ES2249783T3 - Marcfortinas y parahercuamidas antiparasitarias. - Google Patents
Marcfortinas y parahercuamidas antiparasitarias.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION INCLUYE VARIAS MARCFORTINAS Y PARAHERCUAMIDAS SUSTITUIDAS QUE SON UTILES COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS.
Description
Marcfortinas y parahercuamidas
antiparasitarias.
La presente invención se refiere a marcfortinas y
parahercuamidas sustituidas de utilidad como agentes
antiparasitarios.
Las marcfortinas son compuestos conocidos, ver
Journal of the Chemical Society Chemical Communications,
601-602 (1980) para Marcfortina A y Tetrahedron
Letters, 22, 1977-1980 ((1981) para las
Marcfortinas B y C. Estos compuestos son metabolitos fúngicos de
Penicillium roqueforti. Las marcfortinas están relacionadas
por su estructura a las parahercuamidas, que también son compuestos
conocidos.
Las parahercuamidas se describen en
Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981) y
Journal of Antibiotics, 44, 492-497 (1991).
Las patentes de los Estados Unidos 4.866.060 y 4.923.867 describen
el uso de las marcfortinas A, B y C, y algunos de sus derivados son
útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades
parasitarias en animales.
El documento WO 92/22555 (publicado el 23 de
diciembre de 1992) describe genéricamente un derivados de
marcfortina o parahercuamida (es decir la fórmula parcial (III)
sustituida en la posición 14 con metilo o metilo e hidroxi, aunque
no se proveen descripciones sobre la forma de preparar dichos
compuestos
14-metil-14-hidroximarcfortina.
En Journal of Antibiotics, 43,
1380-1386 (1990) se describe Parahercuamida A, que
tiene la siguiente estructura:
Marcfortina A tiene la siguiente estructura:
Marcfortina B tiene la siguiente estructura:
Marcfortina C tiene la siguiente estructura:
Marcfortina D has la siguiente estructura:
El documento WO 91/09961 (publicado el 11 de
julio de 1991) describe diversos derivados de marcfortina y
parahercuamida, y sus 12a-N-óxidos, además de la
producción de VM 29919 (parahercuamida) y VM 55596 (el
12a-N-óxido de parahercuamida), entre otros, de
Penicillium sp. IMI 332995.
La patente de los Estados Unidos N.º 4.873.247
describe derivados de parahercuamida y una cepa de Penicillium
charlessi MF 5123 (ATCC 20841) para la producción de
parahercuamida.
La patente de los Estados Unidos N.º 4.978.656
(además de EP 390532-A,
EP-301742-A) describe diversos
derivados sintéticos de parahercuamida, además de la producción de
parahercuamida de Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC
20841).
La publicación internacional WO 92/22555
(publicada el 23 de diciembre de 1992) describe genéricamente
compuestos de 14\alpha-hidroximarcfortina y un
proceso que utiliza los compuestos de
14-hidroxi-14-metilmarcfortina
para la producción de fármacos antiparasitarios. Sin embargo, no se
provee una descripción de algún medio que permita la preparación de
compuestos de 14\alpha-hidroximarcfortina o
14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina.
La Publicación internacional WO94/29319 describe
diversas marcfortinas 14-sustituidas y sus
derivados.
Se conocen los compuestos
15-alquil-14-hidroxi
(III) en los cuales n_{1} es 0, ver Publicación
internacional
WO94/29319.
WO94/29319.
Se describen compuestos
15-alquil-14-hidroxi
de la fórmula (III) en donde n_{1} es 1 a 3, los N-óxidos y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
También se describen los fluoro compuestos de la
fórmula (VIII), en donde n_{2} es 0 a 3, los N-óxidos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
También se describen los compuestos
15-alquil-16-hidroxi
de la fórmula (X) en donde n_{1} es 0 a 3, los N-óxidos y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
También se describen compuestos de parahercuamida
B de la fórmula (XIII), en donde n_{1} es 0 a 3, los N-óxidos y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se describe
14,15-deshidro-16-oxoparahercuamida
B.
También se describen compuestos
2-desoxo-15-alquilo
de la fórmula (XXI), en donde R_{14} es -H o alquilo
C_{1}-C_{4} y en donde R_{15} es -H o alquilo
C_{1}-C_{4}, los N-óxidos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
También se describe el compuesto
2-desoxo de la fórmula (XXIII), que es
2-desoxomarcfortina A y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Además se describen compuesto
14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida
de la fórmula (XXV), los N-óxidos y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se describen compuestos seleccionados del grupo
que consiste en
15\alpha-etiI-14\alpha-hidroxi-17-oxomarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-15\alpha-viniI-17-oxomarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-15\alpha-(1',2'-dihidroxietil)-17-oxomarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-15\alpha-hidroximetil-17-oxomarcfortina
A,
15\alpha-fluorometil-14\alpha-hidroxi-17oxomarcfortina
A,
14,15-dehidro-15-metilmarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-16,17-dioxo-15\alpha-metilmarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-16-oxo-15\alpha-metilparahercuamida
B, 16,17-dioxomarcfortina A,
16-oxoparahercuamida B (XVI),
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metil-17-oxomarcfortina.
Se describen compuestos
1,2-deshidro (XXIX).
También se describen compuestos
2-alquil-2-desoxo
(XXXI).
Los compuestos reivindicados se preparan mediante
procesos conocidos por los expertos en el arte a partir de
materiales de inicio conocidos por los expertos en el arte o se
pueden preparar a partir de compuestos conocidos, por métodos
conocidos por los expertos en el arte. Se usa la química conocida
con materiales de inicio en secuencias nuevas, a fin de producir
los nuevos compuestos de la invención.
El Diagrama A describe el proceso de preferencia
para producir los compuestos
15-alquil-14-hidroxi
(III). Se conoce el compuesto
14-hidroxi-\alpha,\beta-no
saturado de inicio (I), ver Publicación internacional WO94129319.
Los compuestos
14-hidroxi-\alpha,\beta-no
saturados (I) se pueden transformar a los correspondientes
15-alquil-17-oxo
compuestos (II) por reacción con agentes alquilantes tales como
reactivo de Grignard o alquilcupratos; de preferencia, el reactivo
alquilante es reactivo de Grignard de la fórmula
CH_{3}-(CH_{2})_{n1}-Mg-X_{0},
en donde n_{1} es 0 a 3 y X_{0} es halógeno. De preferencia,
n_{1} es 1 y X_{0} es -Br. De preferencia, el proceso consiste
en hacer reaccionar el compuesto
14-hidroxi-\alpha,\beta-no
saturado (I) con bromuro de etilmagnesio y yoduro de cobre (I) en
condiciones estándar de adición 1,4, a fin de producir los
compuestos
15-alquil-17-oxo
(II). Luego se reducen los compuestos
15-alquil-17-oxo
(II) por medios conocidos por los expertos en el arte para la
reducción de un grupo carbonilo a un residuo alquileno, tal como una
reducción con complejo de sulfuro de dimetilborano u otros agentes
reductores tales como complejo de THF borano o hidruro de litio y
aluminio. De preferencia se usa complejo de sulfuro de
dimetilborano para la reducción. Con los compuestos
15-alquil-14-hidroxi
(III), de preferencia n_{1} es 1. Se conocen los compuestos
15-alquil-14-hidroxi
(III) en donde n_{1} es 0, ver Publicación internacional
WO94/29319.
El Diagrama B describe un proceso para producir
los fluoro-compuestos de la fórmula (VIII). El
material de inicio
14-hidroxi-\alpha,\beta-no
saturado (I) es transformado en el correspondiente compuesto no
saturado (IV) por una reacción de adición de Grignard similar a la
usada para alquilar el compuesto
14-hidroxi-\alpha,\beta-no
saturado (I) del Diagrama A pero al usar ahora
CH_{2}=CH-(CH_{2})_{n2}-Mg-X_{0}/yoduro
de cobre, en donde n_{2} es 0 a 3 en lugar de
CH_{3}(CH_{2})_{n1}-Mg-X_{0}(Diagrama
A). Luego se transforma el compuesto no saturado (IV) en el
correspondiente compuesto dihidroxi (V) al oxidar el doble enlace de
la porción no saturada de la cadena lateral C_{15} por reacción
con un agente oxidante tal como tetróxido de osmio (catalizador) y
4-metilmorfolin-N-óxido; de
preferencia el agente oxidante es tetróxido de osmio y
4-metilmorfolin-N-óxido. Los
dihidroxi compuestos (V) luego se transforman en los
correspondientes compuestos hidroxialquilo (VI) por oxidación
seguida de reducción. De preferencia, el agente oxidante es
peryodato de sodio y el agente reductor es borhidruro de sodio. Los
compuestos hidroxialquilo (VI) se transforman en los
correspondientes compuestos fluoro-oxo (VII) por
reacción con un agente fluorante tal como fluoruro de
tetrabutilamonio y fluoruro de p-toluensulfonilo. El
doble enlace endocíclico de los compuestos
fluoro-oxo (VII) se reduce por métodos conocidos,
de preferencia complejo borano-tetrahidrofurano,
para dar el fluoro compuesto buscado (VIII). Con los fluoro
compuestos (VIII), de preferencia n_{2} es 1.
El Diagrama C describe un proceso para producir
compuestos
15-alquil-16-hidroxi
(X). Primero se extrae el grupo 14-hidroxilo para
obtener una función 14,15-dehidro mediante un método
bien conocido, con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST), para
dar los compuestos
\Delta^{14}-15-alquilo (IX). Los
compuestos \Delta^{14}-15-alquilo
(IX) se hidroxilan para dar los compuestos
15-alquil-16-hidroxi
buscados (X) por reacción con un agente hidroxilante, de preferencia
dióxido de selenio por reflujo en un solvente inerte tal como
p-dioxano. Con los compuestos
15-alquil-16-hidroxi
(X), de preferencia n_{1} es 0.
El Diagrama D describe un proceso para producir
los compuestos 15-alquil parahercuamida B (XIII).
Los compuestos de inicio
15-alquil-14-hidroxi
(III) se oxidan a los correspondientes compuestos de
15-alquil-16,16-dioxomarcfortina
A (XI) por reacción con oxígeno en presencia de un catalizador tal
como platino sobre carbono. En los compuestos de
15-alquil-16,16-dioxomarcfortina
A (XI) luego se reduce el anillo dioxo de seis miembros a un anillo
de cinco miembros para producir los compuestos
15-alquil-16-oxoparahercuamida
B (XII) por tratamiento con un perecido, de preferencia, ácido
m-cloroperbenzoico. Luego se extrae el grupo
16-oxo de los compuestos
15-alquil-16-oxoparahercuamida
B (XII) mediante el uso de un agente reductor, de preferencia
hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio, para dar los
compuestos 15-alquil parahercuamida B (XIII)
buscados. Con los compuestos 15-alquil
parahercuamida B (XIII), de preferencia n_{1} es 0.
El Diagrama E describe procesos para producir
diversos compuestos oxo que son
16,17-dioxomarcfortina A (XV),
16-oxoparahercuamida B (XVI) y
14,15-dehidro-16-oxoparahercuamida
B (XVII), por los procesos de los Ejemplos 13 y 14.
El Diagrama F describe procesos para obtener
compuestos
2-desoxo-14-hidroxi
(XXI) a partir de cetonas
14-hidroxi-\alpha,\beta-no
saturadas (XVIII) en donde R_{14} es -H o alquilo
C_{1}-C_{4} y en donde R_{15} es -H o alquilo
C_{1}-C_{4}. Se reduce el doble enlace
\Delta^{15} de las amidas
14-hidroxi-\alpha,\beta-no
saturadas (XVIII) por reacción con el reactivo de litio adecuado
R_{15}-Li en presencia de bromuro de litio para
dar los compuestos
14-hidroxi-17-oxo
(XIX). La posición C_{15} se puede alquilar durante esta reacción,
si se desea. Luego, se reduce el grupo 17-oxo de
los compuestos
14-hidroxi-17-oxo
(XIX) mediante un complejo de dimetilsulfuro de borano (como se
describió previamente en el Diagrama A), ver Ejemplo 15. Con esta
reducción se obtiene el compuesto 14-hidroxi (XX)
además del compuesto en donde se reducen los grupos
2-carbonilo y 17-carbonilo, en el
compuesto buscado
2-desoxo-14-hidroxi
(XXI).
El Diagrama G describe un proceso para producir
los compuestos 2-desoxo (XXIII), ver Ejemplo 16.
El Diagrama H describe un proceso para producir
las correspondientes
14-hidroxi-2-desoxoparahercuamidas
(XXV).
(XXV).
Como alternativa, y de preferencia, se pueden
preparar derivados de 2-desoxomarcfortina (XXIII),
14-hidroxi-2desoxoparahercuamida B y
14-hidroximarcfortina A (XXV) con rendimientos de
40-70% por los procesos establecidos en el Diagrama
O. El Diagrama O describe que la amida (XXVI) reacciona con un
derivado adecuado de alquilcloroformiato o anhídrido por
tratamiento con hidruro de potasio o hidruro de sodio, a fin de
proveer la correspondiente imida (XXVII), que se reduce con
borhidruro de sodio para dar el correspondiente compuesto
2-hidroxi (XXVIII). En la imida (XXVII), se debe
proteger el nitrógeno en N-1 (ver R_{17} de la
fórmula XXVII) como es conocido por los expertos en el arte, hasta
después de la reducción del carbonilo C-2. De
preferencia, los grupos protectores incluyen fenilo,
4-nitrofenilo y
t-butilfluorenilmetilo. Luego se desprotege el
compuesto 2-hidroxi (XXVIII) por diversos métodos
conocidos por los expertos en el arte, a fin de dar el
correspondiente compuesto 1,2-dehidro (XXIX), que se
puede reducir con borhidruro de sodio para dar la correspondiente
2-desoxomarcfortina (XXIII),
14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida
B y 14-hidroximarcfortina A (XXV) con un rendimiento
global de 40-70%. Cuando R_{17} es
t-butilo, se puede obtener
2-desoxomarcfortina (XXIII),
14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida
B y 14-hidroximarcfortina A (XXV) por una vía más
corta al hacer reaccionar la imida (XXVII) con borhidruro de sodio
por reflujo en glime o diglime.
Se obtiene
2-alquil-2-desoxoparaquamide
A (XXXI) a partir de la correspondiente
1,2-deshidromarcfortina A (XXIX), por reacción con
el reactivo alquil-litio apropiado, como es conocido
por los expertos en el arte.
Los Compuestos antiparasitarios se refieren e
incluyen compuestos
15-alquil-14-hidroxi
(III), fluoro compuestos (VIII), compuestos
15-alquil-16-hidroxi
(X), 15-alquil parahercuamida B (XIII), compuestos
2-desoxo-14-hidroxi
(XXI), 2-desoxomarcfortina (XXIII),
14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida
B y 14 hidroximarcfortina A (XXV),
14,15-deshidro-16-oxoparahercuamida
B (XVII), compuesto 1,2-deshidro (XXIX) y compuesto
2-alquil-2-desoxo
(XXXI), sus N-óxidos y sus sales farmacéuticamente aceptables, si
existen.
Los Compuestos antiparasitarios son aminas, y
como tales forman sales de adición ácidas cuando se hacen reaccionar
con ácidos de fuerza suficiente. Las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las
sales farmacéuticamente aceptables se prefieren sobre las
correspondientes aminas libres, dado que produce compuestos que son
más hidrosolubles y más cristalinos. Las sales farmacéuticamente
aceptables de preferencia incluyen sales de los siguientes ácidos
metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maleico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH, en donde n es
0 a 4, HOOC(CH_{2})_{n}-COOH en
donde n es como se definió antes.
Los Compuestos antiparasitarios son aminas, y al
hacerlas reaccionar con perácidos tales como ácido
m-cloroperbenzoico, se obtienen los
correspondientes 12a-N-óxidos como es conocido por
los expertos en el arte.
Los Compuestos antiparasitarios de la presente
invención son agentes antiparasitarios inesperadamente poderosos
contra endo y ectoparásitos, en particular helmintos y artrópodos,
que causan numerosas enfermedades parasitarias en humanos, animales
y plantas.
Las enfermedades parasitarias pueden ser causadas
por endoparásitos o ectoparásitos. Los endoparásitos son aquellos
parásitos que viven dentro del cuerpo del huésped, ya sea dentro de
un órgano (por ejemplo estómago, pulmones, corazón, intestinos,
etc.) o simplemente bajo la piel. Los ectoparásitos son aquellos
parásitos que viven en la superficie externa del huésped, pero
sigue extrayendo nutrientes del huésped.
Las enfermedades endoparasitarias, por lo general
denominadas helmintiasis, se deben a infestación del huésped por
vermes parasitarios denominados helmintos. Las helmintiasis
representan un problema económico mundial serio y prevalerte,
debido a la infestación de animales domesticados tales como cerdos,
ovejas, caballos, vacunos, cabras, perros, gatos y aves de corral.
Muchas de estas infestaciones son causadas por el grupo de vermes
descritos como nematodos, que causan enfermedades de diversas
especies de animales en todo el mundo. Estas enfermedades a menudo
son graves y pueden dar por resultado la muerte del animal
infestado. Los géneros más comunes de nematodos infestantes de los
animales antes nombrados son Haemonchus, Trichostrongylus,
Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum,
Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema,
Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris,
Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris. Muchos
parásitos son específicos de especie (sólo infestan un huésped) y la
mayoría también tienen un sitio de infestación de preferencia
dentro del animal. En consecuencia, Haemonchus y
Ostertagia infestan principalmente el estómago, mientras que
Nematodirus y Cooperia atacan sobre todo los
intestinos. Otros parásitos prefieren residir en corazón, ojos,
pulmones, vasos sanguíneos y similares, mientras que aún otros son
parásitos subcutáneos. La helmintiasis puede causar debilidad,
pérdida de peso, anemia, lesiones intestinales, desnutrición y
lesiones de otros órganos. Si no se tratan, estas enfermedades
pueden causar la muerte del animal.
Las infestaciones por artrópodos ectoparasitarios
tales como ácaros, garrapatas, piojos, moscas de establo, moscas
córneas, moscardones, pulgas y similares también representan un
serio problema. La infestación por estos parásitos causa pérdida de
sangre y lesiones cutáneas, y puede interferir en los hábitos
alimentarios normales, por lo que causa pérdida de peso. Estas
infestaciones también pueden dar por resultado la transmisión de
enfermedades severas tales como encefalitis, anaplasmosis,
erupciones porcinas y similares.
Los animales se pueden infestar por diversas
especies de parásitos al mismo tiempo, dado que la infestación por
un parásito pueden debilitar el animal y hacerlo más susceptible a
infestación por una segunda especie de parásito. En consecuencia, un
compuesto con amplio espectro de actividad es particularmente
ventajoso para el tratamiento de estas enfermedades. Los Compuestos
antiparasitarios tienen actividad inesperadamente elevada contra
estos parásitos, y además, también son activos contra
Dirofilaria en perros, Nematospiroides y
Syphacia en roedores, insectos picadores y larvas de
dípteros migrantes tales como Hypoderma sp. en ganado
bovino, y Gastrophilus en caballos.
Los Compuestos antiparasitarios también son
útiles contra endo y ecto parásitos causales de enfermedades
parasitarias en humanos. Los ejemplos de dichos endoparásitos que
infestan humanos incluyen parásitos gastrointestinales de los
géneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides,
Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius, y similares.
Otros endoparásitos que infestan humanos se encuentran en la sangre
o en otros órganos. Los ejemplos de dichos parásitos son los vermes
filariales Wucheria, Brugia, Onchocerca, y similares, además
de los estadios extraintestinal de los vermes intestinales
Strongyloides y Trichinella. Entre los ectoparásitos
que parasitan humanos se incluyen artrópodos tales como ácaros,
garrapatas, piojos y similares y, al igual que los animales
domésticos, las infestaciones por estos parásitos pueden causar la
transmisión de enfermedades severas y hasta fatales. Los Compuestos
antiparasitarios son activos contra estos endo- y ectoparásitos y
además, son activos contra insectos picadores y otras pestes por
dípteros que molestan a los humanos. Los Compuestos
antiparasitarios administrados por vía oral o parenteral se
administran con una tasa de dosificación de 0,05 a 20 mg/kg de peso
corporal del animal.
Los Compuestos antiparasitarios también son
útiles contra plagas comunes del hogar tales como Blatella
sp. (cucarachas), Tineola sp. (polilla de la ropa),
Attagenus sp. (ácaro de alfombras), Musca domestica
(mosca común) y contra Solenopsis invicta (hormiga ígnea
importada).
Los Compuestos antiparasitarios también son
útiles contra plagas agrícolas tales como áfidos (Acyrthiosiphon
sp.), langostas, y gorgojos, además de plagas de insectos que
atacan granos almacenados tales como Tribolium sp. y contra
estadios inmaduros de insectos que viven en tejidos vegetales. Los
Compuestos antiparasitarios también son útiles como nematocidas para
el control de nematodos del suelo que pueden tener importancia
agrícola.
Para el uso de agentes antiparasitarios en
animales, los Compuestos antiparasitarios se pueden administrar
internamente por vía oral o por inyección, o en forma tópica como
líquido o como champú.
Para la administración oral, los Compuestos
antiparasitarios se pueden administrar en cápsulas, comprimidos, o
en forma de bolo, o como alternativa se pueden mezclar con el
alimento animal. Las cápsulas, comprimidos y los bolos en solución
se componen del ingrediente activo en combinación con un vehículo
adecuado tal como almidón, talco, estearato de magnesio, o fosfato
de dicalcio. Estas formas de dosificación unitaria se preparan por
mezcla íntima del ingrediente activo con ingredientes inertes de
polvo fino adecuados que incluyen diluyentes, rellenos, agentes
desintegrantes, agentes de suspensión, y/o ligadores para obtener
una mezcla de solución o suspensión adecuada. Un ingrediente inerte
es aquél que no reacciona con los Compuestos antiparasitarios y que
no es tóxico para el animal tratado. Los ingredientes inertes
adecuados incluyen almidón, lactasa, talco, estearato de magnesio,
gomas vegetales y aceites, y similares. Estas formulaciones pueden
contener una cantidad ampliamente variable de los ingredientes
activos e inactivos, según factores tales como el tamaño y el tipo
de numerosos factores tales como el tamaño y el tipo de especie
animal tratado y el tipo y la severidad de la infestación. El
ingrediente activo también se puede administrar como aditivo al
alimento al mezclar los Compuestos antiparasitarios con los
nutrientes o al aplicar el compuesto a la superficie del alimento.
Como alternativa, se puede mezclar el ingrediente activo con un
portador inerte y la composición obtenida se puede mezclar con el
alimento o dar directamente al animal. Los portadores inertes
adecuados incluyen harina de maíz, harina de cítricos, residuos de
fermentación, harina de soja, granos desecados y similares. Los
ingredientes activos se mezclan íntimamente con estos portadores
inertes por molienda, agitación o arrollado, de manera tal que la
composición final contiene de 0,001 a 5,0% en peso del ingrediente
activo.
Los Compuestos antiparasitarios se pueden
administrar alternativamente por vía parenteral, por inyección de la
formulación que consiste en un ingrediente activo disuelto en un
portador líquido inerte. La inyección puede ser intramuscular,
intraruminal, intratraqueal o subcutánea. La formulación inyectable
consta del ingrediente activo mezclado con un portador líquido
inerte apropiado. Los portadores líquidos aceptables incluyen
aceites vegetales tales como aceite de maní, aceite de semilla de
algodón, aceite de sésamo! y similares, además de solventes
orgánicos tales como solketal, glicerolformal y similares. Como
alternativa, también se pueden usar formulaciones parenterales
acuosas. Los aceites vegetales de preferencia son portadores
líquidos. Las formulaciones se preparan por disolución o suspensión
del ingrediente activo en el portador líquido, de manera tal que la
formulación final contiende de 0,005 a 20% en peso del ingrediente
activo.
La aplicación tópica de los Compuestos
antiparasitarios es posible mediante el uso de una solución líquida
o un champú que contiene los Compuestos antiparasitarios como
solución o suspensión acuosa. Estas formulaciones generalmente
contienen un agente de suspensión tal como bentonita, y normalmente
también contienen un agente antiespumante. Las formulaciones que
contienen 0,005 a 20% en peso del ingrediente activo son
aceptables. De preferencia, las formulaciones contienen 0,5 a 5% en
peso de los Compuestos antiparasitarios.
Los Compuestos antiparasitarios son
principalmente útiles como agentes antiparasitarios para el
tratamiento y/o la prevención de helmintiasis en animales
domésticos tales como ganado vacuno, ovejas, caballos, perros,
gatos, cabras, cerdos, y aves de corral. También son útiles en la
prevención y el tratamiento de infestaciones parasitarias de estos
animales por ectoparásitos tales como ácaros, garrapatas, piojos,
pulgas y similares. También son efectivos en el tratamiento de
infestaciones parasitarias en humanos. En el tratamiento de dichas
infestaciones se pueden usar los Compuestos antiparasitarios en
forma individual o en combinación entre sí o con otros agentes
antiparasitarios no relacionados. La dosificación de los Compuestos
antiparasitarios requeridos para mejores resultados depende de
varios factores tales como la especie y el tamaño del animal, el
tipo y la severidad de la infestación, el método de administración
y los Compuestos antiparasitarios particulares usados. La
administración oral de los Compuestos antiparasitarios en nivel de
dosificación de 0,005 a 50 mg por kg de peso corporal animal en
dosis única o en varias dosis espaciadas con pocos días suele dar
buenos resultados. Una dosis única de uno de los Compuestos
antiparasitarios suele dar excelente control, sin embargo se pueden
dar dosis repetidas para combatir la reinfestación o para especies
de parásitos que son inusualmente persistentes. Las técnicas para
la administración de Compuestos antiparasitarios a animales son
conocidas por los expertos en el campo veterinario.
Los Compuestos antiparasitarios también se pueden
usar para combatir plagas agrícolas que atacan cultivos en el campo
o en depósito. Los Compuestos antiparasitarios se aplican para usos
tales como rocíos, polvos, emulsiones y similares, ya sea para
plantas en crecimiento o los granos cosechados. Las técnicas para
la aplicación de Compuestos antiparasitarios de manera conocida por
los expertos en las artes agrícolas.
La dosis exacta y la frecuencia de administración
dependen de los Compuestos antiparasitarios particulares usados, la
condición particular tratada, la severidad de la condición tratada,
la edad, el peso, la condición física general del paciente
particular, otra medicación que esté tomando el individuo, como es
conocido por los expertos en el arte y se pueden determinar con
mayor exactitud al medir el nivel sanguíneo o la concentración de
los Compuestos antiparasitarios en la sangre del paciente y/o la
respuesta del paciente as la condición particular tratada.
Las definiciones y explicaciones siguientes se
refieren a los términos usados en todo este documento, incluso la
memoria descriptiva y las reivindicaciones.
Las fórmulas químicas que representan diversos
compuestos o fragmentos moleculares de la memoria descriptiva y las
reivindicaciones pueden contener sustituyentes variables, además de
características expresamente definidas. Estos sustituyentes
variables se identifican con una letra o una letra seguida de un
suscrito numérico, por ejemplo, "Z_{1}" o "R_{i}" en
donde "i" es un entero. Estos sustituyente variables son
monovalentes o bivalentes, es decir, representan un grupo adosado a
la fórmula mediante uno o dos enlaces químicos. Por ejemplo, un
grupo Z_{1} representaría una variable bivalente si se adosa a la
fórmula CH_{3}-C(=Z_{1})H. Los grupos
R_{i} y R_{j} representan sustituyentes variables monovalentes
si se adosan a la fórmula
CH_{3}-CH_{2}-C(R_{i})(R_{j})-H.
Cuando se dibujan las fórmulas químicas en forma lineal, como las
anteriores, los sustituyentes variables contenidos entre paréntesis
se unen al átomo inmediatamente a la izquierda del sustituyente
variable encerrado entre paréntesis. Cuando dos o más sustituyentes
variables consecutivos se encierran entre paréntesis, cada uno de
los sustituyentes variables consecutivos está unido al átomo
inmediatamente precedente a la izquierda, que no está encerrado
entre paréntesis. En consecuencia, en la fórmula anterior, ambos
R_{i} y R_{j} se unen al átomo de carbono precedente. Además,
para cualquier molécula con un sistema establecido de numeración de
átomos de carbono, tales como los esteroides, estos átomos de
carbono se designan como C_{i'}, en donde "i" es un entero
correspondiente al número del átomo de carbono. Por ejemplo, C6
representa la posición 6 o el número de átomo de carbono en el
núcleo esteroide designado tradicionalmente por los expertos en el
arte de la química de los esteroides. De modo similar, el término
"R_{6}" representa un sustituyente variable (monovalente o
bivalente) en la posición C6.
Las fórmulas químicas o sus porciones dibujadas
en forma lineal representan átomos en una cadena lineal. El símbolo
"-" en general representa un enlace entre dos átomos en la
cadena. En consecuencia
CH_{3}-O-CH_{2}-CH(R_{i})-CH_{3}
representa un compuesto ilmetoxipropano
2-sustituido. En forma similar, el símbolo "="
representa un doble enlace, p. ej.,
CH_{2}=C(R_{i})-O-CH_{3}
y el símbolo "\equiv" representa un enlace triple, p. ej.,
HC\equivC-CH(R_{i})-CH_{2}-CH_{3}.
Los grupos carbonilo se representan en una de dos formas: -CO- o
-C(=O)-, donde se prefiere el primero por simplicidad.
Las fórmulas químicas de los compuestos cíclicos
(anillo) o fragmentos moleculares se pueden representar en forma
lineal. En consecuencia, el compuesto
4-cloro-2-metilpiridina
se puede representar en forma lineal por N*
=C(CH_{3})-CH=CCl-CH=C*H
con la convención de que los átomos marcados con asterisco (*) están
unidos entre sí para formar un anillo. De modo similar, el
fragmento molecular cíclico, 4
(etil)-1-piperazinilo se puede
representar por -N*
-(C_{2})_{2}-N(C_{2}H_{5})-CH_{2}-C*H_{2}.
Una rígida estructura cíclica (anillo) para
cualquier compuesto de la presente define una orientación respecto
del plano del anillo para los sustituyentes adosados a cada átomo
de carbono del compuesto cíclico rígido. Para los compuestos
saturados que tienen dos sustituyentes adosados a un átomo de
carbono que es parte de un sistema cíclico,
-C(X_{1})(X_{2})- los dos sustituyentes pueden estar en
posición axial o ecuatorial respecto del anillo y pueden cambiar
entre axial/ecuatorial. Sin embargo, la posición de los dos
sustituyentes respecto del anillo y entre sí permanece fija.
Mientras que cada sustituyente por momentos puede estar en el plano
del anillo (ecuatorial) en lugar de por encima o por debajo del
plano (axial), un sustituyente siempre está por encima del otro. En
las fórmulas de estructura química que describen estos compuestos,
un sustituyente (X_{1}) que está "por debajo" de otro
sustituyente (X_{2}) se identifica como en configuración alfa
(\alpha) y se identifica mediante una unión de línea interrumpida,
de rayas o de puntos con el átomo de carbono, es decir, por el
símbolo " - - " o "...". El
correspondiente sustituyente adosado "por encima" (X_{2})
del otro (X_{1}) se identifica como configuración beta (\beta)
y se indica mediante una línea de unión entera al átomo de
carbono.
carbono.
Cuando un sustituyente variable es bivalente, las
valencias se pueden tomar juntas o por separado, o ambos en la
definición de la variable. Por ejemplo, una variable R_{i}
adosada al átomo de carbono como -C(=R_{i})- puede ser bivalente y
ser definida como oxo (por lo que forma un grupo carbonilo (-CO-) o
como dos sustituyentes monovalentes adosadas por separado
\alpha-R_{i-j} y
\beta-R_{i-k}. Cuando una
variable bivalente R_{i} se define para consistir en dos
sustituyentes monovalentes variables, la convención usada para
definir la variable bivalente es de la forma
"\alpha-R_{i-j}:B-R_{i.k}"
o algunas de sus variantes. En este caso,
\alpha-R_{i-j} y
\beta-R_{i-k} se adosan al
átomo de carbono para dar
-C(\alpha-R_{i-j})(\beta-R_{i-k}).
Por ejemplo, cuando la variable bivalente es R_{6},-C(=R_{6})-
se define como consistente en dos sustituyentes monovalentes
variables, los dos sustituyentes monovalentes variables son
\alpha-R_{6-1}:\beta-R_{6-2},...
\alpha-R_{6-9}:\beta-R_{6-10},
etc., con
C(\alpha-R_{6-1})(\beta-R_{6-2})-,
-C(\alpha-R_{6-9})(\beta-R_{6-10})-,
etc. De modo similar, para la variable bivalente R_{11},C(=R11)-,
dos sustituyentes monovalentes variables son
\alpha-R_{11-1}:\beta-R_{11-2}.Para
un sustituyente en el anillo para el cual no existen orientaciones
\alpha y \beta diferentes (p. ej. debido a la presencia de un
doble enlace carbono-carbono en el anillo), y para
un sustituyente unido a un átomo de carbono que no es parte de un
anillo, se sigue usando la convención anterior, pero se omiten las
designaciones
\alpha y \beta.
\alpha y \beta.
Tal como se puede definir una variable bivalente
como dos sustituyentes monovalentes variables diferentes, dos
sustituyentes monovalentes variables diferentes se pueden definir
juntas para formar una variable bivalente. Por ejemplo, en la
fórmula
-C_{1}(R_{i})H-C_{2}(R_{j})H-
(C_{1} y C_{2} definen arbitrariamente un primero y un segundo
átomo de carbono, respectivamente) R_{i} y R_{j} se pueden
definir juntos para formar (1) un segundo enlace entre C_{1} y
C_{2} o (2) un grupo bivalente tal como oxa (-O-) y por ello la
fórmula describe un epóxido. Cuando R_{i} y R_{j} se toman
juntos para formar una entidad más compleja, tal como el grupo
-X-Y, entonces la orientación de la entidad es tal
que C_{1} en la fórmula anterior está unido a X y C_{2} está
unido a Y. En consecuencia, por convención la designación "...
R_{i} y R_{j} se toman juntas para formar
-CH_{2}-CH_{2}-O-CO-
..." significa una lactona en la cual se une el carbonilo a
C_{2}. Sin embargo, cuando se designa ``... R_{j} y R_{i} se
toman juntos para formar
-CO-O-CH_{2}-C_{2}
la convención significa una lactona en la cual el carbonilo está
unido a C_{1}.
El contenido de átomo de carbono de sustituyentes
variables se indica en una de dos formas. El primer método usa un
prefijo para la totalidad del nombre de la variable tal como
"C_{1}-C_{4}" en donde "1" y "4"
son enteros que representan la cantidad mínima y máxima de átomos
de carbono en la variable. El prefijo se separa de la variable por
un espacio. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{4}" representa alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, (incluso sus formas isoméricas, a menos que se
indique expresamente lo contrario). Siempre que se de este único
prefijo, el prefijo indica el total del contenido de átomos de
carbono de la variable definida. En consecuencia,
C_{2}-C_{4} alcoxicarbonilo describe un grupo
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-O-CO-
en donde n es cero, uno o dos. Por el segundo método, el contenido
de átomos de carbono de cada porción aislada de la definición se
indica por separado al encerrar la denominación
"C_{i}-C_{j}" entre paréntesis y colocarlo
inmediatamente (sin espacio intermedio) antes de la porción de la
definición definida. Por esta convención opcional, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{3}) tiene el mismo significado que
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4}, dado que
"C_{1}-C_{3}" sólo se refiere al contenido
de átomos de carbono del grupo alcoxi. De modo similar, mientras
que alcoxialquilo C_{2}-C_{6} y alcoxi
(C_{1}-C_{3}) alquilo
(C_{1}-C_{3}) define grupos alcoxialquilo que
contienen 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren,
dado que la primera definición permite que la porción alcoxi o
alquilo porción contenga 4 o 5 átomos de carbono, mientras que la
última definición limita cualquiera de estos grupos a 3 átomos
de
carbono.
carbono.
Cuando las reivindicaciones contienen un
sustituyente bastante complejo (cíclico), al final de la frase que
denomina/designa el sustituyente particular habrá una notación
entre (paréntesis) que corresponde a la misma
denominación/designación en uno de los Diagramas, que también
establece la fórmula estructural química de ese sustituyente
particular.
\newpage
Los Compuestos antiparasitarios se refieren a e
incluyen
compuestos
15-alquil-14-hidroxi
(III).
compuestos fluoro (VIII),
compuestos
15-alquil-16-hidroxi
(X),
15-alquil parahercuamida B
(XIII).
compuestos
2-desoxo-14-hidroxi
(XXI).
compuestos 2-desoxo (XXIII),
compuestos
14-hidroxi-2-desoxoparahercuamida
(XXV)
14,15-dedhidro-16-oxoparahercuamida
B (XVII),
compuestos 1,2-deshidro (XXIX)
y
sus compuestos
2-alquil-2-desoxo
(XXXI) N-óxidos y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando
existen.
Todas las temperaturas están en grados
centígrados.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
Solución fisiológica se refiere a una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio.
Cromatografía (cromatografía de columna y flash)
se refiere a la purificación/separación de compuestos expresada como
(soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones apropiadas se
reúnen en un pool y se concentran para dar
el(los) compuesto(s) buscado(s).
el(los) compuesto(s) buscado(s).
RMN se refiere a espectroscopia de resonancia
magnética nuclear (protónica), los cambios químicos se informan
como ppm (\delta) campo debajo de tetrametilsilano.
MS se refiere a espectrometría de masa expresada
como unidad m/e, mz o masa/carga.
[M + H]+ se refiere al ión positivo de un
compuesto original más un átomo de hidrógeno. EI se refiere al
impacto de un electrón. CI se refiere a ionización química. FAB se
refiere a bombardeo atómico rápido.
HRMS se refiere a espectrometría de masa de alta
resolución.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a las
propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente
desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el
químico farmacéutico fabricante, desde un punto de vista
físico/químico respecto de la composición, formulación,
estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad.
Las sales aniónicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de los siguientes ácidos metanosulfónico,
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico,
cítrico, tartárico, fumárico, maleico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH en donde n es
0 a 4, HOOC(CH_{2})_{n}-COOH
cuando n es como se definió antes.
Cuando se usan pares de solventes, las relaciones
de solventes usados son volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un
solvente, la relación del sólido al solvente es de peso/volumen
(p/v).
Sin elaboración ulterior, se cree que un experto
en el arte puede poner en práctica la presente invención en toda su
extensión mediante la anterior descripción. Los siguientes ejemplos
detallados describen la forma de preparar los diversos compuestos
y/o realizar los diversos procesos de la invención y se deben
interpretar como meramente ilustrativos, y sin limitaciones de
ningún tipo de la anterior descripción. Los expertos en el arte
reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas de los
procedimientos en lo que respecta a reactivos y a condiciones y
técnicas de
reacción.
reacción.
\newpage
Procedimiento No
1
Las fermentaciones de semillas se inoculan con
tapones de agar de aislamientos de Penicillium sp. UC 7780
(NRRL 18887) almacenados en nitrógeno líquido. Se descongelan tres
tapones y se usan como inóculo. GS-7 se compone de
glucosa y harina de semilla de algodón (comercializado con la marca
comercial "Pharmamedia" por Traders Protein, Procter &
Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, EE. UU). Se usa agua
corriente no suplementada para hidratar los componentes del medio y
el medio se ajusta a pH = 7,2 con hidróxido de amonio. El medio se
dispensa en frascos de sistema cerrado no deflector con 300 ml por
frasco de 1000 ml, y se esteriliza por autoclave a 121º durante 30
minutos. Cada frasco de sistema cerrado que contiene 300 ml de medio
GS-7 se inocula con tres tapones de agar de
Penicillium sp. DC 7780 (NRRL 18887) y se agita en un
agitador rotatorio a 250 rpm durante 36 h a 22º.
Los cultivos de semillas maduras se usan como
inóculos para el medio secundario a una tasa de 0,3% de semillas.
El medio secundario se compone de monohidrato de glucosa
(comercializado con la marca comercial Cerelose por C.P.C.
International) 25 g, harina de semilla de algodón (comercializado
con la marca comercial "Pharmamedia") 25 g,
MgCl_{2}.6H_{2}O 329,8 mg, MnSO_{4} \cdot H_{2}O 11,4 mg,
FeSO_{4} \cdot 7H_{2}O 3,29 mg,
Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O 1,8 mg, CaCl_{2}\cdot2H_{2}O
367,6 mg, NaCl 84,2 mg, KCl 5,8 mg, ZnSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,1
mg, CoCl_{2}-6H_{2}O 0,1 mg,
CuSO_{4}\cdot5H_{2}O 3,1 mg, y silicona antiespuma
(comercializado con la marca comercial SAG-471
Antifoam) 0,5 ml por litro de agua de grado de ósmosis inversa. Se
hidrata componente de medio suficiente para 200 litros de medio de
semilla secundario en agua de grado de ósmosis inversa en cantidad
suficiente para volumen de 190 litros en un fermentador de
250-L. Tras la formulación se ajusta el pH del
medio a pH 7,2 con NH_{4}OH, y luego se esteriliza el medio a
121ºC durante 30 minutos. Se usan dos frascos de sistema cerrado del
cultivo de semillas primarias maduras como inóculo a una relación
de semillas de 0,3%. El cultivo de semillas secundario se incuba a
22ºC, con 125 slm de aeración, 5 psig de presión de fondo, y 250
rpm durante 36 horas.
El medio de producción se compone de melaza de
remolacha 50 g, harina de pescado (comercializado con la marca
comercial Menhaden Select Fish Meal) 16 g, extracto de levadura
(comercializado con la marca comercial Fideo) 10 g,
MgCl_{2}.6H_{2}O 329,8 mg, MnSO4 \cdot H_{2}O 11,4 mg,
FeSO_{4} \cdot 7H_{2}O 3,29 mg,
Na_{2}MoO_{4}\cdot2H_{2}O 1,8 mg, CaCl_{2}\cdot2H_{2}O
367,6 mg, NaCl 84,2 mg, KCl 5,8 mg, ZnSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,1
mg, CoCl_{2}-6H_{2}O 0,1 mg,
CuSO_{4}\cdot5H_{2}O 3,1 mg, y silicona antiespuma
(comercializado con la marca comercial SAG-471
Antifoam) 0,5 ml por litro de agua de grado de ósmosis inversa.
Se hidrata componente de medio suficiente para
5.000 litros de medio con agua de grado de ósmosis inversa hasta un
volumen de 4.700 litros en un fermentador de 5.000 L.
Tras la formulación se ajusta el pH del medio a
pH 7,0 con KOH, y luego se esteriliza el medio a 123ºC durante 30
minutos. Se usa el cultivo maduro de semillas secundarias como
inóculo a una relación de semillas de 1,0%. El cultivo se incuba a
22ºC, con 2.500 slm de aeración, 5 psig de presión de fondo, y 250
rpm durante 96 horas.
El volumen de fermentación de 4900 L se cosecha
al pasar por un mezclado al vaso de recolección. Después de la
transferencia se agrega 4% p/v de tierra de diatomeas y 1/2 volumen
de cloruro de metileno. La cosecha recolectada luego se filtra con
un filtro prensa. La torta de filtrado se lava dos veces con 10% de
volumen de cloruro de metileno.
El filtrado obtenido se decanta para extraer la
fase de agua (acuosa). La fase de cloruro de metileno remanente,
rica en producto luego se concentra a un volumen de 44 L. El
concentrado luego se pule con un volumen concentrado de 20% (9 L) de
cloruro de metileno y tierra de diatomeas sobre un filtro.
Los 53 L de concentrado pulido se vuelven a
purificar para separar Marcfortina A del resto de los componentes
mediante cromatografía con gel de sílice y cristalización.
Antes de la cromatografía se divide el
concentrado pulido en cuatro alícuotas aproximadamente iguales.
Cada alícuota se somete a cromatografía en una columna recién
empaquetada de 9'' de diámetro, preparada de 25 Kg de gel de sílice
seco (volumen del lecho 59 L). Las columnas cargadas se eluyen con
120 L de 10% de acetona en cloruro de metileno, 120 L de 20%
acetona en cloruro de metileno, 120 L de 30% acetona en cloruro de
metileno, 160 L de 40% acetona en cloruro de metileno, y 130 L de
acetona para reunir las elusiones de 30 y 40% como fracciones de 20
L. Las elusiones se monitorean con TLC, usando por ejemplo un
sistema de solventes que comprende 6% de isopropanol y 0,3% de
hidróxido de amonio en cloruro de metileno para desarrollar placas
de gel de sílice Whatman LK6DF. Las fracciones de Marcfortina A
(que contienen una pequeña cantidad de Marcfortina D que se
cromatografían con D) se cristalizan de acetona. Se concentran las
fracciones adecuadas (40-100 L) con presión reducida
hasta un volumen de aproximadamente 5 L. La solución (o lechada
liviana) luego se transfiere a un evaporador rotatorio y se
continúa la concentración con presión reducida. Se agregan varias
porciones de acetona durante el curso de la concentración hasta
desplazar por completo el cloruro de metileno. La lechada de
acetona obtenida (aproximadamente 1 L de volumen) se refrigera
durante la noche, y se juntan los cristales de Marcfortina A y se
lavan con varias pequeñas porciones de acetona fría, y se seca con
vacío. Dichos cristales pueden estar contaminados con varios
porcentajes de Marcfortina D. Por cristalización repetida de cloruro
de metileno/acetona (para desplazar cloruro de metileno como se
describió) se obtiene Marcfortina A pura.
El volumen de fermentación de 4900 L se colecta
al pasar a través de un mezclador de alta capacidad al vaso de
recolección. Después de la transferencia se agrega, 4% p/v de
tierra de diatomeas y 1/2 volumen de cloruro de metileno. La
solución de recolección se filtra con un filtro prensa. La torta de
filtrado se lava dos veces con 10% de volumen de cloruro de
metileno.
El filtrado obtenido se decanta para eliminar la
fase de agua (acuosa). La fase de cloruro de metileno remanente,
rica en producto luego se concentra a un volumen de 44 L. El
concentrado luego se pule con un volumen concentrado de 20% (9 L) de
cloruro de metileno y tierra de diatomeas sobre un filtro.
El concentrado de 53 L pulido se vuelve a
purificar para separar Marcfortina A de los demás componentes
mediante cromatografía de gel de sílice y cristalización.
Antes de la cromatografía se divide el
concentrado pulido en cuatro alícuotas aproximadamente iguales.
Cada alícuota se somete a cromatografía en una columna recién
empaquetada de 9'' de diámetro, preparada de 25 Kg de gel de sílice
seco (volumen del lecho 59 L). Las columnas cargadas se eluyen con
120 L de 10% de acetona en cloruro de metileno, 120 L de 20%
acetona en cloruro de metileno, 120 L de 30% acetona en cloruro de
metileno, 160 L de 40% acetona en cloruro de metileno, y 130 L de
acetona para reunir las elusiones de 30 y 40% como fracciones de 20
L. Las elusiones se monitorean con TLC, usando por ejemplo un
sistema de solventes que comprende 6% de isopropanol y 0,3% de
hidróxido de amonio en cloruro de metileno para desarrollar placas
de gel de sílice Whatman LK6DF. Se concentran las fracciones de
marcfortina A que contienen marcfortina D. Un gramo de este
material se disuelve en ácido fórmico (20 mL, 93%) y se deja
20-25º durante 16 h. Después de extraer los
componentes volátiles con presión reducida, se somete el residuo a
cromatografía con gel de sílice (1:20 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para
obtener marcfortina D (100 mg) como sólido blanco. La estructura del
producto se puede confirmar por espectroscopia de RMN y
espectrometría de masa. Se calcula HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado
para C_{28}H_{35}N_{3}O_{3} + H: 462,2756; medido:
462,2739.
Procedimiento
1A
Las fermentaciones de semillas se inoculan con
tapones de agar de aislamientos de Penicillium sp. UC 7780
(NRRL 18887) almacenados en nitrógeno líquido. Se descongelan tres
tapones y se usan como inóculo para 100 ml de medio de semillas
GS-7. GS-7 se compone de glucosa y
harina de semilla de algodón (comercializado con la marca comercial
"Pharmamedia" por Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed
Products Co., Memphis, TN, EE. UU) a cada uno se agrega agua hasta
una concentración de 25 g/L de agua corriente. Tras la formulación
se ajusta el pH de GS-7 a 7,2 con NH_{4}OH. El
medio se autoclava en volúmenes de 100 ml en frascos de fermentación
500 ml sin deflector durante 30 min. El GS-7
estéril se inocula como se describió con anterioridad y se agita a
250 rpm durante 35-58 h a 23ºC.
Los cultivos de semillas maduras se usan como
inóculo para el medio de producción a una tasa de semillas de 1%.
El medio de producción se compone de glucosa 45 g, caseína sometida
a digestión enzimática (comercializada con la marca comercial
Peptonized Milk Nutrient de Sheffield Products, Norwich, N.Y., EE.
UU.) 25 g, extracto de levadura (comercializado con la marca
comercial BACTO Yeast Extract Code: 0127 de Difco Laboratories,
Detroit, MI) 2,5 g por litro de agua corriente. Tras la formulación
se ajusta el pH del medio de la producción a 7,0 con hidróxido de
potasio. Este medio se autoclave durante 30 min en volúmenes de 100
ml contenidos en frascos de fermentación 500 ml con deflectores. El
medio de producción estéril se inocula como se describió con
anterioridad, y se agitó durante 7-14 días a 250 rpm
a 21ºC.
Los cultivos de células maduras se usan como
inóculo para el medio de producción estéril a una tasa de semillas
de 0,5%. El medio de producción se describió con anterioridad.
Después de ajustar el pH a 7,0 con KOH, se autoclavaron 10 L de este
medio durante 90 min en tanques Labraferm de 12 L (New Brunswick
Scientific Co., Inc.). Los tanques se inocularon con una tasa de
semillas de 0,5% y se agitaron a 500 rpm a 20ºC durante
5-9 días. La tasa de flujo se mantuvo entre
10-15 L/min.
El caldo de fermentación entero (35 l) se maceró
a baja velocidad en un mezclador comercial Waring grande y luego se
mezcló con un volumen igual de cloruro de metileno. La mezcla se
guardó durante la noche refrigerada y luego se sometió a
centrifugación para romper la emulsión. La capa límpida de cloruro
de metileno obtenida se retira y se evapora con baja presión. Una
solución concentrada del residuo (37,4 g) en cloruro de metileno se
aplica a una columna de lechada de gel de sílice (1 kg) empaquetada
con cloruro de metileno. La columna se eluye con concentraciones
crecientes de cloruro de metileno (10%, 20%, 30%,40%, y 50% de
acetona). Las fracciones se monitorearon por TLC y se evaporaron y
cristalizaron las fracciones apropiadas de acetona para dar
Marcfortina A y Marcfortina C.
Procedimiento
1B
Las fermentaciones de semillas se inoculan con
tapones de agar de aislamientos de Penicillium sp. UC 7780
(NRRL 18887) almacenados en nitrógeno líquido. Se descongelan tres
tapones y se usan como inóculo para 100 ml de medio de semilla.
GS-7 se compone de glucosa y harina de semilla de
algodón (comercializado con la marca comercial "Pharmamedia"
por Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co.,
Memphis, TN, EE.UU) cada uno con agregado de una concentración de 25
g/L de agua corriente. Tras la formulación se ajusta el pH de
GS-7 a 7,2 con NH_{4}OH. El medio se autoclava en
volúmenes de 100 ml en frascos de fermentación 500 ml sin deflector
durante 30 min. El GS-7 estéril se inocula como se
describió con anterioridad y se agita a 250 rpm durante
35-58 h a 23ºC.
Los cultivos de semillas maduras se usan como
inóculo para el medio de producción a una tasa de semillas de 1%.
El medio de producción se compone de glucosa 20 g, glicerol 15 ml,
harina de semilla de algodón (comercializada con la marca comercial
"Pharmamedia" by Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed
Products Co., Memphis, TN, EE.UU.) 20 g, harina de poroto de soja
10 g, y K_{2}HPO_{4}3 g por litro de agua corriente. Tras la
formulación se ajusta el pH del medio de producción a 6,8 con
hidróxido de potasio. Este medio se autoclava durante 30 min en
volúmenes de 100 ml contenidos en frascos de fermentación 500 ml
con deflectores. El medio de producción estéril se inocula como se
describió con anterioridad, y se agitó durante 7-14
días a 250 rpm a 21ºC.
Los cultivos de células maduras se usan como
inóculo para el medio de producción estéril a una tasa de semillas
de 0,005%. El medio de producción se describió con anterioridad.
Después de ajustar el pH a 7,0 con KOH, se autoclavaron 10 L de
este medio durante 90 min en tanques Labraferm de 12 L (New
Brunswick Scientific Co., Inc.). Los tanques se inocularon con una
tasa de semillas de 0,5% y se agitaron a 500 rpm a 20ºC durante
5-9 días. La tasa de flujo se mantuvo entre
10-15 L/min.
El caldo de fermentación entero (35 l) se maceró
a baja velocidad en un mezclador comercial Waring grande y luego se
mezcló con un volumen igual de cloruro de metileno. La mezcla se
guardó durante la noche refrigerada y luego se sometió a
centrifugación para romper la emulsión. La capa límpida de cloruro
de metileno obtenida se retira y se evapora con baja presión. Una
solución concentrada del residuo (37,4 g) en cloruro de metileno se
aplica a una columna de lechada de gel de sílice (1 kg) empaquetada
con cloruro de metileno. La columna se eluye con concentraciones
crecientes de cloruro de metileno (10%, 20%, 30%,40%, y 50% de
acetona). Las fracciones se monitorearon por TLC y se evaporaron y
cristalizaron las fracciones apropiadas de acetona para dar
Marcfortina A y Marcfortina C.
El tratamiento de marcfortina A (Fórmula 1a,
Diagrama 1) con yoduro de cianógeno produce una mezcla (Fórmula 5)
de
16\alpha-yodo-17\alpha-cianomarcfortina
A y
16\beta-yodo-17\alpha-cianomarcfortina
A, que se pueden separar por cromatografía en gel de sílice. La
desyodación de esta mezcla con hidróxido de potasio en metanol
produce
16,17-deshidro-17-cianomarcfortina
A (Fórmula 6) que se oxida mediante dióxido de selenio a
17-cetomarcfortina A (Fórmula 7). La introducción de
un doble enlace entre C_{15} y C_{16} se logra por selenación
de la posición-16 (cloruro de fenilselenilo y LDA)
seguido de oxidación del intermediario de selenio con peróxido de
hidrógeno. La posterior eliminación del ácido fenilselénico produce
15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 8). Este compuesto es un intermediario clave en la
síntesis de 14\alpha-hidroximarcfortina A (Fórmula
10) en el que se puede convertir por cualquiera de dos vías de
síntesis diferentes.
En la primera vía, la oxidación arílica de la
posición 14 de este material mediante
bis(trimetilsilil)amida de potasio y
2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina
se acompaña de oxidación de la posición 16 para dar una mezcla de
14\alpha-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 9a) y
14,15-deshidro-16-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 9b) buscadas. Estos dos productos se separan mediante
cromatografía en gel de sílice. El compuesto de la Fórmula 9a se
reduce mediante hidruro de litio y aluminio en THF para dar
14\alpha-hidroximarcfortina A (Fórmula 10), un
compuesto del título de la presente descripción de la invención.
Como alternativa, el compuesto de la Fórmula 8 (Diagrama J) se
oxida con dióxido de selenio en dioxano para dar una mezcla 2:1 de
14\alpha-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 9a) y
15,16-deshidro-14,17-dicetomarcfortina
A (Fórmula ll). Estos se separan mediante cromatografía en gel de
sílice. Cada uno de estos compuestos se convierte
independientemente en
14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 12a): el compuesto de la fórmula 9a por reducción del
doble enlace 15,16 con trietilborhidruro de litio; el compuesto de
la fórmula 11 por reducción de carbonilo en la posición 14 con
borhidruro de litio. En el último caso, también se produce una
cantidad igual de
14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 12b), que se extrae por cromatografía. El compuesto de la
fórmula 12a se reduce con complejo de
borano-tetrahidrofurano (TRF) para dar
14\alpha-hidroximarcfortina A (Fórmula 10).
14\alpha-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 9a, Diagrama K) se reduce con trietilborhidruro de litio
a
14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 12a), que es transformado mediante oxidación de Swern
con cloruro de oxalilo y DMSO a
14,17-dicetomarcfortina A (Fórmula 13). El
tratamiento con bromuro de metilmagnesio en una reacción de
Grignard produce una mezcla de
14\alpha-hidroxi-14\beta-metil-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 14a) y
14\beta-hidroxi-14\alpha-metil-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 14b) que se separan por cromatografía con gel de sílice.
La relación de los productos depende del solvente usado: cloruro de
metileno da una relación de 6:1, mientras que THF da una relación
>50:1, respectivamente. La reducción del compuesto de la fórmula
13a con hidruro de litio y aluminio da
14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina
A (Fórmula 15).
La oxidación de Swern de
14\alpha-hidroximarcfortina A (Fórmula 10.
Diagrama L) provee 14-cetomarcfortina A (Fórmula 16)
que se reduce con borhidruro de sodio a
14-\beta-hidroximarcfortina A
(Fórmula 17). El tratamiento de 14-cetomarcfortina
A (fórmula 16) con bromuro de etilmagnesio en una reacción de
Grignard produce
14\alpha-hidroxi-14-etilmarcfortina
A (fórmula 19). El tratamiento de
14\alpha-hidroximarcfortina 10 A (fórmula 10) con
ácido m-cloroperoxibenzoico produce
14\alpha-hidroximarcfortina
A-N-óxido (fórmula 18). Se puede preparar
14\beta-metilmarcfortina A a partir de
14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina
A por deshidroxilación. En consecuencia, se trata
14\alpha-hidroxi-14\betametiImarcfortina
A con fenilclorotionoformiato en presencia de una base. Este
derivado tionoformiato de
14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina
A se reduce con hidruro de
tri-n-butilestaño par producir
14\beta-metiImarcfor-
tina A
tina A
Como alternativa, se puede sintetizar
14\alpha-hidroximarcfortina A a partir de
marcfortina A (Diagrama M). El tratamiento de marcfortina A con
bicarbonato de sodio y yodo en tetrahidrofurano acuoso produce
17-cetomarcfortina A (fórmula 7), que se pueden
disulfenilar con LDA y fenildisulfuro para dar
16-ditiofenil-17-cetomarcfortina
A (fórmula 20, Diagrama M) con un rendimiento del 60%. La oxidación
de marcfortina A con ácido m-cloroperoxibenzoico
produce
16-tiofenil-16-sulfoxifenil-17cetomarcfortina
A (fórmula 21), que se elimina por reflujo con tolueno para dar
15,16-deshidro-16-tiofenil-17-cetomarcfortina
A (fórmula 22). El tratamiento posterior con ácido
m-cloroperoxibenzoico produce
15,16-deshidro-16-sufoxifenil-17-cetomarcfortina
A (fórmula 23), que se reordena con dietilamina en metanol para dar
15,16-deshidro-14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (fórmula 9a).
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metiImarcfortina
A (fórmula 35, Diagrama N) se puede sintetizar a partir de
15,16-deshidro-14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (fórmula 9a. Diagrama N). En consecuencia,
15,16-deshidro-14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (fórmula 9a) se tata con bromuro de metilmagnesio o dimetilcobre
litio para producir
15\alpha-metil-14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (fórmula 34), que se reduce con complejo
borano-dimetilsulfuro para producir
15\alpha-metil-14\alpha-hidroximarcfortina
A (fórmula 35).
15\alpha-metil-14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (fórmula 34) se transforma mediante una oxidación de Swern con
cloruro de oxalilo y DMSO en
15\alpha-metil-14,17-dicetomarcfortina
A (fórmula 36). El tratamiento con bromuro de metilmagnesio en una
reacción de Grignard produce
15\alpha-metil-14\alpha-hidroxi-14(\beta-metil-17-cetomarcfortina
A (fórmula 37), que es reducida con complejo
borano-dimetilsulfuro para producir
15\alpha-metil-14\alpha-hidroxi-14\beta
metilarcfortina A (fórmula 38).
Estos procedimientos antes descritos se pueden
usar para producir derivados de marcfortina B, C y D
14-sustituidos.
Preparación
1
Se añade yoduro de cianógeno sólido (11,7 g, 76,5
mmol) a una solución de marcfomina A (10,5 g, 22 mmol) en CHCl_{3}
(150 ml) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que
toda la marcfortina A se haya consumido (aproximadamente 5 h). La
solución negra resultante se enfría hasta 20-25º, se
diluye con CH_{2}l_{2} (100 ml), se lava con NaHCO_{3}
saturado y luego se lava con una solución de Na_{2}SO_{3}. La
fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra
hasta sequedad. El sólido crudo resultante se somete a
cromatografía en gel de sílice (3:2-EtOAc: hexano)
para dar
16-yodo-17-cianomarcfortina
A (12,5 g, 90%) en forma de un sólido blanco pulverulento. La
estructura del producto se puede confirmar por espectroscopia por
resonancia magnética nuclear y espectrometría de
masa.
masa.
\newpage
Preparación
2
Se disuelve
16-yodo-17-cianomarcfortina
A (9,5 g, 15 mmol) en MeOH (150 ml), y se añade KOH acuoso (45%,3
ml). La mezcla de reacción se agita a 20-25º durante
2 h. Se añade agua y el precipitado blanco resultante se recoge por
filtración, se lava con agua y se seca durante la noche al vacío
para dar
16,17-deshidro-17-cianomarcfortina
A (6,6 g, 75%) en forma de un polvo blanco. La estructura del
producto se puede confirmar por espectroscopia por resonancia
magnética nuclear y espectrometría de masa.
MS (FAB) M/Z [M+H]: 501.
Preparación
3
Se añade dióxido de selenio (2,9 g, 26 mmol) a
una solución de
16,17-deshidro-17-cianomarcfortina
A (6,0 g, 10 mmol) en EtOH al 95% (100 ml) y la mezcla de reacción
se agita a 20-25º durante 2 h. La reacción se
neutraliza añadiendo NaHCO_{3} sat. (100 ml). La mezcla resultante
se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Los extractos se
combinan, se secan (MgSO_{4}) y se concentran para dar 7 g de
producto bruto. Este material se purifica por cromatografía en gel
de sílice (EtOAc) para dar 17- cetomarcfortina A (3,6 g, 75%) en
forma de un sólido blanco. La estructura del producto se puede
confirmar por espectroscopia por resonancia magnética nuclear y
espectrometría de masa.
HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{28}H_{33}N_{3}O_{5}+H: 492,2498; medido: 492,2478.
De modo alternativo y con mayor preferencia, el
compuesto del título puede sintetizarse usando ácido
p-toluenosulfónico. De esta manera, el ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (1 g) se añade a una
solución de
16,17-deshidro-17-cianomarcfortina
A (10 g) en MeOH al 95% (50 ml) y la mezcla de reacción se agita a
20-25º durante 1 h. Se añade trietilamina (2 ml) a
la mezcla y el solvente se evaporó. El residuo se tritura con
solución acuosa de carbonato de sodio al 10% (100 ml) y el sólido
se filtra y se seca para dar el compuesto del título en forma de un
sólido (rendimiento del 90%). La estructura del producto se puede
confirmar por espectroscopia por resonancia magnética nuclear y
espectrometría de masa.
Preparación
4
Una solución de diisopropilamida de litio se
prepara a partir de una solución de
n-butil-litio (1,6 M, 9,9 ml, 15,4
mmol) en hexano y diisopropilamina (2,2 ml, 15,7 mmol). Se diluye
con tetrahidrofurano anhidro (THF, 20 ml) y se enfría hasta -78º.
Se añade gota a gota una solución de
17-cetomarcfortina A (2,0 g, 4,1 mmol) en THF
anhidro (20 ml) y la mezcla de reacción se deja calentar hasta -40º
durante 1 h. La mezcla se enfría otra vez hasta -780 y se trata
gota a gota con cloruro de fenilselenio (19 mg, 5,2 mmol) en THF
(10 ml). Al cabo de 5 min, la reacción se neutraliza con
NaHCO_{3} sat., se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra para dar un sólido amarillo que se
puede usar sin posterior purificación. Este material se disuelve en
THF (150 ml) y se trata con H_{2}O_{2} (30%, 1,5 ml) a 0º. El
baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita
durante 30 min a 20-25º. La reacción se neutraliza
añadiendo NaOH (1 N, 100 ml). La mezcla se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 X 200 ml). Los extractos se combinan, se secan
(MgSO_{4})' y se concentran para dar producto bruto. Este material
se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc) para dar
15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (1,3 g,65%) en forma de un sólido blanco. La estructura del
producto se confirma por espectroscopia por resonancia magnética
nuclear y espectrometría de masa.
HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{28}H_{31}N_{3}O_{5}+H: 490,2342; medido: 490,2345.
Preparación
5
Se añade gota a gota una solución de
bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (0,5 M,
1 ml, 0,5 mmol) a una solución de
15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (66 mg, 0,14 mmol) en THF (2 ml) a -78º. La solución turbia
resultante, de color amarillo pálido, se deja calentar hasta -40º
durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría hasta -78º, se agita
durante 15 min, y luego se trata con la adición gota a gota de una
solución de
2-fenilsulfonil-3-feniloxaziridina
(42 mg, 0,16 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agita durante 5 min
tras lo cual la reacción se neutraliza añadiendo NaHCO_{3}. La
mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Los extractos se
combinan, se secan (MgSO_{4}) y se concentran para dar material
bruto. Esto se purifica por cromatografía preparativa en cada
delgada (gel de sílice, EtOAc) para dar
14a-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (8 mg, 12%) en forma de sólido blanco. La estructura se puede
confirmar por espectroscopia por resonancia magnética nuclear y
espectrometría de masa.
HRMS (FAB) M/Z 10 [M+H] calculado para
C_{28}H_{31}N_{3}O_{6}+H: 506,2291; medido: 506,2280.
También se obtiene
14,15-deshidro-16-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (14 mg, 20%) de la capa. Su estructura se puede confirmar por
espectroscopia por resonancia magnética nuclear.
Preparación
6
Se disuelve
15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (1,29 g, 2,6 mmol) en p-dioxano (30 ml) y se trata
con dióxido de selenio (390 mg). La mezcla se calienta a reflujo
durante 1 h y el solvente se evapora al vacío. El residuo se tritura
con cloruro de metileno (30 ml) y se filtra. El filtrado se
concentra, y el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice
(1:20 MeOH:EtOAc) para dar
14-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (430 mg, 32%) en forma de un sólido. También se obtiene
15,16-deshidro-14,17-dicetomarcfortina
A (Fórmula 11,212 mg, 16%) de la cromatografía. También se obtiene
14,15-deshidro-16,17-dicetomarcfortina
A (Fórmula 24, 106 mg, 8%) de la cromatografía. La estructura de
estos productos se puede confirmar por espectroscopia por
resonancia magnética nuclear y espectrometría de masa.
Preparación
7
Se disuelve
14a-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (60 mg, Fórmula 9a) en cloruro de metileno (10 ml) y se trata con
dióxido de manganeso (60 mg). La mezcla se agita a
20-25º durante 1 h y se concentra. La cromatografía
preparativa en capa delgada del residuo en gel de sílice (50% de
cloruro de metileno en EtOAc) dio como resultado
15,16-deshidro-14,17-dicetomarcfortina
A (Fórmula 11, 35 mg, 60%). La estructura de estos productos se
puede confirmar por espectroscopia por resonancia magnética nuclear
y espectrometría de masa.
Preparación
8
Se disuelve
14a-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (20 mg, 0,040 mmol) en THF (5 ml) y se trata con una solución de
hidruro de litio y aluminio (1 M, 0,11 ml, 0,11 mmol) en THF a 0º.
La mezcla se agita durante 0,5 h a 0º tras lo cual se añade una
solución de NaHCO_{3} (10%). La mezcla se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos se combinan, se secan
(MgSO_{4}) y el solvente se elimina a presión reducida. La
cromatografía preparativa en capa delgada del residuo en gel de
sílice (10% MeOH en EtOAc) da el compuesto del título. HRMS (FAB,
M/Z) [M+H] calculado para C_{28}H_{35}N_{3}O_{5}+H =
494,2655, medido = 494,2653.
Preparación
9
Se disuelve
14a-hidroxi-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A (Fórmula 9a, 50 mg, 0,1 mmol) en THF (5 ml) y se trata con una
solución de trietilborhidruro de litio en THF (1 M, 0,7 ml) a -78º.
La mezcla se agita durante 0,5 h a -78º. La reacción se neutraliza
añadiendo MeOH (1 ml), y la mezcla se concentra. El sólido
resultante se somete a cromatografía en gel de sílice (1:20
MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para dar
14a-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (43 mg, 86%) en forma de un sólido blanco. La estructura del
producto se puede confirmar por espectroscopia RMN y espectrometría
de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{28}H_{33}N_{3}O_{6} + H: 508,2447; medido: 508,2437.
Preparación
10
Se disuelve
15,16-deshidro-14,17-dicetomarcfortina
A (470 mg, 0,93 mmol) en THF y se trata con una solución de
borhidruro de litio en THF (1 M, 2 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla se agita durante 2 h, tras lo cual se añade una solución de
NaHCO_{3} (10%). La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20
ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO_{4}) y el solvente
se evapora. El residuo contiene una mezcla de dos efímeros que se
separan fácilmente por cromatografía en gel de sílice (1:20 MeOH:
EtOAc):
14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (90 mg, 19%) y
14\beta-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (94 mg, 20%). La estructura de ambos productos se puede confirmar
por espectroscopia RMN y espectrometría de masa.
Preparación
11
Se disuelve
14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (413 mg, 0,81 mmol) en THF (20 ml) y se trata con una solución de
complejo de borano-THF en THF (1 M, 2,43 ml) a 0º.
La mezcla se agita durante 2,25 h. La mezcla se agita durante 0,5 h,
tras lo cual se añade MeOH (3 ml). Después de evaporar el solvente,
el residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (1:16 MeOH:
EtOAc) para dar 14\alpha-hidroximarcfortina A
(250 mg, rendimiento del 92% en base al material de partida
recuperado) y
14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (material de partida, 140 mg, 34%).
Preparación
12
Se trata una solución de cloruro de oxalilo (40
\mul) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) con dimetilsulfóxido (45
\mul) a -78º. La mezcla se agita durante 1 h a -78º. Se añade gota
a gota una solución de
14\alpha-hidroxi-17-cetomarcfortina
A (27 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla de reacción se
agita durante 20 min a -78º. Se añade trietilamina (0,3 ml) a la
mezcla de reacción que se deja calentar hasta temperatura ambiente
durante 20 min. La mezcla se divide en 10% Na_{2}CO_{3} (10 ml)
y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y
se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice
(1:20 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para dar
14,17-dicetomarcfortina A (22 mg, 80%) en forma de
un sólido blanco. La estructura del producto se puede confirmar por
espectroscopia RMN y espectrometría de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H]
calculado para C_{28}H_{31}N_{3}O_{6} + H: 506,2291;
medido: 506,2280.
Preparación
13
Se trata una solución de
14,17-dicetomarcfortina A (16 mg, 0,032 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a -78º con una solución de bromuro de
metilmagnesio (3 M, 0,16 ml, 0,48 mmol) en Et_{2}O a -78º. La
mezcla resultante se agita durante 0,5 h a -78º. La reacción se
neutraliza añadiendo Na_{2}CO_{3} al 10% (algunas gotas). La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se seca (MgSO_{4})
y se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de
sílice (1:20 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para dar
14\alpha-hidroxi-14\beta-metil-17cetomarcfortina
A (8 mg, 50%, R_{f} = 0,25) en forma de un sólido blanco. La
estructura del producto se puede confirmar por espectroscopia RMN y
espectrometría de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{29}H_{35}N_{3}O_{6} + H: 522,2604; medido: 522,2620.
También se obtiene de la capa
14\beta-hidroxi-14\alpha-metil-17-cetomarcfortina
A (1,2 mg, 7%, R_{f} = 0,4) en forma de un sólido blanco. La
estructura del producto se puede confirmar por espectroscopia RMN y
espectrometría de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{29}H_{35}N_{3}O_{6} + H: 522,2604; medido: 522,2630. La
relación 6:1 de los productos obtenidos de esta manera aumenta a
más de 50:1 y el rendimiento aumenta hasta el 80% cuando se usa THF
como solvente de reacción en lugar de CH_{2}Cl_{2}.
Preparación
14
Se trata una solución de
14\alpha-hidroxi-14\beta-metil-17-ceto-marcfortina
A (5 mg, 0,01 mmol) en THF (5 ml) con una solución de hidruro de
litio y aluminio (1 M, 0,03 ml, 0,03 mmol) en THF a 0º. La mezcla
se agita durante 0,5 h a 0º, tras lo cual se añade una solución de
NaHCO_{3} (10%). La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5
ml). Los extractos se combinan, se secan (MgSO_{4}) y el solvente
se evapora. La cromatografía preparativa en capa delgada del
residuo en gel de sílice (1:20 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) dio como
resultado
14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina
A (2 mg, 40%). La estructura del producto se puede confirmar por
espectroscopia RMN y espectrometría de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H]
calculado para C_{29}H_{37}N_{3}O_{5} + H: 508,2811; medido:
508,2816.
Preparación
15
Se trata una solución de cloruro de oxalilo (150
\mul) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) con DMSO (170 \mul) a
-78º. La mezcla se agita durante 1 h a -78º. Se añade gota a gota
una solución de 14\alpha-hidroximarcfortina A (110
mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla de reacción se agita
durante 20 min a -78º. Se añade trietilamina (1 ml) a la mezcla de
reacción que se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 20
min. La mezcla se divide en 10% de Na_{2}CO_{3} (20 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y
se concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice
(1:25 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para dar
14-cetomarcfortina A (82 mg, 75%) en forma de un
sólido blanco. La estructura del producto se puede confirmar por
espectroscopia RMN y espectrometría de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H]
calculado para C_{28}H_{33}N_{3}O_{5} + H: 492,2498;
medido: 492,2510.
Preparación
16
Se trata una solución de
14-cetomarcfortina A (10 mg) en MeOH (2 ml) con
borhidruro de sodio (5 mg) a 0º. La mezcla se agita durante 0,5 h a
0º tras lo cual se añade una solución de NaHCO_{3} (10%). La
mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos se
combinan, se secan (MgSO_{4}) y el solvente se evapora. La
cromatografía preparativa en capa delgada del residuo en gel de
sílice (1:16 MeOH:EtOAc) da como resultado
14\beta-hidroximarcfortina A (5 mg, 50%). La
estructura del producto se puede confirmar por espectroscopia RMN y
espectrometría de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{5} + H: 494,2655; medido: 494,2653.
Preparación
17
Se trata una solución de
14\alpha-hidroximarcfortina A (15 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) con ácido
m-cloroperoxibenzoico (15 mg) a 0º. Después de
agitar la mezcla durante 0,5 h a 0º, se trata con trietilamina (30
\mul) y se concentra. La cromatografía preparativa en capa
delgada del residuo en gel de sílice (1:8 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) da
como resultado N-óxido de
14\alpha-hidroximarcfortina A (12 mg, 80%). La
estructura del producto se puede confirmar por espectrometría de
masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{6} + H: 510,2604; medido: 510,2615.
Preparación
18
Se trata una solución de
14-cetomarcfortina A (25 mg, 0,05 mmol) en THF (5
ml) a -78º con una solución de bromuro de etilmagnesio (3 M, 0,15
ml, 0,45 mmol) en 5 Et_{2}O a -78º. La mezcla resultante se agita
durante 0,5 h a -78º. La mezcla de reacción se deja calentar hasta
temperatura ambiente durante 20 min. La reacción se neutraliza
añadiendo Na_{2}CO_{3} al 10% (algunas gotas). La mezcla se
diluye con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se seca (MgSO_{4}) y se
concentra. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice
(1:20 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para dar
14\alpha-hidroxi-14\beta-etilmarcfortina
A (10 mg, 10 45%) en forma de un sólido blanco. La estructura del
producto se puede confirmar por espectroscopia RMN y espectrometría
de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H] calculado para
C_{30}H_{39}N_{3}O_{5} + H: 522,2968; medido: 522,2983.
Preparación
19
A una solución de
bis(trimetilsilil)amida de potasio en tolueno (0,5 M,
1 ml, 0,5 mmol) se añade gota a gota a una solución de
14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina
A (66 mg, 0,14 mmol) en THF (2 ml) a -78º. La solución turbia
resultante, de color amarillo pálido, se deja calentar hasta -40º
durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría hasta -78º, se agita
durante 15 min, y luego se trata con la adición gota a gota de una
solución de fenilclorotionoformiato (0,094 ml, 0,7 mmol) en THF (2
ml). Al cabo de 10 min se retira el baño de hielo seco. Después de
una nueva reacción durante 3 h, la reacción se neutraliza añadiendo
NaHCO_{3}. La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml).
Los extractos se combinan, se secan (MgSO_{4}) y se concentran
para dar material bruto. Esto se purifica por cromatografía
preparativa en capa delgada (gel de sílice, EtOAc) para dar
14\alpha-O-fenoxitiocarbonil-14\beta-metilmarcfortina
A.
A una solución de
14\alpha-O-fenoxitiocarbonil-14\beta-metilmarcfortina
A (64 mg, 0,1 mmol) en tolueno (5 ml) se añade AIBN (3,3 mg) seguido
de la adición de hidruro de tributilestaño (54 \mul, 0,2 mmol).
La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después de evaporar el
solvente, el residuo se purifica por cromatografía preparativa en
capa delgada (gel de sílice, EtOAc) para dar
14\beta-metilmarcfortina A. La estructura se
puede confirmar por espectroscopia por resonancia magnética nuclear
y espectrometría de masa.
Preparación
20
A marcfortina A (65 g, 0,136 mol) y bicarbonato
de sodio (137 g, 1,63 mol) en tetrahidrofurano (THF, 2 L) y agua
(1,25 L) a reflujo se añade yodo (206 g, 0,81 mol) gota a gota en
THF (1,25 1) durante una hora. (De modo alternativo, la mezcla se
puede agitar a temperatura ambiente durante 16 horas). Tras dejar
enfriar lentamente hasta temperatura ambiente (2,5 h), la reacción
se neutraliza con tiosulfato de sodio saturado
(Na_{2}S_{2}O_{3}, 1,5 L) y se extrae con acetato de etilo (2
X 1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavan con tiosulfato de
sodio saturado (1 L), se secan (MgSO_{4}), se filtran, se
evaporan y se secan durante la noche en un horno de vacío (65ºC)
para dar 62 g de 17-cetomarcfortina A en bruto
(Fórmula 7) en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,68 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,32
(d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,09 (s, 3H),
2,80 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,49-2,21 (m, 2H), 10
2,08 (d, 1H), 1,98-1,45 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44
(s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
De modo alternativo, se puede usar ICl en lugar
de yodo.
Preparación
21
Se añade la 17-cetomarcfortina A
en bruto (5 g, 10,2 mmol) por medio de una cánula en THF (150 ml) a
-78ºC a una solución de LDA que se preparó añadiendo
n-BuLi (1,6 M, 24,8 ml, 0,04 mol) gota a gota a
diisopropilamina (5,7 ml, 0,041 mol) a 0ºC en THF (100 ml). La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta -50ºC durante una hora. La
mezcla turbia resultante, de color marrón rojizo, se trata luego
con disulfuro de fenilo (4,4 g, 0,02 mol). La reacción se neutraliza
inmediatamente con solución saturada de bicarbonato de sodio (100
ml) y se extrae con cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}, 300 ml).
La fase orgánica se seca (MgSO_{4}), se concentra (8 g), y se
cromatografía en gel de sílice (120 g, 60% de acetato de etilo /
hexano como eluyente) para obtener el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino (4,4 g, 61% a partir de marcfortina A).
FAB-MS 708 (M^{+}+H); ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (d, 2H),
7,45-7,30 (m, 6H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,32
(d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,01 (s, 3H),
2,75 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H),
2,15-1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,06
(s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Preparación
22
A
16-ditiofenil-17-cetomarcfortina
A (10 g, 14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) a -78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se añade ácido
m-cloroperoxibenzoico (m-CPBA, 64%,
4,2 g, 15,5 mmol) gota a gota en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) durante
15 minutos. La reacción se neutraliza inmediatamente con tiosulfato
de sodio saturado (200 ml), se diluye con NaHCO_{3} saturado (200
ml), y se extrae en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). El secado
(MgSO_{4}) seguido por la concentración a presión reducida da como
resultado 11 g de
16-tiofenil-16-sulfoxifenil-17-cetomarcfortina
A en bruto (Fórmula 21). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,0-7,29 (m, 11H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,31
(d, 1H), 4,90 (d, 1H) 3,68 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,14 (t, 1H), 3,07
(s, 3H), 2,82 (dt, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,16
(dt, 1H), 2,05-1,1 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s,
3H), 0,96 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Preparación
23
Se calienta a reflujo la
16-tiofenil-16-sulfoxifenil-17-cetomarcfortina
A en bruto (Fórmula 21, 11 g) en tolueno (250 ml) durante 45
minutos, se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con
bicarbonato de sodio saturado (300 ml) y se extrae con EtOAc (300 10
ml). La capa orgánica se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar
10,6 g de
16-tiofenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A en bruto (Fórmula 22). FAB-MS 598 (M^{+}+H);
HRMS M/Z (M^{+}+ H, C_{34}H_{35}N_{3}O_{5}S + H_{1}),
calc. 598,2376, obs. 598,2387. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
8,18 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H),
7,29-7,45 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,34
(d, 1H), 5,92 (dt, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,87 (q, 2H), 3,30 (dd, 1H),
15 3,21 (t, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,10
(d, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,78 (dd, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H),
1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparación
24
A la
16-tiofenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A en bruto (Fórmula 22, 10,6 g) en cloruro de metileno (300 ml) a
-78ºC se añade m-CPBA (64%,2,8 g) gota a gota en
CH_{2}Cl_{2} (125 ml). La reacción se neutraliza con tiosulfato
de sodio saturado (300 ml) y bicarbonato de sodio saturado (300 ml),
luego se extrae en cloruro de metileno (300 ml). La capa orgánica
se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar 13 g de
16-sulfoxifenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A en bruto (Fórmula 23). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
7,75-7,3 (m, 5H), 6,81 (s, 1H),
6,75-6,6 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H),
3,78-3,58 (m, 2H), 3,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H),
2,88-2,45 (m, 2H), 2,12-1,55 (m,
5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparación
25
A la
16-sulfoxifenil-15,16-deshidro-17-cetomarcfortina
A en bruto (Fórmula 23, 13 g) en MeOH acuoso (10/1, 300 ml) se añade
dietilamina (15 ml). Tras calentar a reflujo durante 0,5 h, la
mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye
con agua (450 ml), y se extrae en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). El
secado (MgSO_{4}) seguido por concentración y cromatografía en
gel de sílice (130 g, 30% acetona / CH_{2}Cl_{2} como eluyente)
produce
14\alpha-hidroxi-15,16-deshidro-17-marcfortina
A (Fórmula 9a, 3,6 g, 50% de rendimiento de
16-ditiofenil-17-cetomarcfortina
A) en forma de un sólido blanco.
Preparación
26
Se trata una solución de
14-cetomarcfortina A (200 mg, 0,4 mmol) en THF (5
ml) a -78º con una solución de bromuro de vinilmagnesio (1 M, 4,0
ml, 4 mmol) en THF a -78º. La mezcla resultante se agita durante 2 h
a -78º y se calienta a temperatura ambiente. Se agita a temperatura
ambiente durante 2 h. La reacción se neutraliza añadiendo
Na_{2}CO_{3} al 10% (3 ml). La mezcla se diluye con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lava con solución saturada de cloruro
de amonio, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. El residuo se
somete a cromatografía en gel de sílice (6:4 hexano:acetona) para
dar
14\alpha-hidroxi-14\beta-vinilmarcfortina
A (120 mg, 60%, R_{f} = 0,45) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, NH), 6,78 &
6,67 (d, J = 8,1 Hz, C4-H &
C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, C24-H),
6,58 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, m, vinilo), 5,43 (d, J = 17,4 Hz, m,
vinilo), 5,18 (d, J = 10,9 Hz, 1H, vinilo), 4,89 (d, J = 7,7 Hz,
C25-H), 3,7 (br, 1H), 3,11 (s, 3H,
N-Me), 2,95 (t, 1H, C20-H),
2,8-1,5 (m, 12H), 1,44 (s, 6H, C27-H
& C28-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). MS (FAB)
M/Z [M + H]: 520.
Preparación
27
Se trata una solución de
14\alpha-hidroximarcfortina A (30 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) con ácido
m-cloroperoxibenzoico (20 mg) a 0º. Tras agitar la
mezcla durante 0,5 h, luego se divide entre 5% de bicarbonato de
sodio acuoso (10 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Las capas se
separan y la capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (10 ml).
Los extractos combinados se secan con sulfato de magnesio, se
filtran y se evaporan al vacío a 0º, se tratan con trietilamina (30
\mul) y se concentran para producir el compuesto del título en
forma de un sólido (20 mg). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 6,91 & 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H &
C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H),
4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 4,08 & 3,76 (AB q,
J = 12,9 Hz, 2H, Cl_{2}H), 3,5-3,1 (m, 4H), 3,12
(s, 3H, N-Me), 2,8-1,6 (m, 7H), 1,46
& 1,44 (28, 6H, C27-H &
C28-H), 1,50 (s, 3H, C14-Me), 1,20
(s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Preparación
28
Se disuelve
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metil-17-cetomarcfortina
A (90 mg, 0,18 mmol) en THF (10 ml) y se trata con complejo de
borano-dimetilsulfuro (12 M, 30 0,18 ml) a 0º. La
mezcla se agita durante 2 h a 0º, luego se añade MeOH (0,4 ml) y se
agita durante una hora más. Después se evapora el solvente. El
residuo se somete a cromatografía en gel de sílice (30:70 acetona:
cloruro de metileno) para dar
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metilmarcfortina
A (20 mg) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,39 (s, NH), 6,79 & 6,70 (d, J = 8,1 Hz,
C4-H & C5-H), 6,36 (d, J = 7,7
Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz,
C25-H), 3,81 (br, m, C14-H), 3,67
(d, 1H, J = 11,7 Hz, Cl_{2}-H), 3,03 (t, 1H,
C_{20}-H), 3,11 (s, 3H, N-Me),
2,68 & 1,86 (d, 2H, J = 15,7 Hz, C_{10}-H),
2,7-1,2 (m, 8H), 1,44 (28, 6H, C27-H
& C2S-H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz,
C_{15}-Me), 1,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H). HRMS
(FAB) M/Z [M+R] calculado para C_{29}H_{37}N_{3}O_{5} + H:
508,2811; medido: 508,2840.
Preparación
29
Se trata una solución de cloruro de oxalilo (40
\mul) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) con DMSO (45 \mul) a
-78º. La mezcla se agita durante 1 h a -78º. Se añade gota a gota
una solución de
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metil-17-cetomarcfortina
A (27 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla de reacción se
agita durante 20 min a -78º. Se añade trietilamina (0,3 ml) a la
mezcla de reacción que se deja calentar hasta temperatura ambiente
durante 20 min. La mezcla se divide en Na_{2}CO_{3} al 10% (10
ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La capa orgánica se seca
(MgSO_{4}) y se concentra. El residuo se somete a cromatografía
en gel de sílice (1:20 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para dar
14,17-dicetomarcfortina A (22 mg, 80%) en forma de
un sólido blanco. La estructura del producto se puede confirmar por
espectroscopia RMN y espectrometría de masa. HRMS (FAB) M/Z [M+H]
calculado para C_{28}H_{31}N_{3}PO_{6} + H: 506,2291;
medido: 506,2280.
Preparación
30
Se trata una solución de
14,17-diceto-15\alpha-metilmarcfortina
A (25 mg, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a -78º con una
solución de bromuro de metilmagnesio (3 M, 0,2 ml, 0,6 mmol) en
Et_{2}O a -78º. La mezcla en reflujo se agita durante 0,5 h a
-78º. La reacción se neutraliza añadiendo Na_{2}CO_{3} al 10%
(algunas gotas). La mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} (10 ml),
se seca (MgSO_{4}) y se concentra. El residuo se somete a
cromatografía en gel de sílice (1:25 MeOH:CH_{2}Cl_{2}) para dar
14\alpha-hidroxi-14\alpha-metil-15\alpha-metil-17-cetomarcfortina
A (16 mg, 62%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33
(d, 1H),4,91 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78
(d, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H),
2,42-2,0 (m, 6H), 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44
(s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Preparación
31
Se disuelve
14\alpha-hidroxi-14\beta-metil-15\alpha-metil-17-cetomarcfortina
A (15 mg, 0,028 mmol) en THF (10 ml) y se trata con complejo de
borano-dimetilsulfuro (10 M, 0,02 ml) a 0º. La
mezcla se agita durante 2 h a 0º. Luego se añade MeOH (0,4 ml) y se
agita durante 1 h más. Tras evaporar el solvente, el residuo se
somete a cromatografía en gel de sílice (30:70 acetona: cloruro de
metileno) para dar
14\alpha-hidroxi-14\beta-metil-15\alpha-metilmarcfortina
A (4 mg, 29%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33
(d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H),
2,69 (d, 1H), 2,60-2,22 (m, 7H), 2,06 (dd, 1H),
1,87 (d, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43
(s, 3H), 1,10 (s, 3H), 5 0,94 (d, 3H), 0,86 (8,3H).
A yoduro de cobre (l) (0,18 g, 0,95 mmol) en THF
(10 ml) a 0º se añade bromuro de etilmagnesio (1 M en THF, 2 ml, 2
mmol) gota a gota. Después de agitar durante 0,25 h a 0º, la
reacción se trata gota a gota con
14\alpha-hidroxi-15,16-deshidro-17-oxomarcfortina
A (1,0,1 g, 0,2 mmol) en THF (5 ml) a 0º. La mezcla de reacción se
neutraliza 1 h más tarde con cloruro de amonio (saturado, 25 ml),
luego se extrae en acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secan con sulfato de magnesio, se filtran y
se concentran a presión reducida para dar un residuo. El residuo se
cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de metileno (4196)
para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,75,
6,80, 6,70, 6,32, 4,91, 4,66, 3,75, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09,
2,40-1,50, 1,48, 1,44, 1,11, 1,02 y 0,90 \delta;
MS (FAB, M/Z) [M + H] = 536.
Se disuelve
15\alpha-etil-14\alpha-hidroxi-17-oxomarcfortina
A (I, Ejemplo 1, 40 mg, 0,075 mmol) en THF (5 ml) y se trata con
complejo de borano-dimetilsulfuro (10 M, 0,08 ml,
0,8 mmol) a 0º. La mezcla se agita durante 1 h a 0º, luego se
neutraliza con metanol (0,2 ml) y se agita durante 0,25 h más a
20-25º. El solvente se retira para dar un residuo
que se cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de metileno
(4/96) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3})
7,85, 6,80, 6,67, 6,33, 4,90, 3,92, 3,67, 3,10, 3,01, 2,69, 1,87,
2,65-1,20, 1,45, 1,44, 1,12, 0,97 y 0,88 \delta;
HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para
C_{30}H_{39}N_{3}O_{5} + H = 522,2968, medido =
522,2958.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1
y haciendo variaciones no críticas, pero usando bromuro de
vinilmagnesio (1 M en THF, 39,5 ml, 0,04 mol) en lugar de bromuro
de etilmagnesio, se obtiene el compuesto del título, RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,69, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 6,11-5,95,
5,32-5,20, 4,50, 3,21, 3,08,
3,07-3,0, 2,80, 2,10, 2,66, 2,32,
2,20-1,80, 1,46, 1,44, 1,11 y 0,89 \delta.
Se combinan solución de tetróxido de osmio
(2,5/97,5) en
2-metil-2-propanol,
1,9 ml), N-óxido de 4-metilmorfolina (1,9 g, 0,016
mol) y
14\alpha-hidroxi-15\alpha-vinil-17oxomarcfortina
A (IV, Ejemplo 3, 1,9 g, 0,0035 mol) y se agita durante 6 h a
20-25º en acetona/agua (9/1, 100 ml). La reacción se
divide en agua (200 ml) y cloruro de metileno (250 ml). La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
a presión reducida para dar un residuo. El residuo se cromatografía
(gel de sílice; metanol / cloruro de metileno (10/90) para dar el
compuesto del título, HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para
C_{30}H_{37}N_{3}O_{8} + H = 568,2659, medido =
568,2670.
A
14\alpha-hidroxi-15\alpha-(1,2-dihidroxietil)-17-oxomarcfortina
A (V, Ejemplo 4, 1 g, 1,8 mmol) en etanol (100 ml) a 0º se añade
peryodato de sodio (0,68 g en 40 ml de agua) gota a gota. Después
de agitar durante 10 minutos a 0º, se añade borhidruro de sodio y
la mezcla resultante se agita durante 10 minutos más a 0º. La
mezcla de reacción se neutraliza con suero fisiológico salino (150
ml) y se extrae en cloruro de metileno (200 ml). El extracto
orgánico se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
a presión reducida para dar residuo que se cromatografía (gel de
sílice; metanol / cloruro de metileno (5/95) para dar el compuesto
del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,73, 6,81, 6,71, 6,32, 4,92,
4,72, 4,06, 3,83, 3,76, 3,21, 3,06, 2,90-2,30, 2,80,
2,10, 2,22, 2,01, 1,46, 1,44, 1,12 y 0,89 \delta; MS (FAB, M/Z)
[M + H] = 538.
Se combinan
14\alpha-hidroxi-15\alpha-hidroximetil-17-oxomarcfortina
A (VI, Ejemplo 5, 0,06 g, 0,1 mmol), fluoruro de tetrabutilamonio (1
M en THF, 0,66 ml, 0,66 mmol) y fluoruro de
p-toluenosulfonilo (0,075 g, 0,43 mol) y se
calientan a reflujo en THF (8 ml) durante 0,5 h. La mezcla se
enfría y se concentra. El concentrado se cromatografía (gel de
sílice) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3})
7,93, 6,80, 6,70, 6,32, 4,90, 4,80-4,50, 4,67, 3,75,
3,21, 3,06, 2,78, 2,15, 2,70-1,50, 1,46, 1,44, 1,12
y 0,89 \delta.
Se disuelve
15\alpha-fluorometil-14\alpha-hidroxi-17-oxomarcfortina
A (VII, Ejemplo 6, 15 mg, 0,027 mmol) en THF (5 ml) y se trata con
complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en THF,
0,15 ml, 0,15 mmol) a 0º. La mezcla se agita durante 1,5 h a 0º,
luego se neutraliza con metanol (0,75 ml) y se agita durante 0,25 h
más a 20-25º. El solvente se retira para dar un
residuo. El residuo se cromatografía (gel de sílice; metanol /
cloruro de metileno (5/95)) para dar el compuesto del título, RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,57, 6,80, 6,68, 6,33, 4,90,
4,75-4,30, 4,09, 4,80, 3,50, 3,12, 3,05, 2,70,
1,88, 2,80-1,40, 1,45, 1,44, 1,12 y 0,86 \delta;
HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para C_{29}H_{36}FN_{3}OS +
H = 526,2717, medido = 526,2727.
Se añade trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST,
0,15 ml, 1,1 mmol) gota a gota a 20-25º a
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metilmarcfortina
A (III, n_{1} = 0, 0,2 g, 0,39 mmol) que se disuelve en cloruro
de metileno (15 ml). Al cabo de agitar durante 5 min, la mezcla de
reacción se divide en agua (25 ml) y cloruro de metileno (25 ml). La
capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se
concentra a presión reducida, y se cromatografía (gel de sílice)
para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,67,
6,81, 6,68, 6,33, 4,90, 5,46, 3,66, 3,14, 3,10, 2,70, 1,88,
2,75-2,54, 2,30, 1,92, 1,78, 1,46, 1,44, 1,12 y
0,86 \delta.
Se calientan dióxido de selenio (8 mg, 0,07 mmol)
y
14,15-deshidro-15-metilmarcfortina
A (IX, Ejemplo 8, 30 mg, 0,06 mmol) a reflujo en
p-dioxano durante 1,5 h. La concentración a presión
reducida seguido de cromatografía (gel de sílice) da el compuesto
del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,60, 6,81, 6,69, 6,32, 4,90,
5,55, 3,75, 2,53, 3,67, 3,14, 3,10, 2,88-2,70, 2,30,
1,90, 1,95-1,50, 1,46, 1,45, 1,11, y 0,87 \delta;
MS (FAB, M/Z) [M + H] = 506.
Se disuelve
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metilmarcfortina
A (m, 100 mg) en dioxano / agua (3/1: 20 ml) y se trata con platino
sobre carbón (10%, 1 g). La mezcla resultante se coloca bajo
oxígeno (usando un balón) y se agita durante 16 h a 2025º. Tras
filtrar el catalizador, la solución se divide en solución acuosa de
bicarbonato de sodio (10%) y cloruro de metileno. La capa orgánica
se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El
concentrado se somete a cromatografía (gel de sílice; metanol /
cloruro de metileno (5/95)). Cuando se reúnen las fracciones
apropiadas y se concentran, se obtienen cuatro compuestos: (1)
14\alpha-hidroxi-16,17-dioxo-15\alpha-metilmarcfortina
A, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,35, 6,82, 6,71, 6,32, 4,90, 4,53,
3,90, 3,76, 3,4-3,3, 3,26, 3,00, 2,80, 2,14, 2,20,
1,98, 1,45, 1,43, 1,31, 1,12 y 0,86 \delta; HRMS (FAB, M/Z) [M +
H] calculado para C_{2}H_{3}N_{3}O_{7} + H = 536,2397,
medido = 536,2392; (2)
14\alpha-hidroxi-16-oxo-15\alpha-metilparahercuamida
B, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94,
3,73, 3,53, 3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04,
2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27,
1,11 y 0,88 \delta; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para
C_{28}H_{33}N_{3}O_{6} + H = 508,2447, medido = 508,2453,
(3)
14\alpha-hidroxi-17-oxo-15\alpha-metiImarcfortina
A, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,89, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 4,35,
3,65, 3,20, 3,06, 2,79, 2,09, 1,9-2,5, 1,46, 1,44,
1,13, 1,12 y 0,88 \delta; (4)
14\alpha-hidroxi-16-hidroxi-17-oxo-15ámetilmarcfortina
A, HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para
C_{29}H_{35}N_{3}O_{7} + H = 538,2553, medido =
538,2544.
Se disuelve
14\alpha-hidroxi-16,17-dioxo-15\alpha-metilmarcfortina
A (XI, Ejemplo 10) en cloruro de metileno (5 ml) y se trata con
ácido m-cloroperbenzoic (65% puro, 30 mg). La
mezcla resultante se agita a 20-25º durante 1,5 h.
La mezcla se divide en cloruro de metileno (20 ml) y carbonato de
potasio (10%, solución acuosa, 20 ml). La capa orgánica se separa,
se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El concentrado se
cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de metileno (5/95))
para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 7,81, 6,82, 6,72, 6,33, 4,91, 4,94, 3,73, 3,53,
3,4-3,3, 3,26, 3,06, 2,82, 2,04,
2,9-2,8, 1,9-2,1, 1,46, 1,44, 1,27,
1,11 y 0,88 \delta.
Se trata hidruro de litio y aluminio (solución 1
M en THF, 0,21 ml) en THF (10 ml) a -60º con cloruro de aluminio
(15 mg, 3 porciones). La mezcla se agita durante y se calienta
hasta -25º y se añade lentamente
14\alpha-hidroxi-16-oxo-15\alpha-metilparahercuamida
B (XII, Ejemplo 11) (20 mg, 2 ml en THF). La mezcla se agita durante
20-25º durante 20 min. Se añade metanol (0,8 ml)
seguido de cianoborhidruro de sodio (50 mg) a la mezcla. La mezcla
resultante se calienta hasta 20-25º y se concentra.
El concentrado se divide en cloruro de metileno (20 ml) y carbonato
de potasio (solución acuosa al 10%, 20 ml). La capa orgánica se
separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El
concentrado se somete a cromatografía (gel de sílice; acetona /
hexano (40/60)) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,56, 6,82, 6,69, 6,32, 4,90, 4,42, 3,64, 2,62, 3,08,
3,04, 2,9-1,5, 1,46, 1,45, 1,12, 1,08 y 0,86
\delta; HRMS (FAB, M/Z) [M + H] calculado para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{5} + H = 494,2662, medido =
494,2655.
Se disuelve marcfortina A (XIV, 1,1 g, 2,3 mmol)
en dioxano / agua (3/1, 150 ml) y se trata con platino sobre carbón
(10%, 10 g). La mezcla resultante se agita durante bajo una
atmósfera de oxígeno (balón de oxígeno) a 20-25º
durante 48 h. El catalizador se filtra y la mezcla resultante se
divide en cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se separa,
se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a presión
reducida para dar un residuo. El residuo se cromatografía (gel de
sílice; acetona / cloruro de metileno, 30/70) para dar:
(1) 16,17-dioxomarcfortina A, RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,69, 6,81, 6,74, 6,32, 4,92, 3,95, 3,80,
3,32, 3,15, 3,14-2,70, 2,19-1,86,
1,47, 1,45, 1,12 y 0,88 \delta;
(2) 16-oxoparahercuamida B, RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,81, 6,80, 6,71, 6,32, 4,91, 3,74, 3,52,
3,29, 3,08, 3,0-2,85, 2,80, 2,00,
2,55-2,49, 2,08-1,75, 1,46, 1,44,
1,10 y 0,88 \delta; HRMS (FAB, M/Z [M+H]) calculado para
C_{27}H_{31}N_{3}O_{5}+ H = 478,2342, medido = 478,2384;
(3)
15-hidroxi-16-oxoparahercuamida
B, RMN se complica por los diastereoisómeros. HRMS (FAB M/Z [M+H])
calculado para C_{27}H_{31}N_{3}O_{6}+ H: 494,2291, medido
= 494,2292;
(4) 15,16-dioxoparahercuamida B,
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,60, 6,83, 6,74, 6,32, 4,92, 4,12,
3,84-3,70, 3,46, 3,14, 2,89, 2,13, 2,50, 2,25, 1,95,
1,47, 1,45, 1,11 y 0,90 \delta; HRMS (FAB M/Z [M+H]) calculado
para C_{27}H_{29}N_{3}O_{6}+ H =: 492,2134, medido =
492,2141.
Una mezcla de diisopropilamida de litio que se
prepara a partir de n-butil-litio
(1,6 M en hexano, 1,2 mmol, 0,78 ml) y diisopropilamina (1,3 mmol,
0,17 ml) en THF (4 ml) se enfría hasta -60º. Se añade una mezcla de
16-oxo-parahercuamida B (XVI,
Ejemplo 13, 0,15 g, 0,3 mmol) en THF (1,5 ml) gota a gota y la
mezcla de reacción se deja calentar hasta -20º durante 0,25 h. La
mezcla se trata gota a gota con cloruro de fenilselenilo (0,075 g,
0,39 mmol) en THF (1 ml), luego se neutraliza 5 min más tarde con
bicarbonato de sodio saturado (20 ml). La mezcla de reacción se
extrae en cloruro de metileno (30 ml), se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un
sólido que se usa sin posterior purificación. Este material se
disuelve en THF (8 ml) y se trata con peróxido de hidrógeno (30%,
0,12 ml) a 0º. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla de
reacción se agita durante 0,25 h a 20-25º, la
reacción se neutraliza con hidróxido de sodio (1 N, 10 ml), se
extrae en cloruro de metileno (30 ml), se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra, se concentra a presión reducida y se somete a
cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de metileno, 5/95)
para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 7,78,
7,36, 6,25, 6,81, 6,70, 6,32, 4,91, 3,96, 3,60, 3,36, 3,09, 2,88,
2,09, 2,36, 1,56, 1,46, 1,45, 1,06 y 0,88 \delta; HRMS (FAB, M/Z)
[M+H] calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}+H = 476,2185,
medido = 476,2195.
A
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metil-17-oxomarcfortina
A (XIX, 21 g, 0,04 mol) en THF (1,3 L) a 0º se añade complejo de
borano-dimetilsulfuro (12 M, 40 ml, 0,48 mol) gota
a gota. La mezcla resultante se agita durante 2,5 h a 0º luego se
neutraliza lentamente con metanol (50 ml) gota a gota. El solvente
se retira a presión reducida para dar un residuo que se somete a
cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de metileno, 3/97)
para dar
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metilmarcfortina
A y
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metil-2-desoxomarcfortina
A, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,66, 6,40, 6,29, 4,79, 3,92,
3,41, 3,78, 3,55, 2,92, 2,62, 2,35, 2,25, 2,26, 2,15,
2,10-1,40, 1,40, 1,04, 1,02, 0,89, 0,91; HRMS (FAB,
m/z) [M+H] calculado para C_{29}H_{39}N_{3}O_{4} + H =
494,3019, medido = 494,3208.
\newpage
A marcfortina A (XXII, 0,16 g, 0,335 mmol) en THF
(25 ml) a 0º se añade complejo de
alano-N,N-dimetiletilamina (0,5 M,
2,6 ml, 13,4 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agita
durante 1 h a 0º, luego se neutraliza con metanol (5 ml) lentamente
gota a gota. El solvente se elimina luego a presión reducida para
dar residuo que se somete a cromatografía (gel de sílice; acetona /
cloruro de metileno, 30/70) para dar el compuesto del título, RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,67, 6,40, 6,29, 4,79, 3,91, 3,40,
3,57, 2,36, 2,95, 2,30-2,05,
1,95-1,25, 1,39, 0,88, 0,85; CMR (CDCl_{3}, 100
MHz) \delta 175,40, 146,26, 143,77, 139,74, 137,06, 126,78,
120,11, 114,88, 114,19, 79,67, 63,66, 61,13, 61,05, 60,74, 56,23,
54,68, 45,77, 41,92, 32,15, 31,94, 31,83, 30,30, 26,28, 26,19,
23,38, 21,13, 19,75; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para
C_{28}H_{37}N_{3}O_{3} + H = 464,2913, medido =
464,2929.
A parahercuamida A (0,05 g, 0,1 mmol) en
tetrahidrofurano (THF, 6 ml) a 20-25º bajo una
atmósfera de nitrógeno se añade complejo de
alano-N,N-dimetilamina (0,5 M en
tolueno, 2 ml, 1 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción resultante
se agita durante 0,5 h, luego se neutraliza con metanol (1 ml). La
mezcla se concentra a presión reducida para dar residuo que se
purifica por cromatografía (gel de sílice; acetona / cloruro de
metileno (30/70)) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 6,69, 6,30, 4,80, 3,94, 3,51, 3,39, 3,19, 2,92, 2,53,
2,38-2,12, 2,08, 1,95-1,74, 1,65,
1,43, 0,92 & 0,89 \delta; HRMS (FAB, M/Z [M+H] calculado para
C_{28}H_{37}N_{3}O_{4} + H = 480,2862, medido =
480,2869.
Se agita marcfortina A (XXVI, 2,4 g, 5,0 mmol) en
THF (120 ml) e hidruro de potasio (35% en peso, 0,7 g, 6,2 mmol)
durante 1 h a 20-25º. A esta mezcla se añade
formiato de fenilcloro (1,2 ml, 9,6 mmol). La mezcla se agita
durante 0,5 h, se neutraliza con solución de carbonato de potasio
(10%, 50 ml) y se extrae en acetato de etilo (150 ml). La capa
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra. El residuo se tritura con éter / hexano y el precipitado
se filtra, se recoge y se seca para dar el compuesto del título en
forma de un sólido, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,89, 1,08,
1,2-3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26, 6,89 y
7,2-7,5 \delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado
para C_{35}H_{39}N_{3}O_{6} + H^{+} = 598,2917, medido =
598,2919.
Se agitan marcfortina A (XXVI) en THF/cloruro de
metileno (50 ml/50 ml) e hidruro de potasio (35% en peso, 0,62 g,
5,5 mmol) durante 1 h a 20-25º. A esta mezcla se
añade dicarbonato de di-ter-butilo
(3,4 g, 15,6 mmol). La mezcla se agita durante 0,5 h, se neutraliza
con solución de carbonato de potasio (10%, 50 ml) y se extrae en
acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se separa y se seca
sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra. El
concentrado se tritura con éter / hexano y el precipitado se
filtra, se recoge y se seca para dar el compuesto del título, RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 0,83, 1,05, 1,2-3,0, 1,46,
1,53, 1,59, 3,12, 3,67, 4,85, 6,28 y 6,82 \delta; HRMS (FAB, m/z)
[M+H] calculado para C_{35}H_{43}N_{3}O_{6}C + H^{+} =
578,3230, medido = 578,3230.
Siguiendo el procedimiento general de los
Ejemplos 18 y 19 y haciendo variaciones no críticas pero usando
formiato de 4-nitrofenilcloro (423 mg, 2,1 mmol),
se obtiene el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,89,
1,08, 1,2-3,0, 1,45, 1,49, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26,
6,92, 7,50 y 8,33 \delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para
C_{35}H_{38}N_{4}O_{8} + H^{+} = 643,2767, medido =
643,2766.
Siguiendo el procedimiento general de los
Ejemplos 18-20 y haciendo variaciones no críticas,
pero usando cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (1,6
g, 6 mmol), se obtiene el compuesto del título, RMN seleccionada
(400 MHz, CDCl_{3}) 7,78, 7,66, 7,42, 6,89, 6,20, 4,82,
4,70-4,60, 4,39, 3,16, 2,85, 1,45 y 1,43 \delta;
MS (FAB, m/z) [M+H) = 700.
Se agitan parahercuamida A (XXV, 70 mg, 0,14
mmol) en THF (10 ml) e hidruro de potasio (35% en peso, 0,062 g,
0,55 mmol) durante 2 h a 20-25º. A esta mezcla se
añade dicarbonato de di-ter-butilo
(86 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agita durante 0,5 h, se neutraliza
con solución al 10% de carbonato de potasio (50 ml), y se extrae en
acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se concentra. El concentrado se purifica por
cromatografía preparativa en cada delgada (metanol / cloruro de
metileno, 5/95) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 0,89, 1,02, 1,42, 1,46, 1,59, 1,63,
1,2-3,3, 3,06, 3,69, 4,83, 6,26 y 6,80
\delta.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 22
y haciendo variaciones no críticas, pero usando
4-nitrofenilcloroformiato (814 mg, 4,2 mmol), se
obtiene el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,85,
0,94, 1,2-3,9, 1,40, 1,47, 3,02, 4,79, 5,85, 6,18,
6,88, 7,35 y 8,29 \delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para
C_{35}H_{38}N_{4}O_{9} + H^{+} = 659,2717, medido =
659,2732.
Se agitan
14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina
A (XXVI, n: 2, R_{14} = Me, R_{15} = H, R_{16} = OH, 0,188 g,
0,37 mmol) en THF (30 ml) e hidruro de sodio (60% en peso, 0,075 g,
1,875 mmol) durante 2 h a 20-25º. A esta mezcla se
añade 4-nitrofenilcloroformiato (150 mg, 0,74
mmol). La mezcla se agita durante 0,5 h, se neutraliza con solución
tampón pH 7 (15 ml) y se extrae en acetato de etilo (50 ml). La
capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra para dar el compuesto del título, RMN (400
MHz, CDCl_{3}) 0,92, 1,07, 1,23,0, 1,44, 1,47, 1,48, 3,13, 3,67,
4,87, 6,25, 6,92, 7,50 y 8,35 \delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H]
calculado para C_{36}H_{42}N_{4}O_{9} + H^{+} = 673,2873,
medido = 673,2866.
Siguiendo los procedimientos generales de los
Ejemplos 18-24 y haciendo variaciones no críticas,
pero usando
14\alpha-hidroxi-15\alpha-metiImarcfortina
A (XXVI, n = 2, R_{14} = H, R_{15} = Me, R_{16} = OH, 1,98 g,
3,9 mmol) y 4-nitrofenilcloroformiato (150 mg, 0,74
mmol), se obtiene el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3})
0,92, 1,02, 1,09, 1,2-3,0, 1,44, 1,47, 3,14, 3,68,
3,95, 4,87, 6,24, 6,92, 7,50 y 8,34 \delta; HRMS (FAR, m/z) [M+H]
calculado para C_{36}H_{40}N_{4}O_{9} + H^{+} = 673,2873,
medido = 673,2866.
Se disuelve
N(1)-fenoxicarboniImarcfortina A (Ejemplo 18,
2,4 g, 4,0 mmol) en metanol (100 ml) y se trata con borhidruro de
sodio (540 mg) a 0º durante 15 min. La mezcla de reacción se
neutraliza con carbonato de potasio (10%, 100 ml). El precipitado
resultante se seca para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) 0,85, 0,92, 1,3-2,7, 1,37, 1,48, 3,06,
3,18, 3,43, 3,61, 4,75, 5,87, 6,28, 6,84 y 7,2-7,5
\delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para
C_{35}H_{41}N_{3}O_{6} + H^{+} = 600,3073, medido =
600,3080.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26
y usando
N(1)-4'-nitrofenoxicarbonilmarcfortina
A (Ejemplo 20, 0,5 g, 0,78 mmol) se obtiene el compuesto del título,
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,82, 0,89, 1,3-2,7,
1,39, 1,47, 3,06, 3,18, 3,59, 4,78, 5,85, 6,20, 6,84, 7,36 y 8,28
\delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para
C_{35}H_{40}N_{4}O_{8}+ H^{+} = 645,2924, medido =
649,2925.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26
y haciendo variaciones no críticas, pero usando
N(1)-9'-fluorenilmetiloxicarbonilmarcfortina
A (Ejemplo 21,30 mg, 0,043 mmol), se obtiene el compuesto del
título, RMN seleccionada (400 MHz, CDCl_{3})
7,88-7,20, 6,72, 6,64, 6,38, 4,76, 4,28, 3,01, 2,85
y 2,60 \delta.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26
y haciendo variaciones no críticas, pero usando
N(1)-4'-Nitrofenaxicarbonilparahercuamida
A (Ejemplo 23, 1,0 g, 1,52 mmol), se obtiene el compuesto del
título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,85, 0,93,
1,3-2,7, 1,40, 1,47, 1,63, 3,02,
3,2-3,6, 4,79, 5,85, 6,18, 6,88, 7,35 y 8,28
\delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para
C_{35}H_{40}N_{4}O_{9} + H^{+} = 661,2873, medido =
661,2877.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26
y haciendo variaciones no críticas, pero usando
N(1)-4'-nitrofenoxicarbonil-14\alpha-hidroxi-14\beta-metiImarcfortina
A (Ejemplo 24, 180 mg, 0,27 mmol), se obtiene el compuesto del
título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,85, 0,91,
1,3-2,7, 1,40, 1,45, 1,48, 3,09,
3,1-3,7, 4,79, 5,88, 6,21, 6,87, 7,36 y 8,29
\delta; HRMS (FAB, m/z) [M+H] calculado para
C_{36}H_{42}N_{4}O_{9} + H^{+} = 675,3030, medido =
675,3031.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 26
y haciendo variaciones no críticas, pero usando
N(1)4'-nitrofenoxicarbonil-14\alpha-hidroxi-15\alpha-metilmarcfortina
A (Ejemplo 25, 2 g, 2,97 mmol) se obtiene el compuesto del título,
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,85, 0,92, 1,01, 1,3-2,7,
1,39, 1,48, 3,05, 3,1-3,7, 4,79, 5,86, 6,19, 6,87,
7,36 y 8,29 \delta; HRMS (FAB M/Z) [M+H] calculado para + H^{+}
= C_{36}H_{42}N_{4}O_{9}; 675,3030 medido = 675,3036.
Método
A
Se disuelve
N(1)-fenoxicarbonil-2\alpha-hidroxi-2-desoxomarcfortina
A (XXVIII, Ejemplo 26, 1 g, 1,67 mmol) en glime (15 ml) y se trata
con hidróxido de sodio (1 N, 20 ml). La mezcla se calienta a
reflujo durante 1-2 h. Después de enfriar la mezcla
hasta 20-25º, se añade carbonato de potasio (10%,60
ml). El precipitado resultante se recoge y se seca para dar el
compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,67, 1,25,
1,3-2,7, 1,44, 1,47, 3,04, 3,70, 4,91, 6,48, 6,95 y
8,18 \delta; HRMS (FAB M/Z) [M+H] calculado para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{3} + H^{+} = 462,2756, medido =
462,2762.
Método
B
Se disuelve
N(1),4'-nitrofenoxicarbonil-2\alpha-hidroxi-2-desoxomarcfortina
A (XXVIII, Ejemplo 27, 50 mg, 0,08 mmol) en glime (1 ml), y se trata
con hidróxido de sodio (1 N, 1 ml). La mezcla se agita durante 1 h
a 20-25º. Después de añadir carbonato de potasio
(10%, 5 ml) a la mezcla, se extrae en acetato de etilo (20 ml). La
capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio y se
concentra para dar el compuesto del título.
Método
C
A
N(1)-9'-fluorenilmetiloxicarbonil-2\alpha-hidroxi-2-desoxomarcfortina
A (XXVIII, Ejemplo 28, 30 mg, 0,043 mmol) en DMF (3 ml) a
20-25º se añade fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M
en THF, 0,04 ml, 0,04 mmol) gota a gota. Al cabo de agitar durante
10 min, la mezcla de reacción se neutraliza con carbonato de
potasio (10%, 30 ml) y se extrae en acetato de etilo (30 ml). El
extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
concentra para dar el residuo que se cromatografía (gel de sílice;
metanol / cloruro de metileno, 5/95) para dar el compuesto del
título.
Siguiendo los procedimientos generales del
Ejemplo 32, los métodos A y B y haciendo variaciones no críticas,
pero usando
N(1)-4'-nitrofenoxicarbonil-2\alpha-hidroxi-2desoxoparahercuamida
A (XXVIII, Ejemplo 29, 880 mg, 1,33 mmol) se obtiene el compuesto
del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,69, 1,22,
1,3-2,7, 1,43, 1,45, 1,66, 2,97, 3,22, 3,62, 4,90,
6,29, 6,94 y 8,13 \delta; HRMS (FAB M/Z) [M+H] calculado para
C_{28}H_{35}N_{3}O_{4} + H^{+} = 478,2705, medido =
478,2717.
Siguiendo los procedimientos generales del
Ejemplo 32, los métodos A y B y haciendo variaciones no críticas,
pero usando
N(1)-4'-nitrofenoxicarbonil-14\alpha-hidroxi-15\alpha-metil-2\alpha-hidroxi-2-desoxomarcfortina
A (XXVIII, Ejemplo 31, 150 mg, 0,22 mmol), se obtiene el compuesto
del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,68, 1,21,
1,3-2,7, 1,44, 1,46, 1,47, 3,05, 3,65, 4,91, 6,46,
6,93 y 8,19 \delta.
Siguiendo los procedimientos generales del
Ejemplo 32, los métodos A y B y haciendo variaciones no críticas
pero usando
N(1)-4'-nitrofenoxicarbonil-14\alpha-hidroxi-
15\alpha-metil-2\alpha-hidroxi-2-desoxomarcfortina
A (XXVIII, Ejemplo 31, 2 g, 2,96 mmol), se obtiene el compuesto del
título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,69, 1,04, 1,24,
1,3-2,7, 1,45, 1,47, 3,02, 3,69, 3,85, 4,92, 6,48,
6,95 y 8,19 \delta.
Método
A
Se disuelve
1,2-deshidromarcfortina A (XXIV, Ejemplo 32, 220 mg,
0,48 mmol) en metanol (10 ml) y se trata con borhidruro de sodio (30
mg) a 0º durante 15 min. La mezcla de reacción se neutraliza con
carbonato de potasio (10%, 20 ml). El precipitado resultante se
seca para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz) es igual a la
del Ejemplo 16.
Método
B
Se disuelve
N(1)-ter-butoxicarbonilmarcfortina
A (XXVII, Ejemplo 19, 100 mg, 0,17 mmol) en diglime (5 ml) y se
trata con borhidruro de sodio (20 mg) a 20-25º. La
mezcla se calienta luego a reflujo durante 0,5 h. Tras enfriar la
mezcla hasta 20-25º, se añade carbonato de potasio
(10%, 10 ml). El precipitado resultante se seca para dar el
compuesto del título.
Método
A
Se disuelve
1,2-deshidroparahercuamida A (XXIX, Ejemplo 33, 1,5
g, 3,14 mmol) en metanol (30 ml) y se trata con borhidruro de sodio
(250 mg) a 0º 35 durante 15 min. La mezcla de reacción se
neutraliza con carbonato de potasio (10%, 60 ml) y se extrae en
acetato de etilo (100 ml). El extracto orgánico se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar el residuo
que se cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de metileno,
5/95) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz) es la misma
que la del Ejemplo 17.
Método
B
Se disuelve
N(1)-ter-butoxicarbonilparahercuamida
A (XXVII, Ejemplo 22, 30 mg, 0,05 mmol) en glime (2 ml) y se trata
con borhidruro de sodio (20 mg) a 20-25º. La mezcla
se calienta luego a reflujo durante 4 h. Tras enfriar la mezcla
hasta 20-25º, se añade carbonato de potasio (10%, 5
ml), y se extrae en acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar
el residuo que se cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de
metileno, 5/95) para dar el compuesto del título.
Método
C
A la parahercuamida A (XXVI, 1 g, 2 mmol) en THF
(destilada de benzofenona y metal de potasio, 40 ml) bajo una
atmósfera de nitrógeno se añade hidruro de sodio (60% en aceite,
0,24 g, 6 mmol) en una porción. La mezcla de reacción resultante se
agita durante 0,75 h a 20-25º, se enfría hasta 0º y
se trata con 9-fluorenilmetilcloroformiato (0,8 g, 3
mmol) en una porción. La reacción se neutraliza 5 minutos más tarde
con una solución tampón de fosfato (pH = 7, adquirida en EM Science,
40 ml), se diluye con agua (40 ml) y se extrae en acetato de etilo
(2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida
para dar la
N(1)-9'-fluorenilmetiloxicarbonilparahercuamida
A en bruto (XXVII, 1,4 g, 2 mmol) que se disuelve en metanol, se
enfría hasta 0º y se trata con borhidruro de sodio (0,3 g, 7,9
mmol) en una porción. La reacción se neutraliza 10 minutos más tarde
con bicarbonato de sodio (saturado, 100 ml) y se extrae en acetato
de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan
sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión
reducida para dar la
N(1)-9'-fluorenilmetiloxicarbonil-2\alpha-hidroxi-2-desoxoparahercuamida
A en bruto (XXVIII, 1,4 g, 2 30 mmol) que se disuelve en THF (50
ml) a 20-25º y se trata con fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 8 ml, 8 mmol). Después de agitar
durante 0,5 h, la mezcla de reacción se neutraliza con agua (50 ml)
y se extrae en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se
filtran y se concentran a presión reducida para dar
1,2-deshidroparahercuamida A (XXIX, 0,96 g, 2
mmol). Este compuesto se disuelve en metanol a 0º y se trata con
borhidruro de sodio (0,5 g, 13 mmol) en una porción. La reacción se
neutraliza 10 minutos más tarde con bicarbonato de sodio (solución
acuosa saturada, 100 ml) y se extrae en acetato de etilo (2 x 50
ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de
magnesio, se filtran, se concentran a presión reducida y se
cromatografían (gel de sílice; acetona / cloruro de metileno,
30/70) para dar el compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 38
(método A) y haciendo variaciones no críticas, pero usando
1,2-deshidro-14\alpha-hidroxi-14\beta-metilmarcfortina
A (XXIX, Ejemplo 34, 50 mg, 1 mmol), se obtiene el compuesto del
título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 0,86, 0,90,
1,3-2,7, 1,42, 1,46, 2,94, 3,40, 3,52, 3,93, 4,79,
6,29, 6,39 y 6,66 \delta; HRMS (FAB M/Z) [M+H] calculado para
C_{29}H_{39}N_{3}O_{4}+ H^{+}= 494,3018, medido =
494,3018.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 37
(método A) y haciendo variaciones no críticas, pero usando
1,2-deshidro-14\alpha-hidroxi-15\alpha-metilmarcfortina
A (XXIX, Ejemplo 35, 1,0 g, 2,0 mmol), se obtiene el compuesto del
título, RMN (400 MHz) es la misma que la del Ejemplo 15.
Se disuelve
1,2-deshidromarcfortina A (XXIX, Ejemplo 32, 42 mg,
0,09 mmol) en THF (10 ml) y se trata con metil-litio
(complejo de bromuro de litio, 1,5 M en éter, 0,06 ml) a -78º
durante 15 min. La mezcla se calienta hasta 20-25º y
se neutraliza con carbonato de potasio (10%, 5 ml) y se extrae en
acetato de etilo (20 ml). El extracto orgánico se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar un residuo
que se cromatografía (gel de sílice; metanol / cloruro de metileno,
5/95) para dar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3})
0,81, 0,92, 1,17, 1,3-2,7, 1,41, 1,43, 3,02, 3,63,
3,95, 4,79, 6,29, 6,38 y 6,63 \delta; HRMS (FAB M/Z) [M+H]
calculado para C_{29}H_{39}N_{3}O_{3} + H^{+} = 478,3069,
medido = 478,3083.
Diagrama
A
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Diagrama
B
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C
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D
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E
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F
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G
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H
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I
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J
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K
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L
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M
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N
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Diagrama
O
Claims (7)
1. Un compuesto de la fórmula (III)
en la que n_{1} es 1 a 3; o uno
de sus N-óxidos o sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la que n_{1} es 1.
3. Un compuesto de la fórmula (VIII)
en la que n_{2} es 0 a 3; o uno
de sus N-óxidos o sales farmacéuticamente
aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en la que n_{2} es 0 ó 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en la que n_{2} es 1.
6. Un compuesto seleccionado de:
15\alpha-etil-14\alpha-hidroxi-17-oxamarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-15\alpha-vinil-17-oxomarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-15\alpha-(1',2'-dihidroxietil)-17-oxomarcfortina
A,
14\alpha-hidroxi-15\alpha-hidroximetil-17-oxomarcfortina
A, y
15\alpha-fluorometil-14\alpha-hidroxi-17-oxomarcfortina
A.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 3, en las que las sales farmacéuticamente
aceptables son sales seleccionadas de los ácidos metanosulfónico,
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico,
cítrico, tartárico, fumárico, maleico,
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH, en donde n
es 0 a 4, y HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH, en
donde n es como se definió con anterioridad.
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