BR112021016196A2

BR112021016196A2 - Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas

Info

Publication number: BR112021016196A2
Application number: BR112021016196-1A
Authority: BR
Inventors: Todd Prescott; Izabela Galeska; Marilyn C. Yamat; Siddhi M. Dudhat
Original assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc.
Priority date: 2019-03-01
Filing date: 2020-02-28
Publication date: 2021-10-05
Also published as: US20220202835A1; JP2022522200A; CN113507922A; WO2020180635A1; CA3129329A1; MX2021009381A; AU2020231319A1; UY38599A; EP3930684A1; AR118215A1

Abstract

composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas. a invenção se refere a composições injetáveis para combater parasitas da fascíola hepática em mamíferos, compreendendo clorsulon como o agente ativo. a invenção também fornece um método melhorado para erradicar e controlar infecções por parasita da fascíola hepática em um mamífero, compreendendo a administração das composições da invenção ao mamífero que delas necessite.

Description

COMPOSIÇÕES INJETÁVEIS DE CLORSULON, MÉTODOS E USOS DAS MESMAS CAMPO DE INVENÇÃO

[001] A presente invenção fornece composições veterinárias injetáveis compreendendo clorsulon para controlar vermes do fígado em mamíferos. O uso dessas composições contra vermes do fígado e métodos para o tratamento de infecções e infestações parasitárias em mamíferos é aqui apresentado.

REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDOS RELACIONADOS

[002] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. Nº 62/812,374, depositado em 1 de março de 2019, o qual é aqui incorporado por referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Animais como mamíferos (incluindo humanos) são frequentemente suscetíveis a infecções e infestações por parasitas. Esses parasitas podem ser ectoparasitas, como insetos, e endoparasitas, como filariae e outros vermes. Animais de produção, como vacas, porcos, ovelhas e cabras, podem ser infectados com um ou mais trematódeos (também chamados de “vermes”). De particular preocupação aqui é o gênero Fasciola (ou seja, verme do fígado) e o gênero Fascioloides (ou seja, verme do veado). Várias espécies exemplares são Fasciola hepatica, Fasciola gigantica e Fascioloides magna.

[004] Os vermes do fígado são um problema particular porque afetam adversamente a saúde do animal ou do ser humano e podem causar perdas econômicas significativas em uma população de gado doméstico. Estima-se que F. hepatica representa um risco para pelo menos 250 milhões de ovelhas e 350 milhões de bovinos em todo o mundo. Além disso, animais domésticos diferentes de ovelhas e vacas podem servir como hospedeiros intermediários. Os vermes do fígado podem causar a condenação do fígado, infecções secundárias, redução da produção de leite e carne, aborto e problemas de fertilidade.

[005] Vários tipos de medidas de controle para vermes do fígado foram introduzidos no século passado. Primeiro, os hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, tetracloreto de carbono) foram introduzidos para ruminantes na década de 1920. Os hidrocarbonetos halogenados tiveram sucesso limitado e não são mais usados principalmente por causa de seus efeitos adversos e eficácia variável. Em segundo lugar, os fenóis halogenados foram administrados no final dos anos 1950 (por exemplo, hexaclorofeno e sulfóxido de bitionol) seguidos por salicilanilidas halogenadas semelhantes (por exemplo, oxiclozanida, bromoxanida). Em quarto lugar, verificou-se que carbamatos de benzimidazol (por exemplo, albendazol, luxabendazol) têm um amplo espectro anti-helmíntico contra nematóides e F. hepatica adulto. Outro benzimidazol - o derivado clorado metiltiobenzimidazol triclabendazol - tem uma alta taxa de sucesso contra F. hepatica. Quinto, os compostos bisanilino introduzidos na década de 1960 eram intoleráveis devido aos efeitos colaterais tóxicos. Finalmente, as sulfonamidas de benzeno (por exemplo, clorsulon) foram estudadas na década de 1970. Exemplos extensivamente modificados desta classe demonstram alta eficácia em F. hepatica adulto e imaturo.

[006] Os anti-helmínticos de benzimidazol são amplamente usados para tratar parasitas de vermes internos. Representantes desta classe anti-helmíntica podem ser encontrados, por exemplo, na Patente US No. 4.197.307 (divulga benzimidazóis substituídos com 6-fenil úteis para o tratamento de trematódeos), Patente US No. 4.205.077 (divulga sulfetos de benzimidazol como agentes anti- helmínticos), Patente US No. 4.336.262 (divulga um anti- helmíntico para derramar que é fortemente substituído na posição 7 do anel de benzimidazol) e a Patente US No.

4.468.390 (divulga uma composição anti-helmíntica que é uma mistura de um antibiótico macrolídeo e um de um benzimidazol, uma salicilamida ou um composto de isoquinolina).

[007] Na verdade, o triclabendazol é a droga de escolha atualmente contra vermes hepáticos adultos e imaturos. Não surpreendentemente, no entanto, os relatos de resistência do parasita estão aumentando. Por exemplo, Mottier et al., relatam que uma população de F. hepatica resistente (cepa Sligo) pode usar um mecanismo de influxo / efluxo alterado para diminuir seletivamente a quantidade de triclabendazol e sulfóxido de triclabendazol, mas não de albendazol. Ver Mottier et al., J. Parasitol., 92 (6), 2006, pp. 1355-1360. McConville et al., relatam que F. hepatica resistente a triclabendazol juvenil é um tanto suscetível ao composto alfa (isto é, 5-cloro-2-metiltio-6- (1-naftiloxi) -1H-benzimidazol) por meio de um mecanismo independente da tubulina. Ver McConville et al., Parasitol. Res., (2007) 100: 365-377. Além disso, Keizer et al., relatam o teste de artemether e OZ78 em F. hepatica resistente ao triclabendazol, embora em altas concentrações. Para uma breve revisão da resistência ao triclabendazol, ver Brennan et al., Experimental and Molecular Pathology, 82, (2007) pp. 104-109.

[008] A resistência ao triclabendazol e a falta de substitutos eficazes cria uma necessidade premente no campo de alternativas que exibam baixos efeitos colaterais e que não contaminem os animais como fonte de alimento. As composições ideais devem ainda ser eficazes, ter um rápido início de atividade e ser seguras para os receptores dos animais e seus donos humanos.

[009] A este respeito, a classe acima mencionada de sulfonamidas de benzeno é conhecida por ter atividade antiparasitária contra vermes do fígado. A Patente U.S. N °

4.001.406 de Mrozik discute a atividade de derivados de 1- amino-haloalquil-4,6-benzenodisulfonamida e a Patente U.S. N ° 4.062.952, também de Mrozik, concentra-se nos derivados de 4-amino-1,3-benzenodisulfonamida.

[0010] Como um membro da classe benzenossulfonamida, o clorsulon tem sido usado para combater a fasciolíase. O mecanismo de ação relatado por Clorsulon é inibir várias enzimas envolvidas no processo glicolítico de vermes, tornando difícil para os vermes obter energia da glicose. Consequentemente, os níveis de ATP, o combustível celular, são reduzidos e os vermes morrem.

[0011] Normalmente, o clorsulon é usado em uma porcentagem baixa e combinado com outro ativo, como uma avermectina. Por exemplo, a Patente U.S. No. 5,773,422 de Komer descreve soluções de ivermectina com e sem clorsulon.

A Patente U.S. Nº 8,362,086 de Soll et al., descreve formulações injetáveis de ação prolongada que podem incluir uma avermectina e até cerca de 10 por cento (p / v) de clorsulon. A combinação usada pode ter como alvo diferentes tipos de parasitas e pode ainda ser específica para uma determinada fase do ciclo de vida de um parasita. Atualmente, os produtos antiparasitários direcionados aos vermes hepáticos não abordam muito bem o estágio juvenil do verme, exigindo uma estratégia de combinação que pode ainda não resolver efetivamente o problema da resistência aos vermes hepáticos juvenis. Além disso, a estratégia de combinação traz consigo as dificuldades de coformulação, coadministração e contabilização do período de fiasco de mais de um ativo. A estratégia antiparasitária atual, portanto, carece em sua eficácia de um tratamento abrangente para todos os estágios do parasita hepático.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0012] Quaisquer patentes acima mencionadas e pedidos publicados, e todos os documentos citados neles ou durante seu processo ("documentos citados no pedido") e todos os documentos citados ou referenciados nos documentos citados no pedido, e todos os documentos citados ou referenciados neste documento ("documentos citados neste documento"), e todos os documentos citados ou referenciados em documentos citados neste documento, juntamente com quaisquer instruções do fabricante, descrições, especificações de produto e bulas de produto para quaisquer produtos mencionados neste documento ou em qualquer documento incorporado por referência neste documento, são incorporados neste documento por referência e podem ser empregados na prática da invenção.

[0013] A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido não é uma admissão de que tal documento está disponível como estado da técnica à presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] A presente invenção é dirigida a composições para o tratamento de infestação de helmintos compreendendo uma quantidade anti-helmíntica eficaz de clorsulon como aqui descrito e seu uso para controlar parasitas em mamíferos. De acordo com esta invenção, foi descoberto que a composição mostra eficácia inesperada para todos os estágios do ciclo de vida dos trematódeos, incluindo vermes do fígado imaturos e adultos para incluir pelo menos Fasciola hepatica, Fasciola gigantica e Fascioloides magna.

[0015] A invenção abrange usos ou usos veterinários de composições injetáveis compreendendo uma quantidade anti- helmíntica de clorsulon para o tratamento de infecções parasíticas por trematódeos de animais (selvagens ou domesticados), incluindo gado e animais de companhia, como gatos, cães, cavalos, ovelhas, cabras, suínos e bovinos, com o objetivo de livrar esses hospedeiros dos vermes do fígado encontrados por esses animais. A composição também pode ser adequada para humanos.

[0016] A invenção também fornece métodos para o tratamento de infecção por helmintos, compreendendo a administração de uma quantidade anti-helmíntica eficaz de clorsulon a um animal que dela necessite.

Surpreendentemente, verificou-se que as composições e formulações inventivas aqui descritas exibem eficácia superior contra F. hepatica em comparação com composições de clorsulon de concentração inferior conhecidas na técnica. Certas concretizações da invenção incluem carbonato de propileno e / ou composições formais de glicerol que têm o benefício inesperado de fornecer excelente capacidade de seringa a baixas temperaturas. Certas concretizações também atendem a USP e Ph. Eur. requisitos para eficácia antimicrobiana e, portanto, não requerem a adição de conservantes.

[0017] A invenção não procura abranger intencionalmente qualquer produto, processo de fabricação do produto ou método de uso do produto anteriormente conhecido, de modo que os Requerentes se reservem o direito e, por meio deste, divulguem uma isenção de responsabilidade de qualquer produto, processo ou método anteriormente conhecido. É ainda notado que a invenção não pretende abranger dentro do escopo da invenção qualquer produto, processo ou fabricação do produto ou método de uso do produto, que não atenda à descrição escrita e aos requisitos de habilitação do USPTO (35 USC §112, primeiro parágrafo) ou o EPO (Artigo 83 do EPC), de modo que os Requerentes se reservem o direito e, por meio deste, divulguem uma isenção de responsabilidade de qualquer produto descrito anteriormente, processo de fabricação do produto ou método de uso do produto. A invenção e suas concretizações são divulgadas pela Descrição Detalhada seguinte.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] A Fig. 1 mostra os perfis de viscosidade dependentes da temperatura de soluções injetáveis comercializadas: Zactran® (símbolo do diamante), Ivomec® (símbolo do quadrado), LongRange® (símbolo do triângulo) e Ivomec® Gold (símbolo do círculo); e 30% (p / v) de formulações de clorsulon em: glicerol formal (GF) / propilenoglicol (PG) [42,0% p / v GF / QS a 100% PG] (símbolo "x"), GF (símbolo de asterisco), e PC ('+').

[0019] A FIG. 2 representa os perfis de viscosidade dependentes da temperatura de 30% (p / v) de formulações de clorsulon em: glicerol formal (GF) / propilenoglicol (PG) [42,0% p / v GF / QS a 100% PG] (símbolo "x"), GF (símbolo de asterisco) e carbonato de propileno ('+').

[0020] A FIG. 3 compara a seringibilidade (expressa como força média) de 30% (p / v) de clorsulon em diferentes solventes e misturas de solventes a 5 ° C (barras laterais esquerdas) e 20 ° C (barras laterais direitas) para cada formulação. Os solventes para cada par de temperatura 5 ° C / 20 ° C, lidos da esquerda para a direita são: glicerol formal (“GF”); GF / PG (propilenoglicol); GF / acetato de butilo; carbonato de propileno; e dimetil isossorbida (“DMI”).

[0021] A FIG. 4 representa o perfil de viscosidade dependente da temperatura de 30% (p / v) clorsulon em (a) 100% de carbonato de propileno ("PC"), símbolo de legenda de diamante "♦", gráfico inferior e em (b) 20% de propilenoglicol (“PG”) (w / v) / PC (qs a 100%), símbolo de legenda “x”, gráfico superior. As formulações (a) e (b) estão listadas na Tabela 1A, aqui.

[0022] A FIG. 5 representa os perfis de viscosidade dependentes da temperatura de 30% de clorsulon em formulações listadas da esquerda para a direita na legenda como (a) 100/0, ou seja, 100% de carbonato de propileno ("PC") (símbolo de diamante), (b) 75/25 PC / glicerol formal ("GF") (símbolo do quadrado) (c) 50/50 PC / GF, (símbolo do triângulo), (d) 30/70 PC / GF (símbolo 'x'), (e) 10/90 PC / GF (símbolo de asterisco) e (f) 0/100, ou seja, 100% GF (símbolo '+'). Todas as proporções são em% p / v da formulação.

[0023] A FIG. 6 representa os níveis plasmáticos médios de clorsulon do grupo em ng / mL para o Estudo Número

5. Grupos de tratamento (TRT) 2-5: TRT 5 é a curva mais superior, símbolo de triângulo; TRT 4 é um símbolo quadrado; TRT 3 é a curva mais inferior, símbolo quadrado; TRT 2 é o símbolo do diamante.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0024] Nesta divulgação e nas reivindicações, termos como "compreende", "compreendendo", "contendo" e "tendo" e semelhantes podem ter o significado atribuído a eles na lei de patentes dos EUA e podem significar "inclui", "incluindo", e similar; "Consistindo essencialmente em" ou "consiste essencialmente" da mesma forma tem o significado atribuído na lei de patentes dos EUA e o termo é aberto, permitindo a presença de mais do que o que é recitado, desde que características básicas ou novas daquilo que é recitado não é alterado pela presença de mais do que o que é recitado, mas exclui concretizações do estado da técnica.

Definições

[0025] Os termos usados neste relatório descritivo terão seu significado usual no estado da técnica, a menos que especificado de outra forma.

[0026] Tal como aqui utilizado, o termo "cerca de", quando se refere a um valor, pretende abranger variações de, em algumas concretizações ± 20%, em algumas concretizações ± 10%, em algumas concretizações ± 5%, em algumas concretizações ± 1%, em algumas concretizações ± 0,5% e em algumas concretizações ± 0,1% da quantidade especificada, uma vez que tais variações são apropriadas para realizar os métodos divulgados ou empregar as composições divulgadas.

[0027] A expressão "quantidade eficaz", tal como aqui utilizada, significa uma concentração do agente ativo na composição suficiente para eliciar a resposta biológica desejada para o (s) parasita (s) alvo após a administração da composição ao animal, conforme medido por métodos conhecidos no estado da técnica e / ou descrito nos exemplos aqui. Em algumas concretizações, uma "quantidade eficaz" do agente ativo na composição proporcionará uma eficácia de pelo menos 70% contra o parasita alvo em comparação com um controle não tratado. Em outras concretizações, "uma quantidade eficaz" do agente ativo fornecerá, preferencialmente, uma eficácia de pelo menos 80%, ou pelo menos 85% em comparação com controles não tratados. Em outras concretizações, "uma quantidade eficaz" do agente ativo fornecerá uma eficácia de pelo menos 90%, pelo menos 93%, pelo menos 95% ou pelo menos 97% ou pelo menos 98% contra o parasita alvo.

[0028] A abreviatura “q.s.” ou “Q.S.” é usada de acordo com o seu significado habitual, nomeadamente, “quantum sufficit”. Assim, de acordo com seu significado usual, q.s. para 100%, ou q.s. 100% significa adicionar uma quantidade suficiente para igualar a 100%.

[0029] Conforme referido neste relatório descritivo, o termo "injetável" no contexto de fluidos ou líquidos abrange viscosidades que são capazes de ser expelidas por seringa e adequadas para serem administradas a um animal por meio de injeção. As FIG. 1, FIG. 2 e FIG. 4 representam os perfis de viscosidade dependentes da temperatura de várias soluções injetáveis. Tal como aqui utilizado, uma composição é adequada ou apropriada para injeção (ou seja, tem uma seringa aceitável) se puder ser injetada com uma força do êmbolo < 82 N. A força do êmbolo pode ser medida usando uma configuração experimental de laboratório para comparar a seringabilidade de várias soluções. Uma dessas configurações consiste em um TA XT Plus Texture Analyzer (Texture Technologies) equipado com uma placa cilíndrica para empurrar o êmbolo da seringa e um dispositivo para segurar a seringa. Usando esta configuração, a força do êmbolo para injetar uma composição a uma taxa (por exemplo, 3,3 mL / seg.) através de uma agulha (por exemplo, 16G x ¾ʺ) a uma dada temperatura pode ser determinada. A título de exemplo, a FIG. 3 representa a força de injeção medida usando a configuração acima mencionada para avaliar 30% de clorsulon (p / v) em diferentes solventes e misturas de solventes a 5 ° C e 20 ° C. Como seria entendido por um técnico versado no assunto, algumas composições de alta viscosidade exibirão seringabilidade aceitável em ou abaixo da força de êmbolo especificada se a composição exibir comportamento de diluição de cisalhamento (isto é, a viscosidade aparente diminui com o aumento da tensão). Viscosidades adequadas para a invenção são viscosidades adequadas a temperaturas comumente encontradas durante o uso real, tais como cerca de 5 ° C, 20 ° C ou temperaturas entre as mesmas. Para certas composições, um limite superior de viscosidade pode ser definido como aceitável para uma composição injetável. Por exemplo, viscosidades em ou abaixo de cerca de 100 cP a 5 ° C são adequadas para injeção de certas composições, tais como 30% (p / v) de composições de clorsulon em carbonato de propileno e / ou glicerol formal.

[0030] As vias de injeção podem ser parentéricas, por exemplo, intramuscular (IM), intraperitoneal (IP) ou subcutânea (SQ). Outra via de injeção é a intravenosa, como um bolo intravenoso. Os locais de uma injeção subcutânea podem ser vários, como seria reconhecido por um especialista na técnica para incluir o lado esquerdo ou direito do pescoço. A injeção pode ser aplicada anterior ou na frente do ombro. Outro local de injeção é o ouvido.

[0031] A formulação injetável pode ser embalada individualmente ou em um recipiente multidose. Os frascos ou frascos multidoses contêm um volume da formulação para a dosagem de mais de um animal. Recipientes multidoses podem ser adaptados para se ajustar a um dispositivo injetor, como os vendidos comercialmente pela SimcroTM. Um volume de dosagem comum pode ser de 5 mL, mas volumes menores ou maiores podem ser usados, variando, por exemplo, de cerca de 0,2 mL a cerca de 20 mL. Por exemplo, as injeções subcutâneas podem ser limitadas a não mais do que cerca de 20 mL em um local de injeção. Cerca de 10 mL é um limite superior comum para injeção intramuscular. Onde volumes maiores são necessários, a injeção em vários locais pode ser empregada. Normalmente, o volume dependerá do peso do animal e da dose a ser administrada. Os tamanhos das agulhas podem variar de 14G a 22G, ½" a 1,5". Por exemplo, um tamanho de agulha comum que é útil para injeção intramuscular em bovinos é 18G X 1 ½ʺ. Outros tamanhos de agulha comumente usados para bovinos, cavalos, porcos, porcos e ovelhas são as agulhas calibre 16 (16G). Em animais menores, como cães e gatos, agulhas 20G ou 22G podem ser usadas. Para alguns casos, agulhas mais curtas, como agulhas ½ʺ ou 1ʺ são adequadas, especialmente para injeções subcutâneas.

[0032] O termo "animal" é usado neste relatório descritivo para incluir todos os mamíferos e também incluir todos os animais vertebrados. Os animais incluem, mas não estão limitados a, gatos, cães, gado, vacas, veados, cabras, cavalos, lamas, porcos, ovelhas e iaques. Também inclui um animal individual em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo os estágios embrionários e fetais. Em algumas concretizações, o animal pode ser um animal ruminante, como gado de corte ou gado leiteiro.

[0033] No gado leiteiro, por exemplo, as vacas alternam entre os períodos “secos” e “lactantes”. O período de seca é, geralmente, um período de descanso e recuperação da vaca e do tecido que compõe o úbere antes do parto. O período de lactação é, geralmente, desde o parto até o pico de produção em torno de 40 a 60 dias após o parto. A vaca pode então ser criada. A produção diminui continuamente depois, até cerca de 305 dias após o parto, a vaca é 'seca' (isto é, preparada para o período de seca), e a ordenha cessa. Cerca de sessenta dias depois, ou cerca de um ano após o nascimento de seu bezerro anterior, uma vaca parirá novamente. Algumas vacas são mais difíceis de criar neste intervalo de aproximadamente um ano; Ciclos de 13 ou mesmo 14 meses podem ser mais apropriados para esses animais.

[0034] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece novas composições veterinárias injetáveis de clorsulon, conforme representado na fórmula (I) abaixo: (I) 4-amino-6- (1,2,2-tricloroetenil)benzeno-1,3-dissulfonamida (clorsulon)

[0035] De acordo com uma concretização do primeiro aspecto, a composição da invenção compreende cerca de 25% (p / v) a cerca de 35% (p / v) de clorsulon em um solvente selecionado de glicerol formal, carbonato de propileno e suas misturas. A composição inclui opcionalmente um solvente glicol. Em uma concretização, o solvente glicol é selecionado a partir de propilenoglicol, butilenoglicol e suas misturas e, opcionalmente, um antioxidante. Em algumas concretizações, antioxidantes como um alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascrobil, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, n- propil galato, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado) monotioglicerol e o semelhantes, podem ser adicionados à presente formulação. Em uma concretização, o antioxidante é hidroxitolueno butilado (BHT).

[0036] Em algumas concretizações, a quantidade de BHT nas composições de acordo com a invenção é de cerca de 0,005 a cerca de 0,03%. Em algumas concretizações, a quantidade de BHT é de 0,01% (p / v) ou 0,02% (p / v). Em uma concretização, a quantidade de BHT é de 0,02% (p / v).

[0037] Em uma concretização preferida, a viscosidade da composição injetável de acordo com a invenção é de cerca de 50 a cerca de 150 cP a cerca de 5° C. Em uma concretização preferida, a viscosidade da composição injetável, de acordo com a invenção, é inferior ou igual a cerca de 125 cP a cerca de 5° C. Em outra concretização preferida, a viscosidade da composição injetável de acordo com a invenção é de cerca de 80 a cerca de 120 cP a cerca de 5° C. Em outra concretização preferida, a viscosidade da composição injetável de acordo com a invenção é inferior a cerca de 100 cP a cerca de 5° C.

[0038] As composições injetáveis, de acordo com a invenção, têm, de preferência, eficácia contra estágios imaturos e adultos de trematódeos quando a composição é administrada como uma única injeção subcutânea. Em uma concretização, os estágios imaturos dos trematódeos são trematódeos de 4 semanas e os estágios adultos dos trematódeos têm mais de 4 semanas. Em certas concretizações, os estágios imaturos dos trematódeos têm 2 ou 3 semanas de idade. Em certas concretizações, as composições, de acordo com a invenção, mostram eficácia quando administradas como uma única injeção subcutânea e a eficácia contra trematódeos, incluindo Fasciola hepatica, é de pelo menos cerca de 80% a 100%. Em certas concretizações, a eficácia de uma única dose de injeção subcutânea das composições de acordo com a invenção contra trematódeos como Fasciola hepatica é de pelo menos cerca de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 98%.

[0039] Em certas concretizações, a composição injetável, de acordo com a invenção, é eficaz para matar pelo menos cerca de 80% de quaisquer trematódeos de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infectam um animal quando a composição é administrada como uma única injeção subcutânea. Em certas concretizações, a composição injetável é eficaz para matar pelo menos cerca de 90% de quaisquer trematódeos de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infectam um animal quando a composição é administrada como uma única injeção subcutânea. Em certas concretizações, a composição injetável é eficaz para matar pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 98% de quaisquer trematódeos com 2, 3 e / ou 4 semanas de idade infectando um animal quando a composição é administrada como uma única injeção subcutânea. Em certas concretizações, a composição injetável é eficaz para matar pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 98% de quaisquer vermes Fasciola hepatica de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade infectar um animal quando a composição é administrada ao animal como uma única injeção subcutânea.

[0040] Em uma concretização, a composição injetável da invenção compreende glicerol formal. Em algumas concretizações, a composição de acordo com a invenção compreende glicerol formal e propilenoglicol. Como é conhecido na técnica de formulação, o glicerol formal é frequentemente usado para solubilizar compostos insolúveis em água para diluição aquosa e é um emulsionante químico e corante. O propilenoglicol pode ser usado como solvente e / ou como agente estabilizador.

[0041] Em uma concretização das composições da invenção, a quantidade de glicerol formal é de cerca de 20% (p / v) a cerca de 60% (p / v). Em uma concretização, a composição compreende cerca de 20 a cerca de 40% (p / v) de clorsulon, cerca de 20% a cerca de 60% (p / v) de glicerol formal e propilenoglicol, q.s. a 100% (p / v). Em uma concretização, a composição compreende cerca de 25 a cerca de 35% (p / v) de clorsulon, cerca de 20% a cerca de 60% (p / v) de glicerol formal e propilenoglicol, q.s. a 100% (p / v).

[0042] Em uma concretização das composições da invenção, a quantidade de glicerol formal é de cerca de 35% (p / v) a cerca de 45% (p / v). Em uma concretização, a composição compreende cerca de 25 a cerca de 35% (p / v) de clorsulon, cerca de 35% a cerca de 45% (p / v) de glicerol formal e propilenoglicol, q.s. a 100% (p / v).

[0043] Em uma concretização, a composição consiste essencialmente em cerca de 25 a cerca de 35% (p / v) de clorsulon, cerca de 35% a cerca de 45% (p / v) de glicerol formal e propilenoglicol, q.s. a 100% (p / v). Em uma concretização, a composição de acordo com a invenção consiste essencialmente em cerca de 30% (p / v) de clorsulon, cerca de 42% de glicerol formal (p / v) e propilenoglicol, q.s. a 100% (p / v). Em uma concretização, a composição de acordo com a invenção consiste em cerca de 30% (p / v) de clorsulon, cerca de 42% de glicerol formal (p / v) e propilenoglicol, q.s. a 100% (p / v). Em uma concretização, as composições de clorsulon, glicerol formal e propilenoglicol de acordo com a invenção também contêm um antioxidante, tal como BHT.

[0044] Em uma concretização, a composição, de acordo com a invenção, compreende clorsulon, formal de glicerol e carbonato de propileno. Em uma concretização, a composição consiste essencialmente em clorsulon, glicerol formal e carbonato de propileno. Em uma concretização, a composição consiste em clorsulon, glicerol formal e carbonato de propileno. Em uma concretização, as composições de clorsulon, glicerol formal e carbonato de propileno de acordo com a invenção também contêm um antioxidante, tal como BHT.

[0045] Em certas concretizações da invenção, a razão em peso de carbonato de propileno para glicerol formal é de cerca de 25:75 a cerca de 95:5. Em uma concretização preferida, a razão em peso de carbonato de propileno para glicerol formal é de cerca de 30:70. Em uma concretização da invenção, a quantidade de carbonato de propileno é de pelo menos cerca de 25% (p / v) ou pelo menos cerca de 30% (p / v). Em uma concretização, uma composição de acordo com a invenção consiste, de preferência, essencialmente em cerca de 30% p / v clorsulon, pelo menos cerca de 25% (p / v) ou cerca de 30% (p / v) de carbonato de propileno e glicerol formal (qs a 100%). Em uma concretização, uma composição de acordo com a invenção consiste preferencialmente em cerca de 30% p / v clorsulon, pelo menos cerca de 25% (p / v) ou cerca de 30% (p / v) de carbonato de propileno e glicerol formal (qs a 100 %). Em certas concretizações, as composições formais de clorsulon, carbonato de propileno e glicerol de acordo com a invenção também contêm um antioxidante, como o BHT.

[0046] Em uma concretização preferida, a composição injetável da invenção consiste essencialmente em cerca de 30% de clorsulon (p / v), cerca de 30% (p / v) de carbonato de propileno e glicerol formal, q.s. a 100 mL. Em uma concretização preferida, a invenção consiste em cerca de 30% de clorsulon (p / v), cerca de 30% (p / v) de carbonato de propileno e glicerol formal, q.s. a 100% (p / v).

[0047] Em uma concretização, a invenção é uma composição injetável para o tratamento de infecção por helmintos compreendendo cerca de 25% (p / v) a cerca de 35% (p / v) de clorsulon em carbonato de propileno (qs a 100% (p / v). Em certas concretizações, as composições de clorsulon / carbonato de propileno de acordo com a invenção incluem um glicol e / ou um antioxidante, como BHT. Em certas concretizações, as composições de clorsulon / carbonato de propileno de acordo com a invenção compreendem propilenoglicol e, opcionalmente, um antioxidante, como BHT.

[0048] Em uma concretização, a invenção é uma composição injetável que consiste essencialmente em clorsulon, carbonato de propileno e propileno glicol. Em certas concretizações, as composições de clorsulon /

carbonato de propileno / propilenoglicol incluem um antioxidante, como o BHT. Em uma concretização, a invenção é uma composição injetável que consiste em clorsulon, carbonato de propileno e propileno glicol. Em uma concretização, a invenção é uma composição injetável que consiste em clorsulon, carbonato de propileno, propileno glicol e um antioxidante como o BHT. Em uma outra concretização da invenção, a quantidade de propilenoglicol na composição de clorsulon / carbonato de propilenoglicol / propilenoglicol é de cerca de 15 a cerca de 25% (p / v). Em uma concretização, a quantidade de propilenoglicol é de cerca de 20% (p / v). Em uma concretização, a invenção é uma composição injetável que consiste em cerca de 30% (p / v) de clorsulon, cerca de 20% (p / v) de propilenoglicol, 0 a cerca de 0,03% de BHT e carbonato de propileno, q.s. a 100% (p / v).

[0049] De acordo com uma concretização, uma composição injetável da invenção consiste essencialmente em clorsulon e carbonato de propileno. De acordo com uma concretização, a invenção é uma composição injetável que consiste em clorsulon e carbonato de propileno. De acordo com uma concretização da invenção, as composições injetáveis consistem em clorsulon, carbonato de propileno e um antioxidante como o BHT. Em uma concretização, a invenção é uma composição injetável que consiste essencialmente em cerca de 30% (p / v) de clorsulon em carbonato de propileno, q.s. a 100% (p / v). Em uma concretização, a invenção é uma composição injetável que consiste em cerca de 30% (p / v) de clorsulon, 0 - 0,03% de BHT e carbonato de propileno (q.s.

a 100% (p / v)). Métodos de Tratamento

[0050] Em outro aspecto, a invenção é um método para o tratamento de infestação por helmintos que compreende a administração de uma quantidade anti-helmíntica eficaz de clorsulon a um animal que dele necessite. Em uma concretização, a concentração de clorsulon na composição administrada é de cerca de 25 a cerca de 35% (p / v). Em uma concretização, os helmintos são trematódeos. Em outra concretização, os helmintos são a fascíola do fígado Fasciola hepatica, Fasciola gigantica ou Fascioloides magna.

[0051] Em uma concretização da invenção, métodos para o tratamento ou prevenção de uma infecção parasitária em um animal doméstico são fornecidos, os quais compreendem a administração de uma composição injetável compreendendo uma quantidade eficaz de agente ativo de clorsulon ao animal. As composições e métodos da invenção são eficazes contra endoparasitas, trematódeos em particular, de animais e humanos.

[0052] Em uma concretização, a invenção fornece métodos para o tratamento e prevenção de infecções parasitárias e infestações de animais (selvagens ou domesticados), incluindo gado e animais de companhia, como gatos, cães, cavalos, ovelhas, cabras, porcos e gado, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de vermes do fígado comumente encontrados por esses animais.

[0053] Por "tratar" ou "tratar" ou "tratamento" entende-se a aplicação ou administração de uma composição da invenção a um animal que tem uma infestação parasitária para a erradicação do parasita ou a redução do número de parasitas que infestam o animal em tratamento. É de notar que as composições da invenção podem ser utilizadas para prevenir tal infestação parasitária.

[0054] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de infecção por helmintos que compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz de uma composição do primeiro aspecto, conforme descrito neste documento, a um animal que dela necessite. Em certas concretizações, a composição é ativa contra todos os estágios de trematódeos, incluindo trematódeos imaturos e adultos. Em uma concretização, a invenção é um método para matar todos os estágios de trematódeos em um animal hospedeiro, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da composição do primeiro aspecto ao referido animal. Em certas concretizações, a invenção fornece um método para matar vermes de 4 semanas, 3 semanas ou 2 semanas de idade em um hospedeiro animal, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz da composição do primeiro aspecto ao referido animal hospedeiro.

[0055] Em certas concretizações, a invenção é um método para tratar a infecção por helmintos que compreende uma etapa de administração de uma composição, de acordo com o primeiro aspecto, a um animal ruminante, como um bovino.

[0056] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de infecção por helmintos que compreende uma etapa de administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto a um animal em necessidade do mesmo, em que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea a uma dose de cerca de 2 - 15 mg / kg (massa de clorsulon / kg de peso corporal do animal) ou cerca de 3 - 12 mg / kg; em certas concretizações, a dose é de cerca de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 mg / kg.

[0057] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de infecção por helmintos que compreende uma etapa de administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto a um animal em necessidade do mesmo, em que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea a uma dose de cerca de 4 - 8 mg / kg; em algumas concretizações, a dose é de 4, 6 ou 8 mg / kg (massa de clorsulon / kg de peso corporal do animal).

[0058] De acordo com algumas concretizações da invenção, um método para tratar a infecção por helmintos compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz da composição do primeiro aspecto a um animal em necessidade, em que os helmintos são trematódeos selecionados de Fasciola hepatica, Fasciola gigantica e Fascioloides magna. Em uma concretização preferida, a invenção é um método para o tratamento de infecção por helmintos que compreende uma etapa de administração de uma quantidade eficaz da composição do primeiro aspecto a um animal que dela necessite, em que o helminto é Fasciola hepatica. Em uma concretização preferida, a invenção é um método para o tratamento de infecção por helmintos que compreende uma etapa de administração de uma quantidade eficaz da composição do primeiro aspecto a um animal ruminante que dela necessite, em que o helminto é Fasciola hepatica. Em outra concretização preferida, a invenção é um método para o tratamento de infecção por helmintos que omite uma etapa de administração de uma quantidade eficaz de uma composição de 30% (p / v) de clorsulon e carbonato de propileno do primeiro aspecto a um animal ruminante em necessidade, em que o helminto é Fasciola hepatica, e a composição consiste essencialmente em cerca de 30% (p / v) de clorsulon em carbonato de propileno.

[0059] Em uma concretização, a invenção fornece um método de tratamento em que uma única administração de uma composição do primeiro aspecto mata pelo menos cerca de 90% de quaisquer vermes com 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infectam o animal. Em outra concretização, uma única administração de uma composição do primeiro aspecto mata pelo menos cerca de 90% de quaisquer vermes com 3 semanas de idade e / ou pelo menos 90% de quaisquer vermes com menos de 3 semanas. Em outra concretização, uma única administração de uma composição do primeiro aspecto mata pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% de quaisquer vermes com 2 semanas de idade. De acordo com outra concretização, a invenção é um método em que uma única administração de uma composição do primeiro aspecto mata pelo menos cerca de 95% de quaisquer vermes com 2, 3 ou 4 semanas de idade que infectam o animal. Em certas concretizações, a invenção é um método em que uma única administração de uma composição do primeiro aspecto mata pelo menos cerca de 95% de quaisquer vermes com menos de 4 semanas, menos de 3 semanas ou quaisquer vermes com 3 semanas ou 2 semanas de idade que infectam o animal.

[0060] Em outra concretização, uma única administração de uma composição, de acordo com o primeiro aspecto, mata pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% de qualquer infestação de vermes o animal. Em certas concretizações, uma única administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto mata vermes resistentes ao triclabendazol. Em uma concretização, uma única administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto mata pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 96%, 97% ou 98% dos vermes resistentes ao triclabendazol.

[0061] Em uma concretização da invenção, um método para o tratamento de uma infecção por trematódeos em um animal em necessidade compreende a etapa de administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto, em que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea a uma dose de cerca de 6 a 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal do animal, e a dose é eficaz para matar pelo menos cerca de 80% a cerca de 90%, pelo menos cerca de 80% a cerca de 95%, pelo menos cerca de 90 a pelo menos cerca de 95%, em pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% de quaisquer trematódeos com 2, 3 ou 4 semanas de idade infectando o animal. Em certas concretizações, uma única injeção subcutânea em uma dose de cerca de 6 a 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal mata pelo menos cerca de 90-95%, ou qualquer porcentagem inteira entre eles, de vermes que infectam o animal. Em certas concretizações, a administração de uma única injeção subcutânea da composição da invenção a uma dose de 6 a 8 mg / kg de clorsulon / peso corporal fornece pelo menos cerca de 96% de eficácia contra trematódeos, como Fasciola hepatica. Em outras concretizações, a administração da composição como uma única injeção subcutânea a uma dose de 6 ou 8 mg / kg de clorsulon / peso corporal fornece pelo menos cerca de 98% de eficácia contra trematódeos como Fasciola hepatica.

[0062] Em uma concretização da invenção, um método para o tratamento de uma infecção por trematódeos em um animal em necessidade compreende a etapa de administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto, em que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea a uma dose de cerca de 6 ou cerca de 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal do animal, e a dose é eficaz para matar pelo menos cerca de 80 a cerca de 95%, pelo menos cerca de 80% a cerca de 90%, pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90 %, ou pelo menos cerca de 95% de quaisquer trematódeos com 2, 3 ou 4 semanas de idade infectando o animal. Em certas concretizações, uma única injeção subcutânea em uma dose de cerca de 6 ou cerca de 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal mata pelo menos cerca de 90-95%, ou qualquer percentual inteiro entre eles, de vermes que infectam o animal. Em certas concretizações, a administração de uma única injeção subcutânea da composição da invenção a uma dose de cerca de 6 ou cerca de 8 mg / kg de clorsulon / peso corporal fornece pelo menos cerca de 96% de eficácia contra trematódeos tais como Fasciola hepatica. Em outras concretizações, a administração da composição como uma única injeção subcutânea a uma dose de cerca de 6 ou cerca de 8 mg / kg de clorsulon / peso corporal fornece pelo menos cerca de 98% de eficácia contra trematódeos, como Fasciola hepatica.

[0063] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de uma infecção por trematódeos em um animal que compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo (a) cerca de 25% (p / v) a cerca de 35% (p / v) de clorsulon; (b) um solvente selecionado de glicerol formal, carbonato de propileno e suas misturas; (c) opcionalmente, um glicol selecionado de butilenoglicol, propilenoglicol e suas misturas; e (d) opcionalmente, BHT. De acordo com uma outra concretização, a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea a uma dose de cerca de 6 ou 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal do animal.

[0064] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de uma infecção por trematódeo que compreende a administração de uma única dose de injeção subcutânea de uma composição de acordo com o primeiro aspecto, em que a dose é de 6 ou 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal do animal e a composição consiste essencialmente de cerca de 30% p / v de clorsulon e carbonato de propileno.

[0065] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de uma infecção por trematódeo que compreende a administração de uma única dose de injeção subcutânea de uma composição de acordo com o primeiro aspecto, em que a dose é de 6 ou 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal do animal e a composição consiste essencialmente de cerca de 30% p / v de clorsulon, carbonato de propileno e propilenoglicol; em outra concretização, a quantidade de propilenoglicol é de cerca de 20% p / v.

[0066] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de uma infecção por trematódeo que compreende a administração de uma única dose de injeção subcutânea de uma composição de acordo com o primeiro aspecto, em que a dose é de 6 ou 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal do animal e a composição consiste essencialmente de cerca de 30% p / v de clorsulon, carbonato de propileno e glicerol formal; em uma outra concretização, a razão em peso de carbonato de propileno para glicerol formal é 25:75 ou superior.

[0067] Em uma concretização, a invenção é um método para o tratamento de infecção por trematódeos como aqui descrito, em que os trematódeos compreendem trematódeos resistentes a triclabendazol. Em outra concretização, a invenção é um método para o tratamento de infecção por trematódeos como aqui descrito, em que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea de uma composição de acordo com o primeiro aspecto em uma dose que é eficaz para matar pelo menos cerca de 80% , pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 96%, 97% ou 98% de qualquer trematódeo resistente a triclabendazol infectando o animal.

[0068] Em algumas concretizações, a invenção é um método de tratamento de uma infecção por trematódeos em um animal que compreende a etapa de administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto em um volume que é cerca de 0,5 mL, cerca de 1,00 mL, cerca de 1,5 mL ou cerca de 2,0 mL por 50 kg de peso corporal (“bwt”). Em uma concretização, a composição de acordo com o primeiro aspecto da invenção é administrada em um volume que é de cerca de 1,00 mL a cerca de 1,33 mL / 50 kg de peso corporal. Agentes Ativos Adicionais

[0069] Em outro aspecto, a invenção é a composição injetável de clorsulon acima com um agente ativo adicional. Ingredientes ativos veterinários / farmacêuticos adicionais podem ser usados de acordo com todas as concretizações e aspectos detalhados acima. Em algumas concretizações, os agentes ativos adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, acaricidas, anti-helmínticos, antiparasitários e inseticidas. Os agentes antiparasitários podem incluir agentes ectoparasiticidas e endoparasiticidas.

[0070] Em uma concretização, o agente ativo adicional pode ser uma lactona macrocíclica, tal como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, moxidectina ou selamectina. O agente ativo adicional pode ser verapamil ou outro agente ativo aqui discutido. A infestação por helmintos inclui a presença de vermes hepáticos imaturos precoces a adultos, incluindo Fasciola hepatica, Fasciola gigantica e Fascioloides magna.

[0071] Em geral, o agente ativo adicional é incluído na composição em uma quantidade entre cerca de 0,1 g e cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 10 g a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg / mL.

[0072] Em outras concretizações da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído na composição para administrar uma dose de cerca de 5 g / kg a cerca de 50 mg / kg por peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para entregar uma dose de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 g / kg a cerca de 200 g / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg.

[0073] As composições da invenção são feitas misturando a quantidade apropriada dos agentes ativos, transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um inibidor de cristalização, antioxidante, conservante, formador de filme, etc., para formar uma composição da invenção. Em algumas concretizações, a composição pode ser obtida seguindo o método de fazer essas formas descritas acima pela descrição de fazer essas formas encontradas no texto de formulação geral conhecidas daqueles na técnica, por exemplo, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21ª Edição ) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11ª Edição) (2005) e Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8ª Edição), editado por Allen et al., Lippincott

Williams & Wilkins, (2005).

[0074] As formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na técnica de formulação. Antioxidantes, tais como alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, n-propil galato, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado) monotioglicerol e semelhantes, podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com base no peso total da formulação, tal como cerca de 0,05% a cerca de 1,0%.

[0075] Conservantes, tais como os parabenos (metilparabeno e / ou propilparabeno), são adequadamente usados na formulação em quantidades que variam de cerca de 0,01% a cerca de 2,0%, ou cerca de 0,05% a cerca de 1,0%. Outros conservantes incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorohexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato de fenilmercúrico, acetato de fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Os intervalos para esses compostos incluem de cerca de 0,01% a cerca de 5%.

[0076] Os compostos que estabilizam o pH da formulação também são contemplados. Mais uma vez, tais compostos são bem conhecidos por um técnico versado no assunto, bem como a forma de utilizar estes compostos. Os sistemas de tamponamento incluem, por exemplo, sistemas selecionados do grupo que consiste em ácido acético / acetato, ácido málico / malato, ácido cítrico / citrato, ácido tartárico / tartarato, ácido lático / lactato, ácido fosfórico / fosfato, glicina / glicimato, tris, ácido glutâmico / glutamatos ou carbonato de sódio.

[0077] Além do clorsulon, os agentes farmacêuticos veterinários que podem ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Plumb 'Veterinary Drug Handbook, 5ª Edição, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005 ) ou The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) e incluem, mas não estão limitados a carbose, acepromazina maleato, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazole, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, amicacina sulfato, ácido aminocapróico, sulfato de hidrogénio aminopentamide, aminofilina / teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amônio, molibdenato de amônio, amoxicilina, clavulanato de potássio, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B à base de lipídios, ampicilina, amprólio, amprolium, antacifenato de potássio, anfotericina B desoxicolato, anfotericina B à base de lipídios, ampicilina, amprolomium, anti-ácido fármaco, ascorbinato, aprorbinato, ácido sulfídrico, aforbicinato asparaginase, aspirante, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio,

sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucose, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbituatos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina busorfolina, budenosida, buprenorfona, butanol, calcergenosida, buprenorfona, butanol, calcergenosida, buprenorfona, butanol, calcergenosida, buprenorfona, butanol, calcpiranorfololina, tarergenosida de salmão, buprenorfona butanol, cabergenosida, butanolitrato de salmão, alcpiranorfona, butanol, calcergenosida, calcpiranorfona butanol, cabergenosida, buprenorfolina, taranitrato de salmão, alcpiranorfona, butanol, calcpironorfolina, calcpiranorfona de salmão. , sais de cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sódica, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetanododissódico, cefoxitina sódica, cefadroxitina sódica, cefixima, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetanododisódico, cefoxitina sódica, cefeptaxitia ceftiimazetona sódica, cefeptaxitia ceftiimazetona sódica, cefeptaximazetiata sódica, cefeptaxetia ceftiimazima sódica, cefeptaxetiimazeta sódica, cefeptaxiturimatiata sódica, cefeptaximatiatazetona sódica, cefeptaxidima ceftiimezima sódica. sódio, cefalexina, cefalosporinas, cefalosporinas, carvão vegetal (ativado), clorambucila, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido, clordiazepóxido +/- brometo de clidínio, clorotiazida, maleato de clorofeniramina, clorpromazina,

clorpromazina, clorpropamida de clorpropamida, cladipracinaclorofenol, cloropinocloreto de clorpropamida, cladipracinacloroprimicida, cladipracinocloronaciclida , cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol de sódio, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina / actinomicina D, dalteparina sódica, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, desoxanorcorticosterona, pivalato de desoxicorticosterona, depivalato de desoxianxorticosterona, depazolato de dexanxolamida , diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenaco de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotacisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, di-trifenometil-troxifato de di-metil- sulfato, difenoprol / BAL, dimetoprol / BAL, di- trifenometil-troxifato, dimetoprol / BAL, sulfato de dimetil-dimetil, di-difenometil-troxamina , docusato / DSS, mesilato de dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato de cálcio dissódico.

Cálcio EDTA, cloreto de edrofônio, enalapril / enalaprilato, enoxorrubicina de sódio, enropoietina eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipio estradiol nato, ácido etacrínico / etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolaco, etomidato, agentes de eutanásia c / pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essencial / ômega), felbamato, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilol, , fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracil (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gencitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glucocorticóides, glucosamina / sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutâmero-200 (OXYGLOBIN® de sódio, hidrazetalina, hidrazetalina, hidrazetalina), , hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprida, dipropinato de imidocarbe, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferon alfa-2a (potássio de sódio humano), iecodídeo (xarope), ipodato de sódio, ferro dextrano, isoflurano, isoproterenol, isotretinoína, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulim / pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco, trometamina, lactulose, leuprolida de sódio, levotircina, levotircina, lidocinolida de sódio, lidocinolidaide, lidocaína, lactulose, leuprolida de sódio, lidocinamina liotironina sódica, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenuron, lisina, magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, mecli zine, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicérides de cadeia média, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomine, melatonina, meloxican, melphalan, meperidine, mercaptopurine, meropenem, metformmin, metadona, methazolamide, metpurhenamine, methoelate / hipocarelato de sódio, metpurenamina, metolamolato de sódio / hipocarelato de sódio. , metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlone, midazolam milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolone, naproxeno, narcótico (opiáceos) analgésicos agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina, a niacinamida, a nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sio, nistatina, octreotida etilo, olsalazina de sódio, omeprozole, ondansetron , antidiarreicos opiáceos, orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, cloreto de oxibutinina, oximorfona, oxitretretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato de paromomicina, penazetina de parozetina, pencilocina de potássio, penassina de potássio, pencilocamina, informações gerais, penticilamina, penassina de poticilamina, penassina de poticilamina, pencilocamina, pencilocamina geral, pencilocina de sódio, pencilocamina. , pentosan polissulfato de sódio, pentoxifilina, pergolide mesilato, fenobarbital, fenoxibenzamina, pheilbutazona, fenilefrina, fenipropanolamina, fenitoína de sódio, feromônios, fosfato parenteral, fitonadiona / vitamina K-1, pimobendano, cloreto de potássio-piperamicina, pulfilicinamida, pulfilimuramina , prali cloreto de doxima, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injeção de acnes propionibacterium, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psyllium hidrofílico mucilóide, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampina, s-adenosil-metionina (SAMe), salina / hipossegilamina , sertralina, sevelâmero, sevoflurano, silimarina / cardo de leite, bicarbonato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sódio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, sulfato de sódio, estreptoquinase, cloreto de estreptoquinase citrato, sulfaclorpiridazina sódica, sulfadiazina / trimetroprim, sulfametoxazol / trimetoprim, sulfadimentoxina, sulfadimetoxina / ormetoprima, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetracetiopirogenia, tetracetianotrina, tiacetarina sódica, tetracetianotrina, tiacetamida de sódio, tiacetamida, tiacetanotrina, tetracetianol, tiacetanotriamida, tetracetanotriamida, testosterona, tetracetianotriamina, tiacetanotriamida de sódio, tiacetanotriamida, testosterona, tetracetianotriamida, tiacetanotriamida, testosterona, tetracetiamina, tiacetamidona, tetracetianotriamida, testosterona, tetraceti-tiopquinotriamida, tiacetanotriamida,

testosterona, sulfadimentoxina, sulfadimentoxina, sulfadimentoxina, sulfadimentoxina. ticarcilina dissódica, tiletamina / zolazepam, t ilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenâmico, topiramato, tramadol, acetonida de trimcinolona, trientina, trilostano, tartarato de trimepraxina c / prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanecuronamida, verdosiol, ácido valproico, vanecuradiol, vancinamida , sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E / selênio, varfarina sódica, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetato de zinco / sulfato de zinco, zonisamida e suas misturas.

[0078] Em uma concretização da invenção, uma ou mais lactonas ou lactamas macrocíclicas, que atuam como acaricida, agente anti-helmíntico e / ou inseticida, podem ser adicionadas às composições da invenção.

[0079] As lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitadas a, avermectinas, como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-

1.694.554 e milbemicinas, como milbemectina, moxmadinectina, milbemectina e milbemicina. Também incluídos estão os derivados 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos de benzimidazole com lactonas macrocíclicas incluem, mas não podem estar limitados àquelas descritas na Patente U.S. No.

7.396.820 (Virbac Corp. e Hartz Mountain Corporation), aqui incorporada por referência. A patente '820 divulga uma combinação de fenbendazol com ivermectina juntamente com pelo menos dois outros ingredientes ativos para o tratamento de helmintíase de mamíferos, e particularmente tênia, ancilostomíase, lombriga, tricurídeo e dirofilariose. A patente '820 não contempla o tratamento de trematódeos.

[0080] Os compostos de lactona macrocíclica são conhecidos no estado da técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas no estado da técnica. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, ao trabalho “Ivermectina e Abamectina”, 1989, por M.H. Fischer e H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., Ou Albers- Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectin, “Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 podem ser consultados. Para milbemicinas, pode ser feita referência, inter alia, a Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente U.S. No. 4,134,973 e EP 0 677 054.

[0081] As lactonas macrocíclicas são produtos naturais ou seus derivados semissintéticos. A estrutura das avermectinas e milbemicinas está intimamente relacionada, por exemplo, por compartilhar um complexo anel de lactona macrocíclica de 16 membros. As avermectinas de produtos naturais são divulgadas na Patente U.S. No. 4,310,519 e os compostos de 22,23-di-hidro avermectina são divulgados na

Patente U.S. No. 4,199,569. Também é feita menção às Patentes U.S. Nos. 4,468,390, 5,824,653, EP 0 007 812 A1, Especificação de Patente do Reino Unido 1 390 336, EP 0 002 916 e Patente da Nova Zelândia Nº 237 086, inter alia. Milbemicinas de ocorrência natural são descritas na Patente US No. 3,950,360, bem como nas várias referências citadas em "The Merck Index" 12ª ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) A latidectina é descrita em “International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, não. 4, pp. 263-286, (2003). Derivados semissintéticos dessas classes de compostos são bem conhecidos no estado da técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 e EP 0 667 054.

[0082] Em outra concretização, a invenção compreende uma composição que compreende clorsulon em combinação com verapamil. Acredita-se que o verapamil seja um inibidor da glicoproteína P, que é uma proteína de membrana que demonstrou efluxo de triclabendazol de F. hepatica resistente a triclabendazol. A inibição do mecanismo de efluxo pode permitir que o derivado do benzimidazol se acumule até níveis tóxicos no parasita.

[0083] Em outra concretização, a invenção compreende uma composição que compreende clorsulon em combinação com uma classe de acaricidas ou inseticidas conhecidos como reguladores de crescimento de insetos (IGRs). Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do médico e representam uma ampla gama de diferentes classes químicas. Todos esses compostos agem interferindo no desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores de crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837,

4.751.225, EP 0 179 022 ou UK 2 140 010, bem como nas Patentes US Nos. 6,096,329 e 6,685,954 (todas aqui incorporadas por referência).

[0084] Em uma concretização, o IGR é um composto que imita o hormônio juvenil. Exemplos de miméticos de hormônio juvenil incluem azadiractina, diofenolano, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina e 4-cloro-2 (2-cloro-2-metil-propil) -5- (6-iodo-3-piridilmetoxi) piridizina-3 (2H) -ona Exemplos de IGRs adequados para uso incluem, mas não estão limitados a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretróides, formamidinas, tais como amitraz, 1- (2, 6-difluorobenzoil) -3- (2-fluoro- 4- (trifluorometil) fenilureia e novaluron.

[0085] Em uma concretização, as composições da invenção compreendem clorsulon em combinação com metopreno e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0086] Em outra concretização, o composto IGR é um inibidor da síntese de quitina. Os inibidores da síntese de quitina incluem clorofluazuron, ciromazina, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, 1- (2,6-difluorobenzoil)-3-(2-trifluorobenzoil)-3-(2- trifluorobenzoil)1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluor-4-

(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilureia e 1-(2,6- difluorobenzoil)-3-(2-fluor-4-trifluorometil) fenilureia.

[0087] Em ainda outra concretização da invenção, inseticidas adulticidas e acaricidas também podem ser adicionados à composição da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II e suas misturas) e piretróides e carbamatos (que incluem, mas não estão limitados a benomil, carbanolato, carbaril, carbofurano, mettiocarbe, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxime e tiofanox).

[0088] Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir um ou mais agentes antinematodais incluindo, mas não se limitando a, agentes ativos nos benzimidazóis, imidazotiazóis, tetrahidropirimidinas, classe de compostos organofosforados. Em algumas concretizações, os benzimidazóis, incluindo, mas não se limitando a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato e seus análogos o, o-dimetil podem ser incluídos nas composições.

[0089] Em outras concretizações, as composições podem incluir compostos de imidazotiazol incluindo, mas não se limitando a, tetramisol, levamisol e butamisol. Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes ativos de tetra-hidropirimidina incluindo, mas não se limitando a, pirantel, oxantel e morantel. Os agentes ativos organofosforados adequados incluem, mas não estão limitados a coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenophos, mevinphos, monocrotophos, TEPP e tetraclorvinphos.

[0090] Em outras concretizações, as composições podem incluir os compostos anti-nematodais fenotiazina, piperazina como o composto neutro e em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis, como disofenol, arsenicais, como arsenamida, etanolaminas, como befenio, closilato de tênio e metiridina; corantes de cianina incluindo cloreto de pirvinio, pamoato de pirvinio e iodeto de ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanato, suramina de sódio, ftalofino e vários produtos naturais incluindo, mas não se limitando a, higromicina B, α-santonina e ácido cainico.

[0091] Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir outros agentes anti-trematodais. Os agentes antitrematodais adequados incluem, mas não estão limitados a, miracilos, tais como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e seu derivado de 3-metil, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, vários compostos de bisfenol conhecidos na técnica incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol e meniclofolano; vários compostos de salicilanilida incluindo tribromsalano, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida e closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulon, hetolina e emetina.

[0092] Os compostos anti-cestodais também podem ser vantajosamente usados nas composições da invenção incluindo, mas não se limitando a, arecolina em várias formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.

[0093] Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra parasitas artrópodes. Os agentes ativos adequados incluem, mas não estão limitados a bromociclen, clordano, DDT, endosulfan, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, carbofenotion, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinon, dicloroato, dicloroato, diclorometião, , famphur, fenitrotião, fentião, fospirato, iodofenfos, malatião, naled, fosalona, fosmete, phoxim, propetanfos, ronnel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flrinetrinetrinato, fenvalerato, fletrinetrinmetil, permetrinato dissulfeto de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, isobornil tiocianato acetato, metopreno, monossulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestanho, hidróxido de trifenilestanho, deet, dimetil ftalato, monossulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestanho, hidróxido de trifenilestanho, deet, dimetil ftalato, 9,9a-hexa-9,9,9-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldeído (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano- 1H-isoindol-1,3 2H) diona (MGK -264), dipropil-2,5- piridinodicarbe oxilato (MGK-326) e 2- (octiltio) etanol (MGK-874).

[0094] Um agente antiparasitário que pode ser combinado com os compostos da invenção para formar uma composição pode ser um peptídeo ou proteína biologicamente ativo incluindo, mas não se limitando a, depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular estimulando receptores pré- sinápticos pertencentes à família de receptores de secretina resultando na paralisia e morte de parasitas. Em uma concretização do depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepside (ver Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126 (Pt 1): 79 - 86).

[0095] Um agente inseticida que pode ser combinado com os compostos da invenção para formar uma composição pode ser um composto derivado de piridilmetil substituído, tal como imidacloprida. Os agentes desta classe são descritos acima e, por exemplo, na Patente US No. 4,742,060 ou na EP 0 892 060. Estaria dentro do nível de habilidade do médico decidir qual composto individual pode ser usado na formulação inventiva para tratar uma infecção específica de um inseto.

[0096] Em certas concretizações, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção é uma semicarbazona, como metaflumizona.

[0097] Em outra concretização, as composições da invenção podem incluir vantajosamente um ou mais compostos de isoxazolina conhecidos na técnica. Estes agentes ativos são descritos em WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos incorporados neste relatório descritivo por referência na sua totalidade.

[0098] Em outra concretização da invenção, ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de agentes acaricidas, anti-helmínticos, antiparasitários e inseticidas conhecidos) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, na Patente U.S. No. 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 e

6.399.786, todas as quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos na técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como aqueles descritos na literatura citada acima.

[0099] Em outra concretização, compostos anti- helmínticos da classe aminoacetonitrila (AAD) de compostos tais como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, em WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181. As composições da invenção também podem incluir compostos de ariloazol-2- il cianoetilamino, tais como aqueles descritos em US 2008/0312272 para Soll et al., o qual é incorporado neste relatório descritivo em sua totalidade, e derivados de tioamida desses compostos, conforme descrito na Patente US Pedido nº 12/582,486, depositado em 20 de outubro de 2009, o qual é aqui incorporado por referência.

[00100] As composições da invenção também podem ser combinadas com compostos paraherquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; e Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407- 408). A família de compostos paraherquamida é uma classe conhecida de compostos que incluem um núcleo de spirodioxepino indol com atividade contra certos parasitas (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Além disso, a família de compostos marcfortina estruturalmente relacionada, tais como marcfortinas AC, também são conhecidos e podem ser combinados com as formulações da invenção (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências aos derivados de paraherquamida podem ser encontradas, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5,703,078 e Patente US 5,750,695, todas as quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

[00101] As formas de dosagem podem conter de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de uma combinação de agentes ativos, tipicamente expressa como uma quantidade por volume (p / v). Em uma concretização da forma de dosagem, a quantidade de ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg ou cerca de 1000 mg. Em um exemplo, o volume da quantidade de ativo pode ser de 1 mL.

[00102] As composições da invenção são administradas em quantidades parasiticidamente eficazes que são adequadas para controlar o parasita em questão na extensão desejada, como descrito abaixo. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra uma única praga ou suas combinações.

[00103] As composições da invenção podem ser administradas continuamente, para tratamento ou prevenção de infecções ou infestações parasitárias. Deste modo, as composições da invenção distribuem uma quantidade eficaz dos compostos ativos ao animal que deles necessita para controlar os parasitas alvo. Por "quantidade eficaz" entende-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para erradicar ou reduzir o número de parasitas que infestam o animal. Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinge pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinge pelo menos 80% ou pelo menos 90% de eficácia contra as pragas alvo. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo alcançará pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.

[00104] Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal dada como uma dose única ou em doses divididas por um período de 1 a 5 dias será satisfatória, mas, é claro, pode haver casos em que mais ou gamas de dosagem mais baixas são indicadas e estão dentro do âmbito desta invenção. Está bem dentro da habilidade de rotina do médico determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita específicos.

[00105] Quantidades maiores podem ser fornecidas para liberação muito prolongada dentro ou sobre o corpo do animal. Em outra concretização de tratamento, a quantidade de agentes ativos para animais que são pequenos em tamanho é maior do que cerca de 0,01 mg / kg, e, em outra concretização para o tratamento de animais de pequeno porte, a quantidade de agentes ativos está entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg / kg de peso do animal.

[00106] As soluções de acordo com a invenção podem ser aplicadas usando qualquer meio conhecido per se, por exemplo, usando uma pistola aplicadora ou um frasco de medição, pipeta, seringas e outros recipientes de dose única e multidose.

[00107] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitária em um animal, que compreende pelo menos um agente ativo de isoxazolina juntamente com um carreador farmaceuticamente aceitável e um dispositivo de distribuição de aplicação injetável da composição. O dispositivo de distribuição pode ser uma dose única e recipientes multidose, que incluem uma dose eficaz de cada agente ativo no veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00108] Um aspecto importante da invenção é fornecer um recipiente de uso múltiplo compreendendo uma composição injetável da invenção, a partir do qual alíquotas de dose única precisas das formulações injetáveis podem ser administradas. A formulação deve permanecer estável com exposição repetitiva ao ambiente externo, particularmente oxigênio e água. Esta concretização pode ser particularmente útil com as formulações de longa duração da invenção que requerem administração a um animal com pouca frequência, tal como uma vez a cada 3 - 6 meses ou semelhante. Alguns solventes como éteres (incluindo DMI e semelhantes) dão origem a peróxidos, que então produzem cetonas e aldeídos que podem ser posteriormente degradados em ácidos. A presença de ácidos pode contribuir para a degradação de moléculas sensíveis à hidrólise ácida, incluindo agentes ativos de isoxazolina. Assim, a estabilidade da formulação é particularmente importante para a aplicação em recipientes multidose, onde as formulações podem ser expostas a oxigênio e água durante várias rodadas de abertura e fechamento. É importante notar que foi descoberto que o uso de certos antioxidantes, como BHT e BHA, inibem de forma eficiente a degradação do agente ativo em solventes éter.

[00109] Tendo assim descrito em detalhes várias concretizações da presente invenção, deve ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não deve ser limitada a detalhes particulares estabelecidos na descrição acima, pois muitas variações aparentes das mesmas são possíveis sem se afastar do espírito ou âmbito da presente invenção. Formulações

[00110] Tabela 1A (perfis de viscosidade dependentes da temperatura das composições representadas na FIG. 4). Fórmula 1a Fórmula 1b Ingrediente (30% p/v em PC) (30% p/v in PC/PG) % P/v % P/v Clorsulon USP 30 30 Propilenoglicol USP- - 20 NF, Ph.Eur., JP Carbonato de

QS QS propileno USP-NF

[00111] Tabela 1B (perfis de viscosidade dependentes da temperatura das composições representadas na FIG. 5). Viscosidade (cPs) de 30% p / v de Clorsulon em Temperatura Carbonato de Propileno / Glicerol Formal1

(°C) 100/0 75/25 50/50 30/702 25/75 10/90 0/100

5 21.3 34.8 63 106.2 113.4 175.2 225.6

10 16.8 27.6 46.2 78.9 75 121.8 159

15 13.2 21.3 34.8 57 58.2 90.0 111.9

20 11.4 16.5 26.4 42.9 44.1 66.3 81.3

25 9 13.2 19.8 31.5 34.2 47.4 60

30 6.9 11.1 16.2 24.3 26.1 36.0 45.3

40 3.5 7.2 11.1 14.7 15.9 21.9 26.1

50 3.3 4.2 7.2 9.6 9.9 14.7 17.7

1Análise de viscosidade utilizando viscosímetro LV-DV E Brookfield com fuso S31, velocidade 100rpm. 230/70:30% p / v de PC, depois QS a 100% com glicerol formal (densidade calculada como 1,3079 g / mL). Outras fórmulas usavam misturas de solventes de PC, conforme observado com Glicerol Formal a QS.

Tabela 1C: Formulações injetáveis investigacionais testadas nos Estudos 1-5 Número do estudo Formulações Investigacionais

Estudo 1 10% p/v de clorsulon em 48,50% p/v Glicerol Formal (“GF”) mais Propileno Glicol

(“PG”), QS a 100% (p/v) 30% p/v de clorsulon em 42.0% p/v GF mais PG, QS a 100% (p/v).

Estudo 2 30% p/v de clorsulon em 42,0% p/v GF mais PG, QS a 100% (p/v).

Estudo 3 30% p/v de clorsulon em 42,0% p/v GF mais PG, QS a 100% (p/v).

Estudo 4 Clorsulon 30% p/v em PC; (QS a 100% PC) Clorsulon 30% p/v em PC/BHT; (0,02% p/v BHT, QS a 100% p/v PC)” Clorsulon 30% p/v em PG/GF (42,0 % p/v GF estabilizado, QS a 100% p/v PC) Clorsulon 30% p/v em PG/PC (20,0 % p/v PG, QS a 100% p/v PC) Estudo 5 Clorsulon 30% p/v em PC (QS a 100% PC)

[00112] Notavelmente, 30% (p / v) de clorsulon em formulações de carbonato de propileno e de carbonato de propileno / propilenoglicol (80/20), conforme listado na Tabela 1A acima mostraram perfis de temperatura-viscosidade favoráveis (ver FIG. 4) que também se correlacionaram com simulações de laboratório de força de injeção aceitável. Procedimento Experimental e Resultados Estudo número 1. Investigação de 10 e 30% (p / v) de clorsulon em Glicerol Formal / Propilenoglicol

[00113] A eficácia contra vermes do fígado e níveis plasmáticos de clorsulon foi avaliada após a administração de 4, 6 ou 8 mg / kg de peso corporal como 10% p / v de clorsulon ou 30% p / v de clorsulon por injeção subcutânea em bovinos. O desenho geral do estudo estava de acordo com a Cooperação Internacional sobre Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Medicamentos Veterinários-VICH (Harmonização Internacional de diretrizes de eficácia anti- helmíntica), “Eficácia de Antelmínticos: Requisitos Gerais” GL7 e “Eficácia de Antelmínticos: Recomendações Específicas for Bovine ”VICH GL12 (Vercruysse et al., 2001); e a "Associação Mundial para o Avanço da Parasitologia Veterinária (W.A.A.V.P.) segunda edição das diretrizes para avaliar a eficácia de anti-helmínticos em ruminantes (bovinos, ovinos, caprinos)" (Wood et al., 1995).

[00114] O estudo foi um estudo negativo (não tratado) controlado, cego de eficácia clínica e farmacocinética usando um desenho de blocos randomizados com base no peso corporal pré-tratamento, conforme mostrado na Tabela 2. Tabela 2.

Grupo No. Total Trt. Material de Dose Rota Dia de investigação Trt. Animais Controle não 1 NA NA NA 5 tratado Solução de 1.33 mL/50 kg bwt 2 Clorsulon 30% (8 mg SC Dia 0 5 p / v clorsulon/kg) Solução de 1 mL/50 kg bwt 3 Clorsulon 30% (6 mg SC Dia 0 5 p / v Solução de clorsulon/kg)

1.33 mL/50 kg bwt 4 Clorsulon 30% (8 mg SC Dia 14 5 p / v Solução de clorsulon/kg) 1 mL/50 kg bwt 5 Clorsulon 30% (6 mg SC Dia 14 5 p / v Solução de clorsulon/kg)

1.33 mL/50 kg bwt 6 Clorsulon 30% (8 mg SC Dia 28 5 p / v Solução de clorsulon/kg)

0.67 mL/50 kg bwt 7 Clorsulon 30% (4 mg SC Dia 28 5 p / v Solução de 2clorsulon/kg) mL/50 kg bwt 8 Clorsulon 10% (4 mg SC Dia 28 5 p / v Trt. = Tratamento clorsulon/kg) SC = subcutaneamente bwt = peso corporal

[00115] A unidade experimental foi o gado individual, que foi identificado, tratado e avaliado para as variáveis de estudo numa base individual.

[00116] As principais etapas no cronograma de operações para o estudo são organizadas na Tabela 3. O dia 0 não precisava ser o mesmo dia do calendário para todos os animais, mas era o mesmo dia do calendário para todos os animais em um bloco. Tabela 3 Dia de Evento estudo

Pelo Início do estudo (aclimatação, observações de menos saúde, etc.) Dia - 35 Dia - Inoculação de gado com Fasciola hepatica 28 Dia 0 Tratar os Grupos 2 e 3 Dia 14 Trate os grupos 4 e 5 Dia 28 Trate os grupos 6, 7 e 8 Dia 56 Conclusão do estudo (eutanásia e necropsia para todos os animais)

[00117] Tabela 4. Características do animal de teste espécies: Bovino Raça: Não restrito, uma raça / raça cruzada (especificamente Deutsched Fleckvieh (German Simmental), Fonte Johann Langwieder, Seestr. 14, 83367 Petting, Alemanha). Número: 40 Sexo: Um sexo (masculino) Faixa de peso: 135,0 - 200,5 kg Faixa etária: ≥ 3 meses (atual 4 - 5 meses) Status Saudável (exceto a partir de fasciolose), fisiológico: ruminante

[00118] Os animais foram criados livres de F. hepatica. Os animais com resultado positivo para ovos de Fasciola por exame de amostras fecais coletadas pelo menos sete dias antes da inoculação não foram incluídos no estudo. Os animais que foram tratados com clorsulon no prazo de quarenta dias antes da inoculação estão debilitados, sofrendo de doença ou lesão, fraturados ou de outra forma inadequados para inclusão no estudo, na opinião do investigador, foram excluídos do estudo. Qualquer animal excluído recebeu cuidados adequados.

[00119] Após a alocação, qualquer animal que sofresse de doença ou lesão, ou que se tornasse debilitado, fraturado ou de outra forma inadequado para permanecer no estudo, na opinião do Investigador, foi removido.

[00120] A infecção por Fasciola foi induzida pela administração oral de estágios larvais infecciosos (metacercárias). Metacercárias foram aliquotadas do mesmo volume e administradas no mesmo dia. O esquema de inoculação foi projetado de forma que F. hepatica fosse considerado imaturo nos Dias 0, 14 e 28 (= tratamento). Uma faixa de 400 - 500 larvas L3 infecciosas produziu níveis moderados de infecções e está geralmente de acordo com a Cooperação Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Medicinais Veterinários” (VICH) GL7 (Food and Drug Administration (FDA) Orientação 90), Eficácia de anti-helmínticos: requisitos gerais e VICH GL12 (Orientação 95 do FDA), Eficácia de anti-helmínticos: recomendações específicas para bovinos (Vercruysse et al.,

Vet. Parasitol. 96 (2001) 171-193). O número real de metacercárias fornecido foi registrado.

[00121] O pessoal envolvido na coleta de dados de eficácia desconhecia o tratamento. As atribuições de tratamento não foram reveladas até a conclusão de todas as contagens de parasitas para todos blocos. O pessoal que realiza a contagem de parasitas recebeu as amostras de forma não sistemática. Em caso de eventos adversos ou reação humana, códigos de cegamento foram permitidos para ser revelado se considerado necessário.

[00122] Os bovinos foram pesados uma vez no mesmo dia (Dia -2 ± 1) para fins de alocação e cálculo da dose (Grupos 2 e 3). O peso foi registrado e a balança verificada antes e após a pesagem dos animais. Para a dosagem dos grupos 4 a 8, os respectivos animais foram pesados no dia anterior ao tratamento de acordo com o cronograma de operações. A dose calculada foi até o próximo incremento de 0,2 mL, se não fosse um incremento exato de 0,2 mL. Os tratamentos foram administrados por injeção subcutânea usando seringas descartáveis graduadas apropriadas.

[00123] Amostras de sangue total para análise de plasma para análise de clorsulon foram coletadas da veia jugular. As amostras foram coletadas em tubos heparinizados de lítio de ~ 7,5 mL para preparação de plasma uma vez antes do tratamento no Dia -2 ± 1. Em seguida, as amostras de sangue foram coletadas de acordo com o Cronograma de Operações (Tabela 3). O tempo de coleta de sangue foi registrado e foi tomado cuidado para evitar a contaminação cruzada das amostras durante a coleta, armazenamento e processamento. O plasma foi recuperado de cada amostra, aliquotado (duas alíquotas) e armazenado congelado (a ou abaixo de -20 ° C) até ser necessário para os ensaios. Os crio-tubos foram etiquetados com o número do estudo, tipo de amostra, data, dia do estudo / hora da amostragem e identificação do animal.

[00124] Uma alíquota com plasma foi usada para análise das concentrações de clorsulon usando a metodologia atual de cromatografia líquida de alta eficiência-espectrometria de massa (LC-MS).

[00125] As contagens de Fasciola hepatica foram transformadas no logaritmo natural de (contagem +1) para o cálculo das médias geométricas para cada grupo de tratamento. A eficácia para cada grupo tratado foi determinada calculando a eficácia percentual como 100 [(C-T) / C], onde C é a média geométrica entre os controles não tratados e T é a média geométrica entre os animais tratados.

[00126] Amostras de plasma foram testadas para clorsulon. Dados que suportam o desempenho adequado do método durante a fase bioanalítica deste estudo foram incluídos.

[00127] Se as concentrações plasmáticas quantificáveis foram determinadas para um animal, a análise farmacocinética foi realizada conforme descrito abaixo. As concentrações plasmáticas de Clorsulon foram determinadas para um animal em cada momento de amostragem, quando apropriado. A área sob a concentração de plasma em função da curva de tempo do tempo 0 ao último ponto de tempo quantificável (AUC0-tlast) foi determinada para um animal pelo método trapézio log-linear e depois calculada a média por tratamento. A constante de taxa de primeira ordem, λz, associada com a porção log-linear terminal da curva foi estimada por meio de regressão linear da concentração de plasma logarítmica versus curva de tempo. A meia-vida plasmática terminal foi calculada usando ln (2) / λz. O Cmax e o Tmax para um animal foram tomados como o pico de concentração observado e o tempo para essa observação. A meia-vida (t1 / 2), Cmax e Tmax foram determinados para um animal, em seguida, calculada a média por tratamento. Os perfis de concentração-tempo médios serão obtidos pela média das concentrações em cada ponto de tempo de amostragem para todos os animais tratados.

[00128] Na conclusão do estudo, as contagens de vermes foram retiradas do fígado e da vesícula biliar dos indivíduos. Os resultados do Estudo 1 estão resumidos na Tabela 5. Tabela 5. Fasciola

ID Grupo de tratamento Branco hepatica, Animal adulto 1 169 72 2 443 72 1 3 513 58 Controle não tratado 4 454 129 5 660 43 GM 69,0 2 1 315 1 Solução de Clorsulon 30% p 2 154 0 / v 3 382 2

Fasciola

ID Grupo de tratamento Branco hepatica, Animal adulto em 1,33 mL / 50 kg de peso 4 318 10 corporal 5 408 0 (8 mg / kg) por via subcutânea GM 1,3 uma vez no Dia 0 (vermes Eff (%) 98,1 com quatro semanas) 1 798 0 3 Solução Clorsulon 30% w / v 2 141 0 a 1 mL / 50 kg de peso 3 128 0 corporal 4 767 2 (6 mg / kg) por via subcutânea 5 325 2 uma vez no Dia 0 (vermes GM 0,6 com quatro semanas) Eff (%) 99,1 4 1 209 0 Solução Clorsulon 30% p / v 2 274 0 em 3 079 0 1,33 mL / 50 kg de peso corporal 4 910 0 (8 mg / kg) por via 5 412 0 subcutânea GM 0 uma vez no dia 14 (vermes de seis semanas) Eff (%) 100 5 1 102 0 Solução Clorsulon 30% w / v 2 381 10 a 1 mL / 50 kg de peso 3 735 0 corporal 4 504 0 (6 mg / kg) por via subcutânea 5 591 0 GM1 0,6

Fasciola

ID Grupo de tratamento Branco hepatica, Animal adulto uma vez no dia 14 (vermes Eff2 (%) 99,1 de seis semanas) 6 1 669 1 Solução Clorsulon 30% p / v 2 969 0 em 3 467 0 1,33 mL / 50 kg de peso corporal 4 406 0 (8 mg / kg) por via 5 599 0 subcutânea GM 0,1 uma vez no dia 28 (vermes de oito semanas) Eff (%) 99,9 1 968 0 7 Solução Clorsulon 30% p / v 2 456 0 a 0,67 mL / 50 kg de peso 3 804 0 corporal 4 628 0 (4 mg / kg) por via subcutânea 5 908 0 uma vez no dia 28 (vermes GM 0 de oito semanas) Eff (%) 100 1 741 0 8 Solução de Clorsulon a 10% 2 637 0 p / v a 2 mL / 50 kg de 3 327 0 peso corporal 4 247 1 (4 mg / kg) por via subcutânea 5 583 0 uma vez no dia 28 (vermes GM 0,1 de oito semanas) Eff (%) 99,9 GM = contagem média geométrica de parasitas Eff = Eficácia (%) = 100 x (Controle GM, Grupo 1 - Grupo tratado com GM / Controle GM, Grupo 1).

[00129] Conforme mostrado na Tabela 5, a eficácia contra F. hepatica imaturo precoce (quatro e seis semanas de idade) de clorsulon administrado por via subcutânea a bovinos a 6 e 8 mg / kg de peso corporal como uma solução de 30% p / v foi semelhante (> 98-100 %). Estudo número 2. Investigação de 30% (p / v) de Clorsulon em Glicerol Formal / Propilenoglicol

[00130] A eficácia terapêutica e os parâmetros farmacocinéticos do clorsulon foram avaliados quando administrado por via subcutânea como formulação de clorsulon a 30% (p / v) a bovinos infectados experimentalmente com vermes hepáticos (Fasciola hepatica). Este estudo difere do Estudo Número 1 porque não há administração de 10% (p / v) de clorsulon e apenas vermes F. hepatica imaturos (quatro semanas de idade) foram usados.

[00131] O estudo foi um estudo negativo (não tratado) controlado, cego de eficácia clínica e farmacocinética usando um desenho de blocos randomizados com base no peso corporal pré-tratamento. O desenho do estudo é mostrado na Tabela 6.

Grupo No. Total de Trt. Material de Dia de de Dose Rota investigação Trt. Animais Controle não 1 NA NA NA 6 tratado Solução de 1,33 mL/50 kg bwt 2 Clorsulon 30% (8 mg SC Dia 0 6 p / v clorsulon/kg)

Solução de 1 mL/50 kg bwt 3 Clorsulon 30% (6 mg SC Dia 0 6 p / v clorsulon/kg) Solução de 0,67 mL/50 kg bwt 4 Clorsulon 30% (4 mg SC Dia 0 6 p / v clorsulon/kg) Trt. = Tratamento SC = subcutaneamente anterior ao ombro No. = Número bwt = peso corporal

[00132] As principais etapas no cronograma de operações para o estudo são organizadas na Tabela 7. O dia 0 não precisava ser o mesmo dia do calendário para todos os animais, mas era o mesmo dia do calendário para todos os animais em um bloco. Tabela 7.

Dia de Evento estudo Pelo menos Início do estudo (aclimatação, observações Dia -35 de saúde, etc.) Dia -28 Inoculação de gado com Fasciola hepatica Dia 0 Trate os grupos 2, 3 e 4 Conclusão do estudo (eutanásia e necropsia Dia 56 para todos os animais)

[00133] As características dos animais e os critérios de exclusão e remoção foram os mesmos do Estudo Número 1. O modelo de estudo com relação ao organismo, administração do parasita, cegamento, contagens de parasitas e análise de dados também foram os mesmos do Estudo Número 1.

[00134] Na conclusão do estudo, as contagens de vermes foram obtidas dos fígados, vesícula biliar e 50 cm do intestino delgado distal do ducto hepático dos indivíduos. Os resultados do Estudo 2 estão resumidos na Tabela 8. Tabela 8 Fasciola

ID Grupo de tratamento Bloqueio hepatica, Animal adulto 1 481 109 2 365 147 3 372 158 1 4 240 140 Controle não tratado 5 467 156 6 163 140 GM 140,7 1 861 0 2 2 998 1 Solução Clorsulon 30% p / v 3 736 0 a 1,33 mL / 50 kg de peso corporal 4 738 0 (8 mg / kg) por via 5 395 4 subcutânea 6 806 0 uma vez no dia 0 (vermes de 4 semanas) GM 0,5 Eff (%) 99,6 3 1 818 0 Solução Clorsulon 30% p / v 2 963 1 a 1 mL / 50 kg de peso 3 896 0 corporal 4 624 0 (6 mg / kg) por via 5 024 0 subcutânea 6 122 0 uma vez no dia 0 (vermes de

Fasciola

ID Grupo de tratamento Bloqueio hepatica, Animal adulto 4 semanas) GM 0,1 Eff (%) 99,9 1 117 24 4 2 488 41 Solução Clorsulon 30% p / v 3 739 0 a 0,67 mL / 50 kg de peso corporal 4 032 12 (4 mg / kg) por via 5 025 5 subcutânea 6 234 21 uma vez no dia 0 (vermes de GM 10,0 4 semanas) Eff (%) 92,9 GM = contagem média geométrica de parasitas Eff = Eficácia (%) = 100 x (Controle GM, Grupo 1 - Grupo tratado com GM / Controle GM, Grupo 1)

[00135] As contagens de parasitas indicaram eficácia de 99,6% (Grupo 2), 99,9% (Grupo 3) e 92,9% (Grupo 3) contra F. hepatica imatura de 4 semanas de idade. Todos os animais tiveram exposição sistêmica ao clorsulon. As concentrações plasmáticas máximas foram 3140 ± 530 (Grupo 4), 4430 ± 988 (Grupo 3) e 5740 ± 1160 ng / mL (Grupo 2), e foram alcançadas em 12 horas (12 de 18 animais). Estudo de Número 3 Investigação de 30% (p / v) de Clorsulon em Glicerol Formal / Propilenoglicol

[00136] Foi avaliada a eficácia terapêutica e os níveis plasmáticos de clorsulon a 3, 6 ou 12 mg / kg de peso corporal administrado por via subcutânea como solução de clorsulon p / v a 30% contra F. hepatica imaturo (três e quatro semanas de idade). O estudo foi um estudo negativo (não tratado) controlado, cego de eficácia clínica e farmacocinética usando um desenho de blocos randomizados com base no peso corporal pré-tratamento. O desenho do estudo é mostrado na Tabela 9. Tabela 9 No. Trt.1 Material de Total Grupo investigação Dose Rota Dia de Trt. No.2 de Animais 1 Controle não NA NA NA 8 Solução tratado de 1 mL/50 kg 2 Clorsulon 30% p bwt3 SC4 Dia 0 8 / v (6 mg clorsulon/kg) 3 Solução de 0.5 mL/50 SC Dia 7 8 Clorsulon 30% p kg bwt / v (3 mg clorsulon/ kg) Solução de 1 mL/50 kg bwt 4 SC Dia 7 8 Clorsulon 30% p (6 mg / v clorsulon/kg) 5 Solução de 2 mL/50 kg bwt SC Dia 7 8 Clorsulon 30% p (12 mg / v clorsulon/kg) 1Trt. = Tratamento 2 No. = Número 3 bwt = peso corporal 4 SC = injeção subcutânea anterior ao ombro

[00137] As características dos animais e os critérios de exclusão e remoção foram os mesmos do Estudo Número 1. O modelo de estudo com relação ao organismo, administração do parasita, cegamento, contagens de parasitas e análise de dados foram os mesmos do Estudo Número 1.

[00138] Na conclusão do estudo, as contagens de vermes foram retiradas do fígado e da vesícula biliar dos indivíduos. Os resultados do Estudo 3 estão resumidos na Tabela 10 (as notas “GM” e “Eff” são as mesmas do Estudo 1, Tabela 5). Tabela 10: Contagens médias de Fasciola hepatica individuais e do grupo e% de eficácia. Grupo de tratamento Bloqueio ID animal Fasciola hepatica, adulto 190 255 2 731 246 3 988 117 1 4 301 234 Controle não tratado 5 911 192 6 910 123 7 47 181 8 678 72 GM1 164,3 1 797 23 2 2 573 2 Solução Clorsulon 30% p / 3 446 16 v a 1 mL / 50 kg de peso 4 230 0 corporal 5 906 72 (6 mg / kg) por via 6 974 0 subcutânea uma vez no Dia 7 970 27 0 (vermes de 3 semanas)2 8 599 5 GM 6,9

Eff (%) 95,8 1 716 57 3 2 610 64 Solução de Clorsulon 30% p 3 472 82 / v a 0,5 mL / 50 kg de 4 743 22 peso corporal (3 mg / kg) 5 748 43 por via subcutânea uma vez 6 691 144 no Dia 7 (vermes de 4 7 357 17 semanas) 8 099 33 GM 47,0 Eff (%) 71,4 1 595 0 4 2 652 2 Solução de Clorsulon 30% w 3 839 57 / v a 1 mL / 50 kg de peso 4 471 10 corporal (6 mg / kg) por 5 233 5 via subcutânea uma vez no 6 563 19 Dia 7 (vermes de 4 semanas) 7 548 14 8 392 0 GM1 5,6 Eff (%) 96,6 5 Solução de Clorsulon 30% 1 227 0 p / v a 2 mL / 50 kg de 2 953 0 peso corporal (12 mg / kg) 3 735 0 por via subcutânea uma vez 4 653 0 no Dia 7 (vermes de 4 5 805 0 semanas) 6 097 0 7 348 7

GM 0,4 Eff (%) 99,7

[00139] Com base na média geométrica das contagens de F. hepatica de controles não tratados (Grupo 1) e Animais tratados com solução de Clorsulon 30% p / v (Grupos 2-5), a eficácia percentual foi de 95,8%, 71,4%, 96,8% e 99,7% para os Grupos 2, 3, 4 e 5, respectivamente, e os Grupos 2, 3, 4 e 5 animais tinham significativamente menos F. hepatica do que os controles não tratados (Grupo 1) (p <0,01 para todas as comparações em α = 0,10). Todas as doses, exceto o clorsulon 30% p / v a 3 mg / kg de peso corporal, foram altamente eficazes (> 95%) contra F. hepatica com três e quatro semanas de idade. Todos os animais aceitaram bem o tratamento e, exceto o inchaço transitório do local da injeção observado nos animais do Grupo 2-5, nenhum problema de saúde ou experiência adversa relacionada ao tratamento ocorreu durante o estudo.

[00140] As concentrações plasmáticas nas amostras dos Grupos 2 - 5 aumentaram para uma concentração máxima dentro de um dia seguido de decadência bi-exponencial. O tempo para concentração máxima variou de 0,333 - 0,5 dias para o Grupo 2, 0,165-0,5 dias para o Grupo 3, 0,5-1 dia para Grupo 4 e 0,333-0,5 dias para o Grupo 5. As concentrações máximas (Cmax) estavam em média de 6.640, 4.860, 7.320 e 15.700 ng / mL para os Grupos 2, 3, 4 e 5, respectivamente.

[00141] A área sob a curva do tempo 0 ao tempo da última amostra (AUClast) foi em média 12.200, 6.870, 13.100 e 27.000 dias* ng / mL para os Grupos 2, 3, 4 e 5,

respectivamente.

[00142] A meia-vida média variou de 4,48-5,62 dias. Estudo de Número 4 Investigação de várias formulações de Clorsulon a 30%

[00143] Eficácia e níveis plasmáticos de clorsulon quando administrado a 6 mg / kg de peso corporal como diferentes formulações de clorsulon a 30% (p / v) por injeção subcutânea em bovinos. O estudo foi um estudo negativo (não tratado) controlado, cego de eficácia clínica e farmacocinética usando um desenho de blocos randomizados com base no peso corporal pré-tratamento. O desenho do estudo é mostrado na Tabela 11. Tabela 11 Grupo No. Di Total3 Trt.1 Material Dose Rota2 a Investigacional Tr de Animai 1 t. Controle não NA NA NA 8 s tratado 2 1 mL/50 kg Clorsulon 30% p/v SC Dia 0 8 bwt4 (6 mg em PC clorsulon/kg) 3 Clorsulon 30% 1 mL/50 kg SC Dia 0 8 p/v em PC/BHT bwt (6 mg clorsulon/kg) 4 Clorsulon 30% 1 mL/50 kg SC Dia 0 8 p/v em PG/GF bwt (6 mg clorsulon/kg) Clorsulon 30% 1 mL/50 kg 5 SC Dia 0 8 p/v em PG/PC bwt4 (6 mg clorsulon/kg) 1Trt. = Tratamento; 2SC = subcutaneamente anterior ao ombro; 3No. = Número; 4bwt = peso corporal

[00144] As características dos animais e o modelo de estudo com relação ao organismo, administração do parasita, cegamento, contagens de parasitas e análise de dados foram os mesmos do Estudo Número 1.

[00145] Na conclusão do estudo, as contagens de vermes foram obtidas dos fígados, vesícula biliar e 50 cm do intestino delgado distal do ducto hepático dos indivíduos. Os resultados do Estudo 4 estão resumidos nas Tabelas 12 e

13. Tabela 12. Contagens individuais de Fasciola hepática. ID Fasciola Grupo de tratamento Bloqueio Animal hepatica 1 4013 37 2 1641 94 3 3429 184 1 4 7611 137 Controle não tratado 5 1828 112 6 3908 241 7 3488 108 8 9658 156 1 5816 10 2 2 0176 0 Clorsulon 30% p / v em 3 9494 0 carbonato de propileno a 1 mL 4 8501 19 / 50 kg de peso corporal 5 2054 14 (6 mg / kg) por via subcutânea uma vez no Dia 0 6 4783 25 (vermes de 4 semanas) 7 3419 0 8 5733 0 1 9322 20

Clorsulon 30% p / v em 3 1061 2 carbonato de propileno / hidroxitolueno butilado a 1 4 4479 10 mL / 50 kg de peso corporal 5 4443 0 (6 mg / kg) por via subcutânea uma vez no Dia 0 6 7188 0 (vermes de 4 semanas) 7 5646 27 8 8040 20 1 5815 2 2 5732 6 4 3 8322 5 Clorsulon 30% p / v em Propilenoglicol / Glicerol 4 7055A 122 formal a 1 mL / 50 kg de peso 5 6758 6 corporal (6 mg / kg) por via subcutânea uma vez no Dia 0 6 6647 26 (vermes de 4 semanas) 7 9181 2 8 5158 2 1 2067 0

5 2 0463 0

Clorsulon 30% p / v em 3 8245 8 propilenoglicol / carbonato 4 2806 10 de propileno a 1 mL / 50 kg de peso corporal (6 mg / kg) 5 2657 10 por via subcutânea uma vez no Dia 0 (vermes com 4 semanas 6 4870 2 de idade) 7 1445 65 8 0513 1

Tabela 13. Resumo dos resultados da análise das contagens de F. hepatica, contagens para o controle versus cada grupo tratado.

Comparação1 Grupo Grupo Controle tratado % P- Eficácia3 valor4 GM2 GM2 Grupo 1 119.0 3.1 97.4 <0.000 versus 2 1

Grupo 1 119.0 4.5 96.2 <0.000 Grupo 1 119.0 4.8 96.0 <0.000 versus Grupo 1 3 119.0 4.1 96.6 1 <0.000 versus 1Grupo 14 = controle não tratado (n = 8 por grupo). Grupo 1 2 = versus 5 1 Clorsulon 30% p / v em PC (n = 8 por grupo). Grupo 3 = Clorsulon 30% p / v em PC / BHT (n = 8 por grupo). Grupo 4 = Clorsulon 30% p / v em PG / GF (n = 7 por grupo). Grupo 5 = solução Clorsulon 30% p / v (n = 8 por grupo). 2GM = média geométrica. 3Percentual de Eficácia = [(C-T) / C] x 100, onde T e C são médias geométricas de cada Grupo Tratado e Grupo de Controle, respectivamente. 4Valor-P = valor de probabilidade bilateral da análise de variância nas contagens logarítmicas de cada Grupo Tratado e Grupo de Controle.

[00146] Como mostrado acima, todas as doses de clorsulon 30% p / v a 6 mg / kg de peso corporal foram altamente eficazes (≥96%) contra F. hepatica com quatro semanas de idade. Estudo de Número 5 Investigação de 30% (p / v) Clorsulon em Carbonato de Propileno

[00147] Eficácia e níveis plasmáticos de clorsulon quando administrado em 3, 6 e 12 mg / kg de peso corporal em formulações de clorsulon a 30% p / p por injeção subcutânea em bovinos (uma vez no dia 0 ou uma vez no dia 7). Tabela 14: Contagens individuais totais de Fasciola hepatica e% de eficácia. ID Fasciola Grupo de tratamento Bloqueio hepatica, Animal adulto 1 5716 83 1 2 3902 119 3 4899 162

ID Fasciola Grupo de tratamento Bloqueio hepatica, Animal adulto Controle não tratado 4 8013 211 5 3311 137 6 0481 58 7 0311 83 8 3400 117 GM1 112,8 1 6308 9 2 2 3569 27 3 6751 6 Solução injetável de 4 7254 4 Clorsulon a 30% p / v (em 5 5311 1 carbonato de propileno - 6 4901 1 "PC") a 1 mL / 50 kg de peso 7 5718 11 corporal (equivalente a 6 mg 8 4898 7 de clorsulon / kg de peso GM 5,6 corporal) uma vez no Dia 0. Eff2 95,0 (%) 1 5719 3 3 2 3399 45 3 2676 18 Solução injetável de 4 3824 12 Clorsulon a 30% p / v (em 5 8102 50 PC) a 0,5 mL / 50 kg de peso 6 3147 10 corporal (equivalente a 3 mg 7 4093 145 de clorsulon / kg de peso 8 0381 7 corporal) uma vez no Dia 7. GM 19.4 Eff (%) 82.8 1 9176 3 4 2 9294 1 Solução injetável de 3 2949 10 Clorsulon a 30% p / v (em 4 0383 2 5 7624 1 PC) a 1 mL / 50 kg de peso 6 0108 0 corporal (equivalente a 6 mg 7 4628 21 de clorsulon / kg de peso 8 8112 3 corporal) uma vez no Dia 7. GM 2,8 Eff (%) 97,5 5 1 2302 0

Solução injetável de 2 1484 2 Clorsulon a 30% p / v (em 3 7101 0 PC) a 2 mL / 50 kg de peso 4 1986 0 corporal (equivalente a 12 5 8586 0 mg de clorsulon / kg de peso 6 3357 0 corporal) uma vez no Dia 7. 7 5075 0 8 2677 0

ID Fasciola Grupo de tratamento Bloqueio hepatica, Animal adulto GM 0.2 Eff2 99,9 1GM = contagem média geométrica de parasitas (%) 2Eff = Eficácia (%) = 100 x (Controle GM, Grupo 1 - Grupo tratado com GM / Controle GM, Grupo 1).

[00148] Os níveis plasmáticos médios de clorsulon do grupo para este estudo (em ng / mL) são representados na FIG. 6

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição injetável para o tratamento de infecção por helmintos, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) cerca de 25% (p / v) a cerca de 35% (p / v) de clorsulon; (b) um solvente selecionado de glicerol formal, carbonato de propileno e suas misturas; (c) opcionalmente, um glicol; e (d) opcionalmente, BHT.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente é glicerol formal.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de glicerol formal é de cerca de 35% (p / v) a cerca de 45% (p / v) da composição.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o glicol é selecionado a partir de butilenoglicol, propilenoglicol e suas misturas

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o solvente é carbonato de propileno.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a composição consiste essencialmente em clorsulon, carbonato de propileno e propileno glicol.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a quantidade de propilenoglicol é de cerca de 15 a cerca de 25% p / v.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7,

caracterizada pelo fato de que a quantidade de propilenoglicol é de cerca de 20% p / v.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a composição consiste essencialmente em clorsulon e carbonato de propileno.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende glicerol formal e carbonato de propileno.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição consiste essencialmente em clorsulon, glicerol formal e carbonato de propileno.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de carbonato de propileno para glicerol formal é de cerca de 25:75 a cerca de 95: 5.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de carbonato de propileno para glicerol formal é de cerca de 30:70.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a quantidade de carbonato de propileno é de pelo menos cerca de 25% p / v.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a quantidade de carbonato de propileno é de pelo menos cerca de 30% p / v.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz como parasiticida e / ou como pesticida de um agente ativo adicional.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente ativo adicional é uma lactona macrocíclica.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a lactona macrocíclica é abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina ou combinações dos mesmos.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente ativo adicional é verapamil.

20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a quantidade de clorsulon é de cerca de 30% p / v.

21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que a composição é pelo menos cerca de 80% eficaz contra estágios imaturos e adultos de trematódeos quando administrada como uma única injeção subcutânea

22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que a composição é eficaz para matar pelo menos cerca de 90% de quaisquer trematódeos de 2, 3 e / ou 4 semanas que infectam um animal quando administrada como uma única injeção subcutânea.

23. Composição, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a composição é eficaz para matar pelo menos cerca de 95% de quaisquer trematódeos de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infectam um animal quando administrada como uma única injeção subcutânea.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a composição é eficaz para matar pelo menos cerca de 98% de qualquer trematódeo de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infecta um animal quando administrada como uma única injeção subcutânea.

25. Método para o tratamento de infecção por helmintos, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz da composição, conforme definido por qualquer uma das reivindicações 1 a 24, a um animal que dela necessite.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea da composição a uma dose de cerca de 3, 4, 6, 8, 10 ou 12 mg / kg de clorsulon / peso corporal do animal.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração da composição compreende injeção subcutânea a uma dose de cerca de 4, 6 ou cerca de 8 mg / kg de clorsulon / peso corporal do animal.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo fato de que os helmintos são trematódeos selecionados do grupo que consiste em Fasciola hepatica, Fasciola gigantica e Fascioloides magna.

29. Método de tratamento de uma infecção por trematódeo em um animal caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende (a) cerca de 25% (p / v) a cerca de 35% (p / v) de clorsulon; (b) um solvente selecionado de glicerol formal, carbonato de propileno e suas misturas; (c) opcionalmente, um glicol selecionado de butilenoglicol, propilenoglicol e suas misturas; e (d) opcionalmente, BHT.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea da composição em uma dose que é eficaz para matar pelo menos cerca de 80% de quaisquer trematódeos de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infectam o animal.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea da composição em uma dose que é eficaz para matar pelo menos cerca de 90% de quaisquer trematódeos de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infectam o animal.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a etapa de administração da composição compreende uma única injeção subcutânea da composição em uma dose que é eficaz para matar pelo menos cerca de 95% de quaisquer trematódeos de 2, 3 e / ou 4 semanas de idade que infectam o animal.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 32, caracterizado pelo fato de que a injeção subcutânea única é administrada a uma dose de cerca de 6 ou cerca de 8 mg de clorsulon / kg de peso corporal do animal.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a composição consiste essencialmente em cerca de 30% p / v de clorsulon e carbonato de propileno.

35. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a composição consiste essencialmente em cerca de 30% p / v de clorsulon, carbonato de propileno e propileno glicol.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a quantidade de propilenoglicol é de cerca de 20% p / v.

37. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a composição consiste essencialmente em cerca de 30% p / v de clorsulon, carbonato de propileno e glicerol formal.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a razão em peso de carbonato de propileno em relação ao glicerol formal é de cerca de 25:75 ou superior.

39. Método de tratamento, de acordo com as reivindicações 25 a 38, caracterizado pelo fato de que os referidos trematódeos compreendem trematódeos resistentes a triclabendazol.

40. Composição injetável ou método de tratamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizada pelo fato de que a viscosidade da referida composição é ≤ 100 cP a cerca de 5 ° C.