JPH0585556B2

JPH0585556B2 -

Info

Publication number: JPH0585556B2
Application number: JP59008940A
Authority: JP
Inventors: Junya Ide; Shigeki Muramatsu; Yasuo Nakada; Kunitoshi Kitano; Masaru Yajima; Yoshinori Ookura
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1984-01-20
Filing date: 1984-01-20
Publication date: 1993-12-07
Also published as: JPS60152490A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗生物質ミルベマイシンA₃，A₄の５
−二塩基酸エステル及びその塩に関するものであ
る。ストレプトミセス属に属するＢ−41−146菌株
（工業技術院微生物工業技術研究所に微工研条寄
第1072号として寄託されている。）の培養物から、
殺ダニ活性、駆虫活性等を有するミルベマイシン
類（Ｂ−41A₃，A₄等）が単離されている（特開
昭55−131398号公報）。

【化】 R¹＝CH₃ ミルベマイシンA₃ R¹＝C₂H₅ ミルベマイシンA₄ 本発明者等はミルベマイシンA₃，A₄の化学的
手段による誘導体の合成について鋭意検討を行つ
た結果、すぐれた殺ダニ活性、殺虫活性、駆虫活
性等を有する化合物を見出して発明を完成した。本発明の新規化合物は一般式

【化】［式中、R¹はメチル基又はエチル基を示し、
R²は炭素数１〜４個のアルキレン基を示す。］を
有する。上記式中、炭素数１〜４個のアルキレン基はメ
チレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン又
はテトラメチレン基でありえ、好適にはエチレン
基又はトリメチレン基である。又、化合物（）は塩の形にすることができ
（カルボン酸塩を製造する常法に従つて行われる
が）、そのような塩としては、リチウム、ナトリ
ウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属の
塩、マグネシウム、カルシウム若しくはバリウム
のようなアルカリ土類金属の塩、リジン若しくは
アルギニンのような塩基性アミノ酸の塩又はアン
モニア、シクロヘキシルアミン、ジイソプロピル
アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルア
ミン、アニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、
テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモ
ニウム若しくはテトラｎ−ブチルアンモニウムの
ような有機アミンの塩をあげることができるが、
好適にはナトリウム又はカリウムの塩である。水
溶性の塩は動物体内での吸収移行が良好であるの
で特に好ましい。化合物（）において、好適にはR²がエチレ
ン基、トリメチレン基である化合物及びそれらの
ナトリウム塩又はカリウム塩をあげることができ
る。化合物（）は不活性溶剤中塩基の存在下、化
合物（）と一般式Ｏ＝＜^O _R2＞＝Ｏ（）（式中、R²は前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物とを反応させることによつて製造
できる。使用される塩基としては、トリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジメチ
ルアニリン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５（DBN）又は１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデセン−７（DBU）のよ
うな有機アミンをあげることができる。使用される不活性溶剤としては、反応に関与し
なければ特に限定されないが、好適にはｎ−ヘキ
サン、ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのよ
うな炭化水素類；エチルエーテル若しくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテル類；又はメチレン
クロリド若しくはクロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類をあげることができる。特に好適に
は塩基として触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ンを、又塩基と溶剤を兼ねて過剰のピリジンを使
用することができる。反応温度は通常０℃乃至５℃であり、反応に要
する時間は１時間乃至50時間である。以上の反応終了後、各反応の目的化合物は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を氷水にあけ、水不混和性有機溶剤で抽出
し、乾燥後、抽出液から溶剤を留去することによ
つて得ることができる。さらに必要に応じて、常
法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフイー
によつて精製することもできる。本発明の化合物（）は果樹、野菜および花卉
に寄生するナミハダニ類（Tetranychus）、リン
ゴハダニやミカンハダニ（Panonychus）および
サビダニ等の成虫および卵、動物に寄生するマダ
ニ科（Ixodidac）、ワクモ科（Dermanysside）
およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対して
すぐれた殺ダニ活性を有している。更にヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ
（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ
（Gautrophilus）等およびのみ、しらみ等の動物
や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家バエ等の衛生
害虫；その他アブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各種
農園芸害虫に対して活性である。更にまた土壌中
の根こぶ線虫（Meloidogyne）、マツノザイ線虫
（Bursaphelenchus）、ネダニ（Phizoglyphus）等
に対しても活性である。又、本発明の化合物（）は植物に害を与える
昆虫、特に植物を摂食することによつて害を与え
る昆虫に対しても活性である。それらの昆虫は例
えば、綿の害虫であるソポドプテラ属
（Spodoptera littoralis）又はヘリオテイス属
（Heliothis virescens）、野菜の害虫であるレプ
テイノタルサ属（Leptinotarsa decemlineata）
又はミズス属（Myzus persicae）、米穀の害虫で
あるチロ属（Chilo suppressalis）又はラオデル
フエクス属（Laodelphax）等の昆虫をあげるこ
とができる。本発明の化合物（）は昆虫に対し、植物の生
体を介して又は直接接触することによつて効力を
示し、特に、既知の殺虫剤では防除が困難なホモ
テプラ網（Homoptera）の幼虫、特にアフイデ
イダエ科（Aphididae、例えばAphis fabae，
Aphis craccivora，Myzus persicae等）の幼虫
に非常に有効である。又、本発明の化合物（）は穀物（とうもろこ
し、米等）、野菜（じやがいも、大豆等）、果実、
綿等の植物すべての態様（種子又は生育している
周囲を含む）に対して処理することができる。又、本発明の化合物（）は同様に、種々の外
部寄生虫から動物を護るために使用される。本化
合物は、動物に直接に又は動物の周囲、例えば家
畜舎、動物小屋、屠殺場、牧場又は他の牧草地等
に施用することができる。更に本発明の化合物（）は動物および人間の
駆虫剤としてすぐれた殺寄生虫活性を有してい
る。とくに豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および
鶏のような家畜、家禽およびペツトに感染する次
の線虫に有効である。ヘモンクス属（Haemonchus）、トリコストロンギルス属
（Trichostrongylus）、オステルターギヤ属（Ostertagia）、ネマトデイルス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、アスカリス属（Ascaris）、ブノストムーム属（Bunostomum）、エソフアゴストムーム属
（Oesophagostomum）、チヤベルチア属（Chabertia）、トリキユリス属（Trichuris）、ストロンギルス属（Strongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、デイクチオカウルス属（Dictyocaulus）、キヤピラリア属（Capillaria）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリデイア属（Ascaridia）、オキシウリス属（Oxyuris）、アンキロストーマ属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、トキサスカリス属（Toxascaris）およびパラスカリス属（Parascaris）。ネマトデイルス属、クーペリア属およびエソフ
アゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃
し、一方ヘモンクス属およびオステルターギア属
のものは胃に寄生し、デイクチオカウルス属の寄
生虫は肺に見い出されるが、これらにも活性を示
す。また、フイラリア科（Filariidae）やセタリヤ
科（Setariidae）の寄生虫は心臓および血管、皮
下およびリンパ管組織のような体内の他の組織お
よび器管に見い出され、これらにも活性を示す。また、人間に感染する寄生虫に対しても有用で
あり、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロストーマ属（Ancylostoma）、ネカトール属（Necator）、アスカリス属（Ascaris）、ストロンギロイデス属（Strongyloides）、トリヒネラ属（Trichinella）、キヤピラリア属（Capillaria）、トリキユリス属（Trichuris）およびエンテロビウス属（Enterobius）である。消化管の外に血液または他の組織および器管に
見い出される他の医学的に重要な寄生虫フイラリ
ア科のブツヘレリア属（Wuchereria）、ブルージ
ア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）
およびロア糸状虫属（Loa）並びに蛇状線虫科
（Dracunculidae）のドラクンクルス属
（Dracunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別
な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属
およびトリヒネラ属にも活性を示す。化合物（）を動物および人における駆虫剤と
して使用する場合は、液体飲料として経口的に投
与することができる。飲料は普通ベントナイトの
ような懸濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤
と共に適当な非毒性の溶剤または水での溶液、懸
濁液または分散液である。一般に飲料はまた消泡
剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合物を約
0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重量％を含
有する。乾燥した固体の単位使用形態で経口投与するこ
とが望ましい場合は、普通所望量の活性化合物を
含有するカプセル、丸薬または錠剤を使用する。
これらの使用形態は、活性成分を適当な細かく粉
砕された希釈剤、充填剤、崩解剤および／または
結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと均質に混
和することによつて製造される。このような単位
使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の
程度および寄生虫の種類および宿主の体重によつ
て駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させ
ることができる。動物飼料によつて投与する場合は、それを飼料
に均質に分散させるか、トツプドレツシングとし
て使用されるかまたはペレツトの形態として使用
される。普通望ましい抗寄生虫効果を達成するた
めには、最終飼料中に活性化合物を0.0001〜0.02
％を含有している。また、液体担体賦形剤に溶解または分散させた
ものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注
射によつて非経口的に動物に投与することができ
る。非経口投与のために、活性化合物は好適には
そのまま落花生油、棉実油のような適当な植物油
又は適切な塩の形にした後水と混合する。このよ
うな処方は、一般に活性化合物を0.05〜50重量％
含有する。また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶
剤のような適当な担体と混合することによつて局
所的に投与し得る。この製剤はスプレーまたは直
接的注加によつて動物の外部表面に直接適用され
る。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用
量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の
型および程度によつてきまるが、一般に動物体重
１Kg当り約0.01〜100mg、好適には0.5〜500mgを
経口投与すること又は非経口投与することによつ
て得られる。このような使用量は一度にまたは分
割した使用量で１〜５日のような比較的短期間に
わたつて与えられる。本発明の化合物（）を農業又は園芸用に使用
する場合には、種々の製剤として使用される。例
えば、粉剤、粗粉剤、水溶剤、微粉剤、超微粒
剤、水和剤、乳液、乳剤、水性若しくは油性懸濁
剤、水性若しくは油性液剤（懸濁剤、液剤は直接
噴霧され、希釈もできる。）、エアゾール又は高分
子物質中のカプセルをあげることができる。使用
される担体は有機若しくは無機の天然物又は合成
物でありえ、活性化合物を作用点に到達させるこ
との補助のため、及び活性化合物の貯蔵、輸送、
取扱いの便をよくするため等に使用される。又、
担体に関する周知の技術に従つて、固体、液体及
び気体の担体が選択される。上記製剤は常法に従つて製造される。例えば、
活性化合物を担体、希釈剤（溶剤等）又は必要に
応じて界面活性剤とよく混合し、必要なら粉砕す
ることによつて、製造される。好適な溶剤としては以下のものがあげられる；
芳香族炭化水素類、特にキシレン混合物又は置換
ナフタレンのようなC₈〜C₁₂の石油蒸留物；フタ
ル酸ジブチル又はジオクチルのようなフタル酸エ
ステル類；シクロヘキサン、パラフイン類のよう
な脂肪族若しくは脂環式炭化水素類；エタノー
ル、エチレングリコール、エチレングリコール
モノメチルエーテル、エチレングリコールモノ
エチルエーテルのようなアルコール類、グリコー
ル類若しくはそれらのエーテル類；シクロヘキサ
ノンのようなケトン類；Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような極性溶剤；エポキシ化され
ていてもよいココナツ油、大豆油のような植物
油；又は水。使用される担体としては、例えば粉剤又は懸濁
剤用粉末にはカルサイト、タルク、カオリン、モ
ンモリオナイト、アタプルゲイト（attapulgite）
のような天然鉱物があげられる。又、組成物の物
理的性質を改善するために、高分散の珪酸又は高
分子吸着剤を加えることもできる。適切な吸収力
のある粒状担体としては、軽石、レンガ、セピオ
ライト（sepiolite）、ベントナイトのような多孔
性物質又はカルサイト（calcite）や砂のような
非多孔性物質をあげることができる。又、広範囲
の有機、無機の前粒状物、例えばドロマイト
（dolomite）、植物残渣等が使用される。界面活性剤は良好な乳化、分散、湿潤効果を有
する通常のカチオン、アニオン又は非イオン系化
合物が単独又は混合物として使用される。又、組成物は安定剤、消泡剤、粘度調節剤、結
合剤、粘着剤又はそれらの混合物を含むことがで
き、さらに特別の効果を達成するために、受精促
進剤、その他活性物質を含むこともある。殺虫組成物は一般に以下の成分を含む（但し、
％は重量で表わす。）：活性化合物0.01〜99％、好
適には0.1〜95％；固体又は液体添加物１〜99.99
％；界面活性剤０〜25％、好適には0.1〜25％。
販売品が濃縮された形である場合には、一般には
使用する前に、0.001−0.0001重量％（１〜
10ppm）に希釈される。次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。実施例１ミルベマイシンA₄の5β−（３−カルボキシプロ
ピオニルオキシ）誘導体ミルベマイシンA₄（600mg）、トリエチルアミン
（0.17ml）およびメチレンクロリド（15ml）の溶
液に氷冷下無水コハク酸（120mg）を添加して、
室温で一昼夜反応させた。反応終了後、反応混合
物を氷冷希塩酸にあけ、エーテル抽出した。抽出
液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、抽
出液から減圧で溶剤を留去して残渣を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
剤：ベンゼン／酢酸エチル＝10／５〜４／６）で
精製して目的化合物を710mgを得た。 NMRスペクトル（CDC₃）δppm： 2.73（ｍ，4H，

【式】） 4.04（ｄ，1H，

【式】） 5.55（ｄ，1H，

【式】）マススペクトル（ｍ／ｅ）：641（Ｍ−１），541
（Ｍ−101）実施例２ミルベマイシンA₄の5β−（３−カルボキシプロ
ピオニルオキシ）誘導体のナトリウム塩ミルベマイシンA₄の5β−（３−カルボキシプロ
ピオニルオキシ）誘導体（230mg）のメタノール
（１ml）溶液に炭酸水素ナトリウム（31.2mg）の
水溶液（１ml）を加え、10分間放置後、減圧で溶
剤を留去して標記化合物を220mg得た。融点 170−175℃（分解） IRスペクトル、ν^nujol _naxcm^-1：3600−2600，1720，
1570 実施例３ミルベマイシンA₄の5β−（３−カルボキシプロ
ピオニルオキシ）誘導体のジシクロヘキシルア
ミン塩ミルベマイシンA₄の5β−（３−カルボキシプロ
ピオニルオキシ）誘導体（130mg）のメタノール
（２ml）溶液にジシクロヘキシルアミン（36mg）
を加え、室温で３時間放置後、減圧で溶剤を留去
して標記化合物を160mg得た。融点 96−99℃（分解） IRスペクトル、ν^nujol _naxcm^-1：3100−2600，1735，
1620 試験例１マウス中の豚回虫移行子虫に対する駆虫効力試験動物として、25−30ｇの体重を有するddy
系の雄マウスを使用し、５匹を１つの群とし、以
下の４群に分けた。無感染−無治療群感染−無治療群感染−ミルベマイシンA₄治療群感染−ミルベマイシンA₄の5β−（３−カルボ
キシプロピオニルオキシ）誘導体のナトリウム
塩（以下、ミルベマイシンA₄のコハク酸ナト
リウム塩という。）豚回虫（Ascaris suum）の感染は胃ゾンデを
用いて、マウス１匹当り約3000卵を経口感染によ
つて行つた。感染させてから24時間後、活性化合物としてミ
ルベマイシンA₄又はミルベマイシンA₄のコハク
酸ナトリウム塩を含む治療剤を経口又は皮下注射
で、活性化合物がマウス体重１Kg当り0.8mgとな
るように投与した。治療剤は1.0ｇの活性化合物、
0.1ｇのブチル化されたヒドロキシトルエン及び
10mlのジメチルアセトアミドの混合物にポリエチ
レングリコール（PEG−400）を加えて、全体を
100mlとすることによつて調製した。感染させてから７日後、マウスを解剖して、肺
の病変度及び肺移行子虫数を調べた。病変度は
Brown等の方法〔Am.J.Vet.Res.，16，613−615
（1955）〕でランク付けを行い、子虫数はベールマ
ン法に従つて算出した。又、体重は感染直前と解剖時に測定した。以上の得られた結果を表１及び表２に示した。

【表】

【表】群の子虫数
100

【表】上記試験例から、ミルベマイシンA₄のコハク
酸ナトリウムはミルベマイシンA₄に比べて顕著
な駆虫効力を有することがわかる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】［式中、R¹はメチル基又はエチル基を示し、
R²は炭素数１〜４個のアルキレン基を示す。］を
有するミルベマイシンA₃，A₄の５−二塩基酸エ
ステル誘導体及びその塩。