KR100428335B1 - 구충성마르크포르틴및파라헤르쿠아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구충제로서 유용한, 다양한 치환된 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드를 포함한다.
Description
마르크포르틴은 공지된 화합물이다[마르크포르틴 A의 경우 문헌 "Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602(1980)"을 참조하고 마르크포르틴 B와 C의 경우 문헌 "Tetrahedron Letters,22, 1977-1980(1981)"을 참조한다]. 이들 화합물은 페니실륨 로퀘포르티(Penicillium roqueforti)의 진균성 대사산물이다. 마르크포르틴은 또한 공지된 화합물인 파라헤르쿠아미드와 구조적으로 연관된다.
파라헤르쿠아미드는 문헌 "Tetrahedron Letters,22, 135-136(1981)" 및 "Journal of Antibiotics,44, 492-497(1991)"에 기재되어 있다. 미국 특허 제 4,866,060 호 및 제 4,923,867 호는 동물에서 기생충에 의한 질환을 치료하고 예방하는데 유용한 마르크포르틴 A, B 및 C와 이들의 특정 유도체들의 용도를 개시하고있다.
WO 제 92/22555 호(1992년 12월 23일자로 공개됨)는 일반적으로 마르크포르틴 또는 파라헤르쿠아미드 유도체(즉, 14 위치에서 메틸, 또는 메틸 및 하이드록시에 의해 치환된 일부 화학식 III의 화합물)를 기술하고 있지만, 이러한 14-메틸-14-하이드록시마르크포르틴 화합물의 제조 방법에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다.
문헌 "Journal of Antibiotics,43, 1380-1386(1990)"은 하기 구조식을 갖는 파라헤르쿠아미드 A를 개시하고 있다:
마르크포르틴 A는 하기 구조식을 갖는다:
마르크포르틴 B는 하기 구조식을 갖는다:
마르크포르틴 C는 하기 구조식을 갖는다:
마르크포르틴 D는 하기 구조식을 갖는다:
WO 제 91/09961 호(1991년 7월 11일자로 공개됨)는 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드의 다양한 유도체, 및 이들의 12a-N-옥사이드, 뿐만 아니라, 특히 페니실륨 종 IMI 332995로부터 VM 29919(파라헤르쿠아미드) 및 VM 55596(파라헤르쿠아미드의 12a-N-옥사이드)을 제조하는 방법에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,873,247 호는 파라헤르쿠아미드의 유도체 및 파라헤르쿠아미드를 생성하기 위한 페니실륨 차르레시(Penicillium charlessi) MF 5123(ATCC 20841)의 균주를 개시하고 있다. 미국 특허 제 4,978,656 호(및 유럽 특허 제 390532-A 호, 유럽 특허 제 301742-A 호)는 파라헤르쿠아미드의 다양한 합성 유도체, 및 페니실륨 차르레시 MF 5123(ATCC 20841)으로부터 파라헤르쿠아미드를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
국제 공보 WO 제 92/22555 호(1992년 12월 23일자로 공개됨)는 일반적으로 14α-하이드록시마르크포르틴 화합물, 및 구충약을 제조하기 위해 14-하이드록시-14-메틸마르크포르틴 화합물을 사용하는 공정을 개시하고 있다. 그러나, 14α-하이드록시마르크포르틴 또는 14α-하이드록시-14β-마르크포르틴 화합물을 제조하는 수단에 대한 설명은 제시되어 있지 않다.
국제 공보 WO 제 94/29319 호는 14-치환된 다양한 마르크포르틴 및 이들의 유도체를 개시하고 있다.
이하에서 개시하는 반응식들에서 화학식 III중 n1이 0인 15-알킬-14-하이드록시 화합물은 공지되어 있고, 국제 공보 WO 제 49/29319 호를 참조한다.
이하에서 로마자로 표시되어 있는 각각의 화학식들은 하기 반응식 A 내지 H 및 O에 개시되어 있다.
발명의 요약
n1이 1 내지 3인 화학식(III)의 15-알킬-14-하이드록시 화합물, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
또한, n2가 0 내지 3인 화학식(VIII)의 플루오로 화합물, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
추가로, n1이 0 내지 3인 화학식(X)의 15-알킬-16-하이드록시 화합물, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
또한, n1이 0 내지 3인 화학식(XIII)의 파라헤르쿠아미드 B 화합물, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
14,15-데하이드로-16-옥소파라헤르쿠아미드 B가 개시되어 있다.
또한, R14가 -H 또는 C1-C4알킬이고, R15가 -H 또는 C1-C4알킬인 화학식(XXI)의 2-데옥소-15-알킬, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
추가로, 2-데스옥소마르크포르틴 A인 화학식(XXIII)의 2-데옥소 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
또한, 화학식(XXV)의 14-하이드록시-2-데옥소파라헤르쿠아미드 화합물, 그의 N-옥사이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되어 있다.
15α-에틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A, 14α-하이드록시-15α-비닐-17-옥소마르크포르틴 A, 14α-하이드록시-15α-(1',2'-디하이드록시에틸)-17-옥소마르크포르틴 A, 14α-하이드록시-15α-하이드록시메틸-17-옥소마르크포르틴 A, 15α-플루오로메틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A, 14,15-데하이드로-15-메틸마르크포르틴 A, 14α-하이드록시-16,17-디옥소-15α-메틸마르크포르틴 A, 14α-하이드록시-16-옥소-15α-메틸파라헤르쿠아미드 B, 16,17-디옥소마르크포르틴 A, 16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVI), 및 14α-하이드록시-15α-메틸-17-옥소마르크포르틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물들이 개시되어 있다.
1,2-데하이드로 화합물(XXIX)이 개시되어 있다.
또한, 2-알킬-2-데스옥소 화합물(XXXI)이 개시되어 있다.
본 발명은 구충제로서 유용한 치환된 마르크포르틴 및 파라헤르쿠아미드에 관한 것이다.
본 발명에서 청구된 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 공정에 의해 당해 분야의 숙련자에게 공지된 출발물질로부터 제조되거나, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다. 공지된 화학처리를 신규한 순서대로 공지된 출발물질에 사용하여 본 발명의 신규한 화합물을 생성한다.
이하에 개시된 반응식 A는 15-알킬-14-하이드록시 화합물(III)을 생성하기 위한 바람직한 공정을 개시한다. 출발물질인 14-하이드록시-α,β-불포화 화합물(I)은 공지되어 있고, 국제 공보 WO 제 94/29319 호를 참조한다. 14-하이드록시-α,β-불포화 화합물(I)은 그리냐드(Grignard) 시약 또는 구리산 알킬 등의 알킬화제와 반응시킴으로써 상응하는 15-알킬-17옥소 화합물(II)로 변형될 수 있고, 알킬화제는 일반식 CH3-(CH2)n1-Mg-X0(이때, n1은 0 내지 3이고, X0은 할로겐이다)의 그리냐드 시약이 바람직하다. n1이 1이고, X0가 -Br인 것인 바람직하다. 바람직한 공정은 표준 1,4-첨가 조건하에 14-하이드록시-α,β-불포화 화합물(I)을 브롬화에틸마그네슘 및 요오드화구리(I)와 반응시켜 15-알킬-17-옥소 화합물(II)을 생성하는 것이다. 그런 다음, 보란 황화디메틸 착체에 의한 환원, 또는 보란 THF 착체 또는 수소화리튬알루미늄 등의 기타 환원제에 의한 환원 등과 같이 카보닐기를 알킬렌 잔기로 환원시키기 위한, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 수단에 의해 15-알킬-17-옥소 화합물(II)을 환원시킨다. 보란 황화디메틸 착체를 환원에 사용하는 것이 바람직하다. 15-알킬-14-하이드록시 화합물(III)의 경우, n1이 1인 것이 바람직하다. n1이 0인 15-알킬-14-하이드록시 화합물(III)은 공지되어 있고, 국제 공보 WO 제 94/29319 호를 참조한다.
이하에 개시된 반응식 Ba 및 Bb는 화학식(VIII)의 플루오로 화합물을 제조하는 공정을 개시한다. 출발물질인 14-하이드록시-α,β-불포화 화합물(I)은 CH2=CH-(CH2)n2-Mg-X0/요오드화구리(이때, n2는 0 내지 3이다)를 CH3-(CH2)n1-Mg-X0(반응식 A) 대신 사용함을 제외하고 반응식 A에서 14-하이드록시-α,β-불포화 화합물(I)을 알킬화시키기 위해 사용된 것과 유사한 그리냐드 첨가반응에 의해 상응하는 불포화 화합물(IV)로 변형된다. 불포화 화합물(IV)은 사산화오스뮴(촉매적) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드와 같은 산화제와 반응시켜 C15측쇄의 불포화 부분의 이중 결합을 산화시킴으로써 상응하는 디하이드록시 화합물(V)로 변형되고, 산화제는 사산화오스뮴 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드가 바람직하다. 그런 다음 디하이드록시 화합물(V)은 산화 후 환원시킴으로써 상응하는 하이드록시알킬 화합물(VI)로 변형된다. 산화제는 과요오드산나트륨이고 환원제는 수소화붕소나트륨인 것이 바람직하다. 하이드록시알킬 화합물(VI)은 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 p-톨루엔설포닐 플루오라이드 등의 불소화제와 반응시킴으로써 상응하는 플루오로-옥소 화합물(VII)로 변형된다. 플루오로-옥소 화합물(VII)의 내향고리 이중 결합을 공지된 방법, 바람직하게는 보란-테트라하이드로푸란 착체를 사용하여 환원시켜 원하는 플루오로 화합물(VIII)을 수득한다. 플루오로 화합물(VIII)에서, n2가 1인 것이 바람직하다.
이하에 개시하는 반응식 C는 15-알킬-16-하이드록시 화합물(X)을 제조하기 위한 공정을 개시한다. 먼저 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)를 사용하여 공지된 방법에 의해 14-하이드록실기를 제거하여 14,15-데하이드로 작용기를 부여함으로써 △14-15-알킬 화합물(IX)을 제공한다. △14-15-알킬 화합물(IX)은 p-디옥산 등의 불활성 용매내에서 환류시키면서 하이드록실화제, 바람직하게는 이산화셀레늄과 반응시킴으로써 하이드록실화시켜 원하는 15-알킬-16-하이드록시 화합물(X)을 수득한다. 15-알킬-16-하이드록시 화합물(X)에서, n1은 0인 것이 바람직하다.
이하에 개시하는 반응식 D는 15-알킬 파라헤르쿠아미드 B 화합물(XIII)을 제조하는 공정을 개시한다. 출발물질인 15-알킬-14-하이드록시 화합물(III)은 탄소상 백금 등의 촉매의 존재하에 산소와 반응시킴으로써 상응하는 15-알킬-16,16-디옥소 마르크포르틴 A 화합물(XI)로 산화된다. 그런 다음, 15-알킬-16,17-디옥소 마르크포르틴 A 화합물(XI)은 과산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산으로 처리함으로써 6원 디옥소 고리가 5원 고리로 환원되어 15-알킬-16-옥소 파라헤르쿠아미드 B 화합물(XII)을 생성한다. 그런 다음 15-알킬-16-옥소 파라헤르쿠아미드 B 화합물(XII)에서 환원제, 바람직하게는 수소화리튬알루미늄/염화알루미늄을 사용하여 16-옥소기를 제거함으로써 원하는 15-알킬 파라헤르쿠아미드 B 화합물(XIII)을 수득한다. 15-알킬 파라헤르쿠아미드 B 화합물(XIII)에서, n1은 0인 것이 바람직하다.
이하에 개시하는 반응식 E는 하기 실시예 13 및 14의 공정에 의해 16,17-디옥소마르크포르틴 A(XV), 16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVI) 및 14,15-데하이드로-16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVII)인 다양한 옥소 화합물을 제조하기 위한 공정을 개시한다.
이하에 개시하는 반응식 F는 R14가 -H 또는 C1-C4알킬이고, R15가 -H 또는 C1-C4알킬인 14-하이드록시-α,β-불포화 케톤(XVIII)으로부터 출발하여 2-데옥소-14-하이드록시 화합물(XXI)을 제조하기 위한 공정을 개시한다. 14-하이드록시-α,β-불포화 아미드(XVIII)를 브롬화리튬의 존재하에 적절한 리튬 시약 R15-Li로 반응시킴으로써 △15-이중 결합을 환원시켜 14-하이드록시-17-옥소 화합물(XIX)을 수득한다. 필요할 경우 C15-위치는 반응 동안 알킬화될 수 있다. 그런 다음, 14-하이드록시-17-옥소 화합물(XIX)은 보란 황화디메틸 착체를 사용함으로써(반응식 A에서 앞서 기술된 바와 같다) 17-옥소기가 환원되는데, 하기 실시예 15를 참조한다. 이 환원 반응에 의해 14-하이드록시 화합물(XX) 및 2-카보닐기와 17-카보닐기 모두가 환원된 화합물인 원하는 2-데옥시-14-하이드록시 화합물(XXI)이 생성된다.
이하에 개시하는 반응식 G는 2-데옥소 화합물(XXIII)을 제조하는 공정을 개시한다(하기 실시예 16을 참조).
이하에 개시하는 반응식 H는 상응하는 14-하이드록시-2-데옥소파라헤르쿠아미드(XXV)를 제조하는 공정을 개시한다.
다르게는, 그리고 바람직하게는, 2-데스옥소마르크포르틴(XXIII), 14-하이드록시-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 B 및 14-하이드록시마르크포르틴 A(XXV) 유도체는 이하에 개시하는 반응식 O에 제시된 공정에 의해 40 내지 70% 수율로 제조될 수 있다. 반응식 O는 수소화칼륨 또는 수소화나트륨으로 처리함으로써 아미드(XXVI)를 적절한 알킬 클로로포르메이트 또는 무수물 유도체와 반응시켜 상응하는 이미드(XXVII)를 제공하고, 이를 수소화붕소나트륨과 반응시켜 상응하는 2-하이드록시 화합물(XXVIII)을 수득함을 개시한다. 이미드(XXVII)에서, N-1에서의 질소는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 C-2 카보닐이 환원될 때까지 보호되어야 한다. 바람직한 보호기로는 페닐, 4-니트로페닐 및 3급-부틸플루오레닐메틸이 있다. 그런 다음, 2-하이드록시 화합물(XXVIII)을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다양한 방법으로 탈보호시켜 상응하는 1,2-데하이드로 화합물(XXIX)을 제공하고, 이를 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 상응하는 2-데스옥소마르크포르틴(XXIII),14-하이드록시-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 B 및 14-하이드록시마르크포르틴 A(XXV)를 40 내지 70%의 총 수율로 수득한다. R17이 3급-부틸일 경우, 2-데스옥소마르크포르틴(XXIII), 14-하이드록시-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 B 및 14-하이드록시마르크포르틴 A(XXV)를 수득하기 위한 보다 간단한 방법은 이미드(XXVII)를 글림(glyme) 또는 디글림(diglyme)중에서 환류시키면서 수소화붕소나트륨과 반응시키는 것이다.
2-알킬-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 A(XXXI)는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 적절한 알킬 리튬 시약과 함께 반응시킴으로써 상응하는 1,2-데하이드로마르크포르틴 A(XXIX)로부터 수득된다.
본 발명의구충성 화합물은 15-알킬-14-하이드록시 화합물(III), 플루오로 화합물(VIII), 15-알킬-16-하이드록시 화합물(X), 15-알킬 파라헤르쿠아미드 B(XIII), 2-데옥소-14-하이드록시 화합물(XXI), 2-데스옥소마르크포르틴(XXIII), 14-하이드록시-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 B 및 14-하이드록시마르크포르틴 A(XXV), 14,15-데하이드로-16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVII), 1,2-데하이드로 화합물(XXIX) 및 2-알킬-2-데스옥소 화합물(XXXI), 및 존재할 경우, 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하며 이들을 포함한다.
구충성 화합물은 아민이고, 그에 따라 충분한 강도의 산과 반응될 경우 산 부가염을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기산염 및 유기산염 모두를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 보다 수용성이고 보다 결정질인 화합물을 생성하므로 상응하는 유리 아민에 비해 바람직하다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염으로는 메탄설폰산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 시트르산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, n이 0 내지 4인 CH3-(CH2)n-COOH의 염, 또는 n이 0 내지 4인 HOOC-(CH2)n-COOH의 염이 있다.
구충성 화합물은 아민이고, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 이들을 m-클로로퍼벤조산 등의 과산과 반응시킴으로써 상응하는 12a-N-옥사이드를 수득할 수 있다.
본 발명의구충성 화합물은 인간, 동물 및 식물에서 다수의 기생충성 질환을 유발하는 내부기생충 및 외부기생충, 특히 연충(helminth) 및 절지류에 대한 기대이상의 강력한 구충제이다.
기생충성 질환은 내부기생충 또는 외부기생충에 의해 유발될 수 있다. 내부기생충은 숙주의 몸체 내부에 또는 기관(위, 폐, 심장, 장 등) 내에 또는 단순히 피부 아래에 서식하는 기생충이다. 외부기생충은 숙주의 외부 표면상에서 서식하지만 숙주로부터 영양분을 얻는 기생충이다.
일반적으로 연충증(helmithiasis)으로서 언급되는 내부기생충 질환은 연충으로서 공지된 기생충에 의해 숙주가 감염됨으로써 일어난다. 연충증은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금류 등의 가축을 감염시키기 때문에 빈번히 발생되며 심각한 세계적인 경제적 문제점이다. 이러한 감염중 많은 경우가 전 세계의 다양한 종류의 동물에서 질환을 일으키는 선충류로서 기재된 병충해 군에 의해 유발된다. 이들 질환은 종종 위중하여 감염된 동물이 죽게 될 수 있다. 상기 언급된 동물들을 감염시키는 가장 통상적인 선충류 속은 하에몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트론길루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뮴(Bunostomum), 오에소파고스토뮴(Oesophagostomum), 차베르티아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트론길루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안사일로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 많은 기생충들이 특이적인(단지 하나의 숙주를 감염시키는) 종이고, 또한 대부분은 동물내에 하나의 바람직한 감염부위를 갖는다. 이에 따라, 하에몬쿠스 및 오스테르타기아는 주로 위를 감염시키는 반면, 네마토디루스 및 쿠페리아는 주로 장을 침해한다. 다른 기생충은 심장, 눈, 폐, 혈관 등에 서식하는 것을 선호하지만, 또다른 종류들은 피하 기생충이다. 연충증은 체력저하, 체중 감소, 빈혈증, 장 손상, 영양실조 및 다른 기관에 대한 손상을 유도할 수 있다. 치료하지 않고 방치될 경우, 이들 질환에 의해 동물은 죽게될 수 있다.
참진드기, 좀진드기, 이, 쇠파리, 각파리, 쉬파리, 벼룩 등의 외부기생충성 절지류에 의한 감염도 심각한 문제가 된다. 이들 기생충에 의한 감염으로 혈액 손실, 피부 병변이 일어나고, 일반적인 식습관을 간섭하여 체중 감소가 초래될 수 있다. 이러한 감염에 의해 치명적일 수 있는 뇌염, 아나플라스마증, 돈두(豚痘) 등의 위중한 질환이 전염될 수도 있다.
1종 기생충에 의한 감염이 동물을 약화시켜 다른 종의 기생충에 의해 보다 쉽게 감염될 수 있도록 하므로, 동물들은 동시에 여러 종의 기생충에 의해 감염될 수 있다. 따라서, 넓은 활성 스펙트럼을 갖는 화합물이 상기 질환들을 치료하는데에 특히 유용하다. 예상밖으로, 본 발명의구충성 화합물은 상기 기생충들에 대한 높은 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 개에서 디로필라리아(Dirofilaria), 설치류에서 네마토스피로이드(Nematospiroide) 및 시파시아(Syphacia), 소에서 무는 곤충 및 히포데르마(Hypoderma) 종 등의 이동성 쌍시 유충, 및 말에서 가스트로필루스(Gastrophilus)에 대해서도 활성적이다.
또한, 본 발명의구충성 화합물은 인간에서 기생충성 질환을 일으키는 내부기생충 및 외부기생충에 대해 유용하다. 인간을 감염시키는 이러한 내부기생충의 예로는 안사일로스토마(Ancylostoma), 네카토르(Necator), 아스카리스, 스트론길로이드(Strongyloid), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아, 트리쿠리스, 엔테로비우스(Enterobius) 속 등의 위장관 기생충이 있다. 인간을 감염시키는 기타 내부기생충은 혈액 또는 다른 기관에서 발견된다. 이러한 기생충의 예로는 필라리아충 우체리아(Wucheria), 브루기아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 등, 및 장충(intestinal worm)의 장외(extra intestinal) 단계인 스트론길리드(Strongylide) 및 트리키넬라가 있다. 인간에 기생하는 외부기생충으로는 참진드기, 벼룩, 좀진드기, 이 등의 절지류가 있으며, 가축에서와 같이 이들 기생충에 의한 감염으로 위중하고 치명적이기도한 질환이 전염될 수 있다. 본 발명의구충성 화합물은 이러한 내부기생충 및 외부기생충에 대해 활성적이고, 또한 인간을 괴롭히는 무는 곤충 및 기타 쌍시 해충에 대해서도 활성적이다. 경구 또는 비경구적으로 투여될 경우 상기구충성 화합물은 동물 체중 1㎏당 0.05 내지 20㎎의 투여량으로 투여된다.
또한, 상기구충성 화합물은 블라텔라(Blatella) 종(바퀴벌레), 티네올라(Tineola) 종(의류의 좀), 아타게누스(Attagenus) 종(카페트 감충), 무스카 도메스티카(Musca domestica; 집파리) 등의 통상의 가옥 해충 및 솔레놉시스 인빅타(Solenopsis Invicta; 수입 불개미)에 대해 유용하다.
더 나아가, 상기구충성 화합물은 진디물(아시르티오시폰(Acyrthiosiphon)종), 메뚜기 및 면화씨 바구미 등의 농작물 해충에 대해서 뿐만 아니라 트리볼리움(Tribolium)종 등의 저장 곡물을 침해하는 해충성 곤충 및 식물 조직상에 서식하는 미성숙 단계의 곤충에 대해서도 유용하다. 상기구충성 화합물은 농업적으로 중요할 수 있는 토양 선충류의 구제를 위한 살선충제로서도 유용하다.
동물에 구충제로 사용하기 위해, 본 발명의구충성 화합물은 경구적으로 또는 주사에 의해 내부로 투여될 수 있거나 액상 드렌치 또는 샴푸로서 국부적으로 투여될 수 있다.
경구적 투여를 위해, 상기구충성 화합물은 캡슐, 정제, 또는 드렌치 환약 형태로 투여될 수 있거나, 다르게는 동물의 먹이에 이들을 혼합할 수 있다. 캡슐, 정제 및 드렌치 환약은 전분, 활성, 스테아르산마그네슘 또는 인산이칼슘 등의 적절한 담체 부형제와 배합된 활성 성분으로 구성된다. 이러한 단위 투여형은 활성성분을 희석제, 충진제, 붕해제, 현탁제 및/또는 결합제 등의 적절한 미분된 불활성 성분과 잘 혼합하여 균일한 혼합액 또는 현탁액이 수득되도록 함으로써 제조된다. 불활성 성분은 본 발명의구충성 화합물과 반응하지 않고, 치료될 동물에 대해 무독성인 것이다. 적절한 불활성 성분으로는 전분, 락토즈, 활석, 스테아르산 마그네슘, 식물성 검(gum) 및 오일 등이 있다. 이들 제형은 치료될 동물 종의 크기 및 종류와 감염의 유형 및 위중함 등의 다수의 요인에 따라 매우 다양한 양의 활성 성분 및 불활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분은 상기구충성 화합물과 시료를 간단히 함께 혼합하거나 구충성 화합물을 먹이의 표면에 가함으로써 먹이에 첨가제로서 투여될 수도 있다. 다르게는, 활성 성분을 불활성 담체와 혼합하고, 생성된 조성물을 먹이와 혼합하거나 직접 동물에게 섭취시킬 수 있다. 적합한 불활성 담체로는 옥수수가루, 감귤가루, 발효 잔류물, 콩가루, 건곡류 등이 있다. 활성 성분은 그라인딩(grinding), 교반, 밀링(milling) 또는 텀블링(tumbling) 등에 의해 최종 조성물이 0.001 내지 5.0중량%의 활성 성분을 함유하도록 상기 불활성 담체와 잘 혼합된다.
다르게는,구충성 화합물은 불활성 액체 담체에 용해된 활성 성분으로 구성된 제형을 주사함으로써 비경구적으로 투여될 수 있다. 근육내, 관강내, 기관내 또는 피하내로 주사될 수 있다. 주사가능한 제형은 적절한 불활성 액체 담체와 혼합된 활성 성분으로 구성된다. 허용가능한 액체 담체로는 땅콩유, 면실유, 참기름 등의 식물성 오일 뿐만 아니라 솔케탈, 글리세롤, 포르말 등의 유기 용매가 있다. 대안으로서, 수성 비경구적 제형이 사용될 수도 있다. 식물성 오일이 바람직한 액체 담체이다. 제형은 최종 제형이 0.005 내지 20중량%의 활성 성분을 함유하도록 액체 담체에 활성 성분을 용해시키거나 현탁시킴으로써 제조된다.
구충성 화합물의 국부적 적용은구충성 화합물을 수성액 또는 현탁액으로서 함유하는 액상 드렌치 또는 샴푸를 사용함으로써 가능하다. 이들 제형은 일반적으로 벤토나이트 등의 현탁제를 함유하고, 일반적으로 소포제를 함유하기도 한다. 0.005 내지 20중량%의 활성 성분을 함유하는 제형이 허용가능하다. 바람직한 제형은 0.5 내지 5중량%의구충성 화합물을 포함하는 것이다.
본 발명의구충성 화합물은 우선적으로 소, 양, 말, 개, 고양이, 염소, 돼지 및 가금류 등의 가축에서 연충증의 치료 및/또는 예방을 위한 구충제로서 유용하다. 또한, 이들은 참진드기, 좀진드기, 이, 벼룩 등의 외부기생충에 의한 상기 동물의 기생충성 감염을 예방하고 치료하는데에 유용하다. 이들은 인간의 기생충성 감염을 치료하는데에 효과적이기도 하다. 상기 감염을 치료하는데 있어서,구충성 화합물은 개별적으로 사용되거나 서로 조합되거나 또는 다른 비관련된 구충제와 조합하여 사용될 수 있다. 최적 결과를 위해 요구되는구충성 화합물의 투여량은 동물의 종류 및 크기, 감염의 유형 및 위중성, 투여 방법 및 사용되는구충성 화합물의 특정 종류 등의 몇몇 요인에 따라 좌우된다.구충성 화합물의 경구 투여시 단일 투여량으로 또는 수일의 간격을 두고 수회 투여량으로서 동물 체중 1㎏당 0.005 내지 50㎎의 투여량 수준이 일반적으로 양호한 결과를 제공한다.구충성 화합물중 하나를 단일 투여하여도 탁월한 구제 효과가 수득되지만, 재감염을 방지하거나 유별나게 저항성인 기생충을 위해 반복적으로 투여할 수 있다.구충성 화합물을 동물에 투여하기 위한 기법은 수의학 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
본 발명의구충성 화합물은 들판에 있거나 저장되어 있는 작물을 침해하는 농업적 해충을 박멸하기 위해 사용될 수도 있다.구충성 화합물은 분무, 분진, 유화액 등의 용도로서 성장중인 식물 또는 수확된 작물에 적용될 수 있다.구충성 화합물을 상기 방법으로 적용하기 위한 기법은 농업 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
정확한 투여량 및 투여 회수는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 바와 같이 사용된구충성 화합물의 특정 종류, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 위중성, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체적 조건, 개인이 투여받을 수 있는 기타 약물에 따라 좌우되며, 환자의 혈액중구충성 화합물의 혈중 농도 및/또는 치료될 특정 증상에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정확하게 결정될 수 있다.
정의 및 규정
하기 정의 및 설명은 명세서 및 청구의 범위 모두를 포함하는 본원 전체를 통해 사용되는 용어에 대한 것이다.
I. 화학식에 대한 규정 및 변수의 정의
본원 명세서 및 청구의 범위에서 다양한 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학식은 변수 치환기를 포함할 뿐만 아니라 명확하게 정의된 구조적인 형태를 포함할 수 있다. 변수 치환기들은 문자 또는 수로 표시한 아래첨자가 수반되는 문자, 예를 들면 "Z1" 또는 "i"가 정수인 "Ri" 등에 의해 식별된다. 이러한 변수 치환기들은 1가 또는 2가일 수 있고, 즉 이들은 1개 또는 2개의 화학 결합에 의해 화학식에 부착된 기를 나타낸다. 예를 들면, 기 Z1은 화학식 CH3-C(=Z1)H에 부착될 경우 2가 변수 치환기를 나타낸다. 기 Ri및 Rj는 화학식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 부착될 경우 1가 변수 치환기를 나타낸다. 화학식은 상기와 같이 선형으로 표시되고, 괄호내에 포함된 변수 치환기는 괄호로 둘러싸인 변수 치환기의 바로 왼쪽 원자에 결합된다. 둘 이상의 연속적인 변수 치환기가 괄호로 둘러싸일 경우, 연속적인 변수 치환기 각각은 괄호로 둘러싸이지 않은 바로 왼쪽에 선행하는 원자에 결합된다. 따라서, 상기 식에서 Ri및 Rj는 모두 선행하는 탄소 원자에 결합된다. 또한, 스테로이드와 같이 탄소 원자 넘버링의 확립된 시스템을 갖는 임의의 분자의 경우, 탄소 원자들은 Ci로서 표시되고, 이때 "i"는 탄소 원자 번호에 상응하는 정수이다. 예를 들면, C6은 스테로이드 화학 분야의 숙련자에 의해 전통적으로 표시되는 바와 같이 스테로이드 핵중 6 위치 또는 6번 탄소 원자 번호를 나타낸다. 이와 마찬가지로 "R6"란 용어는 C6위치에서 변수 치환기(1가 또는 2가)를 나타낸다.
선형으로 그려진 화학식 또는 이의 일부는 선형 쇄에서의 원자들을 나타낸다. 일반적으로 "-" 표시는 쇄에서 두 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사한 방식으로, "=" 표시는 이중 결합을 나타내고(예: CH2=C(Ri)-O-CH3), "≡" 표시는 삼중결합을 나타낸다(예: HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3). 카보닐기는 -CO- 또는 -C(=O)-의 두 방식중 하나로 표현되지만, 전자가 간편성을 위해 바람직하다.
환상(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형으로 표시될 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H에 의해 선형으로 표시될 수 있고, 별표(*)로 표시된 원자는 서로 결합하여 고리를 형성한다고 규정한다. 이와 유사하게, 환상 분자 단편인 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 표시될 수 있다.
본원에서 모든 화합물에 대한 견고한(rigid) 환상(고리) 구조는 견고한 환상 화합물의 각각의 탄소 원자에 부착된 치환기에 대해서 고리의 평면에 관한 배향성을 한정한다. 환계의 일부인 탄소 원자에 부착된 2개의 치환기, -C(X1)(X2)-를 갖는 포화된 화합물의 경우, 두 치환기는 고리에 대해 축 위치 또는 평분선 위치일 수 있고, 축/평분선 사이에서 변화될 수 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대한 두 치환기의 위치는 여전히 고정된 상태를 유지한다. 두 치환기중 하나가 평면 아래 또는 위에 존재(축방향)하는 것이 아니라 고리의 평면내에 존재(평분선 방향)할 경우, 한 치환기는 항상 다른 치환기의 위에 존재한다. 상기 화합물을 묘사하는 화학 구조식에서, 다른 치환기(X2)의 "아래"에 존재하는 치환기(X1)는 알파(α) 배위로 존재하는 것으로 식별될 것이고, 이는 탄소 원자로의 파단선, 불연속선 또는 점선 부착 표시, 즉 표시 "- - -" 또는 "…"에 의해 식별된다. 다른 치환기(X1) "위"에 부착된 상응하는 치환기(X2)는 베타(β) 배위로 식별되고, 이는 탄소 원자로의 실선 부착 표시로서 표시된다.
변수 치환기가 2가일 경우, 원자가는 이 변수의 정의에서 함께 또는 개별적으로 또는 이들 둘다 포함될 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)-로서 탄소 원자에 부착된 변수 Ri는 2가일 수 있고, 옥소로서(이에 따라 카보닐 기(-CO-)를 형성한다), 또는 2개의 개별적으로 부착된 1가 변수 치환기 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 정의될 수 있다. 2가 변수 치환기, Ri가 2개의 1가 변수 치환기로 구성되는 것으로 정의될 경우, 2가 변수를 정의하기 위해 사용되는 규정은 "α-Ri-j:β-Ri-k" 형태 또는 이의 일부 변형체이다. 상기의 경우 α-Ri-j및 β-Ri-k둘다 탄소 원자에 부착되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 제공한다. 예를 들면, 2가 변수 R6, -C(=R6)-가 2개의 1가 변수 치환기들로 구성되는 것으로 정의될 경우, 2개의 1가 변수 치환기는 α-R6-1:β-R6-2,… α-R6-9:β-R6-10등이고, -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, … -C(α-R6-9)(β-R6-10)- 등을 제공한다. 이와 유사하게, 2가 변수 R11, -C(=R11)-의 경우, 2개의 1가 변수 치환기들은 α-R11-1:β-R11-2이다. 개별적인 α 및 β 배향이 존재하지 않는 고리 치환기의 경우(예: 고리에 탄소 탄소 이중 결합이 존재함으로써 기인함) 및 고리의 일부가아닌 탄소 원자에 결합된 치환기의 경우, 상기 규정을 사용할 수 있지만, α 및 β 표시는 생략된다.
2가 변수가 2개의 개별적인 1가 변수 치환기로서 정의되는 것과 같이, 2개의 개별적인 1가 변수 치환기는 함께 2가 변수를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들면, 화학식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 각각 임의로 제 1 및 제 2 탄소로 정의된다)에서, Ri및 Rj는 함께 (1) C1및 C2간의 제 2 결합을 형성하거나 또는 (2) 옥사(-O-) 등의 2가 기를 형성하는 것으로 정의될 수 있으며, 이로 인해 상기 화학식은 에폭사이드를 나타낸다. Ri및 Rj가 함께 보다 복잡한 본체, 예로써 -X-Y-기를 형성하면, 본체의 배향은 상기 식에서 C1이 X에 결합하고, C2가 Y에 결합하게 되도록 한다. 따라서, 규정에 의해 "…Ri및 Rj은 함께 -CH2-CH2-O-CO-를 형성한다…"는 표현은 카보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "…Rj및 Ri은 함께 -CO-O-CH2-CH2를 형성한다…"로 표시될 경우, 이 규정은 카보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
변수 치환기의 탄소 원자 성분은 두 방법중 하나로 표시된다. 첫 번째 방법은 변수의 전체 명칭에 "C1-C4" 등과 같이 접두어를 사용하고, 여기서 "1" 및 "4"가 변수중 탄소 원자의 최소 및 최대값을 나타낸다. 이러한 접두어는 한 칸 띄어쓰기에 의해 수로부터 분리된다. 예를 들면, "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 알킬을의미한다(반대의 표시가 제공되지 않는다면 이성체 형태를 포함한다). 상기 단일 접두어가 제공될 경우, 접두어는 정의될 변수의 전체 탄소 원자의 함량을 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카보닐은 CH3-(CH2)n-O-CO- 기를 나타내고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다. 두 번째 방법으로는, 정의될 각 부분만의 탄소 원자의 함량을, 괄호로 "Ci-Cj"를 둘러싸고 이를 정의될 부분 바로 앞에(중간에 띄어쓰기 없이) 위치시킴으로써 개별적으로 지시된다. 상기 임의의 규정에 의해, (C1-C3)알콕시카보닐은 C2-C4알콕시카보닐과 동일한 의미를 갖는데, 이는 "C1-C3"이 알콕시기의 탄소 원자의 함량만을 지칭하기 때문이다. 유사하게, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬기를 정의하나, 이 두가지 정의는 상이한데, 왜냐하면 전자의 정의는 단독으로 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 또는 알킬 부분을 허용하지만, 후자의 정의는 이들 기들 모두를 3개 까지의 탄소 원자로 제한하기 때문이다.
하기 청구의 범위가 상당히 복잡한(환상) 치환기를 함유할 경우, 문구의 끝에서 그 특정 치환기의 명명/명칭은 괄호내에 표시될 것이며, 이는 그 특정 치환기의 화학 구조식이 개시된 반응식중 하나에서 동일한 명명/명칭에 상응할 것이다.
II. 정의
본 발명의 구충성 화합물은
15-알킬-14-하이드록시 화합물(III),
플루오로 화합물(VIII),
15-알킬-16-하이드록시 화합물(X),
15-알킬 파라헤르쿠아미드 B(XIII),
2-데옥소-14-하이드록시 화합물(XXI),
2-데옥소 화합물(XXIII),
14-하이드록시-2-데옥소파라헤르쿠아미드 화합물(XXV),
14,15-데하이드로-16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVII),
1,2-데하이드로 화합물(XXIX) 및
2-알킬-2-데스옥소 화합물(XXXI), 그리고 존재할 경우, 이들의 N-옥사이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하며, 이들을 포함한다.
모든 온도는 ℃이다.
THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하고, Ph는 페닐을 의미하며, AcOH는 아세트산을 의미한다.
염수는 포화된 염화나트륨 수용액을 의미한다.
크로마토그래피(칼럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (고정, 용출)로서 표현되는 화합물의 정제/분리를 의미한다. 적절한 분획물을 모아서 농축시켜 원하는 화합물(들)을 제공하는 것으로 이해된다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광학을 의미하고, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 하계로 ppm(δ) 단위로 보고된다.
MS는 m/e, mz 또는 질량/전하 단위로서 표현되는 질량 분광학을 의미한다. [M+H]+는 모 원자의 양이온에 수소 원자를 더한 값을 의미한다. EI는 전자 충격을 의미한다. CI는 화학적 이온화를 의미한다. FAB는 급속한 원자 폭발을 의미한다.
HRMS는 고 해상 질량 분광학을 의미한다.
약학적으로 허용가능한이란 약리학적/독물학적 견지로부터 환자에게 허용가능하고, 조성물, 제형, 안정성, 환자 허용도 및 생체이용성에 대한 물리적/화학적 견지로부터 약학 화학물질을 제조하는데에 허용가능한 특성 및/또는 물질을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 음이온 염으로는 메탄설폰산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 벤조산염, 시트르산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, n이 0 내지 4인 CH3-(CH2)n-COOH의 염, 및 n이 0 내지 4인 HOOC-(CH2)n-COOH의 염이 있다.
쌍을 이룬 용매가 사용될 경우, 사용된 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.
용매중 고형분의 용해도가 사용될 경우, 용매에 대한 고형분의 비는 중량/부피(w/v)이다.
추가의 상세한 설명없이, 당해 분야의 숙련자라면 선행 설명을 사용하여 본 발명을 완전하게 실행할 수 있을 것이라 생각된다. 하기 상세한 실시예는 다양한화합물의 제조 방법 및/또는 본 발명의 다양한 공정의 수행 방법을 기술하는데, 이는 단지 예시하는 것으로 어떠한 방식으로든지 선행된 개시내용을 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다. 당해 분야의 숙련자라면 반응물에 대한 절차 및 반응 조건과 기법에 대한 절차 모두가 적절하게 변형됨을 인식할 것이다.
절차 1. 마르크포르틴 A의 제조 및 단리
시드 발효(seed fermentation) 공정:
시드 발효는 액체 질소상에서 저장된, 단리된 페니실륨 종 UC 7780(NRRL 18887)의 아가 플러그(agar plug)를 사용하여 접종하여 수행한다. 3개의 플러그를 녹이고 접종물로 사용한다. GS-7은 글루코스 및 목화씨 분말[미국 테네시주 멤피스 소재의 트래이더스 프로테인, 프록터 & 갬블 오일씨드 프로덕츠(Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products)에 의해 상품명 "Pharmamedia"하에 시판됨]로 구성된다. 보충되지 않은 수도물을 사용하여 배지 성분을 수화시키고, 배지를 수산화암모늄으로 pH=7.2로 조정한다. 배지를 배플(baffle)이 없는 폐쇄계 플라스크내로 1000㎖의 플라스크 당 300㎖가 되도록 조제하고, 121℃에서 30분 동안 오토클레이브(autoclave)하여 살균한다. 300㎖의 GS-7 배지가 함유된 각각의 폐쇄계 플라스크에 페니실륨 종 UC 7780(NRRL 18887)의 3가지 아가 플러그를 접종하고 회전 진탕기 상에서 250rpm으로 36시간 동안 22℃에서 진탕시킨다.
2차 시드 발효 공정:
성숙한 시드 배양액을 0.3% 시드량으로 2차 배지용 접종물로서 사용한다. 2차 배지는 역삼투 등급의 물 1ℓ당 25g의 글루코스 모노하이드레이트(씨.피.씨. 인터내셔널(C.P.C. International)에 의해 상품명 "Cerelose"하에 시판됨), 25g의 목화씨 분말(상품명 "Pharmamedia"하에 시판됨), 329.8㎎의 MgCl2·6H2O, 11.4㎎의 MnSO4·H2O, 3.2㎎의 FeSO4·7H2O, 1.8㎎의 Na2MoO4·2H2O, 367.6㎎의 CaCl2·2H2O, 84.2㎎의 NaCl, 5.8㎎의 KCl, 0.1㎎의 ZnSO4·7H2O, 0.1㎎의 CoCl2·6H2O, 3.1㎎의 CuSO4·5H2O, 및 0.5㎖의 실리콘 소포제(상품명 "SAG-471 Antifoam"하에 시판됨)로 구성된다. 200ℓ의 2차 시드 배지로서 충분한 배지 성분을 역삼투 등급의 물에 수화시켜 250ℓ-발효기에 약 190ℓ의 적정 부피로 맞춘다. 배합후, 배지의 pH를 NH4OH에 의해 7.2로 조정한 후, 배지를 121℃에서 30분 동안 살균한다. 성숙한 1차 시드 배양물이 담긴 2개의 폐쇄계 플라스크를 0.3% 시드량으로 접종물로서 사용한다. 2차 시드 배양물을 22℃에서 125slm의 통기, 5psig의 배압 및 250rpm으로 36시간 동안 배양한다.
생산 발효 공정:
생산 배지는 역삼투압 등급의 물 1ℓ당 50g의 당밀, 16g의 어분(상품명 "Menhaden Select Fish Meal"하에 시판됨), 10g의 효모 추출물(상품명 "Fidco"하에 시판됨), 329.8㎎의 MgCl2·6H2O, 11.4㎎의 MnSO4·H2O, 3.29㎎의 FeSO4·7H2O, 1.8㎎의 Na2MoO4·2H2O, 367.6㎎의 CaCl2·2H2O, 84.2㎎의 NaCl, 5.8㎎의 KCl, 0.1㎎의 ZnSO4·7H2O, 0.1㎎의 CoCl2·6H2O, 3.1㎎의 CuSO4·5H2O, 및 0.5㎖의 실리콘 소포제(상품명 "SAG-471 Antifoam"하에 시판됨)로 구성된다.
배지 5,000ℓ에 대해 충분한 배지 성분을 5,000ℓ 발효기중 4,700ℓ의 적정 부피까지의 역삼투 등급의 물에 수화시킨다. 발효후, 배지의 pH를 KOH에 의해 7.0으로 조정한 후, 배지를 123℃에서 30분 동안 살균한다. 성숙한 2차 시드 배양액을 1.0% 시드량으로 접종물로서 사용한다. 배양물을 22℃에서 2,500slm 통기, 5psig 배압 및 250rpm으로 96시간 동안 배양한다.
마르크포르틴 A의 단리:
4900ℓ 부피의 발표액을 높은 전단 혼합기를 통과시켜 수확 용기에 수확한다. 옮겨담은 후, 4% 중량/부피의 규조토 및 1/2 부피의 염화메틸렌을 첨가한다. 그런 다음, 수확액을 여과기 프레스를 사용하여 여과시킨다. 여과 케이크를 10% 부피의 염화메틸렌으로 2회 세척한다.
수득된 여액을 따라부어 수(수성)상을 제거한다. 잔류한 생성물이 다량 함유된 염화메틸렌 상을 44ℓ의 부피까지 농축시킨다. 농축물을 20% 농축 부피(9ℓ)의 염화메틸렌 및 규조토를 사용하여 여과기 상에서 연마시킨다.
53ℓ의 연마된 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 및 결정화에 의해 추가로 정제하여 다른 성분으로부터 마르크포르틴 A를 분리시킨다.
크로마토그래피하기 전에, 연마된 농축물을 거의 동일한 4개의 분취물로 나눈다. 각각의 분취물을 25㎏의 무수 실리카겔(층 부피 59ℓ)로부터 제조된 새롭게 충진된 9" 직경의 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 적재된 칼럼을 120ℓ의 10% 아세톤/염화메틸렌, 120ℓ의 20% 아세톤/염화메틸렌, 120ℓ의 30% 아세톤/염화메틸렌, 160ℓ의 40% 아세톤/염화메틸렌 및 130ℓ의 아세톤으로 용출하여 20ℓ의 분획물로서 30 및 40% 용출물을 수거한다. 용출물을, 예로써 6% 이소프로판올 및 0.3% 수산화암모늄/염화메틸렌으로 구성된 용매계를 사용하여 와트만(Whatman) LK6DF 실리카겔 플레이트상에서 전개시켜 TLC에 의해 검사한다. 마르크포르틴 A의 분획물(D와 함께 동시 크로마토그래피한 소량의 마르크포르틴 D를 함유)을 아세톤으로부터 결정화한다. 적절한 분획물(40 내지 100ℓ)을 감압하에 약 5ℓ의 부피로 농축시킨다. 용액(또는 가벼운 슬러리)을 회전 증발기로 옮기고, 감압하에 지속적으로 농축시킨다. 아세톤을 1ℓ씩 염화메틸렌을 완전히 대체할 때까지 농축 과정 동안 첨가한다. 생성된 아세톤 슬러리(약 1ℓ 부피)를 하룻밤 냉장고에 보관하고, 마르크포르틴 A의 결정을 수거한 후, 소량의 차가운 아세톤으로 몇 회 세척하고 진공하에 건조시킨다. 상기 결정은 수%의 마르크포르틴 D에 의해 오염되어 있을 수 있다. 염화메틸렌/아세톤으로부터 반복하여 재결정화(상술된 바와 같이 염화메틸렌을 대체함)하여 순수한 마르크포르틴 A를 수득한다.
마르크포르틴 D의 단리:
4900ℓ부피의 발효액을 높은 전단 혼합기를 통과시켜 수확 용기에 수확한다. 옮겨담은 후, 4% 중량/부피의 규조토 및 1/2 부피의 염화메틸렌을 첨가한다. 그런 다음, 수확액을 여과기 프레스를 사용하여 여과시킨다. 여과 케이크를 10% 부피의 염화메틸렌으로 2회 세척한다.
수득된 여액을 따라부어 수(수성)상을 제거한다. 잔류한 생성물이 다량 함유된 염화메틸렌 상을 44ℓ의 부피까지 농축시킨다. 농축물을 20% 농축 부피(9ℓ)의 염화메틸렌 및 규조토를 사용하여 여과기상에서 연마시킨다.
53ℓ의 연마된 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 및 결정화에 의해 추가로 정제하여 다른 성분으로부터 마르크포르틴 A를 분리시킨다.
크로마토그래피하기 전에, 연마된 농축물을 거의 동일한 4개의 분취물로 나눈다. 각각의 분취물을 25㎏의 무수 실리카겔(층 부피 59ℓ)로부터 제조된 새로 충진된 9" 직경의 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 적재된 칼럼을 120ℓ의 10% 아세톤/염화메틸렌, 120ℓ의 20% 아세톤/염화메틸렌, 120ℓ의 30% 아세톤/염화메틸렌, 160ℓ의 40% 아세톤/염화메틸렌 및 130ℓ의 아세톤으로 용출하여 20ℓ의 분획물로서 30 및 40% 용출물을 수거한다. 용출물을, 예로써 6% 이소프로판올 및 0.3% 수산화암모늄/염화메틸렌으로 구성된 용매계를 사용하여 와트만 LK6DF 실리카겔 플레이트상에서 전개시켜 TLC에 의해 검사한다. 마르크포르틴 D를 함유하는 마르크포르틴 A의 분획물을 농축시킨다. 1g의 상기 물질을 포름산(20㎖, 93%)에 용해시키고 20 내지 25℃에서 16시간 동안 방치시킨다. 휘발성 성분을 감압하에 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeOH:CH2Cl2)하여 마르크포르틴 D(100㎎)를 백색 고형물로서 수득한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학에 의해 확인할 수 있다. C28H35N3O3+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치: 462.2756; 실측치: 462.2739.
절차 1A. 마르크포르틴 A 및 C의 제조와 단리
1차 시드 발효 공정:
시드 발효는 액체 질소상에서 저장된, 단리된 페니실륨 종 UC 7780(NRRL18887)의 아가 플러그를 사용하여 접종하여 수행한다. 3개의 플러그를 녹이고 100㎖의 GS-7 시드 배지에 대해 접종물로 사용한다. GS-7은 각각 수도물 1ℓ당 25g의 농도로 첨가된 글루코스 및 목화씨 분말(미국 테네시주 멤피스 소재의 트래더스 프로테인, 프록터 & 갬블 오일시드 프로덕츠 코포레이션에 의해 상품명 "Pharmamedia"하에 시판된다)로 구성된다. 배합후, GS-7의 pH를 NH4OH를 사용하여 7.2로 조정한다. 배지를 500㎖의 배플이 없는 발효 플라스크에 100㎖ 부피로 넣고 30분 동안 오토클레이브한다. 살균된 GS-7을 상술된 바와 같이 접종하고 250rpm에서 35 내지 58시간 동안 23℃에서 진탕시킨다.
생산 발효 공정(진탕기 플라스크):
성숙한 시드 배양액을 1% 시드량으로 생산 배지에 대해 접종물로서 사용한다. 생산 배지는 수도물 1ℓ당 45g의 글루코스, 25g의 효소 분해된 카제인[미국 뉴욕주 노르위치 소제의 쉐필드 프로덕츠(Sheffield Products)에 의해 상품명 "Peptonized Milk Nutrient"하에 시판됨], 2.5g의 효모 추출물[미국 미시간주 디트로이트 소재의 디프코 래보래토리즈(Difco Laboratories)에 의해 상품명 "BACTO Yeast Extract Code: 0127"하에 시판됨]로 구성된다. 배합후, 생산 배지의 pH를 수산화칼륨을 사용하여 7.0으로 조정한다. 그런 다음 상기 배지를 500㎖의 배플달린 발효 플라스크에 100㎖ 부피로 넣어 30분 동안 오토클레이브한다. 살균된 생산 배지를 상술된 바와 같이 접종하고, 7 내지 14일 동안 250rpm으로 21℃에서 진탕시킨다.
생산 발효 공정(라브라발효조; Labraferm tank):
성숙한 시드 배양액을 0.5%의 시드량으로 살균된 생산 배지에 접종물로 사용한다. 생산 배지는 상술된 바와 같다. KOH를 사용하여 pH를 7.0으로 조정한 후, 10ℓ의 상기 배지를 12ℓ의 라브라발효조[뉴 브룬스위크 사이언티픽 캄파니 인코포레이티드(New Brunswick Scientific Co., Inc.)]에서 90분 동안 오토클레이브한다. 0.5%의 시드량으로 발효조에 접종하고, 500rpm으로 20℃에서 5 내지 9일 동안 교반시킨다. 통기 속도는 10 내지 15ℓ/분으로 유지된다.
마르크포르틴 A 및 C의 단리:
전체 발효 브로스(broth)(35ℓ)를 통상의 대형 워링 블렌더(Waring Blender)에서 낮은 속도로 연질화시킨 후 동일한 부피의 염화메틸렌과 함께 블렌딩한다. 혼합물을 하룻밤 냉장고에 저장한 후 원심분리하여 유화액을 상분리시킨다. 생성된 맑은 염화메틸렌 층을 빼내어 감압하에 증발시킨다. 염화메틸렌중 잔류물의 농축액(37.4g)을 염화메틸렌에 충진된 실리카겔(1㎏) 슬러리의 칼럼에 가한다. 칼럼을 염화메틸렌중 아세톤의 농도를 증가시키면서(10%, 20%, 30%, 40% 및 50%의 아세톤) 용출한다. 분획물을 TLC로 검사하고, 적절한 분획물을 증발시키고 아세톤으로부터 결정화하여 마르크포르틴 A 및 마르크포르틴 C를 수득한다.
절차 1B. 마르크포르틴 A 및 C의 제조와 단리
시드 발효 공정:
시드 발효는 액체 질소상에서 저장된, 단리된 페니실륨 종 UC 7780(NRRL 18887)의 아가 플러그를 사용하여 접종하여 수행한다. 3개의 플러그를 녹이고 100㎖의 GS-7 시드 배지에 대해 접종물로 사용한다. GS-7은 수도물 1ℓ당 각각 25g으로 첨가된 글루코스 및 목화씨 분말(미국 테네시주 멤피스 소재의 트래더스 프로테인, 프록터 & 갬블 오일시드 프로덕츠 코포레이션에 의해 상품명 "Pharmamedia"하에 시판된다)로 구성된다. 배합후, GS-7의 pH를 NH4OH를 사용하여 7.2로 조정한다. 배지를 500㎖의 배플이 없는 발효 플라스크에 100㎖ 부피로 넣고 30분 동안 오토클레이브한다. 살균된 GS-7을 상술된 바와 같이 접종하고 250rpm에서 35 내지 58시간 동안 23℃에서 진탕시킨다.
생산 발효 공정(진탕기 플라스크):
성숙한 시드 배양물을 1% 시드량으로 생산 배지에 대해 접종물로서 사용한다. 생산 배지는 수도물 1ℓ당 20g의 글루코스, 15㎖의 글리세롤, 20g의 목화씨 분말(미국 테네시주 멤피스 소재의 트래더스 프로테인, 프록터 & 갬블 오일시드 프로덕츠 코포레이션에 의해 상품명 "Pharmamedia"하에 시판된다), 10g의 대두가루 및 3g의 K2HPO4로 구성된다. 배합한 후, 생산 배지의 pH를 수산화칼륨을 사용하여 6.8로 조정한다. 상기 배지를 500㎖의 배플달린 발효 플라스크에 100㎖ 부피로 넣어 30분 동안 오토클레이브한다. 살균된 생산 배지에 상술된 바와 같이 접종하고, 7 내지 14일 동안 250rpm으로 21℃에서 진탕시킨다.
생산 발효 공정(라브라발효조):
성숙한 시드 배양물을 0.5%의 시드량으로 살균된 생산 배지에 접종물로 사용한다. 생산 배지는 상술된 바와 같다. KOH를 사용하여 pH를 7.0으로 조정한 후,10ℓ의 상기 배지를 12ℓ의 라브라발효조(뉴 브룬스위크 사이언티픽 캄파니 인코포레이티드)에서 90분 동안 오토클레이브한다. 0.5%의 시드량으로 발효조에 접종하고, 500rpm으로 20℃에서 5 내지 9일 동안 교반시킨다. 통기 속도는 10 내지 15ℓ/분으로 유지된다.
마르크포르틴 A 및 C의 단리:
전체 발효 브로스(35ℓ)를 통상의 대형 워링 블렌더에서 낮은 속도로 연질화시킨 후 동일한 부피의 염화메틸렌과 함께 블렌딩한다. 혼합물을 하룻밤 냉장고에 저장한 후 원심분리하여 유화액을 상분리시킨다. 생성된 맑은 염화메틸렌 층을 빼내어 감압하에 증발시킨다. 염화메틸렌중 잔류물의 농축액(37.4g)을 염화메틸렌에 충진된 실리카겔(1㎏) 슬러리의 칼럼에 가한다. 칼럼을 염화메틸렌중 아세톤의 농도를 증가시키면서(10%, 20%, 30%, 40% 및 50%의 아세톤) 용출한다. 분획물을 TLC로 검사하고, 적절한 분획물을 증발시키고 아세톤으로부터 결정화하여 마르크포르틴 A 및 마르크포르틴 C를 수득한다.
14-치환된 마르크포르틴의 합성:
마르크포르틴 A(화학식 1a, 반응식 I)를 요오드화시아노겐으로 처리하여 16α-요오도-17β-시아노마르크포르틴 A 및 16β-요오도-17α-시아노마르크포르틴 A의 혼합물(화학식 5)을 제조하고, 이때 이들 화합물은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 상기 혼합물을 메탄올중 수산화칼륨으로 탈요오드화수소화하여 16,17-데하이드로-17-시아노마르크포르틴 A(화학식 6)를 유도하고, 이를 이산화셀레늄으로 산화시켜 17-케토마르크포르틴 A(화학식 7)를 수득한다. C15 및 C16사이에 이중 결합을 도입하는 것은 16 위치를 셀렌화시킨 후(페닐 셀레닐 클로라이드 및 LDA), 셀레늄 중간체를 과산화수소로 산화시킴으로써 달성된다. 페닐셀렌산을 후속적으로 제거하여 15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 8)를 수득한다. 상기 화합물은 14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 10)의 합성에서 중요한 중간체이고, 두가지 개별적인 합성 경로중 하나에 의해 14α-하이드록시마르크포르틴 A로 전환될 수 있다.
제 1 경로에서, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘을 사용하여 상기 물질의 14 위치에서 알릴 산화시키면 16 위치에서도 산화됨에 따라 요구되는 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a)와 14,15-데하이드로-16-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9b)의 혼합물이 수득된다. 상기 두 생성물은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리된다. 화학식 9a의 화합물은 THF중 수소화리튬알루미늄을 사용하여 본 발명의 표제 화합물인 14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 10)로 환원된다. 다르게는, 화학식 8의 화합물(반응식 J)을 디옥산중 이산화셀레늄으로 산화시켜 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a) 및 15,16-데하이드로-14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 11)의 2:1 혼합물을 제공한다. 이들은 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리된다. 상기 화합물들은 각각 독립적으로 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 12a)로 전환되는데, 화학식 9a의 화합물은 15,16-이중 결합을 수소화붕소리튬 트리에틸로 환원시킴으로써 전환되고, 화학식 11의 화합물은 14 위치의 카보닐을 수소화붕소리튬으로 환원시킴으로써 전환된다.후자의 경우, 동량의 14β-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 12b)가 제조되기도 하지만, 이는 크로마토그래피에 의해 제거될 수 있다. 화학식 12a의 화합물은 보란 테트라하이드로푸란(THF) 착체에 의해 환원되어 14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 10)를 제공한다.
14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a, 반응식 K)는 수소화붕소리튬 트리에틸에 의해 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 12a)로 환원된다. 이는 염화옥살릴 및 DMSO를 사용하여 스웨른(Swern) 산화에 의해 14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 13)로 변형된다. 그리냐드 반응에서 브롬화메틸마그네슘으로 처리하여 14α-하이드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A(화학식 14a) 및 14β-하이드록시-14α-메틸-17-케토마르크포르틴 A(화학식 14b)의 혼합물을 제조하고, 이는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리된다. 생성물의 비율은 사용된 용매에 따라 달라진다. 각각, 염화메틸렌은 6:1의 비를 제공하는 반면 THF는 50:1을 초과하는 비를 제공한다. 화학식 14a의 화합물을 수소화리튬알루미늄으로 환원시켜 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(화학식 15)를 제공한다.
14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 10, 반응식 L)를 스웨른 산화시켜 14-케토마르크포르틴 A(화학식 16)를 제조하고, 이는 수소화붕소나트륨에 의해 14-β-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 17)로 환원된다. 14-케토마르크포르틴 A(화학식 16)를 그리냐드 반응에서 브롬화에틸마그네슘으로 처리하여 14α-하이드록시-14-에틸마르크포르틴 A(화학식 19)를 제조한다. 14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 10)를 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 14α-하이드록시마르크포르틴 A N-옥사이드(화학식 18)를 제조한다. 14β-메틸마르크포르틴 A는 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A로부터 탈하이드록실화에 의해 제조될 수 있다. 이에 따라, 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A는 염기의 존재하에 페닐클로로티오노포르메이트로 처리된다. 상기 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A의 티오노포르메이트 유도체는 트리-n-부틸주석 하이드라이드에 의해 환원되어 14β-메틸마르크포르틴 A를 생성한다.
다르게는, 14α-하이드록시마르크포르틴 A는 마르크포르틴 A로부터 합성될 수 있다(반응식 M). 마르크포르틴 A를 수성 테트라하이드로푸란중 중탄산나트륨 및 요오드로 처리하여 17-케토마르크포르틴 A(화학식 7)를 제조하고, 이를 LDA 및 이황화페닐을 사용하여 디설페닐화시킴으로써 마르크포르틴 A로부터 60%의 수율로 16-디티오페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 20, 반응식 M)를 제조한다. 이를 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 16-티오페닐-16-설폭시페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 21)를 제조하고, 이는 환류하에 톨루엔을 제거하여 15,16-데하이드로-16-티오페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 22)를 수득한다. m-클로로퍼옥시벤조산으로 후속적으로 처리하여 15,16-데하이드로-16-설폭시페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 23)를 제조하고, 이는 메탄올중 디에틸 아민을 사용하여 재배열되어 15,16-데하이드로-14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a)를 생성한다.
14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(화학식 35, 반응식 N)는 15,16-데하이드로-14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a, 반응식 N)로부터 합성될 수 있다. 즉, 15,16-데하이드로-14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a)를 브롬화메틸마그네슘 또는 리튬 디메틸구리로 처리하여 15α-메틸-14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 34)를 제조한 후, 이를 보란-황화디메틸 착체로 환원시켜 15α-메틸-14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 35)를 제조한다. 15α-메틸-14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 34)는 또한 염화옥살릴 및 DMSO를 사용하여 스웨른 산화시킴으로써 15α-메틸-14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 36)로 변형된다. 그리냐드 반응에서 브롬화메틸마그네슘으로 처리하여 15α-메틸-14α-하이드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A(화학식 37)를 제조하고, 이를 보란 황화디메틸 착체로 환원시켜 15α-메틸-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(화학식 38)를 제조한다.
상술된 절차를 사용하여 14-치환된 마르크포르틴 B, C 및 D 유도체를 제조할 수 있다.
제조예 1. 부분입체이성체 혼합물로서의 16-요오도-17-시아노마르크포르틴 A(화학식 5)
고형 요오드화시아노겐(11.7g, 76.5 밀리몰)을 CHCl3(150㎖)중 마르크포르틴 A(10.5g, 22 밀리몰) 용액에 첨가하고, 마르크포르틴 A가 모두 소비될 때까지(약 5시간) 반응 혼합물을 환류하에 가열한다. 생성된 흑색 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, CH2Cl2(100㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척한 후 NaSO3용액으로 세척한다. 유기상을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 건조체로 농축시킨다. 생성된 조질 고형물을 실리카겔 크로마토그래피(3:2-EtOAc:헥산)하여 16-요오도-17-시아노마르크포르틴 A(12.5g, 90%)를 백색 고형 분말으로서 제조한다. 생성물의 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
제조예 2. 16,17-데하이드로-17-시아노마르크포르틴 A(화학식 6)
16-요오도-17-시아노마르크포르틴 A(9.5g, 15 밀리몰)를 MeOH(150㎖)에 용해시키고, 수성 KOH(45%, 3㎖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 물을 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과시켜 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 하룻밤 건조시켜 16,17-데하이드로-17-시아노마르크포르틴 A(6.6g, 75%)를 백색 분말로서 제조한다. 생성물의 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
MS (FAB) M/Z [M+H]: 501.
제조예 3. 17-케토마르크포르틴 A(화학식 7)
이산화셀레늄(2.9g, 26 밀리몰)을 95%의 EtOH(100㎖)중 16,17-데하이드로-17-시아노마르크포르틴 A(6.0g, 10 밀리몰) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 포화 NaHCO3(100㎖)를 첨가하여 반응을 정지시킨다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(200㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 7g의 조질 생성물을 제조한다. 상기 물질을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 17-케토마르크포르틴 A(3.6g, 75%)를 백색 고형물로서 제조한다. 생성물의 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
C28H33N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 실측치: 492.2498; 측정치: 492.2478.
다르게는, 보다 바람직하게, 표제 화합물은 p-톨루엔설폰산을 사용하여 합성될 수 있다. 이에 따라, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1g)를 95% MeOH(50㎖)중 16,17-데하이드로-17-시아노마르크포르틴 A(10g) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 트리에틸 아민(2㎖)을 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 10% 탄산나트륨 수용액(100㎖)으로 연화(硏和)시키고, 고형분을 여과시키고, 건조시켜 표제 화합물을 고형물로서 제조한다(90% 수율). 생성물의 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
제조예 4. 15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 8)
리튬 디이소프로필아미드의 용액을 디이소프로필아민(2.2㎖, 15.7 밀리몰) 및 헥산중 n-부틸리튬(1.6M, 9.9㎖, 15.4 밀리몰) 용액으로부터 제조한다. 이를 무수 테트라하이드로푸란(THF, 20㎖)으로 희석하고, -78℃로 냉각시킨다. 무수 THF(20㎖)중 17-케토마르크포르틴 A(2.0g, 4.1 밀리몰) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -40℃로 가온시킨다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF(10㎖)중 페닐 셀레늄 클로라이드(19㎖, 5.2 밀리몰)로 적가처리한다. 5분후, 반응을 포화 NaHCO3로 정지시키고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 추가로 정제하지 않고 사용될 수 있는 황색 고형물을 제조한다. 이 물질을THF(150㎖)에 용해시키고, H2O2(30%, 1.5㎖)로 0℃에서 처리한다. 냉각욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반시킨다. 반응을 NaOH(1N, 100㎖)을 첨가하여 정지시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(200㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조질 생성물을 제조한다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(1.3g, 65%)를 백색 고형물으로서 제조한다. 생성물의 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H31N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치: 490.2342; 실측치: 490.2345.
제조예 5. 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a)(옥사지리딘 화학물질을 사용)
톨루엔중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.5M, 1㎖, 0.5 밀리몰) 용액을 THF(2㎖)중 15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(66㎎, 0.14 밀리몰) 용액에 -78℃에서 적가한다. 생성된 담황색의 혼탁한 용액을 1시간 동안 -40℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반시킨 후, THF(2㎖)중 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘(42㎎, 0.16 밀리몰) 용액을 적가하여 처리한다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 반응을 NaHCO3를 첨가하여 정지시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(25㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조질 물질을 제조한다. 이를 예비 박층 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 정제하여 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(8㎎, 12%)를 백색 고형물로서 제조한다. 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H31N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치: 506.2291; 실측치: 506.2280. 14,15-데하이드로-16-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(14㎎, 20%)를 박층으로부터 수득하기도 한다. 이의 구조를 핵자기 공명 분광학으로 확인할 수 있다.
제조예 6. 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a), 15,16-데하이드로-14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 11) 및 14,15-데하이드로-16,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 24)(이산화셀레늄 사용)
15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(1.29g, 2.6 밀리몰)를 p-디옥산(30㎖)에 용해시키고, 이산화셀레늄(390㎎)으로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌(30㎖)으로 연화시키고 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeOH:EtOAc)하여 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(430㎎, 32%)를 고형물로서 수득한다. 15,16-데하이드로-14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 11, 212㎎, 16%)를 크로마토그래피로부터 수득할 수도 있다. 14,15-데하이드로-16,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 24, 106㎎, 8%)를 크로마토그래피로부터 수득할 수도 있다. 이들 생성물의 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
제조예 7. 15,16-데하이드로-14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 11)
14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(60㎎, 화학식 9a)를 염화메틸렌(10㎖)에 용해시키고, 이산화망간(60㎎)으로 처리한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 실리카겔상에서 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(50% 염화메틸렌/EtOAc)하여 15,16-데하이드로-14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 11, 35㎎, 60%)를 제조한다. 이들 생성물의 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
제조예 8. 14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 10)
14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(20㎎, 0.040 밀리몰)를 THF(5㎖)에 용해시키고, THF중 수소화리튬알루미늄(1N, 0.11㎖, 0.11 밀리몰) 용액으로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반시키고, 이후 NaHCO3(10%) 용액을 첨가한다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(10㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에 제거한다. 실리카겔상에서 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)하여 표제 화합물을 제조한다. C28H35N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 494.2655, 실측치= 494.2653.
제조예 9. 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 12a)
14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a, 50㎎, 0.1 밀리몰)를 THF(5㎖)에 용해시키고, THF중 수소화붕소리튬 트리에틸(1M, 0.7㎖) 용액으로 -78℃에서 처리한다. 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 반응을 MeOH(1㎖)를 첨가하여 정지시키고, 혼합물을 농축시킨다. 생성된 고형물을 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeHO:CH2Cl2)하여 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(43㎎, 86%)를 백색 고형물으로서 수득한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H33N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 508.2447, 실측치= 508.2437.
제조예 10. 15,16-데하이드로-14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 11)로부터 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 12a)의 제조
15,16-데하이드로-14,17-디케토마르크포르틴 A(470㎎, 0.93 밀리몰)를 THF에 용해시키고, THF중 수소화붕소리튬(1M, 2㎖) 용액으로 실온에서 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, NaHCO3(10%) 용액을 첨가한다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(20㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시킨다. 잔류물은 두가지 에피머의 혼합물을 포함하고, 이들은 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeOH:EtOAc)에 의해 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(90㎎, 19%) 및 14β-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(94㎎, 20%)로 쉽게 분리된다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
제조예 11. 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(화학식 12a)로부터 14α-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 10)의 제조
14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(413㎎, 0.81 밀리몰)를 THF(20㎖)에 용해시키고, THF중 보란 THF 착체(1M, 2.43㎖) 용액으로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 2.25시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 후 MeOH(3㎖)를 첨가한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:16 MeHO:EtOAc)하여 14α-하이드록시마르크포르틴 A(250㎎, 회수된 출발물질을 기준으로 92% 수율) 및 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(출발물질, 140㎎, 34%)를 제조한다.
제조예 12. 14,17-디케토마르크포르틴 A(화학식 13)
무수 CH2Cl2(5㎖)중 염화옥살릴(40㎕) 용액을 디메틸 설폭사이드(45㎕)로 -78℃에서 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. CH2Cl2(2㎖)중 14α-하이드록시-17-케토마르크포르틴 A(27㎎)를 적가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반시킨다. 트리에틸아민(0.3㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 실온까지 가온시킨다. 혼합물을 10% Na2CO3(10㎖) 및 CH2Cl2(10㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeOH:CH2Cl2)하여 14,17-디케토마르크포르틴 A(22㎎, 80%)를 백색 고형물로서 제조한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H31N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 506.2291, 실측치= 506.2280.
제조예 13. 14α-하이드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A(화학식 14a)
-78℃의 CH2Cl2(5㎖)중 14,17-디케토마르크포르틴 A(16㎎, 0.032 밀리몰) 용액을 -78℃의 Et2O중 브롬화메틸마그네슘(3M, 0.16㎖, 0.48 밀리몰) 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 반응을 10% Na2CO3를 첨가하여(수 방울) 정지시킨다. 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeOH:CH2Cl2)하여 14α-하이드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A(8㎎, 50%, Rf= 0.25)를 백색 고형물로서 제조한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C29H35N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 522.2604, 실측치= 522.2620. 또한, 층으로부터 14β-하이드록시-14α-메틸-17-케토마르크포르틴 A(1.2㎎, 7%, Rf= 0.4)를 백색 고형물로서 수득한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C29H35N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 522.2604, 실측치= 522.2630. 반응 용매로서 CH2Cl2대신에 THF를 사용할 경우 수득된 생성물의 6:1 비는 50:1 이상으로 증가되고, 수율을 80%로 증가된다.
제조예 14. 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(화학식 15)
THF(5㎖)중 14α-하이드록시-14β-메틸-17-케토마르크포르틴 A(5㎎, 0.01 밀리몰) 용액을 THF중 수소화리튬알루미늄(1M, 0.03㎖, 0.03 밀리몰) 용액으로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, NaHCO3(10%) 용액을 첨가한다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(5㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔상에서 예비 박층 크로마토그래피(1:20 MeOH:CH2Cl2)하여 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(2㎎, 40%)를 제조한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C29H37N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 508.2811, 실측치= 508.2816.
제조예 15. 14-케토마르크포르틴 A(화학식 16)
무수 CH2Cl2(20㎖)중 염화옥살릴(150㎕) 용액을 DMSO(170㎕)로 -78℃에서 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. CH2Cl2(5㎖)중 14α-하이드록시마르크포르틴 A(110㎎)를 적가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반시킨다. 트리에틸아민(1㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 실온까지 가온시킨다. 혼합물을 10% Na2CO3(20㎖) 및 CH2Cl2(20㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:25 MeOH:CH2Cl2)하여 14-케토마르크포르틴 A(82㎎, 75%)를 백색 고형물로서 수득한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H33N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 492.2498, 실측치= 492.2510.
제조예 16. 14β-하이드록시마르크포르틴 A(화학식 17)
MeOH(2㎖)중 14-케토마르크포르틴 A(10㎎) 용액을 수소화붕소나트륨(5㎎)으로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, NaHCO3용액(10%)을 첨가한다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(10㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 예비 박층 크로마토그래피(1:16 MeOH:EtOAc)하여 14β-하이드록시마르크포르틴 A(5㎎, 50%)를 제조한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H35N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 494.2655, 실측치= 494.2653.
제조예 17. 14α-하이드록시마르크포르틴 A N-옥사이드(화학식 18)
CH2Cl2(3㎖)중 14α-하이드록시마르크포르틴 A(15㎎) 용액을 m-클로로퍼옥시벤조산(15㎎)으로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 후, 트리에틸 아민(30㎕)으로 처리하고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 예비 박층 크로마토그래피(1:8 MeOH:CH2Cl2)하여 14α-하이드록시마르크포르틴 A N-옥사이드(12㎎, 80%)를 제조한다. 생성물의 구조를 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H35N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 510.2604, 실측치= 510.2615.
제조예 18. 14α-하이드록시-14β-에틸마르크포르틴 A(화학식 19)
THF(5㎖)중 14-케토마르크포르틴 A(25㎎, 0.05 밀리몰) 용액을 Et2O중 브롬화에틸마그네슘(3M, 0.15㎖, 0.45 밀리몰) 용액으로 -78℃에서 처리한다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온까지가온시킨다. 반응을 10% Na2CO3를 첨가하여(수 방울) 정지시킨다. 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeOH:CH2Cl2)하여 14α-하이드록시-14β-에틸마르크포르틴 A(10㎎, 45%)를 백색 고형물로서 제조한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C30H39N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 522.2968, 실측치= 522.2983.
제조예 19. 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A로부터 14β-메틸마르크포르틴 A의 제조
톨루엔중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.5M, 1㎖, 0.5 밀리몰) 용액을 THF(2㎖)중 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(66㎎, 0.14 밀리몰) 용액에 -78℃에서 적가한다. 생성된 담황색의 혼탁한 용액을 1시간 동안 -40℃로 가온시킨다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반시킨 후, THF(2㎖)중 페닐클로로티오노포르메이트(0.094㎖, 0.7 밀리몰) 용액을 적가하여 처리한다. 10분 후, 무수 얼음 욕조를 제거한다. 3시간 동안 추가로 반응시킨 후, 반응을 NaHCO3를 첨가하여 정지시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다(25㎖로 2회). 추출물을 수거하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조질 물질을 제조한다. 이를 예비 박층 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 정제하여 14α-O-페녹시티오카보닐-14β-메틸마르크포르틴 A를 제조한다.
톨루엔(5㎖)중 14α-O-페녹시티오카보닐-14β-메틸마르크포르틴 A(64㎎, 0.1 밀리몰) 용액에 AIBN(3.3㎎)을 첨가한 후, 수소화트리부틸주석(54㎕, 0.2 밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)하여 14β-메틸마르크포르틴 A를 제조한다. 구조를 핵자기 공명 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다.
제조예 20. 17-케토마르크포르틴 A(화학식 7)의 또다른 합성
환류중인 테트라하이드로푸란(THF, 2ℓ) 및 물(1.25ℓ)중 마르크포르틴 A(65g, 0.136 몰) 및 중탄산나트륨(137g, 1.63 몰)에 THF(1.25ℓ)중 요오드(206g, 0.81 몰)를 1시간에 걸쳐 적가한다(다르게는, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반할 수 있다). 천천히 주위 온도까지 냉각시킨 후(2.5시간), 반응을 포화 티오황산나트륨(Na2S2O3, 1.5ℓ)으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다(1ℓ로 2회). 수거한 유기층을 포화 티오황산나트륨(1ℓ)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시키고, 하룻밤동안 진공 오븐(65℃)내에서 건조시켜 62g의 조질 17-케토마르크포르틴 A(화학식 7)를 황색 고형물로서 제조한다.
다르게는, ICl을 요오드 대신 사용할 수 있다.
제조예 21. 16-디티오페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 20)
n-BuLi(1.6M, 24.8㎖, 0.04 몰)을 0℃에서 THF(100㎖)중 디이소프로필 아민(5.7㎖, 0.041 몰)에 적가함으로써 제조된 LDA 용액에 조질 17-케토마르크포르틴 A(5g, 10.2 밀리몰)를 -78℃에서 캐뉼라(Cannula)를 통해 THF(150㎖)중에 첨가한다. 반응 혼합물을 -50℃까지 천천히 1시간에 결쳐 가온시킨다. 그런 다음 생성된 혼탁한 적색계 갈색 혼합물을 이황화페닐(4.4g, 0.02 몰)로 처리한다. 반응을 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 즉시 정지시키고, 염화메틸렌(CH2Cl2, 300㎖)으로 추출한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고(8g), 실리카겔(120g, 용출액으로서 60% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득한다(4.4g, 마르크포르틴 A의 61%).
제조예 22. 16-티오페닐-16-설폭시페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 21)
질소 분위기하에 -78℃에서 CH2Cl2(250㎖)중 16-디티오페닐-17-케토마르크포르틴 A(10g, 14 밀리몰)에 CH2Cl2(200㎖)중 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA, 64%, 4.2g, 15.5 밀리몰)을 15분 동안 첨가한다. 반응을 즉시 포화 티오황산나트륨(200㎖)으로 정지시키고, 포화 NaHCO3(200㎖)로 희석하고, CH2Cl2(200㎖)로 추출한다. 건조시킨 후(MgSO4), 감압하에 농축시켜 11g의 조질 16-티오페닐-16-설폭시페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 21)를 제조한다.
제조예 23. 16-티오페닐-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 22)
조질 16-티오페닐-16-설폭시페닐-17-케토마르크포르틴 A(화학식 21, 11g)를 톨루엔(250㎖)내에서 45분 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(300㎖)으로 희석하고, EtOAc(300㎖)로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 10.6g의 조질 16-티오페닐-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 22)를 제조한다.
제조예 24. 16-설폭시페닐-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 23)
CH2Cl2(125㎖)중 m-CPBA(64%, 2.8g)를 -78℃에서 염화메틸렌(300㎖)중 16-티오페닐-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 22, 10.6g)에 적가한다. 반응을 포화 티오황산나트륨(300㎖) 및 포화 중탄산나트륨(300㎖)으로 정지시킨후, 염화메틸렌(300㎖)내로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 농축시켜 13g의 조질 16-설폭시페닐-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 23)를 제조한다.
제조예 25. 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 9a)
수성 MeOH(10/1, 300㎖)중 조질 16-설폭시페닐-15,16-데하이드로-17-케토마르크포르틴 A(화학식 23, 13g)에 디에틸 아민(15㎖)을 첨가한다. 0.5시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(450㎖)로 희석하고, CH2Cl2(500㎖)내로 추출한다. 건조시킨 후(MgSO4), 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(130g, 용출액으로서 30% 아세톤/CH2Cl2)하여 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-마르크포르틴 A(화학식 9a, 3.6g, 16-디티오페닐-17-케토 마르크포르틴 A로부터 50%의 수율)를 백색 고형물로서 생성한다.
제조예 26. 14α-하이드록시-14β-비닐마르크포르틴 A(화학식 30)
-78℃의 THF(5㎖)중 14-케토마르크포르틴 A(200㎎, 0.4 밀리몰) 용액을 -78℃의 THF중 브롬화비닐마그네슘(1M, 4.0㎖, 4 밀리몰) 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시키고 실온까지 가온시킨다. 이를 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응을 10% Na2CO3(30㎖)를 첨가하여 정지시킨다. 혼합물을 CH2Cl2(30㎖)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(6:4 헥산:아세톤)하여 14α-하이드록시-14β-비닐마르크포르틴 A(120㎎, 60%, Rf= 0.45)를 백색 고형물로서 제공한다.
제조예 27. 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A N-옥사이드(화학식 32)
CH2Cl2(3㎖)중 14α-하이드록시마르크포르틴 A(30㎎) 용액을 m-클로로퍼옥시벤조산(20㎎)으로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 후, 5% 수성 중탄산나트륨(10㎖) 및 염화메틸렌(20㎖) 사이에 분배시킨다. 층들을 분리시키고, 수성층을 염화메틸렌(10㎖)으로 추출한다. 수거한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 0℃에서 증발시키고, 트리에틸 아민(30㎕)으로 처리하고 농축시켜 표제 화합물(20㎎)을 고형물로서 수득한다.
제조예 28. 14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(화학식 35)
14α-하이드록시-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A(90㎎, 0.18 밀리몰)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 보란 황화디메틸 착체(12M, 0.18㎖)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, MeOH(0.4㎖)를 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30:70 아세톤:염화메틸렌)하여 14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(20㎎)를 고형물로서 제조한다.
제조예 29. 14,17-디케토-15α-메틸마르크포르틴 A(화학식 36)
무수 CH2Cl2(5㎖)중 염화옥살릴 (40㎕) 용액을 DMSO(45㎕)로 -78℃에서 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. CH2Cl2(2㎖)중 14α-하이드록시-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A(27㎎) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반시킨다. 트리에틸아민(0.3㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 20분 동안 실온까지 가온시킨다. 혼합물을 10% Na2CO3(10㎎) 및 CH2Cl2(10㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:20 MeOH:CH2Cl2)하여 14,17-디케토마르크포르틴 A(22㎎, 80%)를 백색 고형물로서 수득한다. 생성물의 구조를 NMR 분광학 및 질량 분광학으로 확인할 수 있다. C28H31N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 506.2291, 실측치= 506.2280.
제조예 30. 14α-하이드록시-14β-메틸-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A(화학식 37)
-78℃의 CH2Cl2(5㎖)중 14,17-디케토-15α-메틸마르크포르틴 A(25㎎, 0.05 밀리몰) 용액을 -78℃의 Et2O중 브롬화메틸마그네슘(3M, 0.2㎖, 0.6 밀리몰) 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 반응을 10% Na2CO3(수 방울)을 첨가하여 정지시킨다. 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 희석하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(1:25 MeOH:CH2Cl2)하여 14α-하이드록시-14β-메틸-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A(16㎎, 62%)를 백색 고형물로서 제조한다.
제조예 31. 14α-하이드록시-14β-메틸-15α-메틸마르크포르틴 A(화학식 38)
14α-하이드록시-14β-메틸-15α-메틸-17-케토마르크포르틴 A(15㎎, 0.028 밀리몰)를 THF(10㎖)에 용해시키고, 보란 황화디메틸 착체(10M, 0.02㎖)로 0℃에서처리한다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, MeOH(0.4㎖)를 첨가하고 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30:70 아세톤:염화메틸렌)하여 14α-하이드록시-14β-메틸-15α-메틸마르크포르틴 A(4㎎, 29%)를 고형물로서 수득한다.
실시예 1. 15α-에틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A(II)
0℃에서 THF(10㎖)중 요오드화구리(I)(0.18g, 0.95 밀리몰)에 브롬화에틸마그네슘(THF중 1M, 2㎖, 2 밀리몰)을 적가한다. 0.25시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응물을 THF(5㎖)중 14α-하이드록시-15,16-데하이드로-17-옥소마르크포르틴 A(I, 0.1g, 0.2 밀리몰)로 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 염화암모늄(포화됨, 25㎖)으로 반응정지시킨 후, 에틸 아세테이트내로 추출한다(25㎖로 2회). 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제조한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌(4/96))하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.75, 6.80, 6.70, 6.32, 4.91, 4.66, 3.75, 3.20, 3.06, 2.79, 2.09, 2.40-1.50, 1.48, 1.44, 1.11, 1.02 및 0.90δ; MS (FAB, M/Z) [M+H]= 536.
실시예 2. 15α-에틸-14α-하이드록시마르크포르틴 A(III)
15α-에틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A(II, 실시예 1, 40㎎, 0.075 밀리몰)를 THF(5㎖)에 용해시키고, 보란 황화디메틸 착체(10M, 0.08㎖, 0.8 밀리몰)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 메탄올(0.2㎖)로 반응정지시키고, 추가로 0.25시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시킨다. 용매를 제거하여 잔류물을 제조하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌(4/96))하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.85, 6.80, 6.67, 6.33, 4.90, 3.92, 3.67, 3.10, 3.01, 2.69, 1.87, 2.65-1.20, 1.45, 1.44, 1.12, 0.97 및 0.88δ; C30H39N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 522.2968, 실측치= 522.2958.
실시예 3. 14α-하이드록시-15α-비닐-17-옥소마르크포르틴 A(IV)
브롬화에틸마그네슘 대신 브롬화비닐마그네슘(THF중 1M, 39.5㎖, 0.04 몰)을 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 1의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.69, 6.80, 6.71, 6.32, 4.91, 6.11-5.95, 5.32-5.20, 4.50, 3.21, 3.08, 3.07-3.0, 2.80, 2.10, 2.66, 2.32, 2.20-1.80, 1.46, 1.44, 1.11 및 0.89δ.
실시예 4. 14α-하이드록시-15α-(1',2'-디하이드록시에틸)-17-옥소마르크포르틴 A(V)
2-메틸-2-프로판올중 사산화오스뮴(2.5/97.5, 1.9㎖) 용액, 4-메틸모르폴린N-옥사이드(1.9g, 0.016 몰) 및 14α-하이드록시-15α-비닐-17-옥소마르크포르틴 A(IV, 실시예 3, 1.9g, 0.0035 몰)를 배합하고, 6시간 동안 20 내지 25℃에서 아세톤/물(9/1, 100㎖)내에서 교반시킨다. 반응물을 물(200㎖) 및 염화메틸렌(250㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 제조한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌(10/90))하여 표제 화합물을 수득한다. C30H37N3O8+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 568.2659, 실측치= 568.2670.
실시예 5. 14α-하이드록시-15α-하이드록시메틸-17-옥소마르크포르틴 A(VI)
0℃에서 에탄올(100㎖)중 14α-하이드록시-15α-(1',2'-디하이드록시에틸)-17-옥소마르크포르틴 A(V, 실시예 4, 1g, 1.8 밀리몰)에 과요오드산나트륨(40㎖의 물중 0.68g)을 적가한다. 10분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 10분 동안 0℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 염수(150㎖)로 반응정지시키고, 염화메틸렌(200㎖)내로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 제조하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌(5/95))하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.73, 6.81, 6.71, 6.32, 4.92, 4.72, 4.06, 3.83, 3.76, 3.21, 3.06, 2.90-2.30, 2.80, 2.10, 2.22, 2.01, 1.46, 1.44, 1.12 및 0.89δ. MS (FAB, M/Z) [M+H]= 538.
실시예 6. 15α-플루오로메틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A(VII)
14α-하이드록시-15α-하이드록시메틸-17-옥소마르크포르틴 A(VI, 실시예 5, 0.06g, 0.1 밀리몰), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M, 0.66㎖, 0.66 밀리몰) 및 p-톨루엔설포닐 플루오라이드(0.075g, 0.43 몰)를 배합하고, THF(10㎖)내에서 0.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 농축시킨다. 농축물을 크로마토그래피(실리카겔)하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.93, 6.80, 6.70, 6.32, 4.90, 4.80-4.50, 4.67, 3.75, 3.21, 3.06, 2.78, 2.15, 2.70-1.50, 1.46, 1.44, 1.12 및 0.89δ.
실시예 7. 15α-플루오로메틸-14α-하이드록시마르크포르틴 A(VIII)
15α-플루오로메틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A(VII, 실시예 6, 15㎎, 0.027 밀리몰)를 THF(5㎖)에 용해시키고, 보란-테트라하이드로푸란 착체(THF중 1M, 0.15㎖, 0.15 밀리몰)로 0℃에서 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 메탄올(0.75㎖)로 반응정지시키고, 추가로 0.25시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시킨다. 용매를 제거하여 잔류물을 제조한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌(5/95))하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.57, 6.80, 6.68, 6.33, 4.90, 4.75-4.30, 4.09, 4.80, 3.50, 3.12, 3.05, 2.70, 1.88, 2.80-1.40, 1.45, 1.44, 1.12 및 0.86δ; C29H36FN3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 526.2717, 실측치= 526.2727.
실시예 8. 14,15-데하이드로-15-메틸마르크포르틴 A(IX)
디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST, 0.15㎖, 1.1 밀리몰)를염화메틸렌(15㎖)에 용해되어 있는 14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(III, n1= 0, 0.2g, 0.39 밀리몰)에 20 내지 25℃에서 적가한다. 5분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(25㎖) 및 염화메틸렌(25㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔)하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.67, 6.81, 6.68, 6.33, 4.90, 5.46, 3.66, 3.14, 3.10, 2.70, 1.88, 2.75-2.54, 2.30, 1.92, 1.78, 1.46, 1.44, 1.12 및 0.86δ.
실시예 9. 14,15-데하이드로-16α-하이드록시-15-메틸마르크포르틴 A(X)
이산화셀레늄(8㎎, 0.07 밀리몰) 및 14,15-데하이드로-15-메틸마르크포르틴 A(IX, 실시예 8, 30㎎, 0.06 밀리몰)를 1.5시간 동안 p-디옥산에서 환류시킨다. 감압하에 농축시킨 후 크로마토그래피(실리카겔)하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60, 6.81, 6.69, 6.32, 4.90, 5.55, 3.75, 2.53, 3.67, 3.14, 3.10, 2.88-2.70, 2.30, 1.90, 1.95-1.50, 1.46, 1.45, 1.11 및 0.87δ; MS (FAB) M/Z [M+H]= 506.
실시예 10. 14α-하이드록시-16,17-디옥소-15α-메틸마르크포르틴 A(XI)
14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(III, 100㎎)를 디옥산/물(3/1; 20㎖)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐(10%, 1g)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 산소하에 놓고(발룬(balloon)을 사용함) 20 내지 25℃에서 16 시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 용매를 중탄산나트륨 수용액(10%) 및 염화메틸렌 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 농축물을 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌(5/95))한다. 적절한 분획물을 모으고 농축시켜 4개의 화합물을 수득한다:
(1) 14α-하이드록시-16,17-디옥소-15α-메틸마르크포르틴 A,
NMR (400 MHz, CDCl3) 8.35, 6.82, 6.71, 6.32, 4.90, 4.53, 3.90, 3.76, 3.4-3.3, 3.26, 3.00, 2.80, 2.14, 2.20, 1.98, 1.45, 1.43, 1.31, 1.12 및 0.86δ. C2H3N3O7+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 536.2397, 실측치= 536.2392;
(2) 14α-하이드록시-16-옥소-15α-메틸파라헤르쿠아미드 B,
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.81, 6.82, 6.72, 6.33, 4.91, 4.94, 3.73, 3.53, 3.4-3.3, 3.26, 3.06, 2.82, 2.04, 2.9-2.8, 1.9-2.1, 1.46, 1.44, 1.27, 1.11 및 0.88δ; C28H33N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 508.2447, 실측치= 508.2453;
(3) 14α-하이드록시-17-옥소-15α-메틸마르크포르틴 A,
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.89, 6.80, 6.71, 6.32, 4.91, 4.35, 3.65, 3.20, 3.06, 2.79, 2.09, 1.9-2.5, 1.46, 1.44, 1.13, 1.12 및 0.88δ;
(4) 14α-하이드록시-16-하이드록시-17-옥소-15α-메틸마르크포르틴 A,
C29H35N3O7+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 538.2553, 실측치= 538.2544.
실시예 11. 14α-하이드록시-16-옥소-15α-메틸파라헤르쿠아미드 B(XII)
14α-하이드록시-16,17-디옥소-15α-메틸마르크포르틴 A(XI, 실시예 10)를염화메틸렌(5㎖)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(65% 순도, 30㎎)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 염화메틸렌(20㎖) 및 탄산칼륨(10% 수용액, 20㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 농축물을 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌(5/95))하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.81, 6.82, 6.72, 6.33, 4.91, 4.94, 3.73, 3.53, 3.4-3.3, 3.26, 3.06, 2.82, 2.04, 2.9-2.8, 1.9-2.1, 1.46, 1.44, 1.27, 1.11 및 0.88δ.
실시예 12. 14α-하이드록시-15α-메틸파라헤르쿠아미드 B(XIII)
-60℃에서 THF(10㎖)중 수소화리튬알루미늄(THF중 1M 용액, 0.21㎖)을 염화알루미늄(15㎎, 3 부분)으로 처리한다. 혼합물을 교반시키고, -25℃까지 가온시키고, 14α-하이드록시-16-옥소-15α-메틸파라헤르쿠아미드 B(XII, 실시예 11)를 천천히 첨가한다(20㎎, THF중 2㎖). 혼합물을 -25℃에서 20분 동안 교반시킨다. 혼합물에 메탄올(0.8㎖)을 첨가한 후 시아노수소화붕소나트륨(50㎎)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃까지 가온시키고 농축시킨다. 농축물을 염화메틸렌(20㎖) 및 탄산칼륨(10% 수용액, 20㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 농축물을 크로마토그래피(실리카겔; 아세톤/헥산(40/60))하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.56, 6.82, 6.69, 6.32, 4.90, 4.42, 3.64, 2.62, 3.08, 3.04, 2.9-1.5, 1.46, 1.45, 1.12, 1.08 및 0.86δ; C28H35N3O5+H에 대한 HRMS (FAB)M/Z [M+H] 계산치= 494.2662, 실측치= 494.2655.
실시예 13. 16,17-디옥소마르크포르틴 A(XV), 16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVI), 15-하이드록시-16-옥소파라헤르쿠아미드 B, 15,16-디옥소파라헤르쿠아미드 B
마르크포르틴 A(XIV, 1.1g, 2.3 밀리몰)를 디옥산/물(3/1, 150㎖)에 용해시키고, 탄소상 백금(10%, 10g)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 48시간 동안 산소 분위기(산소 발룬)하에 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 생성된 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 증발시켜 잔류물을 제조한다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 아세톤/염화메틸렌, 30/70)하여 하기 화합물을 제조한다;
(1) 16,17-디옥소마르크포르틴 A,
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.69, 6.81, 6.74, 6.32, 4.92, 3.95, 3.80, 3.32, 3.15, 3.14-2.70, 2.19-1.86, 1.47, 1.45, 1.12 및 0.88δ;
(2) 16-옥소파라헤르쿠아미드 B,
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.81, 6.80, 6.71, 6.32, 4.91, 3.74, 3.52, 3.29, 3.08, 3.0-2.85, 2.80, 2.00, 2.55-2.49, 2.08-1.75, 1.46, 1.44, 1.10 및 0.88δ; C27H31N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 478.2342, 실측치= 478.2384;
(3) 15-하이드록시-16-옥소파라헤르쿠아미드 B,
NMR은 부분입체이성체에 의해 복잡하다. C27H31N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H]계산치= 494.2291, 실측치= 494.2292;
(4) 15,16-디옥소파라헤르쿠아미드 B,
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60, 6.83, 6.74, 6.32, 4.92, 4.12, 3.84-3.70, 3.46, 3.14, 2.89, 2.13, 2.50, 2.25, 1.95, 1.47, 1.45, 1.11 및 0.90δ; C27H29N3O6+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 492.2134, 실측치= 492.2141.
실시예 14. 14,15-데하이드로-16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVII)
n-부틸 리튬(헥산중 1.6M, 1.2 밀리몰, 0.78㎖) 및 THF(4㎖)중 디이소프로필아민(1.3 밀리몰, 0.17㎖)으로부터 제조된 리튬 디이소프로필아미드의 혼합물을 -60℃까지 냉각시킨다. 16-옥소파라헤르쿠아미드 B(XVI, 실시예 13, 0.15g, 0.3 밀리몰)를 적가하고, 반응 혼합물을 0.25시간 동안 -20℃까지 가온시킨다. 혼합물을 THF(1㎖)중 페닐 셀레닐 클로라이드(0.075g, 0.39 밀리몰)로 적가처리하고, 5분 후에 포화 중탄산나트륨(20㎖)으로 반응정지시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(30㎖)내로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켜 고형물을 제조하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. 이 물질을 THF(8㎖)에 용해시키고, 과산화수소(30%, 0.12㎖)로 0℃에서 처리한다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 0.25시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시킨다. 반응을 수산화나트륨(1N, 10㎖)으로 반응정지시키고, 염화메틸렌(30㎖)내로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시키고 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95)하여 표제 화합물을 제조한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 7.78, 7.36, 6.25, 6.81, 6.70, 6.32, 4.91, 3.96, 3.60, 3.36, 3.09, 2.88, 2.09, 2.36, 1.56, 1.46, 1.45, 1.06 및 0.88δ; C27H29N3O5+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 476.2185, 실측치= 476.2195.
실시예 15. 14α-하이드록시-15α-메틸-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXI)
0℃에서 THF(1.3ℓ)중 14α-하이드록시-15α-메틸-17-옥소마르크포르틴 A(XIX, 21g, 0.04 몰)에 보란 황화디메틸 착체(12M, 40㎖, 0.48 몰)를 적가한다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 메탄올(50㎖)을 천천히 적가하여 반응정지시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제조하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌, 3/97)하여 14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A 및 14α-하이드록시-15α-메틸-2-데스옥소마르크포르틴 A를 제조한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 6.66, 6.40, 6.29, 4.79, 3.92, 3.41, 3.78, 3.55, 2.92, 2.62, 2.35, 2.25, 2.26, 2.15, 2.10-1.40, 1.40, 1.04, 1.02, 0.89, 0.91δ; C29H39N3O4+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 494.3019, 실측치= 494.3208.
실시예 16. 2-데스옥소마르크포르틴 A(XXIII)
0℃에서 THF(25㎖)중 마르크포르틴 A(XXII, 0.16g, 0.335 밀리몰)에 알란-N,N-디메틸에틸아민 착체(0.5M, 2.6㎖, 13.4 밀리몰)를 적가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고 메탄올(5㎖)을 천천히 적가하여 반응정지시킨다. 그런 다음 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 제조하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 아세톤/염화메틸렌, 30/70)하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17. C-2-데옥소파라헤르쿠아미드 A
20 내지 25℃에서 질소 분위기하에 테트라하이드로푸란(THF, 6㎖)중 파라헤르쿠아미드 A(0.05g, 0.1 밀리몰)에 알란-N,N-디메틸아민 착체(톨루엔중 0.5M, 2㎖, 1 밀리몰)를 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 후, 메탄올(1㎖)로 반응정지시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 제조하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 아세톤/염화메틸렌(30/70))하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 6.69, 6.30, 4.80, 3.94, 3.51, 3.39, 3.19, 2.92, 2.53, 2.38-2.12, 2.08, 1.95-1.74, 1.65, 1.43, 0.92 및 0.89δ; C28H37N3O4+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 480.2862, 실측치= 480.2869.
실시예 18. N(1)-페녹시카보닐마르크포르틴 A(XXVII)
THF(120㎖)중 마르크포르틴 A(XXVI, 2.4g, 5.0 밀리몰) 및 수소화칼륨(35중량%, 0.7g, 6.2 밀리몰)을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물에 페닐클로로포르메이트(1.2㎖, 9.6 밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 0.5시간 동안교반시키고, 탄산칼륨 용액(10%, 50㎖)으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)내로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 잔류물을 에테르/헥산으로 연화시키고, 침전물을 여과시키고, 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 고형물로서 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.89, 1.08, 1.2-3.0, 1.45, 1.49, 3.06, 3.69, 4.83, 6.26, 6.89 및 7.2-7.5δ; C35H39N3O6+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 598.2917, 실측치= 598.2919.
실시예 19. N(1)-3급-부톡시카보닐마르크포르틴 A(XXVII)
THF/염화메틸렌(50㎖/50㎖)중 마르크포르틴 A(XXVI) 및 수소화칼륨(35중량%, 0.62g, 5.5 밀리몰)을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물에 디-3급-부틸 디카보네이트(3.4g, 15.6 밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 탄산칼륨 용액(10%, 50㎖)으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)내로 추출한다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 에테르/헥산으로 연화시키고, 침전물을 여과시키고, 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83, 1.05, 1.2-3.0, 1.46, 1.53, 1.59, 3.12, 3.67, 4.85, 6.28 및 6.82δ; C35H43N3O6+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 578.3230, 실측치= 578.3230.
실시예 20. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐마르크포르틴 A(XXVII)
4-니트로페닐클로로포르메이트(423㎎, 2.1 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 18 및 19의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.89, 1.08, 1.2-3.0, 1.45, 1.49, 3.06, 3.69, 4.83, 6.26, 6.92, 7.50 및 8.33δ; C35H38N4O8+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 643.2767, 실측치= 643.2766.
실시예 21. N(1)-9'-플루오레닐메틸옥시카보닐마르크포르틴 A(XXVII)
9-플루오레닐메틸클로로포르메이트(1.6g, 6 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 18 내지 20의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
선택된 NMR (400 MHz, CDCl3) 7.78, 7.66, 7.42, 6.89, 6.20, 4.82, 4.70-4.60, 4.39, 3.16, 2.85, 1.45 및 1.43δ; MS (FAB) M/Z [M+H]=700.
실시예 22. N(1)-3급-부톡시카보닐파라헤르쿠아미드 A(XXVII)
THF(10㎖)중 파라헤르쿠아미드 A(XXV, 70㎎, 0.14 밀리몰) 및 수소화칼륨(35중량%, 0.062g, 0.55 밀리몰)을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물에 디-3급-부틸 디카보네이트(86㎎, 0.42 밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 10% 탄산칼륨 용액(50㎖)으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)내로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 예비 박층 크로마토그래피(메탄올/염화메틸렌, 5/95)하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.89, 1.02, 1.42, 1.46, 1.59, 1.63, 1.2-3.3, 3.06, 3.69, 4.83, 6.26 및 6.80δ;
실시예 23. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐파라헤르쿠아미드 A(XXVII)
4-니트로페닐클로로포르메이트(814㎎, 4.2 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 22의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85, 0.94, 1.2-3.9, 1.40, 1.47, 3.02, 4.79, 5.85, 6.18, 6.88, 7.35 및 8.29δ; C35H38N4O9+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 659.2717, 실측치= 659.2732.
실시예 24. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(XXVII)
THF(30㎖)중 14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(XXVI, n= 2, R14= Me, R15= H, R16= OH, 0.188g, 0.37 밀리몰) 및 수소화나트륨(60중량%, 0.075g, 1.875 밀리몰)을 2시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시킨다. 상기 혼합물에 4-니트로페닐클로로포르메이트(150㎎, 0.74 밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, pH 7의 완충액(15㎖)으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)내로 추출한다. 유기층을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.92, 1.07, 1.2-3.0, 1.44, 1.47, 1.48, 3.13, 3.67, 4.87,6.25, 6.92, 7.50 및 8.35δ; C36H42N4O9+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 673.2873, 실측치= 673.2866.
실시예 25. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(XXVII)
14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(XXVI, n= 2, R14= H, R15= Me, R16= OH, 1.98g, 3.9 밀리몰) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(150㎎, 0.74 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 18 내지 24의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.92, 1.02, 1.09, 1.2-3.0, 1.44, 1.47, 3.14, 3.68, 3.95, 4.87, 6.24, 6.92, 7.50 및 8.34δ; C36H40N4O9+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 673.2873, 실측치= 673.2866.
실시예 26. N(1)-페녹시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII)
N(1)-페녹시카보닐마르크포르틴 A(실시예 18, 2.4g, 4.0 밀리몰)를 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(540㎎)으로 0℃에서 15분 동안 처리한다. 반응 혼합물을 탄산칼륨(10%, 100㎖)으로 반응정지시킨다. 생성된 침전물을 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85, 0.92, 1.3-2.7, 1.37, 1.48, 3.06, 3.18, 3.43, 3.61,4.75, 5.87, 6.28, 6.84 및 7.2-7.5δ; C35H41N3O6+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 600.3073, 실측치= 600.3080.
실시예 27. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII)
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐마르크포르틴 A(실시예 20, 0.5g, 0.78 밀리몰)를 사용하여 실시예 26의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.82, 0.89, 1.3-2.7, 1.39, 1.47, 3.06, 3.18, 3.59, 4.78, 5.85, 6.20, 6.84, 7.36 및 8.28δ; C35H40N4O8+H에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 645.2924, 실측치= 649.2925.
실시예 28. N(1)-9'-플루오레닐메틸옥시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII)
N(1)-9'-플루오레닐메틸옥시카보닐마르크포르틴 A(실시예 21, 30㎎, 0.043 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 26의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다. 선택된 NMR (400 MHz, CDCl3) 7.88-7.20, 6.72, 6.64, 6.38, 4.76, 4.28, 3.01, 2.85 및 2.60δ.
실시예 29. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 A(XXVIII)
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐파라헤르쿠아미드 A(실시예 23, 1.0g, 1.52 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 26의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85, 0.93, 1.3-2.7, 1.40, 1.47, 1.63, 3.02, 3.2-3.6, 4.79, 5.85, 6.18, 6.88, 7.35 및 8.28δ; C35H40N4O9+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 661.2873, 실측치= 661.2877.
실시예 30. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-14β-메틸-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII)
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(실시예 24, 180㎎, 0.27 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 26의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85, 0.91, 1.3-2.7, 1.40, 1.45, 1.48, 3.09, 3.1-3.7, 4.79, 5.88, 6.21, 6.87, 7.36 및 8.29δ; C36H42N4O9+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 675.3030, 실측치= 675.3031.
실시예 31. N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-15α-메틸-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII)
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(실시예 25, 2g, 2.97 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 26의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85, 0.92, 1.01, 1.3-2.7, 1.39, 1.48, 3.05, 3.1-3.7, 4.79, 5.86, 6.19, 6.87, 7.36 및 8.29δ; C36H42N4O9+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 675.3030, 실측치= 675.3036.
실시예 32. 1,2-데하이드로마르크포르틴 A(XXIX)
방법 A.
N(1)-페녹시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII, 실시예 26, 1g, 1.67 밀리몰)를 글림(15㎖)에 용해시키고 수산화나트륨(1N, 20㎖)으로 처리한다. 혼합물을 1 내지 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 탄산칼륨(10%, 60㎖)을 첨가한다. 생성된 침전물을 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 제조한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67, 1.25, 1.3-2.7, 1.44, 1.47, 3.04, 3.70, 4.91, 6.48, 6.95 및 8.18δ; C28H35N3O3+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 462.2756, 실측치= 462.2762.
방법 B.
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII, 실시예 27, 50㎎, 0.08 밀리몰)를 글림(1㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(1N, 1㎎)으로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 20 내지 25℃에서 교반시킨다. 탄산칼륨(10%, 5㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트(20㎖)내로 추출한다. 유기층을 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 제조한다.
방법 C.
20 내지 25℃에서 DMF(3㎖)중 N(1)-9'-플루오레닐메틸옥시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII, 실시예 28, 30㎎, 0.043 밀리몰)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0M, 0.04㎖, 0.04 밀리몰)를 적가한다. 10분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 탄산칼륨(10%, 30㎖)으로 반응정지시키고 에틸 아세테이트(30㎖)내로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔류물을 제조하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95)하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 33. 1,2-데하이드로파라헤르쿠아미드 A(XXIX)
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 A(XXVIII, 실시예 29, 880㎎, 1.33 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 32의 방법 A 및 B를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.69, 1.22, 1.3-2.7, 1.43, 1.45, 1.66, 2.97, 3.22, 3.62, 4.90, 6.29, 6.94 및 8.13δ; C28H35N3O4+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 478.2705, 실측치= 478.2717.
실시예 34. 1,2-데하이드로-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(XXIX)
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-15α-메틸-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII, 실시예 31, 150㎎, 0.22 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 32의 방법 A 및 B를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.68, 1.21, 1.3-2.7, 1.44, 1.46, 1.47, 3.05, 3.65, 4.91, 6.46, 6.93 및 8.19δ.
실시예 35. 1,2-데하이드로-14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(XXIX)
N(1)-4'-니트로페녹시카보닐-14α-하이드록시-15α-메틸-2α-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXVIII, 실시예 31, 2g, 2.96 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 32의 방법 A 및 B를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.69, 1.04, 1.24, 1.3-2.7, 1.45, 1.47, 3.02, 3.69, 3.85, 4.92, 6.48, 6.95 및 8.19δ.
실시예 36. 2-데스옥소마르크포르틴 A(XXX)
방법 A.
1,2-데하이드로마르크포르틴 A(XXIX, 실시예 32, 220㎎, 0.48 밀리몰)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고 0℃에서 15분 동안 수소화붕소나트륨(30㎎)으로 처리한다. 반응 혼합물을 탄산칼륨(10%, 20㎖)으로 반응정지시킨다. 생성된 침전물을 건조시켜 표제 화합물을 수득한다. NMR (400 MHz)은 실시예 16의 것과 동일하다.
방법 B.
N(1)-3급-부톡시카보닐마르크포르틴 A(XXVII, 실시예 19, 100㎎, 0.17 밀리몰)를 디글림(5㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(20㎎)으로 20 내지 25℃에서처리한다. 그런 다음 혼합물을 가열하여 0.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 탄산칼륨(10%, 10㎖)을 첨가한다. 생성된 침전물을 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37. 2-데스옥소파라헤르쿠아미드 A(XXX)
방법 A.
1,2-데하이드로파라헤르쿠아미드 A(XXIX, 실시예 33, 1.5g, 3.14 밀리몰)를 메탄올(30㎖)에 용해시키고 0℃에서 15분 동안 수소화붕소나트륨(250㎎)으로 처리한다. 반응 혼합물을 탄산칼륨(10%, 60㎖)으로 반응정지시키고 에틸 아세테이트(100㎖)내로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔류물을 제조하고 이를 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95)하여 표제 화합물을 수득한다. NMR (400 MHz)은 실시예 17의 것과 동일하다.
방법 B.
N(1)-3급-부톡시카보닐파라헤르쿠아미드 A(XXVII, 실시예 22, 30㎎, 0.05 밀리몰)를 글림(2㎖)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(20㎎)으로 20 내지 25℃에서 처리한다. 그런 다음 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 탄산칼륨(10%, 5㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10㎖)내로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 잔류물을 제공하고 이를 크로마토그래피(실라카겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95)하여 표제 화합물을 수득한다.
방법 C.
질소 분위기하에 THF(벤조페논 및 칼륨 금속으로부터 증류됨, 40㎖)중 파라헤르쿠아미드 A(XXVI, 1g, 2 밀리몰)에 수소화나트륨(오일중 60%, 0.24g, 6 밀리몰)을 한번에 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 0.75시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트(0.8g, 3 밀리몰)로 한번에 처리한다. 5분 후, 반응을 인산염 완충액(pH= 7, EM 사이언스(EM Science)로부터 구입, 40㎖)으로 정지시키고, 물(40㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트내로 추출한다(50㎖로 2회). 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켜 조질 N(1)-9'-플루오레닐메틸옥시카보닐파라헤르쿠아미드 A(XXVII, 1.4g, 2 밀리몰)를 제조하고, 이를 메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(0.3g, 7.9 밀리몰)으로 한번에 처리한다. 10분 후, 반응을 중탄산나트륨(포화됨, 100㎖)으로 정지시키고, 에틸 아세테이트내로 추출한다(50㎖로 2회). 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조질 N(1)-9'-플루오레닐메틸옥시카보닐-2α-하이드록시-2-데스옥소파라헤르쿠아미드 A(XXVIII, 1.4g, 2 밀리몰)를 수득하고, 이를 20 내지 25℃에서 THF(50㎖)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0M, 8㎖, 8 밀리몰)로 처리한다. 0.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트내로 추출한다(50㎖로 2회). 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 1,2-데하이드로파라헤르쿠아미드 A(XXIX, 0.96g, 2 밀리몰)를 수득한다. 이 화합물을 0℃의 메탄올에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.5g, 13 밀리몰)으로 한번에 처리한다. 10분 후 반응을 중탄산나트륨(포화 수용액, 100㎖)으로 정지시키고, 에틸 아세테이트내로 추출한다(50㎖로 2회). 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔; 아세톤/염화메틸렌, 30/70)하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 38. 2-데스옥소-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(XXX)
1,2-데하이드로-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A(XXIX, 실시예 34, 50㎎, 1 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 37(방법 A)의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.86, 0.90, 1.3-2.7, 1.42, 1.46, 2.94, 3.40, 3.52, 3.93, 4.79, 6.29, 6.39 및 6.66δ; C29H39N3O4+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 494.3018, 실측치= 494.3018.
실시예 39. 2-데스옥소-14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(XXX)
1,2-데하이드로-14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A(XXIX, 실시예 35, 1.0g, 2.0 밀리몰)를 사용함을 제외하고 중요한 변화없이 실시예 37(방법 A)의 일반 절차를 따라서 표제 화합물을 수득한다. NMR (400 MHz)은 실시예 15의 것과 동일하다.
실시예 40. 2β-메틸-2-데스옥소마르크포르틴 A(XXXI)
1,2-데하이드로마르크포르틴 A(XXIX, 실시예 32, 42㎎, 0.09 밀리몰)를THF(10㎖)에 용해시키고, 메틸 리튬(브롬화리튬 착체, 에테르중 1.5M, 0.06㎖)으로 -78℃에서 15분 동안 처리한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 가온시키고, 탄산칼륨(10%, 5㎖)으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖)내로 추출한다. 수거한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95)하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400 MHz, CDCl3) 0.81, 0.92, 1.17, 1.3-2.7, 1.41, 1.43, 3.02, 3.63, 3.95, 4.79, 6.29, 6.38 및 6.63δ; C29H39N3O3+H+에 대한 HRMS (FAB) M/Z [M+H] 계산치= 478.3069, 실측치= 478.3083.
Claims (20)
- 하기 화학식 III의 15-알킬-14-하이드록시 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,n1은 1 내지 3이다.
- 제 1 항에 있어서,n1이 1인화학식 III의 15-알킬-14-하이드록시 화합물.
- 하기 화학식 VIII의 플루오로 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,n2는 0 내지 3이다.
- 제 3 항에 있어서,n2가 0 또는 1인화학식 VIII의 플루오로 화합물.
- 제 3 항에 있어서,n2가 1인화학식 VIII의 플루오로 화합물.
- 하기 화학식 X의 15-알킬-16-하이드록시 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,n1은 0 내지 3이다.
- 제 6 항에 있어서,n1이 0인화학식 X의 15-알킬-16-하이드록시 화합물.
- 하기 화학식 XIII의 파라헤르쿠아미드 B 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,n1은 0 내지 3이다.
- 제 8 항에 있어서,n1이 0인화학식 XIII의 파라헤르쿠아미드 B 화합물.
- 14,15-데하이드로-16-옥소파라헤르쿠아미드 B.
- 하기 화학식 XXI의 2-데옥소-15-알킬 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,R14는 -H 또는 C1-C4알킬이고;R15는 -H 또는 C1-C4알킬이다.
- 제 11 항에 있어서,14α-하이드록시-15α-메틸-2-데스옥소마르크포르틴 A인화학식 XXI의 2-데옥소-15-알킬 화합물.
- 2-데스옥소마르크포르틴 A인 하기 화학식 XXIII의 2-데옥소 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
- 하기 화학식 XXV의 14-하이드록시-2-데옥소파라헤르쿠아미드 B 또는 14-하이드록시-2-데스옥소마르크포르틴 화합물, 이들의 N-옥사이드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,n은 1 또는 2이고;R14는 -H 또는 C1-C4알킬이고;R15는 -H 또는 C1-C4알킬이다.
- 제 14 항에 있어서,C-2-데스옥시파라헤르쿠아미드 A 또는 2-데스옥소-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A인화학식 XXV의 14-하이드록시-2-데옥소파라헤르쿠아미드 화합물.
- 15α-에틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A,14α-하이드록시-15α-비닐-17-옥소마르크포르틴 A,14α-하이드록시-15α-(1',2'-디하이드록시에틸)-17-옥소마르크포르틴 A,14α-하이드록시-15α-하이드록시메틸-17-옥소마르크포르틴 A,15α-플루오로메틸-14α-하이드록시-17-옥소마르크포르틴 A,14,15-데하이드로-15-메틸마르크포르틴 A,14α-하이드록시-16,17-디옥소-15α-메틸마르크포르틴 A,14α-하이드록시-16-옥소-15α-메틸파라헤르쿠아미드 B,16,17-디옥소마르크포르틴 A, 및16-옥소파라헤르쿠아미드 B(화학식 XVI의 화합물)로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
- 하기 화학식 XXIX의 1,2-데하이드로 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,n은 1 또는 2이고;R14는 -H 또는 C1-C4알킬이고;R15는 -H 또는 C1-C4알킬이고;R16은 -H 또는 -OH이다.
- 제 17 항에 있어서,1,2-데하이드로마르크포르틴 A,1,2-데하이드로파라헤르쿠아미드 A,1,2-데하이드로-14α-하이드록시-14β-메틸마르크포르틴 A 또는1,2-데하이드로-14α-하이드록시-15α-메틸마르크포르틴 A인화학식 XXIX의 1,2-데하이드로 화합물.
- 하기 화학식 XXXI의 2-알킬-2-데스옥소 화합물, 그의 N-옥사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,n은 1 또는 2이고;R14는 -H 또는 C1-C4알킬이고;R15는 -H 또는 C1-C4알킬이고;R16은 -H 또는 -OH이고;R18은 C1-C4알킬이다.
- 제 19 항에 있어서,2β-메틸-2-데스옥소마르크포르틴 A인화학식 XXXI의 2-알킬-2-데스옥소 화합물.
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