およびエンテロビ
ウス属（Ｅｎｔｓｒｏｂｉｕｓ　）である。

消化管の外に血液または他の組織および器管に見い出さ
れる他の医学的に重要な寄生虫フイラリア科のブツヘレ
リア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ　）　ｓブルーシア属（
Ｂｒｕｇｉｍ　）、オンコセルヵ属（０ｎｃｈｏｃｅｒ
ｃａ）およびロア糸状虫属（Ｌｏａ）並びに蛇状線虫科
（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｉｄａｅ　）のドラクンクルス属
（Ｄｒａｃｕｎ−ｃｕｌｕｓ　）の寄生虫、腸管内寄生
虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス
属およびトリヒネラ属にも活性を示す。

化合物（ｎ）　會動物および人における駆虫剤として使
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および
湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤
または水での溶液、懸濁液または分散液である。一般に
飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化
合物を約０．０１〜０．５１Ｆ量チ、好適には０．０１
〜ｏ、　ｉ重量％を含有する。

乾燥した固体の単位使用形態で経口投与する物を含有す
るカプセル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用
形態は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充
填剤、崩解剤および／または結合剤、例えばデンプン、
乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴム
などと均質に混和することによって製造される。

このような単位使用処方は、治療される宿生動物の種類
、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によ
って駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させるこ
とができる。

動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質に
分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか
またはペレットの形態として使用される。普通望ましい
抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性化
合物を０．０００１〜０．０２％を含有している。

また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、
前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって非経
口的に動物に投与するととができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適にはそのまま落花生油、綿実油の
ような適当な植物油又は適切な塩の形にした抜水と混合
する。このような処方は、一般に活性化合物を０．０５
〜５０重量％含有する。

マタ、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のよう
な適当な担体と混合することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的圧加によって動物
の外部表面に直接適用される。

最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度に
よってきまるが、一般に動物体１１ｋｇ当り約０．０１
〜ｉｏｏ■、好適には０．５〜５００１１１９ｔ−経口
投与すること又は非経口投与することによって得られる
。このような使用量は一度にまたは分割した使用量で１
〜５日のような比較的短期間にわたって与えられる。

本発明の化合物０Ｉ）ｔ−農業又は固装用に使用する場
合には、種々の製剤として使用される。例えば、粉剤、
粗粉剤、水溶剤、微粒剤、超微粒剤、水和剤、乳液、乳
剤、水性若しくは油性懸濁剤、水性若しくは油性液剤（
懸濁剤、液剤は直接噴霧され、希釈もできる。）、エア
ゾール又は高分子物質中のカプセル１［けることができ
る。使用される担体は有機若しくは無機の天然物又は合
成物でありえ、活性化合物を作用点に到達させることの
補助のため、及び活性化合物の貯蔵、輸送、取扱いの便
？よくするため等に使用される。又、担体に関する周知
の技術に従って、固体、液体及び気体の担体が選択され
るＯ 上記製剤は常法に従って製造される。例えは、活性化合
物を担体、希釈剤（溶剤等）又は必要に応じて界面活性
剤とよく混合し、必要なら粉砕することによって、製造
される。

好適な溶剤としては以下のものがあけられる；芳香族炭
化水素類、特にキシレン混合物又は置換す７タレンのよ
うなＣ８〜Ｃｌ２Ｏ石油蒸留物；７タル酸ジプチル又は
ジオクチルのようなフタル酸エステル類；シクロヘキサ
ン、ノ９ラフイン類のような脂肪族若しくは脂環式炭化
水素類；エタノール、エチレンクリコール、エチレング
リコール　モノメチルエーテル、エチレングリコール　
モノエチルエーテルのヨウナブルコール類、グリコール
類若しくはそれらのエーテル類；シクロヘキサノンのよ
りなケトン類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミドのような
極性溶剤；エポキシ化されてもよいココナツ油、大豆油
のよう女植物油；又は水。

使用される担体としては、例えば粉剤又は懸濁剤用粉末
にはカルサイト、メルク、カオリン、モンモリオナイト
、アタプルダイト（ａｔｔａｐｕｌｇｉｔｅ）のような
天然鉱物があげられる。又、組成物の物理的性質を改善
するために、高分散の硅酸又は高分子吸着剤を加えるこ
ともできる。適切な吸収力のある粒状担体としては、軽
石、レンガ、セビオライト（５ｅｐｉｏｌｉｔｅ　）　
、ベントナイトのような多孔性物質又はカルサイ）　（
ｃａｌｃｉｔｅ　）や砂又、広範囲の有機、無機の前粒
状物、例えばドロマイ）　（ｄｏｌｏｍｉｔ＠）　、植
物残渣等が使用される。

界面活性剤は良好な乳化、分散、湿潤効果を有する通常
のカチオン、アニオン又は非イオン系化合物が単独又は
混合物として使用される。

又、組成物は安定剤、消泡剤、粘度調節剤、結合剤、粘
着剤又はそれらの混合物を含むことができ、さらに特別
の効果音達成するために、受精促進剤、その他活性物質
を含むこともある。

殺虫組成物は一般に以下の成分を含む（但し、チは重量
で表わす。）：活性化合物　０．０１〜９９チ、好適に
は０．１〜９５％；固体又は液体飽加物１〜９９．９９
＊：界面活性剤　０〜２５％、好適には０．１〜２５チ
。販売品が濃縮された形である場合には、一般には使用
する前に、０．（ｌ　Ｏｌ−０，０００１重量％（１−
１０ｐｐｒｎ　）に希釈される。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１ ミルベマイシンＡ４（６００ｒｎＩｉ）、トリエチルア
ミン（０，１７ＷＬｌ）およびメチレンクロリド（１５
Ｎ）の溶液に氷冷下無水コノ・り［（１２０■）を添加
して、室温で一昼夜反応させた。反応終了後、反応混合
物を氷冷希塩酸にあけ、エーテル抽出した。抽出ｉｔ−
水洗後、無水＠酸マグネシウムで乾燥し、抽出液から減
圧で溶剤を留去して残渣を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開剤：ベンゼン／酢酸エチル
＝１０７５〜４／６）で精製して目的化合物１７１．０
■得た。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｔ、）δｐｐｍ　：２．７３
（ｍ、４Ｂ、−ごＣＨ２ＣＨ２Ｃ００Ｈ）４、ｏ＋（ａ
、１ａ、６−−６ｎ） ５．５５（ｄ、ＩＨ，５−一とＨ） マススペクトル（ｒＩＶｅ）　：　６４１　（Ｍ−１）
　。

５４１（Ｍ−１０１） 実施例２ ミルベマイシンＡ４の５β−（３−カル？キシゾロピオ
ニルオキシ）誘導体（２３０ダ）のメタノール（１ｍｌ
）溶液に炭酸水素ナトリウム（３１，２’Ｒｇ）の水溶
液（１ｍｅ）＊加え、１０分間放置後、減圧で溶剤を留
去して標記化合物を２２０１ｎ９得た。

融点　１７０−１７５℃（分解） ｎｕｊｏｌ　−１゜ ＩＲスペクトル、し　儂　、３６００−２６００　。

１ＬＸ １７２０．１５７０ 実施例３ ルアミン塩 ミルベマイシンＡ４の５β−（３−カルゴキシグロビオ
ニルオキシ）誘導体（１３０Ｉｎｇ）ノメタノール（２
１１１７）溶液にノシクロヘキシルアミン（３６ダ）を
加え、室温で３時間放置後、減圧で溶剤を留去して標記
化合物ｔ−１６０ダ得た。

融点　９６−９９℃（分解） ＩＲス’り）＃、ｖ”ｊ０’ｃＩＩＬ−’　二　３１０
（１−２６００゜１ａＸ ｉ７３５．１６２０ 試験例１ マウス中の豚回虫移行子虫に対する駆虫効力試験動物と
して、２５−３０　ｔの体重を有するｄｄｙ系の雄マウ
スを使用し、５匹金１つの群とし、以下の４群に分けた
。

■　無感染−無治療群 ■　感染−無治療群 ■　感染−ミルベマイシンＡ４治療群 ■　感染−ミルベマイシンＡ４の５β−（３−カルボキ
シゾロピオニルオキシ）誘導体のナトリウム塩（以下、
ミルベマイシンＡ４のコハク酸ナトリウム塩という。） 豚回虫（Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｕｕｍ　）の感染は胃ゾン
デを用・いて、マウス１匹当フ約３０００卵を経口感染
によって行った。

感染させてから２４時間後、活性化合物としてミルベマ
イシンＡ４又ハミルペマイシンＡ４のコハク酸ナトリウ
ム塩を含む治療剤を経口又は皮下注射で、活性化合物が
マウス体重１ｋｇ当り０．８■となるように投与した。

治療剤は１．０１の活性化合物、０．１ｆのブチル化さ
れたヒドロキシトルエン及び１０ｒｎｅのジメチルアセ
トアミドの混合物にポリエチレングリコ−＃　（ＰＥＧ
　−４００）を加えて、全体ｋ　１００　ｍ、ｌとする
ことによって調製した。

感染させてから７日後、マウスを解剖して、肺の病変度
及び肺移行子虫数を調べた。病変度はＢｒｏｗｎ等の方
法［Ａｍ、　Ｊ、　Ｖｅ’ｔ、　Ｒｅｓ、　、１６．、
６１３−６１５（１９５５）］でランク付けを行い、子
虫数はペールマン法に従って算出した。

又、体重は感染直前と解剖時に測定した。

表１　経口投与による効果 ■　（＋　１００　− ■　４．４　７４．５　０ ■　３．６　７８．２　４５．７ ■　２．８　８３，０　７６．３ 表２　皮下注射投与による効果 ■　０　１００　− ■４．６　７１．６　０ ■　３．４　７４．５　３６．８ ■　３．０　８２．０　．７９．０ 上記試験例から、ミルベマイシンＡ４のコノ・り酸ナト
リウムはミルベマイシンＡ４に比べて顕著な駆虫効力を
有することがわかる。

特許出願人三共株式会社 代理人　弁理士　樫　出　庄　治 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　矢　島　勝　東京部品用区広町研究所内 ＠発明者　大吉　好期　鯨部品用区鴎 研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中　１１はメチル基又はエチル基を示し、Ｒ２ｔ［
   素１１ｊｌ〜４個のアルキレン基、ビニレンキル基を示
   す。）ｔ−示す。〕を有するミルベマイシンＡ、　、　
   Ａ４の５−二塩基酸エステル誘導体及びその塩。