JP4122447B2 - 駆虫薬マルクホルチンおよびパラヘルクアミド - Google Patents
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Description
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、駆虫剤として有用な置換されてマルクホルチンおよびパラヘルクアミド（paraherquamide）である。
２．関連技術の記載
マルクホルチンは公知の化合物であり、マルクホルチンＡについてはJournal of the Chemical Society Chemical Communications,601-602（1980）を、およびマルクホルチンＢおよびＣについてはTetarahedron Letters, 22,1977-1980（1981）を参照されたい。これら化合物はペニシリウム・ロケフォルティー（Penicillium roqueforti）の真菌代謝物である。マルクホルチンは、やはり公知化合物であるパラヘルクアミドと構造的に相関している。
パラヘルクアミドはTetarahedron Letters,22,135-136（1981）およびJournal of Antibiotics,44,492-497（1991）に開示されている。米国特許第4,866,060号および第4,923,867号には、動物の寄生虫病の治療および予防に有用なものとしてのマルクホルチンＡ、Ｂ、およびＣ、およびそのいくらかの誘導体の使用が開示されている。
国際公開第92/22555号（1992年12月23日公開）にはマルクホルチンまたはパラヘルクアミド誘導体（すなわち、14位がメチルまたはメチルおよびヒドロキシで置換された部分構造式（III））が概括的に記載されているが、かかる14-メチル-14-ヒドロキシマルクホルチン化合物をいかにして調製するかについては記載がない。
Journal of Antibiotics,43,1380-1386（1990）には、以下の構造を持ったパラヘルクアミドＡが開示されている：
マルクホルチンＡは以下の構造を有する。
マルクホルチンＢは以下の構造を有する。
マルクホルチンＣは以下の構造を有する。
マルクホルチンＤは以下の構造を有する。
国際公開第91/09961号（1991年7月11日公開）には、マルクホルチン，パラヘルクアミド、およびその12a-N-オキシド体の誘導体、ならびに、とりわけ、ペニシリウム属の種（Penicillium Sp.）IMI332995由来のVM 29919（パラヘルクアミド）およびVM 55596（パラヘルクアミドの12a-N-オキシド）の生産が開示されている。
米国特許第4,873,247号には、パラヘルクアミドの誘導体およびペニシリウムチャーレシー（Penicillium charllesi）MF 5123（ATCC20841）株のパラヘルクアミドの生産が開示されている。米国特許第4,978,656号（ならびにＥＰ390532-A,ＥＰ301742-A）には、パラヘルクアミドの種々の合成誘導体ならびにペニシリウムチャーレシー（Penicillium charllesi）MF 5123（ATCC 20841）由来のパラヘルクアミドの生産が開示されている。
国際公開第92/22555号（1992年12月23日公開）には、概括的に、14α-ヒドロキシマルクホルチン化合物および寄生虫薬の生産に14-ヒドロキシ-14-メチルマルクホルチン化合物を用いる工程が開示されている。しかしながら、14α-ヒドロキシマルクホルチンまたは14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチン化合物のいずれの調製方法の実施可能な記載も提供されていない。
国際公開第94/19319号には、種々の14-置換マルクホルチンおよびその誘導体が開示されている。
n1が０である15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）は公知である。国際公開第94/29319号参照。
発明の概要
n1が1ないし3である式（III）の15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物、そのN-オキシド体および医薬上許容される塩を開示する。
また、n2が0ないし3である式（VIII）のフルオロ化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩も開示する。
さらに、n1が0から3である式（X）の15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩を開示する。
加えて、n1が0ないし3である式（XIII）のパラヘルクアミドＢ化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩もまた開示する。
14,15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドＢを開示する。
また、R14が-HまたはC1-C4アルキルであって、R15が-HまたはC1-C4アルキルである式（XXI）の2-デオキソ-15-アルキル化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩も開示する。
さらに、2-デオキソマルクホルチンＡである式（XXIII）の2-デオキソ化合物およびその医薬上許容される塩も開示する。
加えて、式（XXV）の14-ヒドロキシ-2-デオキソパラヘルクアミド化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩も開示する。
開示するのは、15α-エチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-15α-ビニル-17-オキソマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-15α-（1’,2’-ジヒドロキシエチル）-17-オキソマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-15α-ヒドロキシメチル-7-オキソマルクホルチンＡ、15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ、14,15-デヒドロ-15-メチルマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルパラヘルクアミドB、16,17-ジオキソマルクホルチンＡ、16-オキソパラヘルクアミドB（XVI）、14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-オキソマルクホルチンよりなる群から選択される化合物である。
1,2-デヒドロ化合物（XXIX）を開示する。
また、2-アルキル-2-デスオキソ化合物（XXXI）も開示する。
発明の詳細な記載
特許請求する化合物は、当業者に知られている出発物質、または当業者に知られている方法により既知物質から容易に調製できる出発物質から、当業者に知られているプロセスによって調製される。公知の化学を、新規順序にて公知の出発物質に用いて、本発明の新規化合物を生成させる。
チャートAは、15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）を得るための好ましいプロセスを開示する。出発物質の14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）は公知である。国際公開第94/29319号参照。14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）は、グリニャール試薬またはアルキル銅のごときアルキル化剤を用いた反応により対応する15-アルキル-17-オキソ化合物に転換され得る；アルキル化剤は、n1が0ないし3であって、X0がハロゲンである式CH3-（CH2）n1-Mg-X0のグリニヤール試薬であるのが好ましい。n1が1であってX0が-Brであるのが好ましい。好ましいプロセスでは、14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）を標準的な1,4付加条件下で臭化エチルマグネシウムおよびヨウ化銅（I）と反応させて15-アルキル-17-オキソ化合物（II）を得る。次いで、ボランジメチルスルフィド錯体、あるいはその他ボランTHF錯体、または水素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤での還元のごとき、カルボニル基のアルキレン部分への還元について当業者に知られている方法により、15-アルキル-17-オキソ化合物（II）を還元する。還元にはボランジメチルスルフィド錯体を用いるのが好ましい。15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）に関しては、n1がであるのが好ましい。ｎ1が0である15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物は公知である。国際公開第94/29319号参照。
チャートBは、式（VIII）のフルオロ化合物を生成させるプロセスを開示する。14-ヒドロキシ-α,β-不飽和（I）の出発物質は、今度はCH3-（CH2）n1-Mg-X0（チャートA）の代わりに、n2が0ないし3であるCH2=CH-（CH2）ｎ2-Mg-X0/ヨウ化銅を用いる以外は、チャートAで14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）をアルキル化するのに用いたものと同様なグリニャール付加によって対応する不飽和化合物（IV）に転換される。次いで、不飽和化合物（IV）は、四酸化オシウム（触媒）および4-メチルモルホリン N-オキシドのごとき酸化剤ての反応により、C15側鎖の不飽和部の２重結合を酸化することによって、対応するジヒドロキシ化合物（V）に転換される。酸化剤は四酸化オシウムおよび4-メチルモルホリンN-オキシドであるのが好ましい。次いで、ジヒドロキシ化合物（V）は、酸化、続いて還元によって、対応するヒドロキシアルキル化合物（VI）に転換される。酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムであって、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであるのが好ましい。ヒドロキシアルキル化合物（VI）は、フッ化テトラブチルアンモニウムおよびフッ化ｐ−トルエンスルホニルのごときフッ化剤との反応によって、対応するフルオロ-オキソ化合物（VII）に転換される。フルオロ-オキソ化合物（VII）の環内二重結合は、好ましくはボラン-テトラヒドロフラン錯体を用いた、公知の方法により還元されて、所望のフルオロ化合物（VIII）を得る。フルオロ化合物（VIII）については、n2が１であるのが好ましい。
チャートCは15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）を生成するプロセスを開示する。14-ヒドロキシル基をまず脱離して、Δ14-15-アルキル化合物（IX）を得るための三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）を用いるよく知られた方法によって14,15-デヒドロ官能基を得る。Δ14-15-アルキル化合物（IX）をヒドロキシル化して、p-ジオキサンのごとき不活性溶媒中でヒドロキシル化剤、好ましくは二酸化セレン還流での反応によって、所望の15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）を得る。15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）については、n1が0であるのが好ましい。
チャートDは、15-アルキル パラヘルクアミドB化合物（XIII）を生成するプロセスを開示する。15-アルキル-14-ヒドロキシ出発物質（III）を、炭素上白金のごとき触媒の存在下、酸素との反応によって、対応する15-アルキル-16,16-ジオキソマルクホルチンＡ化合物（XI）に酸化する。次いで、15-アルキル-16,17-ジオキソマルクホルチンＡ化合物（XI）は6員のジオキソ環を持っているが、これは過酸、好ましくはm-クロロ過安息香酸との処理により5員環に還元され、15-アルキル-16-オキソ-パラヘルクアミドB化合物（XII）を得る。次いで、15-アルキル-16-オキソ-パラヘルクアミドB化合物（XII）は16-オキソ基を持っているが、これは還元剤、好ましくは、水素化リチウムアルミニウム/塩化アルミニウムにより脱離して所望の15-アルキルパラヘルクアミドB化合物（XIII）を得る。15-アルキルパラヘルクアミドB化合物（XIII）については、n1が0であるのが好ましい。
チャートEは、実施例13および14のプロセスによる、16,17-ジオキソマルクホルチンＡ（XV）、16-オキソパラヘルクアミドB（XVI）および14,15-ジヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドB（XVII）である種々のオキソ化合物を開示する。
チャートFは、R14が-HまたはC1-C4アルキルであり、R15が-HまたはC1-C4アルキルである14-ヒドロキシ-α,β-不飽和ケトン（XVIII）で出発し、2-デオキソ-14-ヒドロキシ化合物（XXI）を得るプロセスを開示する。14-ヒドロキシ-α,β-不飽和アミド（XVIII）は△15-二重結合を持っており、臭化リチウムの存在下、適当なリチウム試薬R15-Liと反応させて還元され、14-ヒドロキシ-17-オキソ-化合物（XIX）を得る。もし、そのように望むなら、この反応の間にC１５位をアルキル化することができる。次に、14-ヒドロキシ-17-オキソ-化合物（XIX）は17-オキソ基を持っているが、これはボランジメチルスルフィド錯体（チャートAに前述）により還元される。実施例15参照。この還元により、14-ヒドロキシ化合物ならびに2位および17位カルボニのル基が共に還元された化合物である所望の2-デオキソ-14-ヒドロキシ（XXI）化合物を得る。
チャートGは、2-デオキソ化合物（XXIII）を開示する。実施例16参照。
チャートHは、対応する14-ヒドロキシ2-デオキソパラヘルクアミドアミド（XXV）を得るためのプロセスを開示する。
別法として、かつ好ましくは、2-デスオキソマルクホルチン（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）誘導体はチャート0に記載したプロセスによって、40-70％の収率で調製できる。チャート0は、アミド（XXVI）が水素化カリウムまたは水素化ナトリウムのいずれかと処理することにより適当なクロロギ酸アルキルまたは無水物誘導体と反応してイミド（XXVII）が得られ、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、対応する2-ヒドロキシ化合物（XXVIII）が得られることを開示する。該イミド（XXVIII）においてては、当業者によく知られているように、N-1の窒素は、C-2カルボニルの還元後まで保護されていなければならない（式XXVIIのR17参照）。好ましい保護基はフェニル、4-ニトロフェニルおよびt-ブチルフルオレニルメチルを含む。次いで、2-ヒドロキシ化合物（XXVIII）を当業者に知られている種々の方法により脱保護して、対応する1,2-デヒドロ化合物（XXIX）が得られ、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、対応する2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）を全収率40-70％で得る。R17がt-ブチルである場合、2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）のより短縮された方法は、グライムまたはジグライム中で還流しつつイミド（XXVII）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによる。
2-アルキル-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ（XXI）は、対応する1、2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIX）から当業者に知られているような適当なアルキルリチウム剤と反応させることにより得られる。
駆虫性化合物は15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）、フルオロ化合物（VIII）、15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）、15-アルキルパラヘルクアミドB（XIII）、2-デオキソ-14-ヒドロキシ化合物（XXI）、2-デスオキソマルクホルチン（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デソキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）、14,15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドB（XVII）、1,2-デヒドロ化合物（XXIX）および2-アルキル-2-デスオキソ化合物（XXXI）、そのN-オキシドおよび存在している場合はその医薬上許容される塩をいい、それらを含む。
駆虫性化合物はアミンであり、十分な強度の酸と反応させると、それ自体で酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩は無機酸および有機酸の塩を共に含有する。医薬上許容される塩はより水溶性で、より結晶化しやすい化合物を生成するので、対応する遊離アミンより好ましい。好ましい医薬上許容される塩は以下の酸の塩を含有する。メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、nが0ないし4であるCH3-（CH2）n-COOH、nが前記定義に同じであるHOOC-（CH2）n-COOH。
駆虫性化合物はアミンであり、当業者に知られているようにm-クロロ過安息香酸のごとき過酸と反応させることによって、対応する12a-N-オキシドが得られる。
本発明の駆虫性化合物は、予期せぬことに、ヒト、動物および植物において多数寄生虫病を起こす外部、および内部寄生虫に、特に蠕虫および節足動物に対する優れた駆虫剤である。
寄生虫病は内部寄生虫および外部寄生虫によって引き起こされる。内部寄生虫は宿主体内、器官内（例えば胃、肺、心臓、腸などのような）または皮下で生きている寄生虫である。外部寄生虫は宿主の外表面で生きているが、依然として宿主から栄養を取り入れる寄生虫である。
一般に蠕虫病といわれる内部寄生虫病は、蠕虫として知られている寄生虫による宿主の感染に起因する。ぜん虫病はブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽のごとき家畜動物の感染に起因した流行性で重篤な世界規模の経済問題である。これらの感染の多くは世界中の様々な種の動物に病気を引き起こす線虫といわれる虫の群によって引き起こされる。これらの病気はしばしば重篤であり、その結果、感染した動物は死亡する場合もある。前記にて言及した動物に感染する線虫の最も通常の属はヘモンカス属（Haemonchus）、トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）、オステルタジア属（Ostertagia）、ネマトディラス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、アスカリス属（Ascaris）、ブノストマム属（Bunostomum）、エソファゴストマム属（Oesophagostomum）、チャベルチア属（Chabertia）、トリクリス属（Trichuris）、ストロンギルス属（Storongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、ディクチオカウルス属（Dictyocaulus）、毛属（Capillaria）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリディア属（Ascaridia）、オキシウリス属（Oxyuris）、鉤虫属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、トキサスカリス属（Toxascaris）およびパラスカリス属（Parascaris）である。また、多くの寄生虫は種特異性（ある一つの宿主だけに感染する）を持ち、ほとんどが動物内に好ましい感染部位を有する。かくして、ヘモンカス属およびオステルタジア属は一義的に胃に感染するが、ネマトディラス属およびクーペリア属はほとんどが腸を攻撃する。他の寄生虫は心臓、目、肺、血管などに住み易く、また、皮下を好むものもある。蠕虫病になると虚弱、体重減少、貧血、腸障害、栄養失調、その他器官への障害が起こり得る。これらの病気を処置せずにおくと、動物の死にいたることもあり得る。
ダニ、マダニ、シラミ、サシバエ、ツノサシバエ、クロバエ類、ノミなどのごとき外部寄生性の節足動物による感染もまた、重篤な症状を引き起こす。これら寄生虫による感染の結果、出血、皮膚外傷を起こし、通常の食習慣を妨害し、体重減少を招くこともあり得る。これら感染は結果として、致死の可能性もある脳炎、アナプラスマ症、ブタ梅毒やなどといった伝染を起こすこともあり得る。ある寄生虫の感染により動物は虚弱になり、次の寄生虫による感染を受けやすくなるため、同時に何種類かの寄生虫に感染することもある。従って、これらの病気の治療には活性スペククトルの広い化合物が特に有利である。駆虫性化合物は意外にもこれらの寄生虫に対して高い活性を持ち、加えて、またイヌのイヌ糸状虫属（Dirofilaria）、齧歯類のネマトスピロイデス属（Nematospiroides）およびシンファシア属（Synphacia）、咬む昆虫（biting insects）、およびウシのヒフバエ属（Hypoderma sp.）およびウマのウマバエ属（Gastrophilus）といった移動する双翅目の幼虫にも活性がある。
駆虫性化合物はまた、ヒトに感染する内部および外部寄生虫に対しても有用である。このようなヒトに感染する内部寄生虫の例は胃腸に寄生する属、鉤虫（Ancylostoma）、アメリカ鉤虫属（Necator）、アスカリス属（Ascaris）、ストロンギロイデス属（Strongylides）、旋毛虫属（Trichinella）、毛頭虫属（Cappillaria）、トリクリス属（Trichuris）、エンテロビウス属（Enterobius）などを含有する。ヒトに感染する内部寄生虫の中には血液中や他の器官内に存在しているものもある。そのような寄生虫の例としては、腸虫、ストロンギロイデス属および旋毛虫属の腸外範囲ばかりでなく、フィラリア虫、ブケリア属（Wucheria）、ブルギア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）などがある。ヒトに寄生する外部寄生虫にはマダニ、ノミ、ダニ、シラミなどのような節足動物が含有され、家畜動物ではこれらの寄生虫の感染により結果として重篤な症状、致死的な場合もある。駆虫性化合物はこれらの内部、および外部寄生虫に対して活性があり、加えてまた、咬む昆虫（biting insects）およびその他ヒトを悩ます双翅目の害虫にも活性がある。駆虫性化合物は経口または非経口投与の場合には0.05から20mg/kg動物体重の割合の量で投与される。
駆虫性化合物は、ブラテラ属（Blatella sp.）（ゴキブリ）、トリネオラ属（Tineola sp.）（イガシミ）、アタゲナス属（Attagenus sp）（ヒメマルカツオブシムシ）、ムスカ ドメスティカ（Musca domestica）（イエバエ）およびソレノプシス インビカ（Solenopsis invicta）（外来のハリアリ類）などありふれて身近な害虫に対しても有用である。
駆虫性化合物はトリボリウム属（Tribolium sp.）などの貯蔵穀物を攻撃する害虫および植物組織に住み着く虫の幼虫時期に対してばかりではなく、アブラムシ（アクリチオシホン属（Acrythiosiphon sp.））やバッタ、およびワタミハナゾウムシなどの農産物の害虫にも有用である。駆虫性化合物はまた、農業的に重要な土壌線虫の管理に線虫駆除剤としても有用である。
動物に対して駆虫剤としての利用には経口または注射のどちらか、あるいは液体飲薬またはシャンプーとして局所的に内部投与してもよい。
経口投与では、駆虫性化合物はカプセル、錠剤、またはボーラス形液体飲薬のいずれか、あるいは別法として、動物の餌に混ぜて投与することもできる。カプセル、錠剤およびボーラス飲薬はデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、またはリン酸二カルシウムのごとき適当な担体ビヒクルと組み合わせた有効成分を含んでなる。これらの投薬形単位は有効成分を適当な微粉砕不活性成分とよく混合して調製する。不活性成分は、均一な混合液、または懸濁液を得るための希釈剤、充填剤、崩壊剤、懸濁化剤、および/または結合剤を含有する。不活性成分は駆虫性化合物と反応しないもので、治療される動物に対して毒性のないものである。適切な不活性成分はデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ガム、植物性油脂などを含有する。これらの製剤は、治療される動物種の大きさおよび型、ならびに感染の型および重篤度といった多数の要因に依存して、広く変動する量の活性成分および不活性成分を含有し得る。有効成分はまた、駆虫性化合物を食料とともに単に混合することによって、または、餌の表面に化合物を加えることによって、餌の添加物として投与されることもある。別法として、有効成分は不活性な担体と混合し、次いで、得られた混合物を餌と混合するか、あるいは動物に直接食べさせる。適切な不活性担体はコーンミール、シトラスミール、発酵かす、ひき割り大豆、乾燥穀物などが含まれる。最終混合物は重量比0.001から5.0％の有効成分を含むように最終混合物は重量比0.001から5.0％の有効成分を含むように、有効成分は、挽いたり、撹拌したり、粉砕したり、転倒したりしてこれら不活性成分とよく混合される。
駆虫性化合物は別法として、不活性な液体担体に溶解した有効成分からなる製剤の注射として非経口投与することもできる。注射製剤は適当な不活性液体担体と混合した有効成分からなる。許容される液体担体は。ソルケタール（solketal）、グリセロールホルマルなどの有機溶媒ばかりではなく、落花生油、綿実油、ゴマ油などの植物油を含む。別の方法としては、水溶性の非経口製剤を用いることもできる。植物油は好ましい液体担体である。製剤は有効成分を液体担体に溶解して、最終製剤が重量比0.005から20％の有効成分を含むように調製される。
駆虫性化合物の局所適用は駆虫性化合物を水溶液または懸濁液として含む液体飲薬またはシャンプーの利用により可能である。これらの製剤は、一般に、ベントナイトのごとき懸濁化剤および通常、消泡剤も含む。0.005ないし20重量％の有効成分を含む製剤が許容される。好ましい製剤は0.5ないし5重量％の駆虫性化合物を含むものである。
駆虫性化合物は、第一義的には、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、豚、および家禽のごとき家畜動物の蠕虫病の治療および/または予防に対する駆虫剤として有用である。これらは、また、ダニ、マダニ、シラミ、ノミなどのごとき外部寄生虫によるこれら動物の寄生虫感染の予防および治療にも有用である。これらは、また、ヒトの寄生虫感染の治療にも効果的である。これら感染の治療には駆虫性化合物は個々に、またはお互いを組み合わせて、または他の関連のない駆虫剤と一緒に用いられる。最良の結果に必要な駆虫性化合物の用量は動物の種類および大きさ、感染の型および重症度、投与方法ならびに用いられる特定の駆虫剤のごときいくつかの要因に依存する。駆虫性化合物の経口投与では、用量レベル、動物体重1kgに対して0.005から50mgを単回投与あるいは2-3日間隔をあけて何回か投与すると、良好な結果が得られる。通常、ある駆虫性化合物の単回投与量では良好な管理ができるが、繰り返し投与の量は、再感染と闘うか、あるいは通常耐性な寄生虫種に対して投与される。動物に対する駆虫性化合物の投与技術は獣医学分野において当業者には知られている。
駆虫性化合物はまた、畑あるいは貯蔵庫の作物を攻撃する農業上の害虫と闘うのに用いられることもある。駆虫性化合物はスプレー、粉塵、エマルジョンなどとして成長している植物あるいは収穫された作物に対して適用される。このような駆虫性化合物の適用技術は農業分野において当業者には知られている。
投与の正確な用量および頻度は、当業者にはよく知られているように、用いられる特定の駆虫性化合物、治療中の特定の条件、治療中の条件の重症度、特定の患者の一般的な体調、個体が受けているその他の薬物治療に依存しており、患者の駆虫性化合物の血中レベルまたは濃度、および/または治療中の特定の条件に対する患者の反応を測定することによってより正確に決定できる。
定義および約束
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲を共に含めた文書全体に用いられる語句に対するものである。
I.式に対する約束および変数の定義
明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子断片を表す化学式は、明白に定義された構造式に加えて、変数置換基を含有し得る。これらの変数置換基は文字もしくは番号順の下付き文字のついた文字、例えば、iが整数である”Z1”または”Ri”、で定義される。これらの変数置換基は１価または２価のどちらかであり、すなわち、これらは式に１つまたは２つの化学結合により式に結合している基を表している。例えば、式CH3-C（=Z1）Hに結合していれば、Z1基は２価の変数を表すこととなろう。式CH3-CH2-C（Ri）（Rj）-Hに結合していれば、Ri基およびRj基は１価の変数置換基であることを表すこととなろう。上記のように化学式が直線的に描かれている場合は、括弧内に含有される変数置換基は括弧で閉じられた変数置換基のすぐ左の原子と結合している。2つ以上連続した変数置換基が括弧で閉じられている場合は、連続した変数置換基の各々が、前にある括弧で閉じられていないすぐ左の原子に結合している。従って、上記の式ではRiおよびRj共に、前にある炭素原子に結合している。また、ステロイドのような炭素原子のナンバリングが確立されている系を持つ分子ならどれについても、これらの炭素原子はiは炭素原子の番号に対応した整数である”Ci”で示されている。例えば、C6は６位であるか、または、ステロイド化学において当業者により慣習的に示されたようなステロイド骨格中の炭素原子の番号を表している。同様に語句”R6”もC6位での変数置換（１価または２価）を表している。
直線的に描かれた化学式またはその部分式は直鎖の原子を表している。記号”-”は一般に鎖内の２原子間の結合を表している。従って、CH3-O-CH2CH（Ri）-CH3は2-置換基-1-メトキシプロパン化合物を表している。同様に記号”=”は二重結合を表している、すなわち、CH2=C（Ri）-CH2-CH3となり、および記号”≡”は三重結合を表している、すなわち、HC≡C-CH（Ri）-CH2-CH3となる。カルボニル基は２通りの方法のどちらかで表されている：-CO-または-C（=O）-、簡単のため前者が好まれる。
サイクリック（環状）化合物または分子断片の化学式は直線的に表され得る。従って、星印（＊）が付いている原子同士が結合した結果、環を形成しているという約束により、化合物4-クロロ2-メチルピリジンは直線的にN＊=C（CH3）-CH=CCl-CH=C＊Hと表される。同様に環状分子断片、4-（エチル）-1-ピペラジニルは-N＊-（CH2）2-N（C2H5）-CH2-C＊H2と表すことができる。
本明細書におけるいずれの化合物に対しても、剛直な環状化合物の各炭素原子に結合した置換基につき、環平面に関して、剛直環状構造により向きが決まる。環状系の一部をなしている炭素原子に結合した２つの置換基、-C（X1）（X2）-、を持つ飽和化合物では、２つの置換基は環に対してアクシャルまたはエカトリアル位のいずれかであり、アクシャル/エカトリアル間を変わっていることもある。しかしながら、環および互いに対する２つの置換基の位置は固定されている。どちらかの置換基が環平面の上または下にある（アクシャル）よりは面内にある（エカトリアル）場合には、もう一方は必ず、一方の上にある。そういった化合物を描いた化学構造式では、別の置換基（X2）の”下”にある置換基（X１）はアルファ（α）配置にあると定義し、炭素原子に結合した線を破線、ダッシュ、または点線で、すなわち記号”---”または”・・・”と決める。対応したもう一方（X1）の”上”に結合した置換基（X2）はベータ（β）配置にあると決め、炭素原子に結合する線を実線で示してある。
変数置換基が２価である場合には、原子価は変数の定義において、一緒になるか、または別々であるか、あるいはその双方である。例えば、-C（＝Ri）-のごとき炭素原子に結合した変数Riは２価であり、（従って、カルボニル基（-CO-）形成する）オキソ、または２つの別々に結合した１価の変数置換基、α-Ri-jおよびβ-Ri-kと定義されるあろう。２価の変数の、Rj、が２つの１価の変数置換基からなると定義される場合には、２価の変数を定義するのに用いる約束では、”α-Ri-j：β-Ri-k”という形またはそのいくつかの変形である。そのような場合には、α-Ri-jおよびβ-Ri-kは共に炭素原子に結合して、-C（α-Ri-j）（β-Ri-k）-を与える。例えば、２価変数R6、-C（=R6）-が２つの１価の変原子価の置換基よりなると定義された場合は、２つの１価の変数置換基はα-R6-1：β-R6-2、‥‥α-R6-9：β-R6-10、などであり、-C（α-R6-1）（β-R6-2）-‥‥-C（α-R6-9）（β-R6-10）-、などを与える。同様に、２価変数R11、-C（＝R11）-に対しては、２つの変数置換基はα-R11-1：βR-11-2である。別々のαおよびβの向きが存在しない環状置換基（すなわち、環内の炭素炭素二重結合の存在にかかっている）および、環の一部ではない炭素原子に結合している置換基に対しては、上記の約束は今まで通り、用いられるが、αおよびβの表示は省略される。
丁度２価の変数が２つの別々の１価の変数置換基として定義されるように、２つの別々の１価の変数置換基は一緒になって、２価の変数を形成する。例えば、式-C1（Ri）H-C2（Rj）H-（C1およびC2は任意に、それぞれ１番目および２番目と定義する）において、RiおよびRjは一緒になって、（１）C1およびC2間の２番目の結合、または（２）オキサ（-O-）のごとき２価基を形成すると定義することができ、それにより、該式はエポキシドを記載する。RiおよびRjが一緒になって、-X-Y-のごとき基のようなもっと複雑なものを形成した場合は、そのものの配置は上記式中のC1はXに結合しており、C2はYに結合しているといったようなものである。従って、約束により、”・・・RiおよびRjは一緒になって-CH2-CH2-O-CO-を形成する・・・”という表示はカルボニル基がC2に結合しているラクトンを意味する。しかしながら、”・・・RiおよびRjは一緒になって-CO-O-CH2-CH2-を形成すると表示された場合には、約束ではカルボニルがC1に結合しているラクトンを意味する。
変数置換基の炭素原子の量は２通りの方法うちの１つで示される。最初の方法は、”１”および”４”は共に変数における炭素原子の最小数および最大数を表す整数である”C1-C4”のごとき変数の名前全体に接頭辞を用いる。接頭辞は変数からスペースを空けて区切られる。例えば、”C1-C4アルキル”は１から４の炭素原子のアルキル（逆に表現の指示がなければ、その異性体も含む）を表す。この単一の接頭辞が与えられた場合はいつでも、接頭辞は定義された変数の全炭素原子量を示す。従って、C2-C4アルコキシカルボニルは、ｎが０、１または２のCH3-（CH2）n-O-CO-基を表す。２番目の方法では、定義の各１つの部分のみの炭素原子量が別々に、括弧に”Ci-Cj”という表示を囲むこと、およびそれを、定義される定義の部分の直前に（スペースは入らない）置くことにより示される。この任意の約束によって、（C1-C3）アルコキシカルボニルはC2-C4アルコキシカルボニルと同じ意味を持つ。なぜならば、”C1-C3”はアルコキシ基の炭素原子量のみを言及するからである。同様に、C2-C6アルコキシアルキルおよび（C1-C3）アルコキシ（C1-C3）アルキルは共に２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するとはいえ、前者の定義では、アルコキシまたはアルキル部分のどちらか単独で４または５つの炭素原子を含むことが許されるが、一方で、後者での定義ではこれらの基のどちらかを３つまでの炭素原子に限るので、２つの定義は異なっている。
請求の範囲がかなり複雑な（環状の）基を含む場合は、語句の最後に、（括弧）の中に、ある基が特定の表記法であろうことを命名/指示する。それはある基の化学構造式をも明らかにするであろうチャートの１つの中に同じ名前/表示に対応するであろう。
II．定義
駆虫性化合物は
15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）、
フルオロ化合物（VIII）、
15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（XIII）、
15-アルキルパラヘルクアミドＢ（XIII）
2-デオキソ-14-ヒドロキシ化合物（XXI）、
2-デオキソ化合物（XXIII）、
14-ヒドロキシ-2-デオキソパラヘルクアミド化合物（XXV）、
14,15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVII）、
1,2-デヒドロ化合物（XXIX）および
2-アルキル-2-デソキソ化合物（XXXI）そのN-オキシドならびにその存在するような医薬上許容される塩を言及し、含有する。
温度はすべて、摂氏度である。
THFはテトラヒドロフランをいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）は（支持体、溶離液）のように表された化合物の精製/分離をいう。
適当な分画は貯留され、次いで濃縮されて目的の化合物を与えると理解される。
NMRは核（プロトン）磁気共鳴分光をいい、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場方向へppm（δ）と報告される。
MSは質量分析をいい、m/e、mzまたは質量/電荷単位で表される。[M+H]+は親プラス水素原子の陽電子をいう。EIは電子衝撃をいう。CIは化学的イオン化をいう。
FABは速原子衝撃をいう。
HRMSは高分解能質量分析をいう。
医薬上許容されるは、薬理学的/毒物学的観点から患者に対して、ならびに組成、製剤、安定性、患者の許容、および生物学的利用能に関して物理的/化学的観点から製薬化学者に対して許容されるその特性、および/または物質をいう。
医薬上許容されるアニオン塩は以下の酸、メタスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、nが0から4であるCH3-（CH2）n-COOH、nが前記定義に同じであるHOOC-（CH2）n-COOH、を含有する。
溶媒対が用いられる場合は、用いらた溶媒の比は容積/容積（v/v）である。
固体の溶媒に対する溶解度が用いられる場合は、固体の溶媒に対する比は重量/容積（wt/v）である。
実施例
さらなる苦心なしに、当業者は上記の記載を用いて本発明を十分に実施できると思われる。以下の詳細な実施例は種々の化合物を調製し、および/または発明の種々のプロセスを実行する方法を記述し、単に実例にすぎず、上記の開示をどのようにも限定しないと解釈されるものである。当業者は即座に、反応物質および反応条件のともに関しての手順ならびに技術から適当な変法を認めるであろう。
手順例1 マルクホルチンＡの生成と単離
種発酵工程：
種発酵は、液体窒素中に保存された単離体ペニシリウム属の種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）の寒天栓を用いて接種する。３つの栓を解凍し、接種原として用いる。ＧＳ−７はグルコースおよび綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（Procter & Gamble Oilseed Products Co.,Memphis,TN,U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）からなる。無補足水道水をを用いて培地を水和させ、該培地を水酸化アンモニウムでpH=7.2に調整する。培地を、邪魔板を取り付けてない閉鎖系フラスコに、1000mlフラスコ当たり300mlにて分注し、121°で30分間オートクレーブ処理することによって滅菌する。ＧＳ−７培地300mlを含有する各閉鎖系フラスコにペニシリウム属種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）の３つのカンテン栓を接種し、次いでロータリーシェーカーにて250rpm、22°で36時間震盪する。
第２種発酵工程
成熟した種培養を、0.3％のシード比で第２生成培地への接種原として用いる。第２培地は、逆浸透グレードの水1リットル当たり、グルコース１水和物（C.P.C.インターナショナル（C.P.C.Iternational）により商標セレロース（Cerelose）として販売）25g、綿実粉（商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売）25g、MgCl2・6H2O 329.8mg、MnSO4・H2O 11.4mg、FeSO4・7H2O 3.2mg、Na2MoO4・2H2O 1.8mg、CaCl2・2H2O 367.6mg、NaCl 84.2mg、KCl 5.8mg、ZnSO4・7H2O 0.1mg、CoCl2・6H2O 0.1mg、CuSO4・5H2O 3.1mg、およびシリコーン消泡剤（商標ＳＡＧ−４７１アンチフォームとして販売）0.5mlからなる。第２シード培地200リットルに対し十分な培地成分を逆浸透グレード水にて水和し、250-Lのファーメンター中、適量、190リットルとなる。処方後、NH4OHで培地のpHを7.2に調整し、次いで121℃で30分間滅菌する。成熟した第１種培養の２つの閉鎖系フラスコを0.3％のシード比にて接種原として用いる。第２種培養は22℃にて、125slmのエアレーション、5psigの逆圧、および250rpmにて36時間培養する。
生成発酵工程
生成培地は、逆浸透グレード水1リットル当たり、ビート糖蜜50g、魚肉（商標メンハデンセレクトフィッシュミール（Menhaden Select Fish Meal）にて販売）酵母エキス（商標フィドコ（Fidco）にて販売）10g、MgCl2・6H2O 329.8mg、MnSO4・H2O 11.4mg・FeSO4・7H2O 3.29mg、Na2MoO4・2H2O 1.8mg、CaCl2・2H2O 367.6mg、NaCl 84.2mg、KCl 5.8mg、ZnSO4・7H2O 0.1mg、CoCl2・6H2O 0.1mg、CuSO4・5H2O 3.1mgおよびシリコーン消泡剤（商標ＳＡＧ−４７１アンチフォームとして販売）0.5mlからなる。
培地5,000リットルに対し十分な培地成分を逆浸透グレード水にて水和し、5,000Lファーメンター中、適量4,700リットルとなる。処方後、培地のpHをKOHにて7.0に調整し、次いで培地を123℃で30分間滅菌する。成熟した第２種培養を1.0％のシード比にて接種原として用いる。培養を22℃にて、2,500slmのエアレーション、5psigの逆圧、および250rpmにて96時間培養する。
マルクホルチンＡの単離
4900Lの発酵容量はハイシェアミキサー（high shear mixer）から集菌管へ通すことにより、集菌する。移し変えた後で、4%wt./v.の珪藻土および1/2容量の塩化メチレンを添加する。次いで、集菌溶液をフィルタープレスを用いて、濾過する。フィルターケーキを10％容量の塩化メロチレンで2回洗浄する。
得られた濾液をデカントして、水層（水性層）を除去する。次いで、残存する生成物リッチな塩化メチレン層を容量44Lにまで濃縮する。次いで、濃縮物を、20％濃縮容量（9L）の塩化メチレンおよび珪藻土を用いてフィルターに通すことにより仕上げる。
仕上げた53Lの濃縮物をさらに精製して、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化によって、他の成分からマルクホルチンＡを分離する。
クロマトグラフィーの前に、仕上げた濃縮物をおおよそ４等分する。各アリコートは、新たに充填した25Kgのドライシリカゲルから調製された直径9”のカラム（ベッド容量59L）にてクロマトグラフにかける。負荷したカラムを10％アセトン-塩化メチレン溶液120L、20％アセトン-塩化メチレン溶液120L、30％アセトン-塩化メチレン溶液120L、40％アセトン-塩化メチレン溶液160Lおよびアセトン130Lにて溶出させ、30および40％の溶出液を20L画分としてとして収集する。溶出液はTLCにて、例えば、6％イソプロパノールおよび0.3％水酸化アンモニウム-塩化メチレン溶液よりなる溶媒系を用いて、ワットマンLK6DFシリカゲルプレートを展開することにより、モニターする。マルクホルチンＡ（Ｄと共にクロマトグラフされるマルクホルチンＤも少量含有される）をアセトンから結晶化させる。適当な画分（40-100L）を減圧下で容量がおおよそ5Lになるまで濃縮する。次いで、溶液（または軽いスラリー）をロータリーエバポレーターに移し、減圧下で濃縮を継続する。塩化メチレンが完全に置き換えられるまで濃縮の間に1Lのアセトンを何回か添加する。得られたアセトンスラリー（容量はおおよそ1Ｌ）を一晩冷凍し、マルクホルチンＡの結晶を収集し、次いで少量の冷アセトンで洗浄し、真空下で乾燥する。かかる結晶はマルクホルチンＤで数％汚染されているかもしれない。塩化メチレン/アセトンから再結晶化を繰り返すこと（前述のようにジクロロメタンを置き換える）により、純粋なマルクホルチンＡが得られる。
マルクホルチンＤの単離
ハイシェアミキサー（high shear mixer）から集菌管へ通すことにより、4900Lの発酵容量を集菌する。移し変えた後で、4%wt./v.の珪藻土、および1/2容量の塩化メチレンを添加する。次いで、集菌溶液をフィルタープレスを用いて、濾過する。フィルターケーキを10％容量の塩化メチレンで2回洗浄する。
得られた濾液をデカントして、水層を除去する。次いで、残存する生成物リッチな塩化メチレン層を容量44Lにまで濃縮する。次いで、濃縮物を、20％濃縮容量（9L）の塩化メチレン、および珪藻土を用いてフィルターに通すことにより仕上げる。
仕上げた53Lの濃縮物をさらに精製して、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化によって、他の成分からマルクホルチンＡを単離する。
クロマトグラフィーの前に、仕上げた濃縮物をおおよそ４等分する。各アリコートを、新たに詰た、25Kgのドライシリカゲルから調製された直径9”のカラム（ベッド容量59L）にてクロマトグラフにかける。負荷したカラムを、10％アセトン-塩化メチレン溶液120L、20％アセトン-塩化メチレン溶液120L、30％アセトン-塩化メチレン溶液120L、40％アセトン-塩化メチレン溶液160Lおよびアセトン130Lにて溶出させ、30および40％の溶出液を20L画分として収集する。溶出液はTLCにて、例えば、6％イソプロパノール、および0.3％水酸化アンモニウム-塩化メチレン溶液よりなる溶媒系を用いて、ワットマンLK6DFシリカゲルプレートを展開することにより、モニターする。マルクホルチンＤを含有するマルクホルチンＡの画分を濃縮する。この物質1gをギ酸（20ml、93％）に溶解し、20-25℃にて16時間静置する。減圧下、揮発性成分が除去された後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）に付して、白色固体としてマルクホルチンＤ（100mg）が得られる。生成物の構造はＮＭＲ分光および質量分析により確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O3+Hとして計算値462.2756；測定値462.2739である。
手順例１Ａ マルクホルチンＡおよびＣの生成と単離
一次種発酵工程：
種発酵を、液体窒素中に保存された単離体ペニシリウム属種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）のカンテン栓を用いて接種する。３つの栓を解凍し、ＧＳ−７シード培地100mlに対し接種原として用いる。ＧＳ−７はグルコースおよび綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）からなり、それぞれを水道水に濃度25g/Ｌとなるように添加する。処方後、ＧＳ−７培地のpHをNH4OHを用いて、7.2に調整する。培地は邪魔板のない発酵フラスコ500ml中に100ml分注し、30分間オートクレーブ処理する。滅菌ＧＳ−７を上記のように接種し、次いで250rpm、23℃で35-58時間震盪する。
生成発酵工程（震盪フラスコ）：
成熟した種培養を、1％のシード比で生成培地への接種原として用いる。生成培地は、水道水1リットル当たり、グルコース45g、酵素分解カゼイン（米国ニューヨーク州ノリッジのシェフィールドプロダクツ（Sheffield Products, Norwich, N.Y.,U.S.A）より商標ペプトナイズドミルクニュートリエント（Peptonized Milk Nutrient）として販売）25g、酵母エキス（ミシガン州デトロイトのディフコラボラトリー（Difco Laboratories,Detroit,MI）より、商標バクトイーストエキストラクト（BACTO Yeast Extract）コード：0127として販売）2.5gよりなる。処方後、水酸化カリウムにて生成培地のpHを7.0に調整する。次いで、この培地を、邪魔板を付けた発酵フラスコ500ml中に含有された100ml容量中、30分間、オートクレーブ処理する。滅菌生成培地を上記のように接種し、21℃、250rpmにて7-14日間震盪する。
生成発酵工程（ラブラファームタンク（Labraferm tanks））：
成熟した種培養を、0.5％のシード比で滅菌生成培地への接種原として用いる。生成培地は上記の通りである。KOHを用いてpHを7.0に調整した後、この培地10Lを、12Lのラブファームタンク（ニューブランズウィックサイエンティフィック有限会社（New Brunswick Scientific Co.,Inc.））中で90分間、オートクレーブ処理する。タンクをシード比0.5％にて接種し、次いで20℃、500rpmにて5-9日間撹拌する。エアフロー比を10-15L/分の間に維持する。
マルクホルチンＡおよびＣの単離
全発酵液体培地（351）を大きな工業用のワーリングブレンダー（Waring Blender）中で低速にて柔らかくし、次いで等容量の塩化メチレンとブレンドする。混合物を１晩、冷凍し、遠心分離にかけエマルジョンを壊す。得られた透明な塩化メチレン層を取り出し、減圧下で蒸発させる。残渣（37.4g）の濃縮された塩化メチレン溶液を、塩化メチレン中に詰めたシリカゲル（1Kg）スラリーのカラムに適用する。カラムはアセトン−塩化メチレン溶液の濃度を上げながら（10％、20％、30％、40％および50％アセトン）溶出させる。TLCにより画分をモニターし、次いで適当な画分をアセトンから蒸発させ、結晶化してマルクホルチンＡおよびマルクホルチンＣを得る。
手順例1B マルクホルチンＡおよびＣの生成と単離
種発酵プロセス：
種発酵を、液体窒素中に保存された単離体ペニシリウム属種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）の寒天栓を用いて接種する。３つの栓を解凍し、ＧＳ−７シード培地100mlに対し、接種原として用いる。ＧＳ−７はグルコース、および綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN,U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）からなり、それぞれ水道水に濃度25g/Ｌとなるように添加する。処方後、ＧＳ−７培地のpHはNH4OHを用いて、7.2に調整する。培地を邪魔板のない発酵フラスコ500ml中に100ml分注し、30分間オートクレーブ処理する。滅菌ＧＳ−７は上記のように接種し、次いで250rpm、23℃で35-58時間震盪する。
生成発酵工程（震盪フラスコ）：
成熟した種培養を、1％のシード比で生成培地への接種原として用いる。生成培地は、水道水1リットル当たり、グルコース20g、グリセロール15ml、綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）20g、大豆ミール10g、K2HPO43gよりなる。処方後、水酸化カリウムにて生成培地のpHを6.8に調整する。次いで、この培地を邪魔板を付けた発酵フラスコ500ml中に100ml含まれ、30分間、オートクレーブ処理する。滅菌生成培地は上記のように接種し、次いで21℃、250rpmにて7-14日間震盪する。
生成発酵工程（ラブラファームタンク（Labraferm tanks））：
成熟した種培養を、0.5％のシード比で滅菌生成培地への接種原として用いる。生成培地は、上記の通りである。KOHを用いてpHを7.0に調整した後、この培地10Lを、12Lのラブファームタンク（ニュー・ブランズウィック・サイエンティフィック・カンパニー，インコーポレイテッド（New Brunswick Scientific Co.,Inc.））中で90分間、オートクレーブ処理する。タンクはシード比0.5％にて接種し、次いで20℃、500rpmにて5-9日間撹拌する。エアフロー比を10-15L/分の間で維持する。
マルクホルチンＡおよびＣの単離
全発酵液体培地（351）を大きな工業用のワーリングブレンダー（Waring Blender）中で低速にて柔らかくし、次いで等量の塩化メチレンと混合する。混合物を１晩、冷凍し、遠心分離にかけエマルジョンを壊す。得られた透明な塩化メチレン層を取り出し、減圧下で蒸発させる。残渣（37.4g）の濃縮された塩化メチレン溶液を塩化メチレン中に詰められたシリカゲル（1Kg）スラリーのカラムに適用する。カラムはアセトン−塩化メチレン溶液の濃度を上げながら（10％、20％、30％、40％および50％アセトン）溶出ざる。TLCにより画分をモニターし、次いで適当な画分をアセトンから蒸発させ、結晶化してマルクホルチンＡおよびマルクホルチンＣを得る。
14-置換マルクホルチンの合成
ヨウ化シアンによってマルクホルチンＡ（式1a、チャートI）を処理すると、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離可能な16α-ヨード-17β-シアノマルクホルチンＡおよび16β-ヨード-17α-シアノマルクホルチンＡの混合物（式５）が生成する。メタノール中、水酸化カリウムによりこの混合物をデヒドロヨウ素化すると、16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（式６）となる。これを二酸化セレンで酸化し、17-ケトマルクホルチンＡ（式７）となる。C15およびC16間に二重結合を導入するには、16位をセレン化し（塩化フェニルセレニル、およびLDA）、引き続いて過酸化水素にてセレン中間体を酸化する。次にベンゼンセレン酸が脱離すると、15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式８）になる。この化合物は14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）の合成の中で、２つの別の方法のどちらかによりそれに変換できるという、鍵となる中間体の化合物である。
1つめの経路では、16位の酸化により、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、および2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジンを用いてこの物質の１４位をアリル酸化し、必要な14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）および14,15-デヒドロ-16-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ｂ）の混合物が得られる。これら２つの生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離する。式９ａの化合物をTHF中の水素化リチウムアルミニウムによって還元し、本発明の開示の標題化合物である14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）となる。別法として、式８の化合物（チャートＪ）をジオキサン中、二酸化セレンにより酸化すると、14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）および15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）、2：1の混合物が得られる。これらをシリカゲルクロマトグラフィーによって分離する。これらの各化合物は、独立に、14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）に変換される：式９ａの化合物はトリエチル水素化ホウ素リチウムによって15,16-二重結合を還元することによって；式１１の化合物は14位のカルボニル基を水素化ホウ素リチウムのよって還元することによって。後者の場合では、14β-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ｂ）もまた等量生成するが、クロマトグラフィーにより除去可能である。式１２ａの化合物はホウ素テトラヒドロフラン（THF）複合体によって還元され、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）となる。
14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ、チャートＫ）はトリエチル水素化ホウ素リチウムによって還元され、14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）となる。これは塩化オキサリル、およびＤＭＳＯを用いたスェルン酸化（Swern oxidation）によって、14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１３）へ変換される。グリニャール反応において、メチルマグネシウムブロミドによって処理すると、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離される、14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式１４ａ）および14β-ヒドロキシ-14α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式１４ｂ）の混合物が生成する。生成物の比は用いられる溶媒に依存する：それぞれ、ジクロロメタンでは6：1の比であるが、THFでは>50：1の比である。水素化リチウムアルミニウムによって式１３ａの化合物を還元すると、14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（式１５）が得られる。
14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０、チャートＬ）のスウェルン酸化では14-ケトマルクホルチンＡ（式１６）が得られ、これは水素化ホウ素ナトリウムによって還元され、14β-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１７）となる。14-ケトマルクホルチンＡ（式１６）をグリニャール反応において、臭化エチルマグネシウムによって還元すると、14α-ヒドロキシ-14-エチルマルクホルチンＡ（式１９）が生成する。14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）をm-クロロ過安息香酸によって処理すると、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（式１８）が生成する。14β-メチルマルクホルチンＡは、デヒドロキシル化によって14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡから調製できる。従って、14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡは、塩基存在下、クロロチオノギ酸フェニルによって処理する。この14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡのチオノギ酸誘導体は水素化トリブチルスズによって還元され、14β-メチルマルクホルチンＡを生成する。
別法として、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡはマルクホルチンＡから合成できる（チャートＭ）。マルクホルチンＡを、テトラヒドロフラン水溶液中、炭酸水素ナトリウムおよびヨウ素によって処理すると、17-ケトマルクホルチンＡ（式７）を生成し、これはＬＤＡおよびジフェニルジスルフィドを用いてジスルフェニル化でき、16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２０、チャートＭ）が、マルクホルチンＡから収率60％で得られる。m-クロロ過安息香酸によって酸化すると、16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１）が生成され、これはトルエン還流中、脱離して、15,16-デヒドロ-16-チオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２２）が生成される。次に、ｍ-クロロ過安息香酸によって処理すると、15,16-デヒドロ-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３）が生成し、これはメタノール中ジエチルアミンを用いることにより、転位を受けて15,16-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ）を生成する。
14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３５、チャートＮ）は15,16-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ、チャートＮ）から合成できる。従って、15,16-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ）は、臭化メチルマグネシウムまたはジメチル銅リチウムのいずれかによって還元され、15α-メチル-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式３４）を生成する。これは、ホウ素−ジメチルスルフィド複合体により処理されて15α-メチル-14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式３５）を生成する。15α-メチル-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式３４）は塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを用いたスウェルン酸化によって変換され、15α-メチル-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式３６）を生成する。グリニャール反応において、臭化メチルマグネシウムによって処理すると、15α-メチル-14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式３７）が生成するが、これは、ボラン−ジメチルスルフィド錯体により還元されて、15α-メチル-14α-ヒドロキシ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（式３８）が生成する。
これら前述の方法は14-置換のマルクホルチンＢ，ＣおよびＤ誘導体を生成するのにも利用できる。
調製例１ ジアステレオマー混合物としての16-ヨード-17-シアノマルクホルチンＡ（式５）
固体のヨウ化シアン（11.7g、76.5mmol）をマルクホルチンＡ（10.5g、22mmol）のクロロホルム溶液（150L）に添加し、次いでマルクホルチンＡが完全に消費されるまで反応混合物を還流下に加熱する（約5時間）。得られた黒色の溶液を20-25℃まで冷却し、CH2Cl2（100mL）で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いで、Na2SO3溶液で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4によって乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られた粗固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付して（3：2-EtOAc：ヘキサン）、白色の粉末固体として16-ヨード-17-シアノマルクホルチンＡ（12.5g、90％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例２ 16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（式６）
16-ヨード-17-シアノマルクホルチンＡ（9.5g、15mmol）をMeOH（150mL）に溶解し、KOH水溶液（45％、3mL）を添加する。反応混合物を20-25℃にて2時間撹拌する。水を添加し、次いで得られた白色の沈殿物を濾過により集め、水洗し、次いで真空下、１晩乾燥して、16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（6.6g,75％）が白色粉末として得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］：５０１
調製例３ 17-ケトマルクホルチンＡ（式７）
二酸化セレン（2.9g、26mmol）を16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（6.0g、10mmol）の95％EtOH溶液（100ml）に添加し、次いで反応混合物を20-25℃にて2時間、撹拌する。飽和NaHCO3（100mL）を添加することにより反応を停止する。得られた混合物をCH2Cl2（2×200mL）で抽出する。抽出物は合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して、7gの粗生成物が得られる。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc）により精製し、白色固体として17-ケトマルクホルチンＡ（3.6g、75％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O5+Hとして
計算値：492.2498；測定値：492.2478。
別法として、かつより好ましくは、標題化合物はp-トルエンスルホン酸を用いて合成できる。従って、p-トルエンスルホン酸一水和物（1g）を16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（10g）の95％メタノール溶液（50mL）に添加し、次いで反応混合物を20-25℃にて1時間、撹拌する。トリエチルアミン（2mL）を混合物に添加し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を10％炭酸ナトリウム水溶液（100mL）にて粉砕し、次いで固体を濾過し、乾燥すると固体として標題化合物が得られる（収率90％）。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例４ 15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式８）
リチウムジイソプロピルアミド溶液はn-ブチルリチウム（1.6M、9.9ml、15.4mmol）のヘキサン溶液およびジイソプロピルアミン（2.2mL、15.7mmol）から調製される。これを無水テトラヒドロフラン（THF、20mL）で希釈し、-78℃まで冷却する。17-ケトマルクホルチンＡ（2.0g、4.1mmol）の無水THF溶液（20mL）を滴下し、反応混合物を-40℃まで1時間温度上昇させる。混合物を再び、-78℃まで冷却し、次いで塩化フェニルセレニル（19mg、5.2mmol）のTHF溶液（10mL）で滴下処理する。５分後、反応を飽和NaHCO3により停止し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して黄色固体が得られ、これはさらに精製することなく用いることができる。この物質をTHF（150mL）に溶解し、次いでH2O2（30％、1.5mL）で0℃にて処理する。冷却浴を取り除き、次いで反応混合物を20-25℃にて30分間撹拌する。NaOH（1N、100mL）を添加することによって反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（2×200mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して、粗生成物が得られる。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc）により精製し、白色固体として、15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（1.3g、65％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認される。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3O5+Hとして 計算値：490.2342；測定値：490.2345。
調製例５ オキサジリジン（oxaziridine）化学を用いた14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムのトルエン溶液（0.5M、1mL、0.5mmol）を15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（66mg、0.14mol）のTHF溶液（2mL）に-78℃にて滴下する。得られた薄黄色の混濁溶液を-40℃まで1時間加温されておく。反応混合物を-78℃まで冷却し、15分撹拌し、次いで、2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジン（42mg、0.16mmol）のTHF溶液（2mL）を滴下して添加することによって処理する。混合物を5分撹拌し、しかる後、NaHCO3により反応を停止する。混合物をCH2Cl2（2×25mL）で抽出する。抽出物を合わし、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して、粗生成物を得る。これを分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製して、白色固体として、14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（8mg、12％）が得られる。構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3O6+Hとして 計算値：506.2291；測定値：506.2280。14,15-デヒドロ-16-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（14mg, 20％）もまた、層から得られる。その構造は核磁気共鳴分光から確認できる。
調製例６ 二酸化セレンを用いた14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）、15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）および14,15-デヒドロ-16,17-ジケトマルクホルチンＡ（式２４）
15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（1.29g、2.6mmol）をp-ジオキサン（30mL）に溶解し、二酸化セレン（390mg）で処理する。混合物を１時間還流し、真空で溶媒を蒸発させる。残渣を塩化メチレン（30mL）でトリチュレートし、次いで濾過する。濾液を濃縮し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：EtOAc）にかけて、固体として14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（430mg, 32％）が得られる。15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１、212mg, 16％）もまた、クロマトグラフィーから得られる。14,15-デヒドロ-16,17-ジケトマルクホルチンＡ（式２４、106mg、8％）もまた、クロマトグラフィーから得られる。これら生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例７ 15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）
14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（60mg、式９ａ）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、次いで二酸化マンガン（60mg）で処理する。混合物を20-25℃にて１時間撹拌し、次いで濃縮する。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（50％ジクロロメタン-EtOAc）によって、15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１、35mg, 60％）が得られた。これら生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例８ 14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）
14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（20mg, 0.040mmol0）をTHF（5mL）に溶解し、次いで水素化リチウムアルミニウム（1M、0.11mL、0.11mmol）のTHF溶液で0℃にて処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、NaHCO3溶液（10％）を添加する。混合物をCH2Cl2（2×10mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで減圧下、溶媒を除去する。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（10%MeOH-EtOAc溶液）により標題化合物が得られる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O5+Hとして 計算値=494.2655；測定値=494.2653。
調製例９ 14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）
14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ、50mg、0.1mmol）をTHF（5mL）に溶解し、次いでトリエチル水素化ホウ素リチウム（1M、0.7mL）のTHF溶液で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。MeOH（1mL）を添加することにより反応を停止し、次いで混合物を濃縮する。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（43mg、86％）が得られる。構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O6+Hとして 計算値：508.2447；測定値：508.2437。
調製例１０ 15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）からの14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）の調製
15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（470mg, 0.93mmol）をTHFに溶解し、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液（1M、2mL）で室温にて処理する。混合物を2時間撹拌した後、NaHCO3溶液（10％）を添加する。混合物をCH2Cl2（2×20mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を蒸発させる。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：EtOAc）によって容易に分離される２つのエピマー：14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（90mg, 19％）および14β-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（94mg, 20％）を含有する。両生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例１１ 14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）からの14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）の調製
14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（413mg、0.81mmol）をTHF（20mL）に溶解し、次いでボランTHF錯体のTHF溶液（1M、2.43mL）で0℃にて処理する。混合物を2.25時間撹拌する。混合物を0.5時間撹拌した後、MeOH（3mL）を添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：16MeOH：EtOAc）にかけ、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（250mg、回収された出発物質を基にして収率92％）および14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（出発物質、140mg、34％）が得られる。
調製例１２ 14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１３）
塩化オキサリル（40μL）の無水CH2Cl2溶液（5mL）をジメチルスルホキシド（45μL）で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて1時間撹拌する。14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（27mg）のCH2Cl2溶液（2mL）を滴下する。反応混合物を-78℃にて20分撹拌する。トリエチルアミン（0.3mL）を反応混合物に添加し、20分間室温まで加温させる。混合物を10％Na2CO3（10mL）およびCH2Cl2（10mL）間に分配する。有機層を乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14,17-ジケトマルクホルチンＡ（22mg、80％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3Ｏ6+Hとして： 計算値506.2291；測定値：506.2280。
調製例１３ 14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式１４ａ）
-78℃の14,17-ジケトマルクホルチンＡ（16mg、0.032mmol）のCH2Cl2溶液（5mL）を、臭化メチルマグネシウム（3M、0.16mL、0.48mmol）のEt2O溶液で-78℃にて処理する。得られた混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。10％Na2CO3（2-3滴）を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（10mL）で希釈し、乾燥し（MgSO4）、濃縮すた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（8mg、50％、Rf=0.25）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H35N3O6+Hとして 計算値：522.2604；測定値：522.2620。層から得られたものには、白色固体として14β-ヒドロキシ-14α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（1.2mg、7％、Rf=0.4）もある。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H35N3O6+Hとして 計算値：522.2604；測定値：522.2630。従って、反応溶媒としてCH2Cl2の代わりにTHFが用いられた場合には、得られた生成物の6：1の比は50：1以上に増加し、次いで収率が80％まで増加した。
調製例１４ 14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（式１５）
14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（5mg, 0.01mmol）のTHF溶液（5mL）を0℃にて水素化リチウムアルミニウム（1M、0.03mL、0.03mmol）で処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、10％NaHCO3溶液を添加する。混合物をCH2Cl2（2×5mL）で抽出rる。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を蒸発させる。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）により14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（2mg, 40％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H37N3O5+Hとして 計算値：508.2811；測定値：508.2816。
調製例１５ 14-ケトマルクホルチンＡ（式１６）
塩化オキサリル（150μL）の無水CH2Cl2溶液（20mL）をＤＭＳＯ（170μL）で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて1時間撹拌する。14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（110mg）のCH2Cl2溶液（5mL）を滴下する。反応混合物を-78℃にて20分撹拌する。トリエチルアミン（1mL）を反応混合物に添加し、20分間室温まで加温させる。混合物を10％Na2CO3（20mL）およびCH2Cl2（20mL）間に分配する。有機層を乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮する。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（1：25 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14-ケトマルクホルチンＡ（82mg、75％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O5+H 計算値：492.2498；測定値：492.2510。
調製例１６ 14β-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１７）
14-ケトマルクホルチンＡ（10mg）のメタノール溶液（2mL）を0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（5mg）で処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、NaHCO3（10％）溶液を添加する。混合物をCH2Cl2（2×10mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を蒸発させる。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（1：16 MeOH：EtOAc）により14β-ヒドロキシマルクホルチンＡ（5mg, 50％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O5+Hとして 計算値：494.2655；測定値：494.2653。
調製例１７ 14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（式１８）
14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（15mg）のCH2Cl2溶液（3mL）を、0℃にてm-クロロ過安息香酸（15mg）で処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、トリメチルアミン（30μL）で処理し、次いで濃縮する。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（1：8 MeOH：CH2Cl2）により14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（12mg, 80％）が得られる。生成物の構造は質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O6+Hとして 計算値：510.2604；測定値：510.2615。
調製例１８ 14α-ヒドロキシ-14β-エチルマルクホルチンＡ（式１９）
14α-ケトマルクホルチンＡ（25mg、0.05mmol）のTHF溶液（5mL）を-78℃にて臭化エチルマグネシウムのEt2O溶液（3M、0.15mL、0.45mmol）で処理する。得られた混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。反応混合物を20分間室温まで加温させる。10％Na2CO3溶液（2-3滴）を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（10mL）にて希釈し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14α-ヒドロキシ-14β-エチルマルクホルチンＡ（10mg、45％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C30H39N3O5+Hとして 計算値：522.2968；測定値：522.2983。
調製例１９ 14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡからの14β-メチルマルクホルチンＡの調製
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムのトルエン溶液（0.5M、1mL、0.5mmol）を14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（66mg、0.14mol）のTHF溶液（2mL）に-78℃にて滴下する。得られた薄黄色の混濁液体を-40℃まで1時間加温させておく。反応混合物を-78℃まで冷却し、15分撹拌し、次いで、クロロチノギ酸フェニル（0.094mL、0.7mmol）のTHF溶液（2mL）を滴下することによって処理する。10分後、ドライアイス浴を取り除く。さらに3時間の反応後、NaHCO3により反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（2×25mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して粗物質が得られる。これを分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製して、14α-0-フェノキシチオカルボニル-14β-メチルマルクホルチンＡが得られる。14α-0-フェノキシチオカルボニル-14β-メチルマルクホルチンＡ（64mg, 0.1mmol）のトルエン溶液（5mL）にＡＩＢＮ（3.3mg）を添加し、続いて水素化トリブチルスズ（tributyltin hydride）（54μL、0.2mmol）を添加する。混合物を3時間還流する。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製して、14β-メチルマルクホルチンＡが得られる。構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例２０ 17-ケトマルクホルチンＡ（式７）の別の合成
テトラヒドロフラン（THF、2L）および水（1.25L）中、還流中のマルクホルチンＡ（65g、0.136mol）および炭酸水素ナトリウムにヨウ素（206g,0.81mol）のTHF溶液（1.25l）を１時間にわたって添加する（別法として、混合物を室温にて16時間撹拌することができる）。室温までゆっくり冷却しておいた後（2.5時間）、飽和チオ硫酸ナトリウム（Na2S2O3、1.5L）にて反応を停止させ、次いで酢酸エチルで抽出す（2×1L）。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（1L）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させ、次いで一晩真空オーブン内（65℃）で乾燥して、黄色固体として62gの粗17-ケトマルクホルチンＡ（式７）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）：δ7.68（s,1H）、6.80（d,1H）、6.70（d,1H）、6.32（d,1H）、4.90（d,1H）、3.75（q,2H）、3.23（t,1H）、3.09（s,3H）、2.80（d,1H）、2.65（d,1H）、2.49-2.21（m,2H）、2.08（d,1H）、1.98-1.45（m,5H）、1.46（s,3H）、1.44（s,3H）、1.09（s,3H）、0.90（s,3H）。
別法として、ヨウ素の代わりにIClを使用できる。
調製例２１ 16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２０）
粗17-ケトマルクホルチンＡ（5g、10.2mmol）をTHF溶液中-78℃にてカニューレから、n-BuLi（1.6M、24.8mL、0.04mmol）を0℃にて滴下してジイソプロピルアミン（5.7mL、0.041mol）のTHF溶液に添加することによって調製されたLDA溶液に添加する。反応混合物をゆっくりと1時間にわたって-50℃まで加温させておく。次いで、得られた混濁赤茶色混合物をジフェニルジスルフィド（4.4g、0.02mol）で処理する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）で即座に反応を停止させ、次いでジクロロメタン（CH2Cl2、300mL）で抽出する。有機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮し（8g）、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（120g、溶出液として60％酢酸エチル/ヘキサン）、わずかに灰色がかった白色の固体として標題化合物（4.4g、マルクホルチンＡより61％）を生成した。ＦＡＢ−ＭＳ 708（M++H）；1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ7.74（s,1H）、7.71（d,2H）、7.64（d,2H）、7.45-7.30（m,6H）、6.81（d,1H）、6.72（d,1H）、6.32（d,1H）、4.91（d,1H）、3.70（q,2H）、3.16（t,1H）、3.01（s,3H）、2.75（d,1H）、2.53（dt,1H）、2.35（dt,1H）、2.15-1.50（m,5H）、1.47（s,3H）、1.45（s,3H）、1.06（s,3H）、0.82（s,3H）。
調製例２２ 16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１）
-78℃にて窒素雰囲気下、16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（10g、14mmol）のCH2Cl2溶液（250mL）へ15分間m-クロロ過安息香酸（m-CPBA、64％、4.2g、15.5mmol）のCH2Cl2溶液（200mL）を15分間滴下する。反応は即座に飽和チオ硫酸ナトリウム（200mL）で停止され、飽和NaHCO3（200mL）で希釈し、次いでCH2Cl2（200mL）中に抽出される。乾燥（MgSO4）後、減圧下で濃縮することにより、11gの粗16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ8.0-7.29（m,11H）、6.80（d,1H）、6.70（d,1H）、6.31（d,1H）、4.90（d,1H）、3.68（d,1H）、3.41（d,1H）、3.14（t,1H）、3.07（s,3H）、2.82（dt,1H）、2.80-2.65（m,2H）、2.16（dt,1H）、2.05-1.1（m,4H）、1.47（s,3H）、1.43（s,3H）、0.96（s,3H）、0.83（s,3H）。
調製例２３ 16-チオフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ式２２）
粗16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１、11g）をトルエン（250mL）中45分間還流し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（300mL）で希釈し、次いでEtOAc（300mL）で抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）し、次いで濃縮して10.6gの粗16-チオフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２２）が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ 598（M++H）；ＨＲＭＳＭ/Ｚ（M++H、C34H35N3O5S+H1）計算値598.2376、測定値598.2387。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）8.18（s,1H）、7.55-7.45（m,2H）、7.29-7.45（m,3H）、6.83（d,1H）、6.70（d,1H）、6.34（d,1H）、5.92（dt,1H）、4.91（d,1H）、3.87（q,2H）、3.30（dd,1H）、3.21（t,1H）、3.08（s,3H）、2.80（d,1H）、2.35（dd,1H）、2.10（d,1H）、2.03（dd,1H）、1.78（dd,1H）、1.46（s,3H）、1.44（s,3H）、1.11（s,3H）、0.88（s,3H）。
調製例２４ 16-スルホキシフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３）
粗16-チオフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２２、10.6g）のジクロロメタン溶液（300mL）を-78℃にて、CH2Cl2溶液（125mL）中、m-CPBA（64％、2.8g）に滴下する。飽和チオ硫酸ナトリウム（300mL）および飽和炭酸水素ナトリウム（300mL）で反応を停止させ、次いで、ジクロロメタン（300mL）中に抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、次いで濃縮して13gの粗16-スルホキシフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）7.75-7.3（m,5H）、6.81（s,1H）、6.75-6.6（m,2H）、6.31（d,1H）、4.90（d,1H）、3.78-3.58（m,2H）、3.22（t,1H）、2.98（s,3H）、2.88-2.45（m,2H）、2.12-1.55（m,5H）、1.46（s,3H）、1.44（s,3H）、1.12（s,3H）、0.88（s,3H）。
調製例２５ 14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ）
粗16-スルホキシフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３、13g）のMeOH水溶液（10/1、300mL）へジエチルアミン（15mL）を添加する。0.5時間還流後、反応混合物を室温まで冷却し、水（450mL）で希釈し、次いでCH2Cl2溶液（500mL）中に抽出するる。乾燥（MgSO4）後、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（130g，溶出液として30％アセトン/CH2Cl2）にかけると、白色固体として、14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ、3.6g、16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡからの収率50％）が生成される。
調製例２６ 14α-ヒドロキシ-14β-ビニルマルクホルチンＡ（式３０）
-78℃の14-ケトマルクホルチンＡ（200mg、0.4mmol）のTHF溶液（5mL）を-78℃にて臭化ビニルマグネシウム（1M、4.0mL、4mmol）のTHF溶液で処理する。得られた混合物を-78℃にて2時間撹拌し、次いで室温まで加温する。それを室温にて2時間撹拌する。10％Na2CO3溶液を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（30mL）で希釈し、乾燥し（MgSO4）、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（6：4ヘキサン：アセトン）にかけ、白色固体として14α-ヒドロキシ-14β-ビニルマルクホルチンＡ（120mg, 60％、Rf=0.45）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ7.86（s,NH）、6.78＆6.67（d,J=8.1Hz,C4-H&C5-H）、6.32（d,J=7.7Hz,C24-H）、6.58（dd,J=17.4,10.9Hz,1H,ビニル）、5.43（d,J=17.4Hz,1H,ビニル）、5.18（d,J=10.9Hz,1H,ビニル）、4.89（d,J=7.7Hz,C25-H）、3.7（br,1H）、3.11（s,3H,N-Me）、2.95（t,1H,C20-H）、2.8-1.5（m,12H）、1.44（s,6H,C27-H&C28-H）、1.08（s,3H）、0.82（s,3H）。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］：520。
調製例２７ 14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（式３２）
14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（30mg）のCH2Cl2溶液（3mL）を、0℃にてm-クロロ過安息香酸（20mg）で処理する。混合物を0.5時間撹拌した後、5％炭酸水素ナトリウム溶液（10mL）およびジクロロメタン（20mL）間に分配する。層を分離し、次いで水層をジクロロメタン（10mL）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで0℃にて真空下で蒸発させ、トリエチルアミン（30μL）で処理し、次いで濃縮して標題化合物が固体として得られる（20mg）。1H ＮＭＲ（300MHz、CD3OD）δ6.91＆6.70（d,J=8.1Hz,C4-H&C5-H）、6.36（d,J=7.7Hz,C24-H）、4.91（d,J=7.7Hz,C25-H）、4.08＆3.76（AB q,J=12.9Hz,2H, C12-H）、3.5-3.1（m,4H）、3.12（s,3H,N-Me）、2.8-1.6（m,7H）、1.46＆1.44（2s,6H,C27-H&C28-H）、1.50（s,3H, C14-Me）、1.20（s,3H）、0.93（s,3H）。
調製例２８ 14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３５）
14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（90mg、0.18mmol）をTHF溶液（10mL）に溶解させ、0℃にてボランジメチルスルフィド錯体（12M、0.18mL）で処理する。混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いでMeOH（0.4mL）を添加し、次いでさらに1時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（30：70 アセトン：ジクロロメタン）にかけて、14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（20mg）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ8.39（s,NH）、6.79＆6.70（d,J=8.1Hz,C4-H&C5-H）、6.36（d,J=7.7Hz,C24-H）、4.91（d,J=7.7Hz,C25-H）、3.81（br,1H,C14-H）、3.67（d,1H,J=11.7Hz,C12-H）、3.03（t,1H,C20-H）、3.11（s,3H,N-Me）、2.68＆1.86（d,2H,J=15.7Hz,C10-H）、2.7-1.2（m,8H）、1.44（2s,6H,C27-H&C28-H）、1.02（d,3H, J=6.8Hz,C15-Me）、1.11（s,3H）、0.85（s,3H）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H37N3O5として 計算値：508.2811；測定値：508.2840。
調製例２９ 14,17-ジケト-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３６）
塩化オキサリル（40μL）の無水CH2Cl2溶液（5mL）をＤＭＳＯ（45μL）で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて1時間撹拌する。14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（27mg）のCH2Cl2溶液（2mL）を滴下する。反応混合物を-78℃にて20分撹拌する。トリエチルアミン（0.3mL）を反応混合物に添加し、20分間室温まで加温させる。混合物を10％Na2CO3（10mL）およびCH2Cl2（10mL）間に分配する。有機層を乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけて、白色固体として14,17-ジケトマルクホルチンＡ（22mg、80％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3O6+Hとして 計算値506.2291；測定値：506.2280。
調製例３０ 14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式３５）
-78℃の14,17-ジケト-15α-メチルマルクホルチンＡ（25mg、0.05mmol）のCH2Cl2溶液（5mL）を、臭化メチルマグネシウム（3M、0.2mL、0.6mmol）のEt2O溶液で-78℃にて処理する。得られた混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。10％Na2CO3（2-3滴）を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（10mL）で希釈し、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：25 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（16mg、62％）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ8.13（s,1H）、6.78（d,1H）、6.70（d,1H）、6.33（d,1H）、4.91（d,1H）、3.75（q,2H）、3.16（t,1H）、3.05（s,3H）、2.78（d,1H）、2.68-2.57（m,1H）、2.42-2.0（m,6H）、1.64（s,3H）、1.45（s,3H）、1.44（s,3H）、1.11（s,3H）、1.04（d,3H）、0.92（d,3H）。
調製例３１ 14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３８）
14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（15mg、0.028mmol）をTHF溶液（10mL）に溶解させ、0℃にてボランジメチルスルフィド錯体（10M、0.02mL）で処理する。混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いでMeOH（0.4mL）を添加し、次いでさらに1時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（30：70 アセトン：ジクロロメタン）にかけると、固体として14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチルマルクホルチンＡ（4mg、29％）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ7.82（s,1H）、6.79（d,1H）、6.67（d,1H）、6.33（d,1H）、4.90（d,1H）、3.65（d,1H）、3.09（s,3H）、2.98（t,1H）、2.69（d,1H）、2.60-2.22（m,7H）、2.06（dd,1H）、1.87（d.1H）、1.85-1.75（m,1H）、1.44（s,6H）、1.43（s,3H）、1.10（s,3H）、0.94（d,3H）、0.86（s,3H）。
実施例１ 15α-エチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（II）
0℃のヨウ化銅（I）（0.18g、0.95mmol）のTHF溶液（10mL）へ臭化エチルマグネシウム（THF溶液で1M、2mL、2mmol）を滴下する。0℃にて0.25時間撹拌した後、反応を0℃にて、14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-オキソマルクホルチンＡ（I、0.1g、0.2mmol）のTHF溶液（5mL）で滴下処理する。反応混合物を塩化アンモニウム（飽和、25mL）で1時間後にクエンチし、次いで酢酸エチル（2×25mL）中に抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（4/96））にかけて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.75、6.80、6.70、6.32、4.91、4.66、3.75、3.20、3.06、2.79、2.09、2.40-1.45、1.48、1.44、1.11、1.02および0.90δ；ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=536。
実施例２ 15α-エチル-14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（III）
15α-エチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（I、実施例１、40mg、0.075mmol）をTHF（5mL）に溶解し、次いで0℃にてボランジメチルスルフィド錯体（10M、0.08mL、0.8mmol）で処理する。反応を0℃にて1時間撹拌し、メタノール（0.2mL）で停止させ、次いでさらに0.25時間20-25℃にて撹拌する。溶媒を除去した後、クロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン4/96））にかけられた残渣から標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.85、6.80、6.67、6.33、4.90、3.92、3.67、3.10、3.01、2.69、1.87、2.65-1.20、1.45、1.44、1.12、0.97および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C30H39N3O5+Hとして 計算値=522.2968、測定値=522.2958。
実施例３ 14α-ヒドロキシ-15α-ビニル-17-オキソマルクホルチンＡ（IV）
臭化エチルマグネシウムの代わりに臭化ビニルマグネシウム（THF溶液で1M、39.5mL、0.04mmol）を用いる以外は実施例１の一般的な方法に従い、重要ではない変形を行って、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.69、6.80、6.71、6.32、4.91、6.11-5.95、5.32-5.20、4.50、3.21、3.08、3.07-3.0、2.80、2.10、2.66、2.32、2.20-1.80、1.46、1.44、1.11および0.89δ
実施例４ 14α-ヒドロキシ-15α-（1’,2’-ジヒドロキシエチル）-17-オキソマルクホルチンＡ（V）
四酸化オスミウムの2-メチル-2-プロパノール溶液（2.5/97.5）（1.9mL）、4-メチルモルホリンN-オキシド（1.9g、0.016mol）および14α-ヒドロキシ-15α-ビニル-17-オキソマルクホルチンＡ（IV、実施例３、1.9g、0.0035mol）をアセトン/水（9/1、100mL）中で合わせ、20-25℃にて2時間撹拌する。反応を水（200mL）および塩化メチレン（250mL）間に分配する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（10/90））にかけて、標題化合物が得られる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C30H37N3O8+Hとして 計算値=568.2659、測定値=568.2670。
実施例５ 14α-ヒドロキシ-15α-ヒドロキシメチル-17-オキソマルクホルチンＡ（VI）
0℃の14α-ヒドロキシ-15α-（1’,2’-ジヒドロキシエチル）-17-オキソマルクホルチンＡ（V、実施例４、1g、1.8mmol）のエタノール溶液（100mL）に、過ヨウ素酸ナトリウム（水40mL中、0.68g）を滴下する。0℃にて10分撹拌後、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、次いで得られた混合物を0℃にてさらに10分撹拌する。反応混合物を生理食塩水（150mL）でクエンチし、次いでジクロロメタン（200mL）中に抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮して得られた残留物をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかけると標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.73、6.81、8.71、6.32、4.92、4.72、4.06、3.83、3.76、3.21、3.06、2.90-2.30、2.80、2.10、2.22、2.01、1.46、1.44、1.12および0.89δ；ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=538。
実施例６ 15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（VII）
14α-ヒドロキシ-15α-ヒドロキシメチル-17-オキソマルクホルチンＡ（VI、実施例５、0.06g、0.1mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（THF中、1M、0.66mL、0.66mmol）およびp-トルエンスルホニルフルオリド（0.075g、0.43mol）を合わし、THF（10mL）中で0.5時間還流する。混合物を冷却し、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフ（シリカゲル）にかけ、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.93、6.80、6.70、6.32、4.90、4.80-4.50、4.67、3.75、3.21、3.06、2.78、2.15、2.70-1.50、1.46、1.44、1.12および0.89δ。
実施例７ 15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（VII）
15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（VII、実施例６、15mg、0.027mmol）をTHF（5mL）に溶解し、次いで0℃にてボラン−テトラヒドロフラン錯体（THF中1M、0.15mL、0.15mmol）で処理する。混合物を0℃にて1.5時間撹拌し、次いでメタノール（0.75mL）でクエンチし、次いで20-25℃にてさらに0.25時間撹拌する。溶媒を除去して残渣を得る。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかけて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.57、6.80、6.68、4.90、4.75-4.30、4.09、4.80、3.50、3.12、3.05、2.70、1.88、2.80-1.40、1.45、1.44、1.12および0.86δ。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H36FN3O5+Hとして 計算値=526.2717、測定値=526.2727。
実施例８ 14,15-デヒドロ-15-メチルマルクホルチンＡ（IX）
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、0.15mL、1.1mmol）を20-25℃にて、ジクロロメタン（15mL）に溶解された14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（III、n１=0、0.2g、0.39mmol）に滴下する。5分撹拌後、反応混合物を水（25mL）およびジクロロメタン（25mL）間に分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.67、6.81、6.68、6.33、4.90、5.46、3.66、3.14、3.10、2.70、1.88、2.75-2.54、2.30、1.92、1.78、1.46、1.44、1.12および0.86δ。
実施例９ 14,15-デヒドロ-16α-ヒドロキシ-15-メチルマルクホルチンＡ（X）
二酸化セレン（8mg、0.07mmol）および14,15-デヒドロ-15-メチルマルクホルチンＡ（IX、実施例８、30mg、0.06mmol）をp-ジオキサン中、1.5時間還流する。減圧下、濃縮後、クロマトグラフィー（シリカゲル）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.60、6.81、6.69、6.32、4.90、5.55、3.75、2.53、3.67、3.14、3.10、2.88-2.70、2.30、1.90、1.95-1.50、1.46、1.45、1.11および0.87δ；ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=506。
実施例１０ 14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XI）
14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（III、100mg）をジオキサン/水（3/1：20mL）に溶解し、次いで炭素上白金（10％、1g）で処理する。得られた混合物を酸素下に置かれ（バルーンを用いて）、20-25℃にて16時間撹拌する。触媒を濾過により除去した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（10％）およびジクロロメタン間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかける。適当な画分を貯留し、次いで濃縮して、４つの化合物が得られる。（1）14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）8.35、6.82、6.71、6.32、4.90、4.53、3.90、3.76、3.4-3.3、3.26、3.00、2.80、2.14、2.20、1.98、1.45、1.43、1.31、1.12および0.86δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C2H3N3O7+Hとして 計算値=536.2397、測定値=536.2392；（2）14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルパラヘルクアミドＢ；ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.81、6.82、6.72、6.33、4.91、4.94、3.73、3.53、3.4-3.3、3.26、3.06、2.82、2.04、2.9-2.8、1.9-2.1、1.46、1.44、1.27、1.11および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O6+Hとして 計算値=508.2447、測定値=508.2453。（3）14α-ヒドロキシ-17-オキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ、ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.89、6.80、6.71、6.32、4.91、4.35、3.65、3.20、3.06、2.79、2.09、1.9-2.5、1.46、1.44、1.13、1.12および0.88δ；（4）14α-ヒドロキシ-16-ヒドロキシ-17-オキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H35N3O7+Hとして 計算値=538.2553、測定値=538.2544。
実施例１１ 14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ
14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XI,実施例１０）をジクロロメタン溶液（5mL）に溶解させ、次いでm-クロロ過安息香酸（純度65％、30mg）で処理する。得られた混合物を20-25℃にて1.5時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（20mL）および炭酸カリウム（10％水溶液、20mL）間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフに（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.81、6.82、6.72、6.33、4.91、4.94、3.73、3.53、3.4-3.3、3.26、3.06、2.82、2.04、2.9-2.8、1.9-2.1、1.46、1.44、1.27、1.11および0.88δ。
実施例１２ 14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ
-60℃の水素化リチウムアルミニウム（1M、THF溶液、0.21mL）のTHF溶液（10mL）を塩化アルミニウム（15mg、3回）で処理する。混合物を撹拌し、次いで-25℃まで加温し、次いで14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルパラヘルクアミドＢ（実施例１１）をゆっくり添加する（20mg, THF中、2mL）。混合物を-25℃にて20分間撹拌する。メタノール（0.8mL）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（50mg）を混合物に添加する。得られた混合物を20-25℃まで加温し、次いで濃縮する。濃縮物をジクロロメタン（20mL）および炭酸カリウム（10％水溶液、20mL）間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥され、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフ（シリカゲル；アセトン/ヘキサン（40/60））にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.56、6.82、6.69、6.32、4.90、4.42、3.64、2.62、3.08、3.04、2.9-1.5、1.46、1.45、1.12、1.08および0.86δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O5+Hとして 計算値=494.2662、測定値=494.2655。
実施例１３ 16,17-ジオキソマルクホルチンＡ（XV）、16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVI）、15-ヒドロキシ-16-オキソパラヘルクアミドＢ、15,16-ジオキソパラヘルクアミドＢ
マルクホルチンＡ（XIV、1.1g、2.3mmol）をジオキサン/水（3/1、150mL）に溶解し、次いで炭素上白金（10％、10g）で処理する。得られた混合物を酸素雰囲気下で（酸素バルーン）20-25℃にて48時間撹拌する。触媒を濾過によって除去し、次いで得られた混合物をジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させて残渣を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン、30/70）にかけて、以下のものが得られる。（1）16,17-ジオキソマルクホルチンＡ ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.69、6.81、6.74、6.32、4.92、3.95、3.80、3.32、3.15、3.14-2.70、2.19-1.86、1.47、1.45、1.12および0.88δ；（2）16-オキソパラヘルクアミドＢ、ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.81、6.80、6.71、6.32、4.91、3.74、3.52、3.29、3.08、3.0-2.85、2.80、2.00、2.55-2.49、2.08-1.75、1.46、1.44、1.10および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C27H31N3O5+Hとして 計算値=478.2342、測定値=478.2384；（3）15-ヒドロキシ-16-オキソパラヘルクアミドＢ、ジアステレオマーによりＮＭＲは複雑である。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C27H31N3O6+Hとして 計算値=494.2291、測定値=494.2292；（4）15,16-ジオキソパラヘルクアミドＢ、ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.60、6.83、6.74、6.32、4.92、4.12、3.84-3.70、3.46、3.14、2.89、2.13、2.50、2.25、1.95、1.47、1.45、1.11および0.90δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］） C27H29N3O6+Hとして 計算値=492.2134、測定値=492.2141。
実施例１４ 14、15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVII）
THF（4mL）中、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、1.2mmol、0.78mL）およびジイソプロピルアミン（1.3mmol、0.17mL）より調製されるリチウムジイソプロピルアミドの混合物を-60°まで冷却する。16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVI、実施例１３、0.15g、0.3mmol）のTHF溶液（1.5mL）を滴下し、次いで反応混合物を-20°まで0.25時間加温した。混合物を塩化フェニルセレニル（0.075g、0.39mmol）のTHF溶液（1mL）で滴下処理し、それから5分後、飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）にてクエンチする。反応混合物をジクロロメタン（30mL）中に抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮すると、さらなる精製なしで用いられる固体が得られる。この物質をTHF（8mL）に溶解し、次いで0°にて過酸化水素（30％、0.12mL）で処理する。冷却槽を取り除き、次いで反応混合物を20-25°にて0.25時間撹拌する。水酸化ナトリウム（1N、10mL）にて反応を停止させ、塩化メチレン（30mL）中に抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、減圧下濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール-塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.78、7.36、6.25、6.81、6.70、6.32、4.91、3.96、3.60、3.36、3.09、2.88、2.09、2.36、1.56、1.46、1.45、1.06および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C27H29N3O5+Hとして 計算値=476.2185、測定値=476.2195。
実施例１５ 14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXI）
0°の14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-オキソマルクホルチンＡ（XIX、21g、0.04mol）のTHF溶液（1.3L）に、ボランジメチルスルフィド錯体（12M、40mL、0.48mol）を滴下する。得られた混合物を0°にて2,5時間撹拌し、次いでゆっくりメタノール（50mL）を滴下することによりクエンチする。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、3/97）にかけると、14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡおよび14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2-デソキソマルクホルチンＡが得られる。後者のＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ6.66、6.40、6.29、4.79、3.92、3.41、3.78、3.55、2.92、2.62、2.35、2.25、2.26、2.15、2.10-1.40、1.40、1.04、1.02、0.89、0.91；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H39N3O4+Hとして 計算値=494.3019、測定値=494.3208。
実施例１６ 2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIII）
0°のマルクホルチンＡ（XXII、0.16g、0.335mmol）のTHF溶液（25mL）にアラン−N,N-ジメチルエチルアミン複合体（0.5M、2.6mL、13.4mmol）を滴下する。得られた混合物を0°にて1時間撹拌し、次いでメタノール（5mL）をゆっくり滴下することによりクエンチする。次いで、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール-塩化メチレン、30/70）にかけると、標題化合物が得られた。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ6.67、6.40、6.29、4.79、3.91、3.40、3.57、2.36、2.95、2.30-2.05、1.95-1.25、1.39-、0.88、0.85；13C ＮＭＲ（CDCl3,100MHz）δ175.40、146.26、143.77、139.74、137.06、126.78、120.11、114.88、114.19、79.67、63.66、61.13、61.05、60.74、56.23、54.68、45.77、41.29、32.15、31.94、31.83、30.30、26.28、26.19、23.38、21.13、19.75；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H37N3O3+Hとして 計算値=464.2913、測定値=464.2929。
実施例１７ C-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ
20-25°のパラヘルクアミドＡ（0.05g、0.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、6mL）に、窒素雰囲気下、アラン−N,N-ジメチルアミン複合体（0.5Mトルエン溶液、2mL、1mmol）を滴下する。得られた混合物を0.5時間撹拌し、次いでメタノール（1mL）にてクエンチする。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン（30/70））により精製して、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）6.69、6.30、4.80、3.94、3.51、3.39、3.19、2.92、2.53、2.38-2.12、2.08、1.95-1.74、1.65、1.43、0.92および0.89δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H37N3O4+Hとして 計算値=480.2862、測定値=480.2869。
実施例１８ N（1）-フェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
マルクホルチンＡ（XXVI、2.4g、5.0mmol）のTHF溶液（120mL）および水酸化カリウム（35重量％、0.7g、6.2mmol）を20-25°にて1時間撹拌する。この混合物に、クロロギ酸フェニル（1.2mL、9.6mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、炭酸カリウム（10％、50mL）でクエンチし、酢酸エチル（150mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで濃縮する。残渣をエーテル/ヘキサンにて粉砕し、沈殿物を濾過し、収集し、次いで乾燥すると、標題化合物が固体として得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.89、1.08、1.2-3.0、1.45、1.49、3.06、3.69、4.83、6.26、6.89および7.2-7.5δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H39N3O6+H＋として 計算値=598.2917、測定値=598.2919。
実施例１９ N（1）-tert-ブトキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
マルクホルチンＡ（XXVI）のTHF/塩化メチレン溶液（50mL/50mL）および水酸化カリウム（35重量％、0.62g、5.5mmol）を20-25°にて1時間撹拌する。この混合物に、二炭酸ジ-tert-ブチル（3.4g、15.6mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、炭酸カリウム溶液（10％、50mL）でクエンチし、次いで酢酸エチル（150mL）中に抽出する。有機層を分離し、次いで硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで濃縮する。濃縮物をエーテル/ヘキサンで粉砕し、次いで、沈殿物を濾過し、収集し、次いで乾燥して、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.83、1.05、1.2-3.0、1.46、1.53、1.59、3.12、3.67、4.85、6.28および6.82δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H43N3O6C+H＋として 計算値=578.3230、測定値=578.3230。
実施例２０ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
クロロギ酸4-ニトロフェニル（423mg, 2.1mmol）を用いる以外は実施例１８および１９の手法に従い、重要ではない変形を行って、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.89、1.08、1.2-3.0、1.45、1.49、3,06、3.69、4.83、6.26、6.92、7.50および8.33δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H38N4O8+H＋として 計算値=643.2767、測定値=643.2766。
実施例２１ N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
クロロギ酸9-フルオレニルメチル（1.6g, 6mmol）を用いる以外は実施例１８−２０の手法に従い、重要ではない変形を行って、標題化合物が得られる。選択されたＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.78、7.66、7.42、6.89、6.20、4.82、4.70-4.60、4.39、3.16、2.85、1.45および1.43δ；ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=700。
実施例２２ N（1）-tert-ブトキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII）
パラヘルクアミドＡ（XXV、70mg, 0.14mmol）のTHF（10mL）および水素化カリウム（35重量％、0.062g、0.55mmol）を20-25°にて2時間撹拌する。この混合物に炭酸水素ジ-tert-ブチル（86mg、0.42mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、10％炭酸カリウム溶液（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（150mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮する。濃縮物を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール/塩化メチレン、5/95）により精製し、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.89、1.02、1.42、1.46、1.59、1.63、1.2-3.3、3.06、3.69、4.83、6.26および6.80δ。
実施例２３ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII）
クロロギ酸4-ニトロフェニル（814mg, 4.2mmol）を用いる以外は実施例２２の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.94、1.2-3.9、1.40、1.47、3.02、4.79、5.85、6.18、6.88、7.35および8.29δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H38N4O9+H+として 計算値=659.2717、測定値=659.2732。
実施例２４ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXVII）
14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXVI、n=2、R14=Me、R15=H、R16=OH、0.188g、0.37mmol）のTHF溶液（30mL）および水素化ナトリウム（60重量％、0.075g、1.875mmol）を20-25°にて2時間撹拌する。この混合物にクロロギ酸4-ニトロフェニル（150mg, 0.74mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、pH7の緩衝液（15mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL）中に抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.92、1.07、1.2-3.0、1.44、1.47、1.48、3.13、3.67、4.87、6.25、6.92、7.50および8.35δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=673.2873、測定値=673.2866。
実施例２５ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXVII）
14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXVI、n=2、R14=H、R15=Me、R16=OH、1.98g、3.9mmol）およびクロロギ酸4-ニトロフェニル（150mg, 0.74mmol）を用いる以外は実施例１８−２４の一般的手法を用い、重要でない変形を行って、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.92、1.02、1.09、1.2-3.0、1.44、1.47、3.14、3.68、3.95、4.87、6.24、6.92、7.50および8.34δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=673.2873、測定値=673.2866。
実施例２６ N（1）-フェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
N（1）-フェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（実施例１８、2.4g、4.0mmol）をメタノール（100mL）に溶解し、0°にて15分間、水素化ホウ素ナトリウム（540mg）で処理する。反応混合物を炭酸カリウム（10％、100mL）でクエンチする。得られた沈殿物を乾燥して標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.92、1.3-2.7、1.37、1.48、3.06、3.18、3.43、3.61、3.43、3.61、4.75、5.87、6.28、6.84および7.2-7.5δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H41N3O6+H+として 計算値=600.3073、測定値=600.3080。
実施例２７ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
実施例２６の一般的手順に従い、N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（実施例２０、0.5g、0.78mmol）を用いて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.82、0.89、1.3-2.7、1.39、1.47、3.06、3.18、3.59、4.78、5.85、6.20、6.84、7.36および8.28δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H40N4O8+H+として 計算値=645.2924、測定値=649.2925。
実施例２８ N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVII）
N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニルマルクホルチンＡ（実施例21.30mg、0.043mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行い、標題化合物が得られる。選択されたＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.88-7.20、6.72、6.64、6.38、4.76、4.28、3.01、2.85および2.60δ
実施例２９ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ（XXVII）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（実施例２３、1.0g、1.52mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.93、1.3-2.7、1.40、1.47、1.63、3.02、3.2-3.6、4.79、5.85、6.18、6.88、7.35および8.28δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H40N4O9+H+として 計算値=661.2873、測定値=661.2877。
実施例３０ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-14β-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（実施例２４、180mg、0.27mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.91、1.3-2.7、1.40、1.45、1.48、3.09、3.1-3.7、4.79、5.88、6.21、6.87、7.36および8.29δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=675.3030、測定値=675.3031。
実施例３１ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（実施例２５、2g、2.97mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行いて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.92、1.01、1.3-2.7、1.39、1.48、1.48、3.05、3.1-3.7、4.79、5.86、6.19、6.87、7.36および8.29δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=675.3030、測定値=675.3036。
実施例３２ 1,2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIX）
方法Ａ
N（1）-フェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例２６、1g、1.67mmol）をグライム（glyme）（15mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（1N、20mL）で処理する。混合物を1-2時間還流する。混合物を20-25°にまで冷却した後、炭酸カリウム（10％、60mL）を添加する。得られた沈殿物を集め、乾燥して標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.67、1.25、1.3-2.7、1.44、1.47、3.04、3.70、4.91、6.48、6.95および8.18δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O3+H+として 計算値=462.2756、測定値=462.2762。
方法Ｂ
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例２７、50mg、0.08mmol）をグライム（1mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（1N、1mL）で処理する。混合物を20-25°にて1時間撹拌する。混合物に炭酸カリウム（10％、5mL）を添加した後、これを酢酸エチル（20mL）中に抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮して標題化合物が得られる。
方法Ｃ
20-25°のN（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例２８、30mg、0.043mmol）のDMF溶液（3mL）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF溶液1.0M、0.04mL、0.04Mmol）を滴下する。10分撹拌後、反応混合物を炭酸カリウム（10％、30mL）でクエンチし、酢酸エチル（30mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。
実施例３３ 1,2-デヒドロパラヘルクアミドＡ（XXIX）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ（XXVIII、実施例２９、880mg、1.33mmol）を用いる以外は実施例３２、方法ＡおよびＢの一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.69、1.22、1.3-2.7、1.43、1.45、1.66、2.97、3.22、3.62、4.90、6.29、6.94および8.13δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O4+H+として 計算値=478.2705、測定値=478.2717。
実施例３４ 1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXIX）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14αヒドロキシ-15α-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例３１、150mg、0.22mmol）を用いる以外は実施例３２、方法ＡおよびＢの一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.68、1.21、1.3-2.7、1.44、1.46、1.47、3.05、3.65、4.91、6.46、6.93および8.19δ
実施例３５ 1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXIX）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14αヒドロキシ-15α-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例３１、2g、2.96mmol）を用いる以外は実施例３２、方法ＡおよびＢの一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.69、1.04、1.24、1.3-2.7、1.45、1.47、3.02、3.69、3.85、4.92、6.48、6.95および8.19δ
実施例３６ 2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIV）
方法Ａ
1,2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIV、実施例３２、220mg、0.48mmol）をメタノール（10mL）に溶解し、0°にて水素化ホウ素ナトリウム（30mg）で15分間処理する。反応混合物を炭酸カリウム（10％、20mL）でクエンチする。得られた沈殿物を乾燥して、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）は実施例１６と同様である。
方法Ｂ
N（1）-tert-ブトキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII、実施例１９、100mg,0.17mmol）をジグライム（diglyme）（5mL）に溶解し、20-25°にて水素化ホウ素ナトリウム（20mg）で処理する。次いで、混合物を加熱し、0.5時間還流する。混合物を20-25°にまで冷却した後、炭酸カリウム（10％、10mL）を添加する。得られた沈殿物を乾燥して、標題化合物が得られる。
実施例３７ 2-デスオキソパラヘルクアミドＡ
方法Ａ
1,2-デヒドロパラヘルクアミドＡ（XXIX、実施例３３、1.5g、3.14mmol）をメタノール（30mL）に溶解し、0°にて15分間、水素化ホウ素ナトリウム（250mg）で処理する。反応混合物を炭酸カリウム（10％、60mL）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（100mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）は実施例１７と同様である。
方法Ｂ
N（1）-tert-ブトキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII、実施例２２、30mg、0.05mmol）をグライム（glyme）（2mL）に溶解し、20-25°にて水素化ホウ素ナトリウム（20mg）で処理する。次いで、混合物を加熱し、4時間還流する。混合物を20-25°まで冷却した後、炭酸カリウム（10％、5mL）を添加し、酢酸エチル（10mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。
方法Ｃ
窒素雰囲気下、THF（ベンゾフェノンおよび金属カリウム、40mLより蒸留）中のパラヘルクアミドＡ（XXVI、1g、2mmol）に水素化ナトリウム（油中60％、0.24mg、6mmol）を１度に添加する。得られた反応混合物を20-25°にて0.75時間撹拌し、0°まで冷却する、次いでクロロギ酸9-フルオレニルメチル（0.8g, 3mmol）で１度に処理する。反応を5分後にリン酸緩衝液（pH=7、EMサイエンスから購入、40mL）でクエンチし、水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わした有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮して、粗N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII、1.4g、2mmol）が得られ、これをメタノールに溶解し、0°まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.3g、7.9mmol）で１度に処理する。反応を10分後に、炭酸水素ナトリウム（飽和、100mL）で処理し、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わした有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デオキソパラヘルクアミドＡ（XXVIII、1.4g、2mmol）が得られ、これを20-25°にてTHF（50mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF溶液1.0M、8mL、8mmol）で処理する。0.5時間撹拌した後、反応混合物を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1,2-デヒドロパラヘルクアミドＡ（XXVIII、0.96g、2mmol）が得られる。この化合物を0°にてメタノールに溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（0.5g、13mmol）で１度に処理する。反応を10分後に炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、100mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン、30/70）にかけると、標題化合物が得られる。
実施例３８ 2-デスオキソ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXX）
1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXIX、実施例３４、50mg、1mmol）を用いる以外は実施例３８（方法Ａ）の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.86、0.90、1.3-2.7、1.42、1.46、2.94、3.40、3.52、3.93、4.79、6.29、6.39および6.66δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H39N3O4+H+として 計算値=494.3018、測定値=494.3018。
実施例３９ 2-デスオキソ-14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXX）
1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXIX、実施例３５、1.0g、2.0mmol）を用いる以外は実施例３７（方法Ａ）の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）は実施例１５と同様である。
実施例４０ 2β-メチル-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXXI）
1,2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIX、実施例３２、42mg、0.09mmol）をTHF（10mL）に溶解し、-78°にて15分間、メチルリチウム（臭化リチウム複合体、エーテル溶液1.5M、0.06mL）で処理する。混合物を20-25°まで加温し、次いで炭酸カリウム（10％、5mL）でクエンチし、酢酸エチル（20mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.81、0.92、1.17、1.3-2.7、1.41、1.43、3.02、3.63、3.95、4.79、6.29、6.38および6.63δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H39N3O3+H+として 計算値=478.3069、測定値=478.3083。
１．発明の分野
本発明は、駆虫剤として有用な置換されてマルクホルチンおよびパラヘルクアミド（paraherquamide）である。
２．関連技術の記載
マルクホルチンは公知の化合物であり、マルクホルチンＡについてはJournal of the Chemical Society Chemical Communications,601-602（1980）を、およびマルクホルチンＢおよびＣについてはTetarahedron Letters, 22,1977-1980（1981）を参照されたい。これら化合物はペニシリウム・ロケフォルティー（Penicillium roqueforti）の真菌代謝物である。マルクホルチンは、やはり公知化合物であるパラヘルクアミドと構造的に相関している。
パラヘルクアミドはTetarahedron Letters,22,135-136（1981）およびJournal of Antibiotics,44,492-497（1991）に開示されている。米国特許第4,866,060号および第4,923,867号には、動物の寄生虫病の治療および予防に有用なものとしてのマルクホルチンＡ、Ｂ、およびＣ、およびそのいくらかの誘導体の使用が開示されている。
国際公開第92/22555号（1992年12月23日公開）にはマルクホルチンまたはパラヘルクアミド誘導体（すなわち、14位がメチルまたはメチルおよびヒドロキシで置換された部分構造式（III））が概括的に記載されているが、かかる14-メチル-14-ヒドロキシマルクホルチン化合物をいかにして調製するかについては記載がない。
Journal of Antibiotics,43,1380-1386（1990）には、以下の構造を持ったパラヘルクアミドＡが開示されている：
米国特許第4,873,247号には、パラヘルクアミドの誘導体およびペニシリウムチャーレシー（Penicillium charllesi）MF 5123（ATCC20841）株のパラヘルクアミドの生産が開示されている。米国特許第4,978,656号（ならびにＥＰ390532-A,ＥＰ301742-A）には、パラヘルクアミドの種々の合成誘導体ならびにペニシリウムチャーレシー（Penicillium charllesi）MF 5123（ATCC 20841）由来のパラヘルクアミドの生産が開示されている。
国際公開第92/22555号（1992年12月23日公開）には、概括的に、14α-ヒドロキシマルクホルチン化合物および寄生虫薬の生産に14-ヒドロキシ-14-メチルマルクホルチン化合物を用いる工程が開示されている。しかしながら、14α-ヒドロキシマルクホルチンまたは14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチン化合物のいずれの調製方法の実施可能な記載も提供されていない。
国際公開第94/19319号には、種々の14-置換マルクホルチンおよびその誘導体が開示されている。
n1が０である15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）は公知である。国際公開第94/29319号参照。
発明の概要
n1が1ないし3である式（III）の15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物、そのN-オキシド体および医薬上許容される塩を開示する。
また、n2が0ないし3である式（VIII）のフルオロ化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩も開示する。
さらに、n1が0から3である式（X）の15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩を開示する。
加えて、n1が0ないし3である式（XIII）のパラヘルクアミドＢ化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩もまた開示する。
14,15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドＢを開示する。
また、R14が-HまたはC1-C4アルキルであって、R15が-HまたはC1-C4アルキルである式（XXI）の2-デオキソ-15-アルキル化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩も開示する。
さらに、2-デオキソマルクホルチンＡである式（XXIII）の2-デオキソ化合物およびその医薬上許容される塩も開示する。
加えて、式（XXV）の14-ヒドロキシ-2-デオキソパラヘルクアミド化合物、そのN-オキシドおよび医薬上許容される塩も開示する。
開示するのは、15α-エチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-15α-ビニル-17-オキソマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-15α-（1’,2’-ジヒドロキシエチル）-17-オキソマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-15α-ヒドロキシメチル-7-オキソマルクホルチンＡ、15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ、14,15-デヒドロ-15-メチルマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ、14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルパラヘルクアミドB、16,17-ジオキソマルクホルチンＡ、16-オキソパラヘルクアミドB（XVI）、14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-オキソマルクホルチンよりなる群から選択される化合物である。
1,2-デヒドロ化合物（XXIX）を開示する。
また、2-アルキル-2-デスオキソ化合物（XXXI）も開示する。
発明の詳細な記載
特許請求する化合物は、当業者に知られている出発物質、または当業者に知られている方法により既知物質から容易に調製できる出発物質から、当業者に知られているプロセスによって調製される。公知の化学を、新規順序にて公知の出発物質に用いて、本発明の新規化合物を生成させる。
チャートAは、15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）を得るための好ましいプロセスを開示する。出発物質の14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）は公知である。国際公開第94/29319号参照。14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）は、グリニャール試薬またはアルキル銅のごときアルキル化剤を用いた反応により対応する15-アルキル-17-オキソ化合物に転換され得る；アルキル化剤は、n1が0ないし3であって、X0がハロゲンである式CH3-（CH2）n1-Mg-X0のグリニヤール試薬であるのが好ましい。n1が1であってX0が-Brであるのが好ましい。好ましいプロセスでは、14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）を標準的な1,4付加条件下で臭化エチルマグネシウムおよびヨウ化銅（I）と反応させて15-アルキル-17-オキソ化合物（II）を得る。次いで、ボランジメチルスルフィド錯体、あるいはその他ボランTHF錯体、または水素化リチウムアルミニウムのごとき還元剤での還元のごとき、カルボニル基のアルキレン部分への還元について当業者に知られている方法により、15-アルキル-17-オキソ化合物（II）を還元する。還元にはボランジメチルスルフィド錯体を用いるのが好ましい。15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）に関しては、n1がであるのが好ましい。ｎ1が0である15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物は公知である。国際公開第94/29319号参照。
チャートBは、式（VIII）のフルオロ化合物を生成させるプロセスを開示する。14-ヒドロキシ-α,β-不飽和（I）の出発物質は、今度はCH3-（CH2）n1-Mg-X0（チャートA）の代わりに、n2が0ないし3であるCH2=CH-（CH2）ｎ2-Mg-X0/ヨウ化銅を用いる以外は、チャートAで14-ヒドロキシ-α,β-不飽和化合物（I）をアルキル化するのに用いたものと同様なグリニャール付加によって対応する不飽和化合物（IV）に転換される。次いで、不飽和化合物（IV）は、四酸化オシウム（触媒）および4-メチルモルホリン N-オキシドのごとき酸化剤ての反応により、C15側鎖の不飽和部の２重結合を酸化することによって、対応するジヒドロキシ化合物（V）に転換される。酸化剤は四酸化オシウムおよび4-メチルモルホリンN-オキシドであるのが好ましい。次いで、ジヒドロキシ化合物（V）は、酸化、続いて還元によって、対応するヒドロキシアルキル化合物（VI）に転換される。酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムであって、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであるのが好ましい。ヒドロキシアルキル化合物（VI）は、フッ化テトラブチルアンモニウムおよびフッ化ｐ−トルエンスルホニルのごときフッ化剤との反応によって、対応するフルオロ-オキソ化合物（VII）に転換される。フルオロ-オキソ化合物（VII）の環内二重結合は、好ましくはボラン-テトラヒドロフラン錯体を用いた、公知の方法により還元されて、所望のフルオロ化合物（VIII）を得る。フルオロ化合物（VIII）については、n2が１であるのが好ましい。
チャートCは15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）を生成するプロセスを開示する。14-ヒドロキシル基をまず脱離して、Δ14-15-アルキル化合物（IX）を得るための三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）を用いるよく知られた方法によって14,15-デヒドロ官能基を得る。Δ14-15-アルキル化合物（IX）をヒドロキシル化して、p-ジオキサンのごとき不活性溶媒中でヒドロキシル化剤、好ましくは二酸化セレン還流での反応によって、所望の15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）を得る。15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）については、n1が0であるのが好ましい。
チャートDは、15-アルキル パラヘルクアミドB化合物（XIII）を生成するプロセスを開示する。15-アルキル-14-ヒドロキシ出発物質（III）を、炭素上白金のごとき触媒の存在下、酸素との反応によって、対応する15-アルキル-16,16-ジオキソマルクホルチンＡ化合物（XI）に酸化する。次いで、15-アルキル-16,17-ジオキソマルクホルチンＡ化合物（XI）は6員のジオキソ環を持っているが、これは過酸、好ましくはm-クロロ過安息香酸との処理により5員環に還元され、15-アルキル-16-オキソ-パラヘルクアミドB化合物（XII）を得る。次いで、15-アルキル-16-オキソ-パラヘルクアミドB化合物（XII）は16-オキソ基を持っているが、これは還元剤、好ましくは、水素化リチウムアルミニウム/塩化アルミニウムにより脱離して所望の15-アルキルパラヘルクアミドB化合物（XIII）を得る。15-アルキルパラヘルクアミドB化合物（XIII）については、n1が0であるのが好ましい。
チャートEは、実施例13および14のプロセスによる、16,17-ジオキソマルクホルチンＡ（XV）、16-オキソパラヘルクアミドB（XVI）および14,15-ジヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドB（XVII）である種々のオキソ化合物を開示する。
チャートFは、R14が-HまたはC1-C4アルキルであり、R15が-HまたはC1-C4アルキルである14-ヒドロキシ-α,β-不飽和ケトン（XVIII）で出発し、2-デオキソ-14-ヒドロキシ化合物（XXI）を得るプロセスを開示する。14-ヒドロキシ-α,β-不飽和アミド（XVIII）は△15-二重結合を持っており、臭化リチウムの存在下、適当なリチウム試薬R15-Liと反応させて還元され、14-ヒドロキシ-17-オキソ-化合物（XIX）を得る。もし、そのように望むなら、この反応の間にC１５位をアルキル化することができる。次に、14-ヒドロキシ-17-オキソ-化合物（XIX）は17-オキソ基を持っているが、これはボランジメチルスルフィド錯体（チャートAに前述）により還元される。実施例15参照。この還元により、14-ヒドロキシ化合物ならびに2位および17位カルボニのル基が共に還元された化合物である所望の2-デオキソ-14-ヒドロキシ（XXI）化合物を得る。
チャートGは、2-デオキソ化合物（XXIII）を開示する。実施例16参照。
チャートHは、対応する14-ヒドロキシ2-デオキソパラヘルクアミドアミド（XXV）を得るためのプロセスを開示する。
別法として、かつ好ましくは、2-デスオキソマルクホルチン（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）誘導体はチャート0に記載したプロセスによって、40-70％の収率で調製できる。チャート0は、アミド（XXVI）が水素化カリウムまたは水素化ナトリウムのいずれかと処理することにより適当なクロロギ酸アルキルまたは無水物誘導体と反応してイミド（XXVII）が得られ、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、対応する2-ヒドロキシ化合物（XXVIII）が得られることを開示する。該イミド（XXVIII）においてては、当業者によく知られているように、N-1の窒素は、C-2カルボニルの還元後まで保護されていなければならない（式XXVIIのR17参照）。好ましい保護基はフェニル、4-ニトロフェニルおよびt-ブチルフルオレニルメチルを含む。次いで、2-ヒドロキシ化合物（XXVIII）を当業者に知られている種々の方法により脱保護して、対応する1,2-デヒドロ化合物（XXIX）が得られ、これを水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、対応する2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）を全収率40-70％で得る。R17がt-ブチルである場合、2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）のより短縮された方法は、グライムまたはジグライム中で還流しつつイミド（XXVII）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによる。
2-アルキル-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ（XXI）は、対応する1、2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIX）から当業者に知られているような適当なアルキルリチウム剤と反応させることにより得られる。
駆虫性化合物は15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）、フルオロ化合物（VIII）、15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（X）、15-アルキルパラヘルクアミドB（XIII）、2-デオキソ-14-ヒドロキシ化合物（XXI）、2-デスオキソマルクホルチン（XXIII）、14-ヒドロキシ-2-デソキソパラヘルクアミドBおよび14-ヒドロキシマルクホルチンＡ（XXV）、14,15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドB（XVII）、1,2-デヒドロ化合物（XXIX）および2-アルキル-2-デスオキソ化合物（XXXI）、そのN-オキシドおよび存在している場合はその医薬上許容される塩をいい、それらを含む。
駆虫性化合物はアミンであり、十分な強度の酸と反応させると、それ自体で酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩は無機酸および有機酸の塩を共に含有する。医薬上許容される塩はより水溶性で、より結晶化しやすい化合物を生成するので、対応する遊離アミンより好ましい。好ましい医薬上許容される塩は以下の酸の塩を含有する。メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、nが0ないし4であるCH3-（CH2）n-COOH、nが前記定義に同じであるHOOC-（CH2）n-COOH。
駆虫性化合物はアミンであり、当業者に知られているようにm-クロロ過安息香酸のごとき過酸と反応させることによって、対応する12a-N-オキシドが得られる。
本発明の駆虫性化合物は、予期せぬことに、ヒト、動物および植物において多数寄生虫病を起こす外部、および内部寄生虫に、特に蠕虫および節足動物に対する優れた駆虫剤である。
寄生虫病は内部寄生虫および外部寄生虫によって引き起こされる。内部寄生虫は宿主体内、器官内（例えば胃、肺、心臓、腸などのような）または皮下で生きている寄生虫である。外部寄生虫は宿主の外表面で生きているが、依然として宿主から栄養を取り入れる寄生虫である。
一般に蠕虫病といわれる内部寄生虫病は、蠕虫として知られている寄生虫による宿主の感染に起因する。ぜん虫病はブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコおよび家禽のごとき家畜動物の感染に起因した流行性で重篤な世界規模の経済問題である。これらの感染の多くは世界中の様々な種の動物に病気を引き起こす線虫といわれる虫の群によって引き起こされる。これらの病気はしばしば重篤であり、その結果、感染した動物は死亡する場合もある。前記にて言及した動物に感染する線虫の最も通常の属はヘモンカス属（Haemonchus）、トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）、オステルタジア属（Ostertagia）、ネマトディラス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）、アスカリス属（Ascaris）、ブノストマム属（Bunostomum）、エソファゴストマム属（Oesophagostomum）、チャベルチア属（Chabertia）、トリクリス属（Trichuris）、ストロンギルス属（Storongylus）、トリコネマ属（Trichonema）、ディクチオカウルス属（Dictyocaulus）、毛属（Capillaria）、ヘテラキス属（Heterakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリディア属（Ascaridia）、オキシウリス属（Oxyuris）、鉤虫属（Ancylostoma）、ウンシナリア属（Uncinaria）、トキサスカリス属（Toxascaris）およびパラスカリス属（Parascaris）である。また、多くの寄生虫は種特異性（ある一つの宿主だけに感染する）を持ち、ほとんどが動物内に好ましい感染部位を有する。かくして、ヘモンカス属およびオステルタジア属は一義的に胃に感染するが、ネマトディラス属およびクーペリア属はほとんどが腸を攻撃する。他の寄生虫は心臓、目、肺、血管などに住み易く、また、皮下を好むものもある。蠕虫病になると虚弱、体重減少、貧血、腸障害、栄養失調、その他器官への障害が起こり得る。これらの病気を処置せずにおくと、動物の死にいたることもあり得る。
ダニ、マダニ、シラミ、サシバエ、ツノサシバエ、クロバエ類、ノミなどのごとき外部寄生性の節足動物による感染もまた、重篤な症状を引き起こす。これら寄生虫による感染の結果、出血、皮膚外傷を起こし、通常の食習慣を妨害し、体重減少を招くこともあり得る。これら感染は結果として、致死の可能性もある脳炎、アナプラスマ症、ブタ梅毒やなどといった伝染を起こすこともあり得る。ある寄生虫の感染により動物は虚弱になり、次の寄生虫による感染を受けやすくなるため、同時に何種類かの寄生虫に感染することもある。従って、これらの病気の治療には活性スペククトルの広い化合物が特に有利である。駆虫性化合物は意外にもこれらの寄生虫に対して高い活性を持ち、加えて、またイヌのイヌ糸状虫属（Dirofilaria）、齧歯類のネマトスピロイデス属（Nematospiroides）およびシンファシア属（Synphacia）、咬む昆虫（biting insects）、およびウシのヒフバエ属（Hypoderma sp.）およびウマのウマバエ属（Gastrophilus）といった移動する双翅目の幼虫にも活性がある。
駆虫性化合物はまた、ヒトに感染する内部および外部寄生虫に対しても有用である。このようなヒトに感染する内部寄生虫の例は胃腸に寄生する属、鉤虫（Ancylostoma）、アメリカ鉤虫属（Necator）、アスカリス属（Ascaris）、ストロンギロイデス属（Strongylides）、旋毛虫属（Trichinella）、毛頭虫属（Cappillaria）、トリクリス属（Trichuris）、エンテロビウス属（Enterobius）などを含有する。ヒトに感染する内部寄生虫の中には血液中や他の器官内に存在しているものもある。そのような寄生虫の例としては、腸虫、ストロンギロイデス属および旋毛虫属の腸外範囲ばかりでなく、フィラリア虫、ブケリア属（Wucheria）、ブルギア属（Brugia）、オンコセルカ属（Onchocerca）などがある。ヒトに寄生する外部寄生虫にはマダニ、ノミ、ダニ、シラミなどのような節足動物が含有され、家畜動物ではこれらの寄生虫の感染により結果として重篤な症状、致死的な場合もある。駆虫性化合物はこれらの内部、および外部寄生虫に対して活性があり、加えてまた、咬む昆虫（biting insects）およびその他ヒトを悩ます双翅目の害虫にも活性がある。駆虫性化合物は経口または非経口投与の場合には0.05から20mg/kg動物体重の割合の量で投与される。
駆虫性化合物は、ブラテラ属（Blatella sp.）（ゴキブリ）、トリネオラ属（Tineola sp.）（イガシミ）、アタゲナス属（Attagenus sp）（ヒメマルカツオブシムシ）、ムスカ ドメスティカ（Musca domestica）（イエバエ）およびソレノプシス インビカ（Solenopsis invicta）（外来のハリアリ類）などありふれて身近な害虫に対しても有用である。
駆虫性化合物はトリボリウム属（Tribolium sp.）などの貯蔵穀物を攻撃する害虫および植物組織に住み着く虫の幼虫時期に対してばかりではなく、アブラムシ（アクリチオシホン属（Acrythiosiphon sp.））やバッタ、およびワタミハナゾウムシなどの農産物の害虫にも有用である。駆虫性化合物はまた、農業的に重要な土壌線虫の管理に線虫駆除剤としても有用である。
動物に対して駆虫剤としての利用には経口または注射のどちらか、あるいは液体飲薬またはシャンプーとして局所的に内部投与してもよい。
経口投与では、駆虫性化合物はカプセル、錠剤、またはボーラス形液体飲薬のいずれか、あるいは別法として、動物の餌に混ぜて投与することもできる。カプセル、錠剤およびボーラス飲薬はデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、またはリン酸二カルシウムのごとき適当な担体ビヒクルと組み合わせた有効成分を含んでなる。これらの投薬形単位は有効成分を適当な微粉砕不活性成分とよく混合して調製する。不活性成分は、均一な混合液、または懸濁液を得るための希釈剤、充填剤、崩壊剤、懸濁化剤、および/または結合剤を含有する。不活性成分は駆虫性化合物と反応しないもので、治療される動物に対して毒性のないものである。適切な不活性成分はデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ガム、植物性油脂などを含有する。これらの製剤は、治療される動物種の大きさおよび型、ならびに感染の型および重篤度といった多数の要因に依存して、広く変動する量の活性成分および不活性成分を含有し得る。有効成分はまた、駆虫性化合物を食料とともに単に混合することによって、または、餌の表面に化合物を加えることによって、餌の添加物として投与されることもある。別法として、有効成分は不活性な担体と混合し、次いで、得られた混合物を餌と混合するか、あるいは動物に直接食べさせる。適切な不活性担体はコーンミール、シトラスミール、発酵かす、ひき割り大豆、乾燥穀物などが含まれる。最終混合物は重量比0.001から5.0％の有効成分を含むように最終混合物は重量比0.001から5.0％の有効成分を含むように、有効成分は、挽いたり、撹拌したり、粉砕したり、転倒したりしてこれら不活性成分とよく混合される。
駆虫性化合物は別法として、不活性な液体担体に溶解した有効成分からなる製剤の注射として非経口投与することもできる。注射製剤は適当な不活性液体担体と混合した有効成分からなる。許容される液体担体は。ソルケタール（solketal）、グリセロールホルマルなどの有機溶媒ばかりではなく、落花生油、綿実油、ゴマ油などの植物油を含む。別の方法としては、水溶性の非経口製剤を用いることもできる。植物油は好ましい液体担体である。製剤は有効成分を液体担体に溶解して、最終製剤が重量比0.005から20％の有効成分を含むように調製される。
駆虫性化合物の局所適用は駆虫性化合物を水溶液または懸濁液として含む液体飲薬またはシャンプーの利用により可能である。これらの製剤は、一般に、ベントナイトのごとき懸濁化剤および通常、消泡剤も含む。0.005ないし20重量％の有効成分を含む製剤が許容される。好ましい製剤は0.5ないし5重量％の駆虫性化合物を含むものである。
駆虫性化合物は、第一義的には、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、豚、および家禽のごとき家畜動物の蠕虫病の治療および/または予防に対する駆虫剤として有用である。これらは、また、ダニ、マダニ、シラミ、ノミなどのごとき外部寄生虫によるこれら動物の寄生虫感染の予防および治療にも有用である。これらは、また、ヒトの寄生虫感染の治療にも効果的である。これら感染の治療には駆虫性化合物は個々に、またはお互いを組み合わせて、または他の関連のない駆虫剤と一緒に用いられる。最良の結果に必要な駆虫性化合物の用量は動物の種類および大きさ、感染の型および重症度、投与方法ならびに用いられる特定の駆虫剤のごときいくつかの要因に依存する。駆虫性化合物の経口投与では、用量レベル、動物体重1kgに対して0.005から50mgを単回投与あるいは2-3日間隔をあけて何回か投与すると、良好な結果が得られる。通常、ある駆虫性化合物の単回投与量では良好な管理ができるが、繰り返し投与の量は、再感染と闘うか、あるいは通常耐性な寄生虫種に対して投与される。動物に対する駆虫性化合物の投与技術は獣医学分野において当業者には知られている。
駆虫性化合物はまた、畑あるいは貯蔵庫の作物を攻撃する農業上の害虫と闘うのに用いられることもある。駆虫性化合物はスプレー、粉塵、エマルジョンなどとして成長している植物あるいは収穫された作物に対して適用される。このような駆虫性化合物の適用技術は農業分野において当業者には知られている。
投与の正確な用量および頻度は、当業者にはよく知られているように、用いられる特定の駆虫性化合物、治療中の特定の条件、治療中の条件の重症度、特定の患者の一般的な体調、個体が受けているその他の薬物治療に依存しており、患者の駆虫性化合物の血中レベルまたは濃度、および/または治療中の特定の条件に対する患者の反応を測定することによってより正確に決定できる。
定義および約束
以下の定義および説明は、明細書および請求の範囲を共に含めた文書全体に用いられる語句に対するものである。
I.式に対する約束および変数の定義
明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子断片を表す化学式は、明白に定義された構造式に加えて、変数置換基を含有し得る。これらの変数置換基は文字もしくは番号順の下付き文字のついた文字、例えば、iが整数である”Z1”または”Ri”、で定義される。これらの変数置換基は１価または２価のどちらかであり、すなわち、これらは式に１つまたは２つの化学結合により式に結合している基を表している。例えば、式CH3-C（=Z1）Hに結合していれば、Z1基は２価の変数を表すこととなろう。式CH3-CH2-C（Ri）（Rj）-Hに結合していれば、Ri基およびRj基は１価の変数置換基であることを表すこととなろう。上記のように化学式が直線的に描かれている場合は、括弧内に含有される変数置換基は括弧で閉じられた変数置換基のすぐ左の原子と結合している。2つ以上連続した変数置換基が括弧で閉じられている場合は、連続した変数置換基の各々が、前にある括弧で閉じられていないすぐ左の原子に結合している。従って、上記の式ではRiおよびRj共に、前にある炭素原子に結合している。また、ステロイドのような炭素原子のナンバリングが確立されている系を持つ分子ならどれについても、これらの炭素原子はiは炭素原子の番号に対応した整数である”Ci”で示されている。例えば、C6は６位であるか、または、ステロイド化学において当業者により慣習的に示されたようなステロイド骨格中の炭素原子の番号を表している。同様に語句”R6”もC6位での変数置換（１価または２価）を表している。
直線的に描かれた化学式またはその部分式は直鎖の原子を表している。記号”-”は一般に鎖内の２原子間の結合を表している。従って、CH3-O-CH2CH（Ri）-CH3は2-置換基-1-メトキシプロパン化合物を表している。同様に記号”=”は二重結合を表している、すなわち、CH2=C（Ri）-CH2-CH3となり、および記号”≡”は三重結合を表している、すなわち、HC≡C-CH（Ri）-CH2-CH3となる。カルボニル基は２通りの方法のどちらかで表されている：-CO-または-C（=O）-、簡単のため前者が好まれる。
サイクリック（環状）化合物または分子断片の化学式は直線的に表され得る。従って、星印（＊）が付いている原子同士が結合した結果、環を形成しているという約束により、化合物4-クロロ2-メチルピリジンは直線的にN＊=C（CH3）-CH=CCl-CH=C＊Hと表される。同様に環状分子断片、4-（エチル）-1-ピペラジニルは-N＊-（CH2）2-N（C2H5）-CH2-C＊H2と表すことができる。
本明細書におけるいずれの化合物に対しても、剛直な環状化合物の各炭素原子に結合した置換基につき、環平面に関して、剛直環状構造により向きが決まる。環状系の一部をなしている炭素原子に結合した２つの置換基、-C（X1）（X2）-、を持つ飽和化合物では、２つの置換基は環に対してアクシャルまたはエカトリアル位のいずれかであり、アクシャル/エカトリアル間を変わっていることもある。しかしながら、環および互いに対する２つの置換基の位置は固定されている。どちらかの置換基が環平面の上または下にある（アクシャル）よりは面内にある（エカトリアル）場合には、もう一方は必ず、一方の上にある。そういった化合物を描いた化学構造式では、別の置換基（X2）の”下”にある置換基（X１）はアルファ（α）配置にあると定義し、炭素原子に結合した線を破線、ダッシュ、または点線で、すなわち記号”---”または”・・・”と決める。対応したもう一方（X1）の”上”に結合した置換基（X2）はベータ（β）配置にあると決め、炭素原子に結合する線を実線で示してある。
変数置換基が２価である場合には、原子価は変数の定義において、一緒になるか、または別々であるか、あるいはその双方である。例えば、-C（＝Ri）-のごとき炭素原子に結合した変数Riは２価であり、（従って、カルボニル基（-CO-）形成する）オキソ、または２つの別々に結合した１価の変数置換基、α-Ri-jおよびβ-Ri-kと定義されるあろう。２価の変数の、Rj、が２つの１価の変数置換基からなると定義される場合には、２価の変数を定義するのに用いる約束では、”α-Ri-j：β-Ri-k”という形またはそのいくつかの変形である。そのような場合には、α-Ri-jおよびβ-Ri-kは共に炭素原子に結合して、-C（α-Ri-j）（β-Ri-k）-を与える。例えば、２価変数R6、-C（=R6）-が２つの１価の変原子価の置換基よりなると定義された場合は、２つの１価の変数置換基はα-R6-1：β-R6-2、‥‥α-R6-9：β-R6-10、などであり、-C（α-R6-1）（β-R6-2）-‥‥-C（α-R6-9）（β-R6-10）-、などを与える。同様に、２価変数R11、-C（＝R11）-に対しては、２つの変数置換基はα-R11-1：βR-11-2である。別々のαおよびβの向きが存在しない環状置換基（すなわち、環内の炭素炭素二重結合の存在にかかっている）および、環の一部ではない炭素原子に結合している置換基に対しては、上記の約束は今まで通り、用いられるが、αおよびβの表示は省略される。
丁度２価の変数が２つの別々の１価の変数置換基として定義されるように、２つの別々の１価の変数置換基は一緒になって、２価の変数を形成する。例えば、式-C1（Ri）H-C2（Rj）H-（C1およびC2は任意に、それぞれ１番目および２番目と定義する）において、RiおよびRjは一緒になって、（１）C1およびC2間の２番目の結合、または（２）オキサ（-O-）のごとき２価基を形成すると定義することができ、それにより、該式はエポキシドを記載する。RiおよびRjが一緒になって、-X-Y-のごとき基のようなもっと複雑なものを形成した場合は、そのものの配置は上記式中のC1はXに結合しており、C2はYに結合しているといったようなものである。従って、約束により、”・・・RiおよびRjは一緒になって-CH2-CH2-O-CO-を形成する・・・”という表示はカルボニル基がC2に結合しているラクトンを意味する。しかしながら、”・・・RiおよびRjは一緒になって-CO-O-CH2-CH2-を形成すると表示された場合には、約束ではカルボニルがC1に結合しているラクトンを意味する。
変数置換基の炭素原子の量は２通りの方法うちの１つで示される。最初の方法は、”１”および”４”は共に変数における炭素原子の最小数および最大数を表す整数である”C1-C4”のごとき変数の名前全体に接頭辞を用いる。接頭辞は変数からスペースを空けて区切られる。例えば、”C1-C4アルキル”は１から４の炭素原子のアルキル（逆に表現の指示がなければ、その異性体も含む）を表す。この単一の接頭辞が与えられた場合はいつでも、接頭辞は定義された変数の全炭素原子量を示す。従って、C2-C4アルコキシカルボニルは、ｎが０、１または２のCH3-（CH2）n-O-CO-基を表す。２番目の方法では、定義の各１つの部分のみの炭素原子量が別々に、括弧に”Ci-Cj”という表示を囲むこと、およびそれを、定義される定義の部分の直前に（スペースは入らない）置くことにより示される。この任意の約束によって、（C1-C3）アルコキシカルボニルはC2-C4アルコキシカルボニルと同じ意味を持つ。なぜならば、”C1-C3”はアルコキシ基の炭素原子量のみを言及するからである。同様に、C2-C6アルコキシアルキルおよび（C1-C3）アルコキシ（C1-C3）アルキルは共に２から６の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するとはいえ、前者の定義では、アルコキシまたはアルキル部分のどちらか単独で４または５つの炭素原子を含むことが許されるが、一方で、後者での定義ではこれらの基のどちらかを３つまでの炭素原子に限るので、２つの定義は異なっている。
請求の範囲がかなり複雑な（環状の）基を含む場合は、語句の最後に、（括弧）の中に、ある基が特定の表記法であろうことを命名/指示する。それはある基の化学構造式をも明らかにするであろうチャートの１つの中に同じ名前/表示に対応するであろう。
II．定義
駆虫性化合物は
15-アルキル-14-ヒドロキシ化合物（III）、
フルオロ化合物（VIII）、
15-アルキル-16-ヒドロキシ化合物（XIII）、
15-アルキルパラヘルクアミドＢ（XIII）
2-デオキソ-14-ヒドロキシ化合物（XXI）、
2-デオキソ化合物（XXIII）、
14-ヒドロキシ-2-デオキソパラヘルクアミド化合物（XXV）、
14,15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVII）、
1,2-デヒドロ化合物（XXIX）および
2-アルキル-2-デソキソ化合物（XXXI）そのN-オキシドならびにその存在するような医薬上許容される塩を言及し、含有する。
温度はすべて、摂氏度である。
THFはテトラヒドロフランをいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）は（支持体、溶離液）のように表された化合物の精製/分離をいう。
適当な分画は貯留され、次いで濃縮されて目的の化合物を与えると理解される。
NMRは核（プロトン）磁気共鳴分光をいい、化学シフトはテトラメチルシランから低磁場方向へppm（δ）と報告される。
MSは質量分析をいい、m/e、mzまたは質量/電荷単位で表される。[M+H]+は親プラス水素原子の陽電子をいう。EIは電子衝撃をいう。CIは化学的イオン化をいう。
FABは速原子衝撃をいう。
HRMSは高分解能質量分析をいう。
医薬上許容されるは、薬理学的/毒物学的観点から患者に対して、ならびに組成、製剤、安定性、患者の許容、および生物学的利用能に関して物理的/化学的観点から製薬化学者に対して許容されるその特性、および/または物質をいう。
医薬上許容されるアニオン塩は以下の酸、メタスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、nが0から4であるCH3-（CH2）n-COOH、nが前記定義に同じであるHOOC-（CH2）n-COOH、を含有する。
溶媒対が用いられる場合は、用いらた溶媒の比は容積/容積（v/v）である。
固体の溶媒に対する溶解度が用いられる場合は、固体の溶媒に対する比は重量/容積（wt/v）である。
実施例
さらなる苦心なしに、当業者は上記の記載を用いて本発明を十分に実施できると思われる。以下の詳細な実施例は種々の化合物を調製し、および/または発明の種々のプロセスを実行する方法を記述し、単に実例にすぎず、上記の開示をどのようにも限定しないと解釈されるものである。当業者は即座に、反応物質および反応条件のともに関しての手順ならびに技術から適当な変法を認めるであろう。
手順例1 マルクホルチンＡの生成と単離
種発酵工程：
種発酵は、液体窒素中に保存された単離体ペニシリウム属の種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）の寒天栓を用いて接種する。３つの栓を解凍し、接種原として用いる。ＧＳ−７はグルコースおよび綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（Procter & Gamble Oilseed Products Co.,Memphis,TN,U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）からなる。無補足水道水をを用いて培地を水和させ、該培地を水酸化アンモニウムでpH=7.2に調整する。培地を、邪魔板を取り付けてない閉鎖系フラスコに、1000mlフラスコ当たり300mlにて分注し、121°で30分間オートクレーブ処理することによって滅菌する。ＧＳ−７培地300mlを含有する各閉鎖系フラスコにペニシリウム属種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）の３つのカンテン栓を接種し、次いでロータリーシェーカーにて250rpm、22°で36時間震盪する。
第２種発酵工程
成熟した種培養を、0.3％のシード比で第２生成培地への接種原として用いる。第２培地は、逆浸透グレードの水1リットル当たり、グルコース１水和物（C.P.C.インターナショナル（C.P.C.Iternational）により商標セレロース（Cerelose）として販売）25g、綿実粉（商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売）25g、MgCl2・6H2O 329.8mg、MnSO4・H2O 11.4mg、FeSO4・7H2O 3.2mg、Na2MoO4・2H2O 1.8mg、CaCl2・2H2O 367.6mg、NaCl 84.2mg、KCl 5.8mg、ZnSO4・7H2O 0.1mg、CoCl2・6H2O 0.1mg、CuSO4・5H2O 3.1mg、およびシリコーン消泡剤（商標ＳＡＧ−４７１アンチフォームとして販売）0.5mlからなる。第２シード培地200リットルに対し十分な培地成分を逆浸透グレード水にて水和し、250-Lのファーメンター中、適量、190リットルとなる。処方後、NH4OHで培地のpHを7.2に調整し、次いで121℃で30分間滅菌する。成熟した第１種培養の２つの閉鎖系フラスコを0.3％のシード比にて接種原として用いる。第２種培養は22℃にて、125slmのエアレーション、5psigの逆圧、および250rpmにて36時間培養する。
生成発酵工程
生成培地は、逆浸透グレード水1リットル当たり、ビート糖蜜50g、魚肉（商標メンハデンセレクトフィッシュミール（Menhaden Select Fish Meal）にて販売）酵母エキス（商標フィドコ（Fidco）にて販売）10g、MgCl2・6H2O 329.8mg、MnSO4・H2O 11.4mg・FeSO4・7H2O 3.29mg、Na2MoO4・2H2O 1.8mg、CaCl2・2H2O 367.6mg、NaCl 84.2mg、KCl 5.8mg、ZnSO4・7H2O 0.1mg、CoCl2・6H2O 0.1mg、CuSO4・5H2O 3.1mgおよびシリコーン消泡剤（商標ＳＡＧ−４７１アンチフォームとして販売）0.5mlからなる。
培地5,000リットルに対し十分な培地成分を逆浸透グレード水にて水和し、5,000Lファーメンター中、適量4,700リットルとなる。処方後、培地のpHをKOHにて7.0に調整し、次いで培地を123℃で30分間滅菌する。成熟した第２種培養を1.0％のシード比にて接種原として用いる。培養を22℃にて、2,500slmのエアレーション、5psigの逆圧、および250rpmにて96時間培養する。
マルクホルチンＡの単離
4900Lの発酵容量はハイシェアミキサー（high shear mixer）から集菌管へ通すことにより、集菌する。移し変えた後で、4%wt./v.の珪藻土および1/2容量の塩化メチレンを添加する。次いで、集菌溶液をフィルタープレスを用いて、濾過する。フィルターケーキを10％容量の塩化メロチレンで2回洗浄する。
得られた濾液をデカントして、水層（水性層）を除去する。次いで、残存する生成物リッチな塩化メチレン層を容量44Lにまで濃縮する。次いで、濃縮物を、20％濃縮容量（9L）の塩化メチレンおよび珪藻土を用いてフィルターに通すことにより仕上げる。
仕上げた53Lの濃縮物をさらに精製して、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化によって、他の成分からマルクホルチンＡを分離する。
クロマトグラフィーの前に、仕上げた濃縮物をおおよそ４等分する。各アリコートは、新たに充填した25Kgのドライシリカゲルから調製された直径9”のカラム（ベッド容量59L）にてクロマトグラフにかける。負荷したカラムを10％アセトン-塩化メチレン溶液120L、20％アセトン-塩化メチレン溶液120L、30％アセトン-塩化メチレン溶液120L、40％アセトン-塩化メチレン溶液160Lおよびアセトン130Lにて溶出させ、30および40％の溶出液を20L画分としてとして収集する。溶出液はTLCにて、例えば、6％イソプロパノールおよび0.3％水酸化アンモニウム-塩化メチレン溶液よりなる溶媒系を用いて、ワットマンLK6DFシリカゲルプレートを展開することにより、モニターする。マルクホルチンＡ（Ｄと共にクロマトグラフされるマルクホルチンＤも少量含有される）をアセトンから結晶化させる。適当な画分（40-100L）を減圧下で容量がおおよそ5Lになるまで濃縮する。次いで、溶液（または軽いスラリー）をロータリーエバポレーターに移し、減圧下で濃縮を継続する。塩化メチレンが完全に置き換えられるまで濃縮の間に1Lのアセトンを何回か添加する。得られたアセトンスラリー（容量はおおよそ1Ｌ）を一晩冷凍し、マルクホルチンＡの結晶を収集し、次いで少量の冷アセトンで洗浄し、真空下で乾燥する。かかる結晶はマルクホルチンＤで数％汚染されているかもしれない。塩化メチレン/アセトンから再結晶化を繰り返すこと（前述のようにジクロロメタンを置き換える）により、純粋なマルクホルチンＡが得られる。
マルクホルチンＤの単離
ハイシェアミキサー（high shear mixer）から集菌管へ通すことにより、4900Lの発酵容量を集菌する。移し変えた後で、4%wt./v.の珪藻土、および1/2容量の塩化メチレンを添加する。次いで、集菌溶液をフィルタープレスを用いて、濾過する。フィルターケーキを10％容量の塩化メチレンで2回洗浄する。
得られた濾液をデカントして、水層を除去する。次いで、残存する生成物リッチな塩化メチレン層を容量44Lにまで濃縮する。次いで、濃縮物を、20％濃縮容量（9L）の塩化メチレン、および珪藻土を用いてフィルターに通すことにより仕上げる。
仕上げた53Lの濃縮物をさらに精製して、シリカゲルクロマトグラフィーおよび結晶化によって、他の成分からマルクホルチンＡを単離する。
クロマトグラフィーの前に、仕上げた濃縮物をおおよそ４等分する。各アリコートを、新たに詰た、25Kgのドライシリカゲルから調製された直径9”のカラム（ベッド容量59L）にてクロマトグラフにかける。負荷したカラムを、10％アセトン-塩化メチレン溶液120L、20％アセトン-塩化メチレン溶液120L、30％アセトン-塩化メチレン溶液120L、40％アセトン-塩化メチレン溶液160Lおよびアセトン130Lにて溶出させ、30および40％の溶出液を20L画分として収集する。溶出液はTLCにて、例えば、6％イソプロパノール、および0.3％水酸化アンモニウム-塩化メチレン溶液よりなる溶媒系を用いて、ワットマンLK6DFシリカゲルプレートを展開することにより、モニターする。マルクホルチンＤを含有するマルクホルチンＡの画分を濃縮する。この物質1gをギ酸（20ml、93％）に溶解し、20-25℃にて16時間静置する。減圧下、揮発性成分が除去された後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）に付して、白色固体としてマルクホルチンＤ（100mg）が得られる。生成物の構造はＮＭＲ分光および質量分析により確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O3+Hとして計算値462.2756；測定値462.2739である。
手順例１Ａ マルクホルチンＡおよびＣの生成と単離
一次種発酵工程：
種発酵を、液体窒素中に保存された単離体ペニシリウム属種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）のカンテン栓を用いて接種する。３つの栓を解凍し、ＧＳ−７シード培地100mlに対し接種原として用いる。ＧＳ−７はグルコースおよび綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）からなり、それぞれを水道水に濃度25g/Ｌとなるように添加する。処方後、ＧＳ−７培地のpHをNH4OHを用いて、7.2に調整する。培地は邪魔板のない発酵フラスコ500ml中に100ml分注し、30分間オートクレーブ処理する。滅菌ＧＳ−７を上記のように接種し、次いで250rpm、23℃で35-58時間震盪する。
生成発酵工程（震盪フラスコ）：
成熟した種培養を、1％のシード比で生成培地への接種原として用いる。生成培地は、水道水1リットル当たり、グルコース45g、酵素分解カゼイン（米国ニューヨーク州ノリッジのシェフィールドプロダクツ（Sheffield Products, Norwich, N.Y.,U.S.A）より商標ペプトナイズドミルクニュートリエント（Peptonized Milk Nutrient）として販売）25g、酵母エキス（ミシガン州デトロイトのディフコラボラトリー（Difco Laboratories,Detroit,MI）より、商標バクトイーストエキストラクト（BACTO Yeast Extract）コード：0127として販売）2.5gよりなる。処方後、水酸化カリウムにて生成培地のpHを7.0に調整する。次いで、この培地を、邪魔板を付けた発酵フラスコ500ml中に含有された100ml容量中、30分間、オートクレーブ処理する。滅菌生成培地を上記のように接種し、21℃、250rpmにて7-14日間震盪する。
生成発酵工程（ラブラファームタンク（Labraferm tanks））：
成熟した種培養を、0.5％のシード比で滅菌生成培地への接種原として用いる。生成培地は上記の通りである。KOHを用いてpHを7.0に調整した後、この培地10Lを、12Lのラブファームタンク（ニューブランズウィックサイエンティフィック有限会社（New Brunswick Scientific Co.,Inc.））中で90分間、オートクレーブ処理する。タンクをシード比0.5％にて接種し、次いで20℃、500rpmにて5-9日間撹拌する。エアフロー比を10-15L/分の間に維持する。
マルクホルチンＡおよびＣの単離
全発酵液体培地（351）を大きな工業用のワーリングブレンダー（Waring Blender）中で低速にて柔らかくし、次いで等容量の塩化メチレンとブレンドする。混合物を１晩、冷凍し、遠心分離にかけエマルジョンを壊す。得られた透明な塩化メチレン層を取り出し、減圧下で蒸発させる。残渣（37.4g）の濃縮された塩化メチレン溶液を、塩化メチレン中に詰めたシリカゲル（1Kg）スラリーのカラムに適用する。カラムはアセトン−塩化メチレン溶液の濃度を上げながら（10％、20％、30％、40％および50％アセトン）溶出させる。TLCにより画分をモニターし、次いで適当な画分をアセトンから蒸発させ、結晶化してマルクホルチンＡおよびマルクホルチンＣを得る。
手順例1B マルクホルチンＡおよびＣの生成と単離
種発酵プロセス：
種発酵を、液体窒素中に保存された単離体ペニシリウム属種（Penicillium sp.）UC7780（NRRL18887）の寒天栓を用いて接種する。３つの栓を解凍し、ＧＳ−７シード培地100mlに対し、接種原として用いる。ＧＳ−７はグルコース、および綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN,U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）からなり、それぞれ水道水に濃度25g/Ｌとなるように添加する。処方後、ＧＳ−７培地のpHはNH4OHを用いて、7.2に調整する。培地を邪魔板のない発酵フラスコ500ml中に100ml分注し、30分間オートクレーブ処理する。滅菌ＧＳ−７は上記のように接種し、次いで250rpm、23℃で35-58時間震盪する。
生成発酵工程（震盪フラスコ）：
成熟した種培養を、1％のシード比で生成培地への接種原として用いる。生成培地は、水道水1リットル当たり、グルコース20g、グリセロール15ml、綿実粉（米国テネシー州メンフィスのプロクター＆ギャンブルオイルシードプロダクツカンパニー（procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.）トレイダーズプロテイン（Traders Protein）による商標”ファルマメディア（Pharmamedia）”として販売されている）20g、大豆ミール10g、K2HPO43gよりなる。処方後、水酸化カリウムにて生成培地のpHを6.8に調整する。次いで、この培地を邪魔板を付けた発酵フラスコ500ml中に100ml含まれ、30分間、オートクレーブ処理する。滅菌生成培地は上記のように接種し、次いで21℃、250rpmにて7-14日間震盪する。
生成発酵工程（ラブラファームタンク（Labraferm tanks））：
成熟した種培養を、0.5％のシード比で滅菌生成培地への接種原として用いる。生成培地は、上記の通りである。KOHを用いてpHを7.0に調整した後、この培地10Lを、12Lのラブファームタンク（ニュー・ブランズウィック・サイエンティフィック・カンパニー，インコーポレイテッド（New Brunswick Scientific Co.,Inc.））中で90分間、オートクレーブ処理する。タンクはシード比0.5％にて接種し、次いで20℃、500rpmにて5-9日間撹拌する。エアフロー比を10-15L/分の間で維持する。
マルクホルチンＡおよびＣの単離
全発酵液体培地（351）を大きな工業用のワーリングブレンダー（Waring Blender）中で低速にて柔らかくし、次いで等量の塩化メチレンと混合する。混合物を１晩、冷凍し、遠心分離にかけエマルジョンを壊す。得られた透明な塩化メチレン層を取り出し、減圧下で蒸発させる。残渣（37.4g）の濃縮された塩化メチレン溶液を塩化メチレン中に詰められたシリカゲル（1Kg）スラリーのカラムに適用する。カラムはアセトン−塩化メチレン溶液の濃度を上げながら（10％、20％、30％、40％および50％アセトン）溶出ざる。TLCにより画分をモニターし、次いで適当な画分をアセトンから蒸発させ、結晶化してマルクホルチンＡおよびマルクホルチンＣを得る。
14-置換マルクホルチンの合成
ヨウ化シアンによってマルクホルチンＡ（式1a、チャートI）を処理すると、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離可能な16α-ヨード-17β-シアノマルクホルチンＡおよび16β-ヨード-17α-シアノマルクホルチンＡの混合物（式５）が生成する。メタノール中、水酸化カリウムによりこの混合物をデヒドロヨウ素化すると、16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（式６）となる。これを二酸化セレンで酸化し、17-ケトマルクホルチンＡ（式７）となる。C15およびC16間に二重結合を導入するには、16位をセレン化し（塩化フェニルセレニル、およびLDA）、引き続いて過酸化水素にてセレン中間体を酸化する。次にベンゼンセレン酸が脱離すると、15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式８）になる。この化合物は14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）の合成の中で、２つの別の方法のどちらかによりそれに変換できるという、鍵となる中間体の化合物である。
1つめの経路では、16位の酸化により、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム、および2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジンを用いてこの物質の１４位をアリル酸化し、必要な14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）および14,15-デヒドロ-16-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ｂ）の混合物が得られる。これら２つの生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離する。式９ａの化合物をTHF中の水素化リチウムアルミニウムによって還元し、本発明の開示の標題化合物である14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）となる。別法として、式８の化合物（チャートＪ）をジオキサン中、二酸化セレンにより酸化すると、14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）および15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）、2：1の混合物が得られる。これらをシリカゲルクロマトグラフィーによって分離する。これらの各化合物は、独立に、14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）に変換される：式９ａの化合物はトリエチル水素化ホウ素リチウムによって15,16-二重結合を還元することによって；式１１の化合物は14位のカルボニル基を水素化ホウ素リチウムのよって還元することによって。後者の場合では、14β-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ｂ）もまた等量生成するが、クロマトグラフィーにより除去可能である。式１２ａの化合物はホウ素テトラヒドロフラン（THF）複合体によって還元され、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）となる。
14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ、チャートＫ）はトリエチル水素化ホウ素リチウムによって還元され、14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）となる。これは塩化オキサリル、およびＤＭＳＯを用いたスェルン酸化（Swern oxidation）によって、14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１３）へ変換される。グリニャール反応において、メチルマグネシウムブロミドによって処理すると、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離される、14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式１４ａ）および14β-ヒドロキシ-14α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式１４ｂ）の混合物が生成する。生成物の比は用いられる溶媒に依存する：それぞれ、ジクロロメタンでは6：1の比であるが、THFでは>50：1の比である。水素化リチウムアルミニウムによって式１３ａの化合物を還元すると、14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（式１５）が得られる。
14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０、チャートＬ）のスウェルン酸化では14-ケトマルクホルチンＡ（式１６）が得られ、これは水素化ホウ素ナトリウムによって還元され、14β-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１７）となる。14-ケトマルクホルチンＡ（式１６）をグリニャール反応において、臭化エチルマグネシウムによって還元すると、14α-ヒドロキシ-14-エチルマルクホルチンＡ（式１９）が生成する。14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）をm-クロロ過安息香酸によって処理すると、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（式１８）が生成する。14β-メチルマルクホルチンＡは、デヒドロキシル化によって14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡから調製できる。従って、14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡは、塩基存在下、クロロチオノギ酸フェニルによって処理する。この14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡのチオノギ酸誘導体は水素化トリブチルスズによって還元され、14β-メチルマルクホルチンＡを生成する。
別法として、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡはマルクホルチンＡから合成できる（チャートＭ）。マルクホルチンＡを、テトラヒドロフラン水溶液中、炭酸水素ナトリウムおよびヨウ素によって処理すると、17-ケトマルクホルチンＡ（式７）を生成し、これはＬＤＡおよびジフェニルジスルフィドを用いてジスルフェニル化でき、16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２０、チャートＭ）が、マルクホルチンＡから収率60％で得られる。m-クロロ過安息香酸によって酸化すると、16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１）が生成され、これはトルエン還流中、脱離して、15,16-デヒドロ-16-チオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２２）が生成される。次に、ｍ-クロロ過安息香酸によって処理すると、15,16-デヒドロ-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３）が生成し、これはメタノール中ジエチルアミンを用いることにより、転位を受けて15,16-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ）を生成する。
14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３５、チャートＮ）は15,16-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ、チャートＮ）から合成できる。従って、15,16-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ）は、臭化メチルマグネシウムまたはジメチル銅リチウムのいずれかによって還元され、15α-メチル-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式３４）を生成する。これは、ホウ素−ジメチルスルフィド複合体により処理されて15α-メチル-14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式３５）を生成する。15α-メチル-14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式３４）は塩化オキサリルおよびＤＭＳＯを用いたスウェルン酸化によって変換され、15α-メチル-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式３６）を生成する。グリニャール反応において、臭化メチルマグネシウムによって処理すると、15α-メチル-14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式３７）が生成するが、これは、ボラン−ジメチルスルフィド錯体により還元されて、15α-メチル-14α-ヒドロキシ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（式３８）が生成する。
これら前述の方法は14-置換のマルクホルチンＢ，ＣおよびＤ誘導体を生成するのにも利用できる。
調製例１ ジアステレオマー混合物としての16-ヨード-17-シアノマルクホルチンＡ（式５）
固体のヨウ化シアン（11.7g、76.5mmol）をマルクホルチンＡ（10.5g、22mmol）のクロロホルム溶液（150L）に添加し、次いでマルクホルチンＡが完全に消費されるまで反応混合物を還流下に加熱する（約5時間）。得られた黒色の溶液を20-25℃まで冷却し、CH2Cl2（100mL）で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、次いで、Na2SO3溶液で洗浄する。有機層を分離し、MgSO4によって乾燥し、次いで濃縮乾固する。得られた粗固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付して（3：2-EtOAc：ヘキサン）、白色の粉末固体として16-ヨード-17-シアノマルクホルチンＡ（12.5g、90％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例２ 16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（式６）
16-ヨード-17-シアノマルクホルチンＡ（9.5g、15mmol）をMeOH（150mL）に溶解し、KOH水溶液（45％、3mL）を添加する。反応混合物を20-25℃にて2時間撹拌する。水を添加し、次いで得られた白色の沈殿物を濾過により集め、水洗し、次いで真空下、１晩乾燥して、16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（6.6g,75％）が白色粉末として得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］：５０１
調製例３ 17-ケトマルクホルチンＡ（式７）
二酸化セレン（2.9g、26mmol）を16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（6.0g、10mmol）の95％EtOH溶液（100ml）に添加し、次いで反応混合物を20-25℃にて2時間、撹拌する。飽和NaHCO3（100mL）を添加することにより反応を停止する。得られた混合物をCH2Cl2（2×200mL）で抽出する。抽出物は合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して、7gの粗生成物が得られる。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc）により精製し、白色固体として17-ケトマルクホルチンＡ（3.6g、75％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O5+Hとして
計算値：492.2498；測定値：492.2478。
別法として、かつより好ましくは、標題化合物はp-トルエンスルホン酸を用いて合成できる。従って、p-トルエンスルホン酸一水和物（1g）を16,17-デヒドロ-17-シアノマルクホルチンＡ（10g）の95％メタノール溶液（50mL）に添加し、次いで反応混合物を20-25℃にて1時間、撹拌する。トリエチルアミン（2mL）を混合物に添加し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を10％炭酸ナトリウム水溶液（100mL）にて粉砕し、次いで固体を濾過し、乾燥すると固体として標題化合物が得られる（収率90％）。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例４ 15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式８）
リチウムジイソプロピルアミド溶液はn-ブチルリチウム（1.6M、9.9ml、15.4mmol）のヘキサン溶液およびジイソプロピルアミン（2.2mL、15.7mmol）から調製される。これを無水テトラヒドロフラン（THF、20mL）で希釈し、-78℃まで冷却する。17-ケトマルクホルチンＡ（2.0g、4.1mmol）の無水THF溶液（20mL）を滴下し、反応混合物を-40℃まで1時間温度上昇させる。混合物を再び、-78℃まで冷却し、次いで塩化フェニルセレニル（19mg、5.2mmol）のTHF溶液（10mL）で滴下処理する。５分後、反応を飽和NaHCO3により停止し、CH2Cl2で抽出し、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して黄色固体が得られ、これはさらに精製することなく用いることができる。この物質をTHF（150mL）に溶解し、次いでH2O2（30％、1.5mL）で0℃にて処理する。冷却浴を取り除き、次いで反応混合物を20-25℃にて30分間撹拌する。NaOH（1N、100mL）を添加することによって反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（2×200mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して、粗生成物が得られる。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc）により精製し、白色固体として、15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（1.3g、65％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認される。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3O5+Hとして 計算値：490.2342；測定値：490.2345。
調製例５ オキサジリジン（oxaziridine）化学を用いた14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムのトルエン溶液（0.5M、1mL、0.5mmol）を15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（66mg、0.14mol）のTHF溶液（2mL）に-78℃にて滴下する。得られた薄黄色の混濁溶液を-40℃まで1時間加温されておく。反応混合物を-78℃まで冷却し、15分撹拌し、次いで、2-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジン（42mg、0.16mmol）のTHF溶液（2mL）を滴下して添加することによって処理する。混合物を5分撹拌し、しかる後、NaHCO3により反応を停止する。混合物をCH2Cl2（2×25mL）で抽出する。抽出物を合わし、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して、粗生成物を得る。これを分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製して、白色固体として、14α-ヒドロキシ15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（8mg、12％）が得られる。構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3O6+Hとして 計算値：506.2291；測定値：506.2280。14,15-デヒドロ-16-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（14mg, 20％）もまた、層から得られる。その構造は核磁気共鳴分光から確認できる。
調製例６ 二酸化セレンを用いた14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ）、15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）および14,15-デヒドロ-16,17-ジケトマルクホルチンＡ（式２４）
15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（1.29g、2.6mmol）をp-ジオキサン（30mL）に溶解し、二酸化セレン（390mg）で処理する。混合物を１時間還流し、真空で溶媒を蒸発させる。残渣を塩化メチレン（30mL）でトリチュレートし、次いで濾過する。濾液を濃縮し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：EtOAc）にかけて、固体として14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（430mg, 32％）が得られる。15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１、212mg, 16％）もまた、クロマトグラフィーから得られる。14,15-デヒドロ-16,17-ジケトマルクホルチンＡ（式２４、106mg、8％）もまた、クロマトグラフィーから得られる。これら生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例７ 15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）
14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（60mg、式９ａ）を塩化メチレン（10mL）に溶解し、次いで二酸化マンガン（60mg）で処理する。混合物を20-25℃にて１時間撹拌し、次いで濃縮する。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（50％ジクロロメタン-EtOAc）によって、15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１、35mg, 60％）が得られた。これら生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例８ 14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）
14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（20mg, 0.040mmol0）をTHF（5mL）に溶解し、次いで水素化リチウムアルミニウム（1M、0.11mL、0.11mmol）のTHF溶液で0℃にて処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、NaHCO3溶液（10％）を添加する。混合物をCH2Cl2（2×10mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで減圧下、溶媒を除去する。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（10%MeOH-EtOAc溶液）により標題化合物が得られる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O5+Hとして 計算値=494.2655；測定値=494.2653。
調製例９ 14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）
14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式９ａ、50mg、0.1mmol）をTHF（5mL）に溶解し、次いでトリエチル水素化ホウ素リチウム（1M、0.7mL）のTHF溶液で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。MeOH（1mL）を添加することにより反応を停止し、次いで混合物を濃縮する。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（43mg、86％）が得られる。構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O6+Hとして 計算値：508.2447；測定値：508.2437。
調製例１０ 15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１１）からの14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）の調製
15,16-デヒドロ-14,17-ジケトマルクホルチンＡ（470mg, 0.93mmol）をTHFに溶解し、水素化ホウ素リチウムのTHF溶液（1M、2mL）で室温にて処理する。混合物を2時間撹拌した後、NaHCO3溶液（10％）を添加する。混合物をCH2Cl2（2×20mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を蒸発させる。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：EtOAc）によって容易に分離される２つのエピマー：14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（90mg, 19％）および14β-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（94mg, 20％）を含有する。両生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例１１ 14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（式１２ａ）からの14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１０）の調製
14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（413mg、0.81mmol）をTHF（20mL）に溶解し、次いでボランTHF錯体のTHF溶液（1M、2.43mL）で0℃にて処理する。混合物を2.25時間撹拌する。混合物を0.5時間撹拌した後、MeOH（3mL）を添加する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：16MeOH：EtOAc）にかけ、14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（250mg、回収された出発物質を基にして収率92％）および14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（出発物質、140mg、34％）が得られる。
調製例１２ 14,17-ジケトマルクホルチンＡ（式１３）
塩化オキサリル（40μL）の無水CH2Cl2溶液（5mL）をジメチルスルホキシド（45μL）で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて1時間撹拌する。14α-ヒドロキシ-17-ケトマルクホルチンＡ（27mg）のCH2Cl2溶液（2mL）を滴下する。反応混合物を-78℃にて20分撹拌する。トリエチルアミン（0.3mL）を反応混合物に添加し、20分間室温まで加温させる。混合物を10％Na2CO3（10mL）およびCH2Cl2（10mL）間に分配する。有機層を乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14,17-ジケトマルクホルチンＡ（22mg、80％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3Ｏ6+Hとして： 計算値506.2291；測定値：506.2280。
調製例１３ 14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式１４ａ）
-78℃の14,17-ジケトマルクホルチンＡ（16mg、0.032mmol）のCH2Cl2溶液（5mL）を、臭化メチルマグネシウム（3M、0.16mL、0.48mmol）のEt2O溶液で-78℃にて処理する。得られた混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。10％Na2CO3（2-3滴）を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（10mL）で希釈し、乾燥し（MgSO4）、濃縮すた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（8mg、50％、Rf=0.25）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H35N3O6+Hとして 計算値：522.2604；測定値：522.2620。層から得られたものには、白色固体として14β-ヒドロキシ-14α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（1.2mg、7％、Rf=0.4）もある。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H35N3O6+Hとして 計算値：522.2604；測定値：522.2630。従って、反応溶媒としてCH2Cl2の代わりにTHFが用いられた場合には、得られた生成物の6：1の比は50：1以上に増加し、次いで収率が80％まで増加した。
調製例１４ 14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（式１５）
14α-ヒドロキシ-14β-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（5mg, 0.01mmol）のTHF溶液（5mL）を0℃にて水素化リチウムアルミニウム（1M、0.03mL、0.03mmol）で処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、10％NaHCO3溶液を添加する。混合物をCH2Cl2（2×5mL）で抽出rる。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を蒸発させる。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）により14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（2mg, 40％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H37N3O5+Hとして 計算値：508.2811；測定値：508.2816。
調製例１５ 14-ケトマルクホルチンＡ（式１６）
塩化オキサリル（150μL）の無水CH2Cl2溶液（20mL）をＤＭＳＯ（170μL）で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて1時間撹拌する。14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（110mg）のCH2Cl2溶液（5mL）を滴下する。反応混合物を-78℃にて20分撹拌する。トリエチルアミン（1mL）を反応混合物に添加し、20分間室温まで加温させる。混合物を10％Na2CO3（20mL）およびCH2Cl2（20mL）間に分配する。有機層を乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮する。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（1：25 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14-ケトマルクホルチンＡ（82mg、75％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O5+H 計算値：492.2498；測定値：492.2510。
調製例１６ 14β-ヒドロキシマルクホルチンＡ（式１７）
14-ケトマルクホルチンＡ（10mg）のメタノール溶液（2mL）を0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（5mg）で処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、NaHCO3（10％）溶液を添加する。混合物をCH2Cl2（2×10mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで溶媒を蒸発させる。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（1：16 MeOH：EtOAc）により14β-ヒドロキシマルクホルチンＡ（5mg, 50％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O5+Hとして 計算値：494.2655；測定値：494.2653。
調製例１７ 14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（式１８）
14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（15mg）のCH2Cl2溶液（3mL）を、0℃にてm-クロロ過安息香酸（15mg）で処理する。混合物を0℃にて0.5時間撹拌した後、トリメチルアミン（30μL）で処理し、次いで濃縮する。シリカゲル上残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（1：8 MeOH：CH2Cl2）により14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（12mg, 80％）が得られる。生成物の構造は質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O6+Hとして 計算値：510.2604；測定値：510.2615。
調製例１８ 14α-ヒドロキシ-14β-エチルマルクホルチンＡ（式１９）
14α-ケトマルクホルチンＡ（25mg、0.05mmol）のTHF溶液（5mL）を-78℃にて臭化エチルマグネシウムのEt2O溶液（3M、0.15mL、0.45mmol）で処理する。得られた混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。反応混合物を20分間室温まで加温させる。10％Na2CO3溶液（2-3滴）を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（10mL）にて希釈し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として、14α-ヒドロキシ-14β-エチルマルクホルチンＡ（10mg、45％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C30H39N3O5+Hとして 計算値：522.2968；測定値：522.2983。
調製例１９ 14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡからの14β-メチルマルクホルチンＡの調製
ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムのトルエン溶液（0.5M、1mL、0.5mmol）を14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（66mg、0.14mol）のTHF溶液（2mL）に-78℃にて滴下する。得られた薄黄色の混濁液体を-40℃まで1時間加温させておく。反応混合物を-78℃まで冷却し、15分撹拌し、次いで、クロロチノギ酸フェニル（0.094mL、0.7mmol）のTHF溶液（2mL）を滴下することによって処理する。10分後、ドライアイス浴を取り除く。さらに3時間の反応後、NaHCO3により反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（2×25mL）で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮して粗物質が得られる。これを分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製して、14α-0-フェノキシチオカルボニル-14β-メチルマルクホルチンＡが得られる。14α-0-フェノキシチオカルボニル-14β-メチルマルクホルチンＡ（64mg, 0.1mmol）のトルエン溶液（5mL）にＡＩＢＮ（3.3mg）を添加し、続いて水素化トリブチルスズ（tributyltin hydride）（54μL、0.2mmol）を添加する。混合物を3時間還流する。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製して、14β-メチルマルクホルチンＡが得られる。構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。
調製例２０ 17-ケトマルクホルチンＡ（式７）の別の合成
テトラヒドロフラン（THF、2L）および水（1.25L）中、還流中のマルクホルチンＡ（65g、0.136mol）および炭酸水素ナトリウムにヨウ素（206g,0.81mol）のTHF溶液（1.25l）を１時間にわたって添加する（別法として、混合物を室温にて16時間撹拌することができる）。室温までゆっくり冷却しておいた後（2.5時間）、飽和チオ硫酸ナトリウム（Na2S2O3、1.5L）にて反応を停止させ、次いで酢酸エチルで抽出す（2×1L）。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム（1L）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、蒸発させ、次いで一晩真空オーブン内（65℃）で乾燥して、黄色固体として62gの粗17-ケトマルクホルチンＡ（式７）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）：δ7.68（s,1H）、6.80（d,1H）、6.70（d,1H）、6.32（d,1H）、4.90（d,1H）、3.75（q,2H）、3.23（t,1H）、3.09（s,3H）、2.80（d,1H）、2.65（d,1H）、2.49-2.21（m,2H）、2.08（d,1H）、1.98-1.45（m,5H）、1.46（s,3H）、1.44（s,3H）、1.09（s,3H）、0.90（s,3H）。
別法として、ヨウ素の代わりにIClを使用できる。
調製例２１ 16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２０）
粗17-ケトマルクホルチンＡ（5g、10.2mmol）をTHF溶液中-78℃にてカニューレから、n-BuLi（1.6M、24.8mL、0.04mmol）を0℃にて滴下してジイソプロピルアミン（5.7mL、0.041mol）のTHF溶液に添加することによって調製されたLDA溶液に添加する。反応混合物をゆっくりと1時間にわたって-50℃まで加温させておく。次いで、得られた混濁赤茶色混合物をジフェニルジスルフィド（4.4g、0.02mol）で処理する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）で即座に反応を停止させ、次いでジクロロメタン（CH2Cl2、300mL）で抽出する。有機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮し（8g）、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ（120g、溶出液として60％酢酸エチル/ヘキサン）、わずかに灰色がかった白色の固体として標題化合物（4.4g、マルクホルチンＡより61％）を生成した。ＦＡＢ−ＭＳ 708（M++H）；1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ7.74（s,1H）、7.71（d,2H）、7.64（d,2H）、7.45-7.30（m,6H）、6.81（d,1H）、6.72（d,1H）、6.32（d,1H）、4.91（d,1H）、3.70（q,2H）、3.16（t,1H）、3.01（s,3H）、2.75（d,1H）、2.53（dt,1H）、2.35（dt,1H）、2.15-1.50（m,5H）、1.47（s,3H）、1.45（s,3H）、1.06（s,3H）、0.82（s,3H）。
調製例２２ 16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１）
-78℃にて窒素雰囲気下、16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（10g、14mmol）のCH2Cl2溶液（250mL）へ15分間m-クロロ過安息香酸（m-CPBA、64％、4.2g、15.5mmol）のCH2Cl2溶液（200mL）を15分間滴下する。反応は即座に飽和チオ硫酸ナトリウム（200mL）で停止され、飽和NaHCO3（200mL）で希釈し、次いでCH2Cl2（200mL）中に抽出される。乾燥（MgSO4）後、減圧下で濃縮することにより、11gの粗16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ8.0-7.29（m,11H）、6.80（d,1H）、6.70（d,1H）、6.31（d,1H）、4.90（d,1H）、3.68（d,1H）、3.41（d,1H）、3.14（t,1H）、3.07（s,3H）、2.82（dt,1H）、2.80-2.65（m,2H）、2.16（dt,1H）、2.05-1.1（m,4H）、1.47（s,3H）、1.43（s,3H）、0.96（s,3H）、0.83（s,3H）。
調製例２３ 16-チオフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ式２２）
粗16-チオフェニル-16-スルホキシフェニル-17-ケトマルクホルチンＡ（式２１、11g）をトルエン（250mL）中45分間還流し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（300mL）で希釈し、次いでEtOAc（300mL）で抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）し、次いで濃縮して10.6gの粗16-チオフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２２）が得られる。ＦＡＢ−ＭＳ 598（M++H）；ＨＲＭＳＭ/Ｚ（M++H、C34H35N3O5S+H1）計算値598.2376、測定値598.2387。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）8.18（s,1H）、7.55-7.45（m,2H）、7.29-7.45（m,3H）、6.83（d,1H）、6.70（d,1H）、6.34（d,1H）、5.92（dt,1H）、4.91（d,1H）、3.87（q,2H）、3.30（dd,1H）、3.21（t,1H）、3.08（s,3H）、2.80（d,1H）、2.35（dd,1H）、2.10（d,1H）、2.03（dd,1H）、1.78（dd,1H）、1.46（s,3H）、1.44（s,3H）、1.11（s,3H）、0.88（s,3H）。
調製例２４ 16-スルホキシフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３）
粗16-チオフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２２、10.6g）のジクロロメタン溶液（300mL）を-78℃にて、CH2Cl2溶液（125mL）中、m-CPBA（64％、2.8g）に滴下する。飽和チオ硫酸ナトリウム（300mL）および飽和炭酸水素ナトリウム（300mL）で反応を停止させ、次いで、ジクロロメタン（300mL）中に抽出する。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、次いで濃縮して13gの粗16-スルホキシフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）7.75-7.3（m,5H）、6.81（s,1H）、6.75-6.6（m,2H）、6.31（d,1H）、4.90（d,1H）、3.78-3.58（m,2H）、3.22（t,1H）、2.98（s,3H）、2.88-2.45（m,2H）、2.12-1.55（m,5H）、1.46（s,3H）、1.44（s,3H）、1.12（s,3H）、0.88（s,3H）。
調製例２５ 14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ）
粗16-スルホキシフェニル-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式２３、13g）のMeOH水溶液（10/1、300mL）へジエチルアミン（15mL）を添加する。0.5時間還流後、反応混合物を室温まで冷却し、水（450mL）で希釈し、次いでCH2Cl2溶液（500mL）中に抽出するる。乾燥（MgSO4）後、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（130g，溶出液として30％アセトン/CH2Cl2）にかけると、白色固体として、14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-ケトマルクホルチンＡ（式9ａ、3.6g、16-ジチオフェニル-17-ケトマルクホルチンＡからの収率50％）が生成される。
調製例２６ 14α-ヒドロキシ-14β-ビニルマルクホルチンＡ（式３０）
-78℃の14-ケトマルクホルチンＡ（200mg、0.4mmol）のTHF溶液（5mL）を-78℃にて臭化ビニルマグネシウム（1M、4.0mL、4mmol）のTHF溶液で処理する。得られた混合物を-78℃にて2時間撹拌し、次いで室温まで加温する。それを室温にて2時間撹拌する。10％Na2CO3溶液を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（30mL）で希釈し、乾燥し（MgSO4）、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（6：4ヘキサン：アセトン）にかけ、白色固体として14α-ヒドロキシ-14β-ビニルマルクホルチンＡ（120mg, 60％、Rf=0.45）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ7.86（s,NH）、6.78＆6.67（d,J=8.1Hz,C4-H&C5-H）、6.32（d,J=7.7Hz,C24-H）、6.58（dd,J=17.4,10.9Hz,1H,ビニル）、5.43（d,J=17.4Hz,1H,ビニル）、5.18（d,J=10.9Hz,1H,ビニル）、4.89（d,J=7.7Hz,C25-H）、3.7（br,1H）、3.11（s,3H,N-Me）、2.95（t,1H,C20-H）、2.8-1.5（m,12H）、1.44（s,6H,C27-H&C28-H）、1.08（s,3H）、0.82（s,3H）。ＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］：520。
調製例２７ 14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ Ｎ−オキシド（式３２）
14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（30mg）のCH2Cl2溶液（3mL）を、0℃にてm-クロロ過安息香酸（20mg）で処理する。混合物を0.5時間撹拌した後、5％炭酸水素ナトリウム溶液（10mL）およびジクロロメタン（20mL）間に分配する。層を分離し、次いで水層をジクロロメタン（10mL）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで0℃にて真空下で蒸発させ、トリエチルアミン（30μL）で処理し、次いで濃縮して標題化合物が固体として得られる（20mg）。1H ＮＭＲ（300MHz、CD3OD）δ6.91＆6.70（d,J=8.1Hz,C4-H&C5-H）、6.36（d,J=7.7Hz,C24-H）、4.91（d,J=7.7Hz,C25-H）、4.08＆3.76（AB q,J=12.9Hz,2H, C12-H）、3.5-3.1（m,4H）、3.12（s,3H,N-Me）、2.8-1.6（m,7H）、1.46＆1.44（2s,6H,C27-H&C28-H）、1.50（s,3H, C14-Me）、1.20（s,3H）、0.93（s,3H）。
調製例２８ 14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３５）
14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（90mg、0.18mmol）をTHF溶液（10mL）に溶解させ、0℃にてボランジメチルスルフィド錯体（12M、0.18mL）で処理する。混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いでMeOH（0.4mL）を添加し、次いでさらに1時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（30：70 アセトン：ジクロロメタン）にかけて、14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（20mg）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ8.39（s,NH）、6.79＆6.70（d,J=8.1Hz,C4-H&C5-H）、6.36（d,J=7.7Hz,C24-H）、4.91（d,J=7.7Hz,C25-H）、3.81（br,1H,C14-H）、3.67（d,1H,J=11.7Hz,C12-H）、3.03（t,1H,C20-H）、3.11（s,3H,N-Me）、2.68＆1.86（d,2H,J=15.7Hz,C10-H）、2.7-1.2（m,8H）、1.44（2s,6H,C27-H&C28-H）、1.02（d,3H, J=6.8Hz,C15-Me）、1.11（s,3H）、0.85（s,3H）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C29H37N3O5として 計算値：508.2811；測定値：508.2840。
調製例２９ 14,17-ジケト-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３６）
塩化オキサリル（40μL）の無水CH2Cl2溶液（5mL）をＤＭＳＯ（45μL）で-78℃にて処理する。混合物を-78℃にて1時間撹拌する。14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（27mg）のCH2Cl2溶液（2mL）を滴下する。反応混合物を-78℃にて20分撹拌する。トリエチルアミン（0.3mL）を反応混合物に添加し、20分間室温まで加温させる。混合物を10％Na2CO3（10mL）およびCH2Cl2（10mL）間に分配する。有機層を乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：20 MeOH：CH2Cl2）にかけて、白色固体として14,17-ジケトマルクホルチンＡ（22mg、80％）が得られる。生成物の構造は核磁気共鳴分光および質量分析によって確認できる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C28H31N3O6+Hとして 計算値506.2291；測定値：506.2280。
調製例３０ 14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（式３５）
-78℃の14,17-ジケト-15α-メチルマルクホルチンＡ（25mg、0.05mmol）のCH2Cl2溶液（5mL）を、臭化メチルマグネシウム（3M、0.2mL、0.6mmol）のEt2O溶液で-78℃にて処理する。得られた混合物を-78℃にて0.5時間撹拌する。10％Na2CO3（2-3滴）を添加することにより反応を停止させる。混合物をCH2Cl2（10mL）で希釈し、乾燥し（MgSO4）、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1：25 MeOH：CH2Cl2）にかけ、白色固体として14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（16mg、62％）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ8.13（s,1H）、6.78（d,1H）、6.70（d,1H）、6.33（d,1H）、4.91（d,1H）、3.75（q,2H）、3.16（t,1H）、3.05（s,3H）、2.78（d,1H）、2.68-2.57（m,1H）、2.42-2.0（m,6H）、1.64（s,3H）、1.45（s,3H）、1.44（s,3H）、1.11（s,3H）、1.04（d,3H）、0.92（d,3H）。
調製例３１ 14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチルマルクホルチンＡ（式３８）
14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチル-17-ケトマルクホルチンＡ（15mg、0.028mmol）をTHF溶液（10mL）に溶解させ、0℃にてボランジメチルスルフィド錯体（10M、0.02mL）で処理する。混合物を0℃にて2時間撹拌し、次いでMeOH（0.4mL）を添加し、次いでさらに1時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（30：70 アセトン：ジクロロメタン）にかけると、固体として14α-ヒドロキシ-14β-メチル-15α-メチルマルクホルチンＡ（4mg、29％）が得られる。1H ＮＭＲ（300MHz、CDCl3）δ7.82（s,1H）、6.79（d,1H）、6.67（d,1H）、6.33（d,1H）、4.90（d,1H）、3.65（d,1H）、3.09（s,3H）、2.98（t,1H）、2.69（d,1H）、2.60-2.22（m,7H）、2.06（dd,1H）、1.87（d.1H）、1.85-1.75（m,1H）、1.44（s,6H）、1.43（s,3H）、1.10（s,3H）、0.94（d,3H）、0.86（s,3H）。
実施例１ 15α-エチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（II）
0℃のヨウ化銅（I）（0.18g、0.95mmol）のTHF溶液（10mL）へ臭化エチルマグネシウム（THF溶液で1M、2mL、2mmol）を滴下する。0℃にて0.25時間撹拌した後、反応を0℃にて、14α-ヒドロキシ-15,16-デヒドロ-17-オキソマルクホルチンＡ（I、0.1g、0.2mmol）のTHF溶液（5mL）で滴下処理する。反応混合物を塩化アンモニウム（飽和、25mL）で1時間後にクエンチし、次いで酢酸エチル（2×25mL）中に抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（4/96））にかけて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.75、6.80、6.70、6.32、4.91、4.66、3.75、3.20、3.06、2.79、2.09、2.40-1.45、1.48、1.44、1.11、1.02および0.90δ；ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=536。
実施例２ 15α-エチル-14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（III）
15α-エチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（I、実施例１、40mg、0.075mmol）をTHF（5mL）に溶解し、次いで0℃にてボランジメチルスルフィド錯体（10M、0.08mL、0.8mmol）で処理する。反応を0℃にて1時間撹拌し、メタノール（0.2mL）で停止させ、次いでさらに0.25時間20-25℃にて撹拌する。溶媒を除去した後、クロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン4/96））にかけられた残渣から標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.85、6.80、6.67、6.33、4.90、3.92、3.67、3.10、3.01、2.69、1.87、2.65-1.20、1.45、1.44、1.12、0.97および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C30H39N3O5+Hとして 計算値=522.2968、測定値=522.2958。
実施例３ 14α-ヒドロキシ-15α-ビニル-17-オキソマルクホルチンＡ（IV）
臭化エチルマグネシウムの代わりに臭化ビニルマグネシウム（THF溶液で1M、39.5mL、0.04mmol）を用いる以外は実施例１の一般的な方法に従い、重要ではない変形を行って、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.69、6.80、6.71、6.32、4.91、6.11-5.95、5.32-5.20、4.50、3.21、3.08、3.07-3.0、2.80、2.10、2.66、2.32、2.20-1.80、1.46、1.44、1.11および0.89δ
実施例４ 14α-ヒドロキシ-15α-（1’,2’-ジヒドロキシエチル）-17-オキソマルクホルチンＡ（V）
四酸化オスミウムの2-メチル-2-プロパノール溶液（2.5/97.5）（1.9mL）、4-メチルモルホリンN-オキシド（1.9g、0.016mol）および14α-ヒドロキシ-15α-ビニル-17-オキソマルクホルチンＡ（IV、実施例３、1.9g、0.0035mol）をアセトン/水（9/1、100mL）中で合わせ、20-25℃にて2時間撹拌する。反応を水（200mL）および塩化メチレン（250mL）間に分配する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（10/90））にかけて、標題化合物が得られる。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C30H37N3O8+Hとして 計算値=568.2659、測定値=568.2670。
実施例５ 14α-ヒドロキシ-15α-ヒドロキシメチル-17-オキソマルクホルチンＡ（VI）
0℃の14α-ヒドロキシ-15α-（1’,2’-ジヒドロキシエチル）-17-オキソマルクホルチンＡ（V、実施例４、1g、1.8mmol）のエタノール溶液（100mL）に、過ヨウ素酸ナトリウム（水40mL中、0.68g）を滴下する。0℃にて10分撹拌後、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、次いで得られた混合物を0℃にてさらに10分撹拌する。反応混合物を生理食塩水（150mL）でクエンチし、次いでジクロロメタン（200mL）中に抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮して得られた残留物をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかけると標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.73、6.81、8.71、6.32、4.92、4.72、4.06、3.83、3.76、3.21、3.06、2.90-2.30、2.80、2.10、2.22、2.01、1.46、1.44、1.12および0.89δ；ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=538。
実施例６ 15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（VII）
14α-ヒドロキシ-15α-ヒドロキシメチル-17-オキソマルクホルチンＡ（VI、実施例５、0.06g、0.1mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（THF中、1M、0.66mL、0.66mmol）およびp-トルエンスルホニルフルオリド（0.075g、0.43mol）を合わし、THF（10mL）中で0.5時間還流する。混合物を冷却し、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフ（シリカゲル）にかけ、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.93、6.80、6.70、6.32、4.90、4.80-4.50、4.67、3.75、3.21、3.06、2.78、2.15、2.70-1.50、1.46、1.44、1.12および0.89δ。
実施例７ 15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシマルクホルチンＡ（VII）
15α-フルオロメチル-14α-ヒドロキシ-17-オキソマルクホルチンＡ（VII、実施例６、15mg、0.027mmol）をTHF（5mL）に溶解し、次いで0℃にてボラン−テトラヒドロフラン錯体（THF中1M、0.15mL、0.15mmol）で処理する。混合物を0℃にて1.5時間撹拌し、次いでメタノール（0.75mL）でクエンチし、次いで20-25℃にてさらに0.25時間撹拌する。溶媒を除去して残渣を得る。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかけて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.57、6.80、6.68、4.90、4.75-4.30、4.09、4.80、3.50、3.12、3.05、2.70、1.88、2.80-1.40、1.45、1.44、1.12および0.86δ。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H36FN3O5+Hとして 計算値=526.2717、測定値=526.2727。
実施例８ 14,15-デヒドロ-15-メチルマルクホルチンＡ（IX）
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ、0.15mL、1.1mmol）を20-25℃にて、ジクロロメタン（15mL）に溶解された14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（III、n１=0、0.2g、0.39mmol）に滴下する。5分撹拌後、反応混合物を水（25mL）およびジクロロメタン（25mL）間に分配する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.67、6.81、6.68、6.33、4.90、5.46、3.66、3.14、3.10、2.70、1.88、2.75-2.54、2.30、1.92、1.78、1.46、1.44、1.12および0.86δ。
実施例９ 14,15-デヒドロ-16α-ヒドロキシ-15-メチルマルクホルチンＡ（X）
二酸化セレン（8mg、0.07mmol）および14,15-デヒドロ-15-メチルマルクホルチンＡ（IX、実施例８、30mg、0.06mmol）をp-ジオキサン中、1.5時間還流する。減圧下、濃縮後、クロマトグラフィー（シリカゲル）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.60、6.81、6.69、6.32、4.90、5.55、3.75、2.53、3.67、3.14、3.10、2.88-2.70、2.30、1.90、1.95-1.50、1.46、1.45、1.11および0.87δ；ＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=506。
実施例１０ 14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XI）
14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（III、100mg）をジオキサン/水（3/1：20mL）に溶解し、次いで炭素上白金（10％、1g）で処理する。得られた混合物を酸素下に置かれ（バルーンを用いて）、20-25℃にて16時間撹拌する。触媒を濾過により除去した後、溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（10％）およびジクロロメタン間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかける。適当な画分を貯留し、次いで濃縮して、４つの化合物が得られる。（1）14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）8.35、6.82、6.71、6.32、4.90、4.53、3.90、3.76、3.4-3.3、3.26、3.00、2.80、2.14、2.20、1.98、1.45、1.43、1.31、1.12および0.86δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C2H3N3O7+Hとして 計算値=536.2397、測定値=536.2392；（2）14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルパラヘルクアミドＢ；ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.81、6.82、6.72、6.33、4.91、4.94、3.73、3.53、3.4-3.3、3.26、3.06、2.82、2.04、2.9-2.8、1.9-2.1、1.46、1.44、1.27、1.11および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H33N3O6+Hとして 計算値=508.2447、測定値=508.2453。（3）14α-ヒドロキシ-17-オキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ、ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.89、6.80、6.71、6.32、4.91、4.35、3.65、3.20、3.06、2.79、2.09、1.9-2.5、1.46、1.44、1.13、1.12および0.88δ；（4）14α-ヒドロキシ-16-ヒドロキシ-17-オキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H35N3O7+Hとして 計算値=538.2553、測定値=538.2544。
実施例１１ 14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ
14α-ヒドロキシ-16,17-ジオキソ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XI,実施例１０）をジクロロメタン溶液（5mL）に溶解させ、次いでm-クロロ過安息香酸（純度65％、30mg）で処理する。得られた混合物を20-25℃にて1.5時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（20mL）および炭酸カリウム（10％水溶液、20mL）間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフに（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（5/95））にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.81、6.82、6.72、6.33、4.91、4.94、3.73、3.53、3.4-3.3、3.26、3.06、2.82、2.04、2.9-2.8、1.9-2.1、1.46、1.44、1.27、1.11および0.88δ。
実施例１２ 14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ
-60℃の水素化リチウムアルミニウム（1M、THF溶液、0.21mL）のTHF溶液（10mL）を塩化アルミニウム（15mg、3回）で処理する。混合物を撹拌し、次いで-25℃まで加温し、次いで14α-ヒドロキシ-16-オキソ-15α-メチルパラヘルクアミドＢ（実施例１１）をゆっくり添加する（20mg, THF中、2mL）。混合物を-25℃にて20分間撹拌する。メタノール（0.8mL）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（50mg）を混合物に添加する。得られた混合物を20-25℃まで加温し、次いで濃縮する。濃縮物をジクロロメタン（20mL）および炭酸カリウム（10％水溶液、20mL）間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥され、次いで濃縮する。濃縮物をクロマトグラフ（シリカゲル；アセトン/ヘキサン（40/60））にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.56、6.82、6.69、6.32、4.90、4.42、3.64、2.62、3.08、3.04、2.9-1.5、1.46、1.45、1.12、1.08および0.86δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O5+Hとして 計算値=494.2662、測定値=494.2655。
実施例１３ 16,17-ジオキソマルクホルチンＡ（XV）、16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVI）、15-ヒドロキシ-16-オキソパラヘルクアミドＢ、15,16-ジオキソパラヘルクアミドＢ
マルクホルチンＡ（XIV、1.1g、2.3mmol）をジオキサン/水（3/1、150mL）に溶解し、次いで炭素上白金（10％、10g）で処理する。得られた混合物を酸素雰囲気下で（酸素バルーン）20-25℃にて48時間撹拌する。触媒を濾過によって除去し、次いで得られた混合物をジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下で蒸発させて残渣を得る。残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン、30/70）にかけて、以下のものが得られる。（1）16,17-ジオキソマルクホルチンＡ ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.69、6.81、6.74、6.32、4.92、3.95、3.80、3.32、3.15、3.14-2.70、2.19-1.86、1.47、1.45、1.12および0.88δ；（2）16-オキソパラヘルクアミドＢ、ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.81、6.80、6.71、6.32、4.91、3.74、3.52、3.29、3.08、3.0-2.85、2.80、2.00、2.55-2.49、2.08-1.75、1.46、1.44、1.10および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C27H31N3O5+Hとして 計算値=478.2342、測定値=478.2384；（3）15-ヒドロキシ-16-オキソパラヘルクアミドＢ、ジアステレオマーによりＮＭＲは複雑である。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］ C27H31N3O6+Hとして 計算値=494.2291、測定値=494.2292；（4）15,16-ジオキソパラヘルクアミドＢ、ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.60、6.83、6.74、6.32、4.92、4.12、3.84-3.70、3.46、3.14、2.89、2.13、2.50、2.25、1.95、1.47、1.45、1.11および0.90δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ［Ｍ＋Ｈ］） C27H29N3O6+Hとして 計算値=492.2134、測定値=492.2141。
実施例１４ 14、15-デヒドロ-16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVII）
THF（4mL）中、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、1.2mmol、0.78mL）およびジイソプロピルアミン（1.3mmol、0.17mL）より調製されるリチウムジイソプロピルアミドの混合物を-60°まで冷却する。16-オキソパラヘルクアミドＢ（XVI、実施例１３、0.15g、0.3mmol）のTHF溶液（1.5mL）を滴下し、次いで反応混合物を-20°まで0.25時間加温した。混合物を塩化フェニルセレニル（0.075g、0.39mmol）のTHF溶液（1mL）で滴下処理し、それから5分後、飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）にてクエンチする。反応混合物をジクロロメタン（30mL）中に抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下濃縮すると、さらなる精製なしで用いられる固体が得られる。この物質をTHF（8mL）に溶解し、次いで0°にて過酸化水素（30％、0.12mL）で処理する。冷却槽を取り除き、次いで反応混合物を20-25°にて0.25時間撹拌する。水酸化ナトリウム（1N、10mL）にて反応を停止させ、塩化メチレン（30mL）中に抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、減圧下濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール-塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.78、7.36、6.25、6.81、6.70、6.32、4.91、3.96、3.60、3.36、3.09、2.88、2.09、2.36、1.56、1.46、1.45、1.06および0.88δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C27H29N3O5+Hとして 計算値=476.2185、測定値=476.2195。
実施例１５ 14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXI）
0°の14α-ヒドロキシ-15α-メチル-17-オキソマルクホルチンＡ（XIX、21g、0.04mol）のTHF溶液（1.3L）に、ボランジメチルスルフィド錯体（12M、40mL、0.48mol）を滴下する。得られた混合物を0°にて2,5時間撹拌し、次いでゆっくりメタノール（50mL）を滴下することによりクエンチする。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、3/97）にかけると、14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡおよび14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2-デソキソマルクホルチンＡが得られる。後者のＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ6.66、6.40、6.29、4.79、3.92、3.41、3.78、3.55、2.92、2.62、2.35、2.25、2.26、2.15、2.10-1.40、1.40、1.04、1.02、0.89、0.91；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H39N3O4+Hとして 計算値=494.3019、測定値=494.3208。
実施例１６ 2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIII）
0°のマルクホルチンＡ（XXII、0.16g、0.335mmol）のTHF溶液（25mL）にアラン−N,N-ジメチルエチルアミン複合体（0.5M、2.6mL、13.4mmol）を滴下する。得られた混合物を0°にて1時間撹拌し、次いでメタノール（5mL）をゆっくり滴下することによりクエンチする。次いで、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール-塩化メチレン、30/70）にかけると、標題化合物が得られた。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）δ6.67、6.40、6.29、4.79、3.91、3.40、3.57、2.36、2.95、2.30-2.05、1.95-1.25、1.39-、0.88、0.85；13C ＮＭＲ（CDCl3,100MHz）δ175.40、146.26、143.77、139.74、137.06、126.78、120.11、114.88、114.19、79.67、63.66、61.13、61.05、60.74、56.23、54.68、45.77、41.29、32.15、31.94、31.83、30.30、26.28、26.19、23.38、21.13、19.75；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H37N3O3+Hとして 計算値=464.2913、測定値=464.2929。
実施例１７ C-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ
20-25°のパラヘルクアミドＡ（0.05g、0.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液（THF、6mL）に、窒素雰囲気下、アラン−N,N-ジメチルアミン複合体（0.5Mトルエン溶液、2mL、1mmol）を滴下する。得られた混合物を0.5時間撹拌し、次いでメタノール（1mL）にてクエンチする。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン（30/70））により精製して、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）6.69、6.30、4.80、3.94、3.51、3.39、3.19、2.92、2.53、2.38-2.12、2.08、1.95-1.74、1.65、1.43、0.92および0.89δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ/Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H37N3O4+Hとして 計算値=480.2862、測定値=480.2869。
実施例１８ N（1）-フェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
マルクホルチンＡ（XXVI、2.4g、5.0mmol）のTHF溶液（120mL）および水酸化カリウム（35重量％、0.7g、6.2mmol）を20-25°にて1時間撹拌する。この混合物に、クロロギ酸フェニル（1.2mL、9.6mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、炭酸カリウム（10％、50mL）でクエンチし、酢酸エチル（150mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで濃縮する。残渣をエーテル/ヘキサンにて粉砕し、沈殿物を濾過し、収集し、次いで乾燥すると、標題化合物が固体として得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.89、1.08、1.2-3.0、1.45、1.49、3.06、3.69、4.83、6.26、6.89および7.2-7.5δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H39N3O6+H＋として 計算値=598.2917、測定値=598.2919。
実施例１９ N（1）-tert-ブトキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
マルクホルチンＡ（XXVI）のTHF/塩化メチレン溶液（50mL/50mL）および水酸化カリウム（35重量％、0.62g、5.5mmol）を20-25°にて1時間撹拌する。この混合物に、二炭酸ジ-tert-ブチル（3.4g、15.6mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、炭酸カリウム溶液（10％、50mL）でクエンチし、次いで酢酸エチル（150mL）中に抽出する。有機層を分離し、次いで硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで濃縮する。濃縮物をエーテル/ヘキサンで粉砕し、次いで、沈殿物を濾過し、収集し、次いで乾燥して、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.83、1.05、1.2-3.0、1.46、1.53、1.59、3.12、3.67、4.85、6.28および6.82δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H43N3O6C+H＋として 計算値=578.3230、測定値=578.3230。
実施例２０ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
クロロギ酸4-ニトロフェニル（423mg, 2.1mmol）を用いる以外は実施例１８および１９の手法に従い、重要ではない変形を行って、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.89、1.08、1.2-3.0、1.45、1.49、3,06、3.69、4.83、6.26、6.92、7.50および8.33δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H38N4O8+H＋として 計算値=643.2767、測定値=643.2766。
実施例２１ N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII）
クロロギ酸9-フルオレニルメチル（1.6g, 6mmol）を用いる以外は実施例１８−２０の手法に従い、重要ではない変形を行って、標題化合物が得られる。選択されたＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.78、7.66、7.42、6.89、6.20、4.82、4.70-4.60、4.39、3.16、2.85、1.45および1.43δ；ＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］=700。
実施例２２ N（1）-tert-ブトキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII）
パラヘルクアミドＡ（XXV、70mg, 0.14mmol）のTHF（10mL）および水素化カリウム（35重量％、0.062g、0.55mmol）を20-25°にて2時間撹拌する。この混合物に炭酸水素ジ-tert-ブチル（86mg、0.42mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、10％炭酸カリウム溶液（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（150mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮する。濃縮物を分取用薄層クロマトグラフィー（メタノール/塩化メチレン、5/95）により精製し、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.89、1.02、1.42、1.46、1.59、1.63、1.2-3.3、3.06、3.69、4.83、6.26および6.80δ。
実施例２３ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII）
クロロギ酸4-ニトロフェニル（814mg, 4.2mmol）を用いる以外は実施例２２の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.94、1.2-3.9、1.40、1.47、3.02、4.79、5.85、6.18、6.88、7.35および8.29δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H38N4O9+H+として 計算値=659.2717、測定値=659.2732。
実施例２４ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXVII）
14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXVI、n=2、R14=Me、R15=H、R16=OH、0.188g、0.37mmol）のTHF溶液（30mL）および水素化ナトリウム（60重量％、0.075g、1.875mmol）を20-25°にて2時間撹拌する。この混合物にクロロギ酸4-ニトロフェニル（150mg, 0.74mmol）を添加する。混合物を0.5時間撹拌し、pH7の緩衝液（15mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL）中に抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.92、1.07、1.2-3.0、1.44、1.47、1.48、3.13、3.67、4.87、6.25、6.92、7.50および8.35δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=673.2873、測定値=673.2866。
実施例２５ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXVII）
14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXVI、n=2、R14=H、R15=Me、R16=OH、1.98g、3.9mmol）およびクロロギ酸4-ニトロフェニル（150mg, 0.74mmol）を用いる以外は実施例１８−２４の一般的手法を用い、重要でない変形を行って、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.92、1.02、1.09、1.2-3.0、1.44、1.47、3.14、3.68、3.95、4.87、6.24、6.92、7.50および8.34δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=673.2873、測定値=673.2866。
実施例２６ N（1）-フェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
N（1）-フェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（実施例１８、2.4g、4.0mmol）をメタノール（100mL）に溶解し、0°にて15分間、水素化ホウ素ナトリウム（540mg）で処理する。反応混合物を炭酸カリウム（10％、100mL）でクエンチする。得られた沈殿物を乾燥して標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.92、1.3-2.7、1.37、1.48、3.06、3.18、3.43、3.61、3.43、3.61、4.75、5.87、6.28、6.84および7.2-7.5δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H41N3O6+H+として 計算値=600.3073、測定値=600.3080。
実施例２７ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
実施例２６の一般的手順に従い、N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルマルクホルチンＡ（実施例２０、0.5g、0.78mmol）を用いて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.82、0.89、1.3-2.7、1.39、1.47、3.06、3.18、3.59、4.78、5.85、6.20、6.84、7.36および8.28δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H40N4O8+H+として 計算値=645.2924、測定値=649.2925。
実施例２８ N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVII）
N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニルマルクホルチンＡ（実施例21.30mg、0.043mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行い、標題化合物が得られる。選択されたＮＭＲ（400MHz、CDCl3）7.88-7.20、6.72、6.64、6.38、4.76、4.28、3.01、2.85および2.60δ
実施例２９ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ（XXVII）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（実施例２３、1.0g、1.52mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.93、1.3-2.7、1.40、1.47、1.63、3.02、3.2-3.6、4.79、5.85、6.18、6.88、7.35および8.28δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C35H40N4O9+H+として 計算値=661.2873、測定値=661.2877。
実施例３０ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-14β-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（実施例２４、180mg、0.27mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.91、1.3-2.7、1.40、1.45、1.48、3.09、3.1-3.7、4.79、5.88、6.21、6.87、7.36および8.29δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=675.3030、測定値=675.3031。
実施例３１ N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（実施例２５、2g、2.97mmol）を用いる以外は実施例２６の一般的手法に従い、重要ではない変形を行いて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.85、0.92、1.01、1.3-2.7、1.39、1.48、1.48、3.05、3.1-3.7、4.79、5.86、6.19、6.87、7.36および8.29δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C36H42N4O9+H+として 計算値=675.3030、測定値=675.3036。
実施例３２ 1,2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIX）
方法Ａ
N（1）-フェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例２６、1g、1.67mmol）をグライム（glyme）（15mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（1N、20mL）で処理する。混合物を1-2時間還流する。混合物を20-25°にまで冷却した後、炭酸カリウム（10％、60mL）を添加する。得られた沈殿物を集め、乾燥して標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.67、1.25、1.3-2.7、1.44、1.47、3.04、3.70、4.91、6.48、6.95および8.18δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O3+H+として 計算値=462.2756、測定値=462.2762。
方法Ｂ
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例２７、50mg、0.08mmol）をグライム（1mL）に溶解し、水酸化ナトリウム（1N、1mL）で処理する。混合物を20-25°にて1時間撹拌する。混合物に炭酸カリウム（10％、5mL）を添加した後、これを酢酸エチル（20mL）中に抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濃縮して標題化合物が得られる。
方法Ｃ
20-25°のN（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例２８、30mg、0.043mmol）のDMF溶液（3mL）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF溶液1.0M、0.04mL、0.04Mmol）を滴下する。10分撹拌後、反応混合物を炭酸カリウム（10％、30mL）でクエンチし、酢酸エチル（30mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。
実施例３３ 1,2-デヒドロパラヘルクアミドＡ（XXIX）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソパラヘルクアミドＡ（XXVIII、実施例２９、880mg、1.33mmol）を用いる以外は実施例３２、方法ＡおよびＢの一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.69、1.22、1.3-2.7、1.43、1.45、1.66、2.97、3.22、3.62、4.90、6.29、6.94および8.13δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C28H35N3O4+H+として 計算値=478.2705、測定値=478.2717。
実施例３４ 1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXIX）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14αヒドロキシ-15α-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例３１、150mg、0.22mmol）を用いる以外は実施例３２、方法ＡおよびＢの一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.68、1.21、1.3-2.7、1.44、1.46、1.47、3.05、3.65、4.91、6.46、6.93および8.19δ
実施例３５ 1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXIX）
N（1）-4’-ニトロフェノキシカルボニル-14αヒドロキシ-15α-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXVIII、実施例３１、2g、2.96mmol）を用いる以外は実施例３２、方法ＡおよびＢの一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.69、1.04、1.24、1.3-2.7、1.45、1.47、3.02、3.69、3.85、4.92、6.48、6.95および8.19δ
実施例３６ 2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXIV）
方法Ａ
1,2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIV、実施例３２、220mg、0.48mmol）をメタノール（10mL）に溶解し、0°にて水素化ホウ素ナトリウム（30mg）で15分間処理する。反応混合物を炭酸カリウム（10％、20mL）でクエンチする。得られた沈殿物を乾燥して、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）は実施例１６と同様である。
方法Ｂ
N（1）-tert-ブトキシカルボニルマルクホルチンＡ（XXVII、実施例１９、100mg,0.17mmol）をジグライム（diglyme）（5mL）に溶解し、20-25°にて水素化ホウ素ナトリウム（20mg）で処理する。次いで、混合物を加熱し、0.5時間還流する。混合物を20-25°にまで冷却した後、炭酸カリウム（10％、10mL）を添加する。得られた沈殿物を乾燥して、標題化合物が得られる。
実施例３７ 2-デスオキソパラヘルクアミドＡ
方法Ａ
1,2-デヒドロパラヘルクアミドＡ（XXIX、実施例３３、1.5g、3.14mmol）をメタノール（30mL）に溶解し、0°にて15分間、水素化ホウ素ナトリウム（250mg）で処理する。反応混合物を炭酸カリウム（10％、60mL）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（100mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）は実施例１７と同様である。
方法Ｂ
N（1）-tert-ブトキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII、実施例２２、30mg、0.05mmol）をグライム（glyme）（2mL）に溶解し、20-25°にて水素化ホウ素ナトリウム（20mg）で処理する。次いで、混合物を加熱し、4時間還流する。混合物を20-25°まで冷却した後、炭酸カリウム（10％、5mL）を添加し、酢酸エチル（10mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけると、標題化合物が得られる。
方法Ｃ
窒素雰囲気下、THF（ベンゾフェノンおよび金属カリウム、40mLより蒸留）中のパラヘルクアミドＡ（XXVI、1g、2mmol）に水素化ナトリウム（油中60％、0.24mg、6mmol）を１度に添加する。得られた反応混合物を20-25°にて0.75時間撹拌し、0°まで冷却する、次いでクロロギ酸9-フルオレニルメチル（0.8g, 3mmol）で１度に処理する。反応を5分後にリン酸緩衝液（pH=7、EMサイエンスから購入、40mL）でクエンチし、水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わした有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮して、粗N（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニルパラヘルクアミドＡ（XXVII、1.4g、2mmol）が得られ、これをメタノールに溶解し、0°まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.3g、7.9mmol）で１度に処理する。反応を10分後に、炭酸水素ナトリウム（飽和、100mL）で処理し、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わした有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（1）-9’-フルオレニルメチルオキシカルボニル-2α-ヒドロキシ-2-デオキソパラヘルクアミドＡ（XXVIII、1.4g、2mmol）が得られ、これを20-25°にてTHF（50mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF溶液1.0M、8mL、8mmol）で処理する。0.5時間撹拌した後、反応混合物を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1,2-デヒドロパラヘルクアミドＡ（XXVIII、0.96g、2mmol）が得られる。この化合物を0°にてメタノールに溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（0.5g、13mmol）で１度に処理する。反応を10分後に炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、100mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50mL）中に抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン、30/70）にかけると、標題化合物が得られる。
実施例３８ 2-デスオキソ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXX）
1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-14β-メチルマルクホルチンＡ（XXIX、実施例３４、50mg、1mmol）を用いる以外は実施例３８（方法Ａ）の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.86、0.90、1.3-2.7、1.42、1.46、2.94、3.40、3.52、3.93、4.79、6.29、6.39および6.66δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H39N3O4+H+として 計算値=494.3018、測定値=494.3018。
実施例３９ 2-デスオキソ-14α-ヒドロキシ-15α-メチル-2α-ヒドロキシ-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXX）
1,2-デヒドロ-14α-ヒドロキシ-15α-メチルマルクホルチンＡ（XXIX、実施例３５、1.0g、2.0mmol）を用いる以外は実施例３７（方法Ａ）の一般的手法に従い、重要でない変形を行い、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）は実施例１５と同様である。
実施例４０ 2β-メチル-2-デスオキソマルクホルチンＡ（XXXI）
1,2-デヒドロマルクホルチンＡ（XXIX、実施例３２、42mg、0.09mmol）をTHF（10mL）に溶解し、-78°にて15分間、メチルリチウム（臭化リチウム複合体、エーテル溶液1.5M、0.06mL）で処理する。混合物を20-25°まで加温し、次いで炭酸カリウム（10％、5mL）でクエンチし、酢酸エチル（20mL）中に抽出する。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、5/95）にかけて、標題化合物が得られる。ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）0.81、0.92、1.17、1.3-2.7、1.41、1.43、3.02、3.63、3.95、4.79、6.29、6.38および6.63δ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ｍ/ｚ）［Ｍ＋Ｈ］ C29H39N3O3+H+として 計算値=478.3069、測定値=478.3083。
Claims (3)
- 式（XXV）：
［式中、R14は-HまたはC1-C4アルキル；
R15は-HまたはC1-C4アルキルである］
の化合物、そのN-オキシド又は医薬上許容される塩。 - 該医薬上許容される塩が、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、nが0ないし4であるCH3−（CH2）n-COOH、nが前記定義に同じであるHOOC-（CH2）n-COOHよりなる群から選択される酸の塩である請求項１記載の化合物。
- R14がメチルであり、R15が-Hである請求項１記載の化合物。
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| MX2019005628A (es) | 2016-11-16 | 2019-12-18 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Compuestos depsipeptidos antihelminticos. |
| CN111194316A (zh) | 2017-08-14 | 2020-05-22 | 勃林格殷格翰动物保健美国公司 | 农药的和杀寄生物的吡唑-异噁唑啉化合物 |
| WO2019157241A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof |
| SG11202012922VA (en) | 2018-07-09 | 2021-01-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelminthic heterocyclic compounds |
| EP3883648A1 (en) | 2018-11-20 | 2021-09-29 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof |
| MX2021009381A (es) | 2019-03-01 | 2021-09-10 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones inyectables de clorsulon, sus metodos y usos. |
| SG11202109786UA (en) | 2019-03-19 | 2021-10-28 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds |
| US11964977B2 (en) | 2020-05-29 | 2024-04-23 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Anthelmintic heterocyclic compounds |
| CN111748503B (zh) * | 2020-08-04 | 2021-12-14 | 华中农业大学 | 一种深海独岛枝芽胞杆菌培养基和剂型 |
| WO2022140728A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. | Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
| US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
| US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
| US4866060A (en) * | 1988-08-19 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Use of the natural product marcfortines as antiparasitic agents |
| US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
| NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
| IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| TW410227B (en) * | 1993-06-16 | 2000-11-01 | Upjohn Co | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
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